技术领域

本发明涉及厄他培南单钠盐的一种结晶体及其 制备方法， 属于有机化学技 术领域。 背景技术

厄他培南单钠盐 (Ertapenem Sodium) 是由英国 AstraZeneca公司发明， 后转 让给默克公司作进一步研究开发， 是新的带有 4位 (R)甲基的注射用广谱长效碳 青霉烯类抗生素， 2002年在美国首次上市， 具有抗菌谱广、 对肾脱氢肽酶 -1

(DHP-1 )稳定、 药动学参数优良、 临床治疗效果好、 耐受性好、 不良反应少、 半衰期长、 可一天给药一次等特点， 临床上用于治疗成人中度至重度敏感菌引 起的感染， 对社区获得性混合感染可获满意疗效。 厄他培南单钠盐的结构式如

专利文献 WO2008062279中公开了无定型厄他培南单钠盐， 这种无定型物 质不稳定， 容易变色且纯度低。

专利文献 WO03026572公开了厄他培南单钠盐 A型及 B型结晶， A型结晶 的制备方法是先将部分正丙醇加入到厄他培南 单钠盐水溶液中， 冷却到 -5°C， 用酸调节 pH值 =5~6， 随后加入 0.5~3倍量甲醇（相对水的体积）和 0.5~3倍量 正丙醇结晶。 B型结晶的制备方法是将 A型结晶用含有 5~25%水分的异丙醇洗 涤而得。

专利文献 CN1821248公开了厄他培南单钠盐 C型结晶，制备方法是用选自乙 酸甲酯、 乙腈、 四氢呋喃、 丙酮或其含水混合物的有机溶剂洗漆 A型或 B型结晶 而得。 该专利还公开了一种降低晶型 A， B和 C中残留溶剂的方法， 即将氮气流 在低温下通过湿的晶体， 得到符合药用标准的产品。 专利文献 WO2009150630公开了厄他培南单钠盐 D型结晶，制备方法是先 将部分甲醇加入到厄他培南单钠盐水溶液中， 用酸调节 pH值 =5~6， 随后加入 适量甲醇及正丙醇析晶， 过滤并用丙酮洗涤， 真空干燥得到。

已报道的厄他培南单钠盐的 A、 B、 C和 D四种晶型中均含有残留的有机 溶剂， 其中晶型 A、 B和 C经过氮气流干燥可将残留溶剂降低至符合药� �标准， 但是未报道晶型是否保留以及由此产生的稳定 性问题。 而无定形厄他培南单钠 盐稳定性差。 因此仍然有必要研究制备方法简单、 残留溶剂低、 稳定性好、 可 顺利工业化生产的厄他培南单钠盐的新晶型， 以保证原料药及其制剂在制备和 储藏中的稳定性， 以提高厄他培南单钠盐的药物质量和临床效果 。 发明内容

针对现有技术所存在的上述问题和缺陷， 本发明的目的是提供一种残留溶 剂低、 稳定性好的新型厄他培南单钠盐结晶体及提供 一种工艺简单、 制备成本 低廉、 适合工业化生产的该结晶体的制备方法。

为实现上述发明目的， 本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体， 所述晶体的粉末 X射线衍射谱图具 有 3个或 3个以上 （优选 3-10个； 或 5-10个； 或 7-10个） 选自下组的 2 Θ特 征峰： 4.4。士 0.1。， 5.2。士 0.1。， 7.4。士 0.1° , 8.1。士 0.1。， 10.9。士 0.1。， 12.6。士 0.1。， 14.7°±0.1° , 15.5°±0.1°, 17.3°±0.1°, 19.3 ⁰ 士 0· 1 ^ο 。

本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体， 基本具有图 1所示的粉末 X射线衍 射谱图。

进一步说，本发明所述的厄他培南单钠盐结晶 体，还具有图 2所示的 FT-IR 谱图。

更进一步说，本发明所述的厄他培南单钠盐结 晶体，在粉末 X射线衍射下， 在衍射角度 2Θ 为 4.4。士 0.1。， 5.2。士 0.1。， 7.4。士 0.1。， 8.1。士 0.1。， 10.9。士 0.1。， 12.6。士 0.1。， 14.7。士 0.1。， 15.5。士 0.1。， 17.3。士 0.1。， 19.3。士 0.1。处有主峰。

一种本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体的制 备方法， 包括如下步骤： a)在 0〜5°C， 将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中 ；

b)冷却至 (或在 )-2〜10°C， 用酸性溶液调节 pH=5〜6 (优选 pH=5.4〜5.6)， 再加入活性炭脱色、 过滤； cc))加加入入甲甲醇醇，， 冷冷却却至至 00〜〜-- 4400°°CC ((优优选选 --55〜〜-- 2200°°CC));; 其其中中加加入入的的甲甲醇醇体体积积是是 步步 骤骤 aa))所所用用水水的的体体积积的的 00..55〜〜33倍倍；；

dd))滴滴加加正正丙丙醇醇，， 搅搅拌拌析析晶晶；； 其其中中滴滴加加的的正正丙丙醇醇体体积积 是是步步骤骤 aa))所所用用水水的的体体积积 的的 00..55〜〜33倍倍；；

55 ee))过过滤滤，， 用用有有机机溶溶剂剂洗洗涤涤滤滤饼饼，， 油油泵泵抽抽干干溶溶剂剂，， 即即得得所所述述的的厄厄他他培培南南单单 钠钠 盐盐结结晶晶体体。。

作作为为优优选选方方案案，，所所述述的的 厄厄他他培培南南单单钠钠盐盐结结晶晶体体 的的制制备备方方法法，， 包包括括如如下下步步骤骤:: aa))在在 00〜〜55°°CC，， 将将厄厄他他培培南南单单钠钠盐盐原原料料 和和含含钠钠无无机机碱碱溶溶于于水水中中 ；；

bb))冷冷却却至至 （（或或在在）） --22〜〜1100°°CC，， 用用酸酸性性溶溶液液调调节节 ppHH==55〜〜66，， 再再加加入入活活性性炭炭脱脱 1100 色色、、 过过滤滤；；

cc))加加入入甲甲醇醇，， 冷冷却却至至 00〜〜-- 4400°°CC _;; 其其中中加加入入的的甲甲醇醇体体积积是是 步步骤骤 aa))所所用用水水的的体体 积积的的 00..55〜〜33倍倍；；

dd))加加入入晶晶种种，， 然然后后滴滴加加正正丙丙醇醇，， 搅搅拌拌析析晶晶；； 其其中中滴滴加加的的正正丙丙醇醇体体积积 是是步步骤骤 aa))所所用用水水的的体体积积的的 00..55〜〜33倍倍；；

1155 ee))过过滤滤，， 用用有有机机溶溶剂剂洗洗涤涤滤滤饼饼，， 油油泵泵抽抽干干溶溶剂剂，， 最最后后通通露露点点为为 00~~3300°°CC的的含含 水水惰惰性性气气流流 44〜〜4488hh，， 即即得得到到所所述述的的厄厄他他培培南南 单单钠钠盐盐结结晶晶体体。。

所所述述的的厄厄他他培培南南单单钠钠盐盐 原原料料为为任任意意已已知知的的晶晶型型 或或无无定定型型厄厄他他培培南南单单钠钠 盐盐或或 它它们们的的混混合合物物。。

所所述述的的含含钠钠无无机机碱碱推推荐荐 为为碳碳酸酸钠钠、、 碳碳酸酸氢氢钠钠或或氢氢氧氧化化钠钠，， 优优选选碳碳酸酸氢氢钠钠或或 2200 碳碳酸酸钠钠。。

所所述述的的厄厄他他培培南南单单钠钠盐盐 原原料料与与含含钠钠无无机机碱碱的的摩摩 尔尔比比为为 11：： 11〜〜 11 ::44。。 步步骤骤 aa))所所用用水水的的质质量量为为厄厄他他� �培南南单单钠钠盐盐原原料料质质量量的的 66~~1122倍倍，，优优选选 88~~1100倍倍。。 所所述述的的酸酸性性溶溶液液选选自自甲甲 酸酸、、 乙乙酸酸、、 丙丙酸酸、、 盐盐酸酸或或甲甲酸酸、、 乙乙酸酸、、 丙丙酸酸、、 盐盐酸酸 的的 CC11〜〜CC44有有机机醇醇溶溶液液中中的的任� ��意意一一种种，， 优优选选甲甲酸酸或或乙乙酸酸的的甲甲醇醇 溶溶液液。。

2255 所所述述的的酸酸性性溶溶液液的的摩摩尔尔 浓浓度度推推荐荐为为 ll〜〜2255mmooll//LL，， 优优选选为为 33〜〜1100mmooll//LL。。

所所述述的的有有机机溶溶剂剂选选自自丙丙 酮酮、、 乙乙酸酸乙乙酯酯、、 四四氢氢呋呋喃喃、、 乙乙醚醚、、 甲甲基基叔叔丁丁基基醚醚、、 二二氯氯甲甲垸垸、、 甲甲醇醇、、 乙乙醇醇中中的的任任意意一一种种或或几几 种种的的混混合合溶溶剂剂。。

本本发发明明还还提提供供了了一一种种药药 物物组组合合物物，， 所所述述药药物物组组合合物物包包含含：：

((aa))本本发发明明所所述述的的厄厄他他培培 南南单单钠钠盐盐结结晶晶体体；； 与现有技术相比， 本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有残留 溶剂量低 及稳定性好等优点。 另外， 本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的制备方 法具 有工艺简单、 制备成本低廉、 适合工业化生产等优点。 附图说明

图 1为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的粉� � X射线衍射谱图； 图 2为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的 FT-IR谱图；

图 3为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的核� �共振氢谱图；

图 4为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的质� �图；

图 5为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于 -18°C放置 6个月后的粉末 X 射线衍射谱图。

图 6为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体在通� �性气流前的粉末 X射线 衍射谱图。 具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细 的说明。

实施例中所用的厄他培南单钠盐原料可以是无 定型或已知的任一晶型的厄 他培南单钠盐或它们的混合物，其制备方法可 参照 US6504027、 WO2002057266、 WO2008062279. CN200510030660、 CN200710045327、 《中国药科大学学报》， 2007， 38(4):305〜310等文献中所述。

实施例中所用的分析仪器型号及测定条件如下 ：

1. 粉末 X射线衍射分析

仪器： Dedye-Scherrer INEL CPS-120粉末 X射线衍射仪。

扫描条件：辐射源 on (波长 1.5460 A：)、 α ₂ (波长 1.54439 A), 强度比 0^01^0.5， Cu (40KV, 30mA) 。

2. FT-IR分析

仪器： Perkin-Elmer, SpectrumM

测定条件： KBr压片。

3. ^-NMR分析

仪器： 瑞士布鲁克 AV400, 400MHz核磁分析仪。 测定溶剂： D ₂ 0。

4. MS分析

仪器： Waters公司 UPLC-TQD型液相色谱质谱联用仪。

质谱条件： 正离子全扫描模式 (ESI离子源)， 分子量范围： 100〜1500amu。 毛细管电压： +3.5/-3.0 (KV); 锥孔电压： +20/-25 (V); 二级锥孔电压： ±3

(V); 六级杆电压： ±0.3 (V); 源温度： 150°C _; 脱溶剂温度： 350°C _; 脱 溶剂气流： 800L/Hr; 锥孔气流： 50L/Hr。 实施例 1

将 1.86g NaHC0 ₃ 溶于 60ml蒸馏水中；冷却至 0〜5°C，加入厄他培南单钠 盐原料 10.0g， 溶清； 在 0〜5°C用 3mol/L的乙酸-甲醇溶液调节 pH=5.5; 加入 2g活性炭脱色 20min， 在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭； 加入 100ml甲醇， 冷却至 -20〜- 15°C， 滴加 50ml正丙醇， 慢速搅拌 40min， 有大量固体析出， 再 滴加剩余的 100ml正丙醇， 滴毕搅拌析晶 40min _; 过滤， 用少量丙酮洗涤滤饼， 油泵抽干溶剂， 得 7.4g白色固体； 最后通露点 4~6°C的含水氩气流 24h， 即得 到所述的厄他培南单钠盐结晶体 7.2g。 实施例 2

将 0.88g NaOH溶于 120ml蒸馏水中； 冷却至 0〜5°C， 加入厄他培南单钠 盐原料 10.0g， 溶清； 在 0〜5°C用 3mol/L的乙酸-甲醇溶液调节 pH=5.5; 加入 2g活性炭脱色 20min， 在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭； 加入 100ml甲醇， 冷却至 -20〜- 15°C，加入 O.lg晶种，并滴加 150ml正丙醇，滴毕搅拌析晶 40min; 过滤， 用少量丙酮洗涤滤饼， 油泵抽干溶剂， 得 7.2g白色固体； 最后通露点为 0~4°C的含水氩气流 24h， 即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体 7.0g (记为批次 1)。

按照以上步骤再重复两次， 可分别得到厄他培南单钠盐结晶体 7.4g (记为批 次 2)及 7.1g (记为批次 3)。

本实施例所制备的 3批次的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量� �表 1所 表 1 溶剂残留量 (单位为 ppm)

由表 1可见： 本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂 残留量低， 符合 药用标准。

将本实施例所制备的 3批次的厄他培南单钠盐结晶体分别在 -18°C存放 6个 月， 每隔一个月检测一次厄他培南单钠盐的纯度， 检测结果见表 2所示。

表 2 厄他培南单钠盐的纯度

由表 2可见： 本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的稳定 性良好。 实施例 3

将 4.4g Na ₂ C0 ₃ 溶于 60ml蒸馏水中，配制成含钠无机碱水溶液；冷� �至 0〜

5°C， 加入厄他培南单钠盐原料 10.0g， 溶清； 在 0〜5°C用 3mol/L的甲酸 -甲醇 溶液调节 pH=5.6; 加入 2g活性炭脱色 20min，在氩气保护及冰水浴下滤除活性 炭； 加入 180ml甲醇， 冷却至 -10〜- 5°C， 加入 O.lg晶种， 滴加 180ml正丙醇， 滴毕慢速搅拌析晶 40min; 过滤， 用少量乙醇洗涤滤饼， 油泵抽干溶剂， 得 6.9g 白色固体； 最后通露点为 10~14°C的含水氩气流 6h， 即得到所述的厄他培南单 钠盐结晶体 6.8g (记为批次 4)。

按照以上步骤再重复两次， 可分别得到厄他培南单钠盐结晶体 7.0g (记为批 次 5)及 7.1g (记为批次 6)。

本实施例所制备的 3批次的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量� �表 3所 表 3 溶剂残留量 (单位为 ppm)

样品 甲醇 乙醇 正丙醇 乙酸乙酯 四氢呋喃 批次 4 24 828 986 6 ND

批次 5 100 1600 1000 ND ND

批次 6 74 980 850 ND ND

由表 3可见： 本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂 残留量低， 符合 药用标准。

将本实施例所制备的 3批次的厄他培南单钠盐结晶体分别在 -18°C存放 6个 月， 每隔一个月检测一次厄他培南单钠盐的纯度， 检测结果见表 4所示。

表 4 厄他培南单钠盐的纯度

由表 4可见： 本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的稳定 性良好。 本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体 (实施例 1、 2、 3制备的结晶体)具有图 1所示的粉末 X射线衍射谱图: 在 2Θ为 4.43。， 5.23°, 7.37°, 8.14°, 10.97°, 12.59°, 14.74°, 15.46°, 17.31。和 19.34。处有特征峰。

本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图 2所示的 FT-IR谱图:在 (cm-1 ) 3422, 2969， 1751 , 1686， 1560， 1387和 773处具有特征峰。

本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图 3 所示的核磁共振氢谱图： 51.03 (d , 3H, CH3, J=7.2); 1.13 (d , 3Η, CH3, J=6.4); 2.04 (m, IH, C4，-H); 2.88 (m, IH, C4'-H) _; 3.18 (m,lH, C3，-H); 3.28 (dd, IH, C2'-H, J=6.0, 2.4)； 3.33 (dd, IH, C5-H, J=12.0, 5.2)； 3.69 (dd, IH, C6-H, J=12.0, 6.6)； 3.92 (m, IH, C4-H, J=6.4); 4.04 (dd, IH, C2'-H, J=9.2, 2.4)； 4.08 (m, IH, CH-OH); 4.49 (t, IH, C5'-H, J=8.1); 7.32 (t, IH, C5"-H, J=7.9); 7.49 (d, IH, C4"-H, J=8.1); 7.57 (d, IH, C6"-H, J=7.7); 7.74 (s, IH, C2"-H)。

本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图 4所示的质谱 (MS, ESI)图：

473·99(Μ-Η)， 475·99(Μ+Η)。

图 5为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于 -18°C放置 6个月后的粉末 X 射线衍射图谱， 比较图 1和图 5可见： 本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于 -18°C放置 6个月后的粉末 X射线衍射图谱基本没变， 具有稳定性。 图 6为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体在通� �性气流前的粉末 X射线 衍射图谱， 比较图 1和图 6可见： 本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体在通惰性 气流前后的粉末 X射线衍射图谱基本没变， 具有稳定性。 实施例 4药物组合物

取 100 g实施例 1〜3 任一制得的厄他培南单钠盐结晶体，与 4倍重量的淀 粉混合均匀后， 按常规方法制成片剂。 最后应当说明的是： 以上实施例只用于对本发明进行进一步说明， 不能理 解为对本发明保护范围的限制， 本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出 的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保 护范围。