Gestagen wirksame 19,11-überbrückte 4-Estrene

Die vorliegende Erfindung betrifft 19,11-überbrückte 4-Estrene der allgemeinen Formel I

worin

W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe >N~OH oder zwei Wasserstoffatome steht,

Rl und R^ je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder für eine α-ständige Methylenbrücke stehen, RÖa _un( j R6b j _e Q _{r e} j _n Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine Methylengruppe oder einen gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring stehen, wobei R^ in diesen Fällen ein Wasserstoffatom bedeutet oder R ^Ö a fü _r ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder ß-ständigen Alkylrest mit bis zu 4

Kohlenstoffatomen, wobei dann R^b und R^ je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, steht, oder R^b _U nd R^ gemeinsam für eine α- oder ß-ständige Methylenbrücke, wobei R^ ^a dann ein

Wasserstoffatom ist, stehen,

R für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder ß-ständigen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Thiogruppe -SR^O, worin R™ ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, steht,

Rl4, R15 _un( j R16 j _e f _{r e} i _n Wasserstoffatom oder

Rl4 für ein α-ständiges Wasserstoffatom sowie R--' und R-- gemeinsam für eine zusätz¬ liche Bindung oder für eine α- oder ß-ständige Methylenbrücke, oder R-^ und Rl5 je für ein Wasserstoffatom sowie R-- für eine α- oder ß-ständige C^-C4-Alkylgruppe

oder Rl6 gemeinsam mit R^ ^a für eine α-ständige Methylenbrücke und R* für eine Gruppe -C-R ²² ,

O R-- für ein Wasserstoffatom sowie R~^ _un d R~$ gemeinsam für eine zusätzliche Bindung,

R-~, R!~' und Rl9 je für ein Wasserstoffatom oder R ~ für ein α-ständiges Wasserstoffatom und R~-' und -9 gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder R--* für ein Wasserstoffatom und R~- und R-- gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen, R17B/R17CI . ₀ R 1 / -(CH ₂ ) _n -A

-OR ²¹ / -(CH ₂ ) _m -C=C-B

-OR ²¹ / -(CH ₂ ) _p -CH=CH-(CH ₂ ) -D

-OR ²¹ / -HC=C=CEG

-OR ²¹ / -CF ₃

-£-R ²² / -OR ²³ O

-^-R ²² /-C ₁ -C ₄ -Alkyl

6

"C-R ²² /-F II O

oder Rl7ß/ l7α gemeinsam

ι ~-

mit x = 1 oder 2 mit U=0 oder bedeuten, mit

R ² 1 und R ²³ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Cι-C4-Alkyl- oder einer C _] .-C4-Alkanoylgruppe,

R ²² in der Bedeutung einer C^-C3-Alkylgruppe,

A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, von -COOR ²⁴ oder

-OR ²⁵ wobei R ²⁴ für C ₁ -C4-Alkyl und R ²⁵ für Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl- oder C. -C . -Alkanoyl stehen,

B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Cι-C4-Alkylgruppe, einer C ₂ - oder

C3-Alkinylgruppe, eines Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im

Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxyteil,

D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, Cι-C4-Alkoxy- oder C _] _-C4-Alkanoyloxygruppe, E und G in der Bedeutung von Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl, n in der Bedeutung 0, 1, 2, 3 oder 4, m in der Bedeutung 0, 1 oder 2, p in der Bedeutung 0 oder 1, k in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3 und

Rl8 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen

Formel I, in welchen

W für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,

RÖa _unc j RÖb je für ein Wasserstoffatom oder für einen gemeinsam mit dem

Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring, oder R6a f _r ein Chlor- oder Bromatom oder für einen geradkettigen gesättigten α- oder ß- ständigen Cι-C4-Alkylrest, oder R6b _unc j p7 gemeinsam für eine ß-ständige Methylenbrücke oder gemeinsam für eine zusätzliche Doppelbindung, oder R^ für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder ß-ständigen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Rl4, Rl5 _U nd R-- je für ein Wasserstoffatom oder Rl4 für ein α-ständiges Wasserstoffatom sowie R-~* und - gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder für eine ß-ständige Methylenbrücke stehen,

-OC(O)CH ₃ / -CH ₃ ;

-OH/-C=CH,

-OC(O)CH ₃ /-C=CH;

-OH/-C=C-CH _3>

-OC(O)CH ₃ /-C=C-CH ₃ ;

-C(O)CH ₃ /-OC(O)CH ₃

bedeuten, sowie die anderen Substituenten alle die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt:

17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6'H-benzo[10,9,ll]-19-noιp regn-4-en-3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6'H-benzo[10,9,ll]-19-norpr egna-4,6-dien-3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-9, 11 α-dihydro-6-methyl-6'H-benzo[ 10,9, 11]- 19-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6α-methyl-6'H-benzo[10,9,l l]-19-norpregn-4-en- 3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-6-chlor-9,llα-dihydro-6Η-benzo[10,9,ll]- 19-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-6-chlor-lß,2ß,9,llα-tetrahydro-3Η-cycl opropa[l,2][6"H]benzo- [ 10,9, 11]- 19-noιpregna-4,6-dien-3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-4 ^, ,5 ^, ,9,llα-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en -3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-6-methyl-4',5',9,llα-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,ll]-19-norpregna- 4,6-dien-3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-6-chlor-lß,2ß ₎ 4",5",9,llα-hexahydro-3Η-cyclopropa[l,2][6"ϊi]benzo - [10,9,ll]-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-5 ',6'-dihydro-9H-benzo[ 10,9, 11]- 19-norpregn-4-en-3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-5',6'-dihydxo-6-methyl-9H-benzo[10,9,ll]-1 9-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo -19-norpregn-4-en- 3,20-dion;

17-(Acetyloxy)-9, 11 α-dihydro-6-methyl-6'H-benzo[ 10,9, 11 ]- 18a-homo- 19-norpregna- 4,6-dien-3,20-dion;

9,llα-Dihydro-17-methyl-6'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4 -en-3,20-dion;

3',9,llα,16ß-Tetrahydrocyclopropa[16,17][6H]benzo[10,9,ll] -19-norpregn-4-en- 3,20-dion;

9,llα-Dihydro-17-methyl-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-n orpregn-4-en-3,20-dion;

3 ' ,9, 11 α, 16ß-Tetrahydrocyclopropa[ 16, 17] [6H]benzo[ 10,9, 11]- 18a-homo- 19-norpregn- 4-en-3,20-dion;

9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-methyl-6'H-benzo[10,9,ll ]estr-4-en-3-on;

9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10,9,l l]estr-4-en-3-on;

9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-6'H-benzo[1 0,9,ll]estr-4-en-3-on;

9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l,3-pentadiinyl)-6Η-be nzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on;

(Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propeny l)-6Η-benzo[10,9,ll]estr- 4-en-3-on;

9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6'H-be nzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on;

17ß-Hydroxy- 17α-methyl-4' ,5 ' ,9, 11 α-tetrahydτo-6 'H-benzo[ 10,9, 11] estr-4-en-3-on;

17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5 ^, ,9,llα-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on;

17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4',5',9,llα-tetrahydro-6' H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on

',6'-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]e str-4-en-3-on;

',6'-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9 ,ll]estr-4-en-3-on;

,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll ]-18a-homoestr-4-en-3-on;

, 1 lα-Dihydro- 17ß-hydroxy- 17α-(l-propinyl)-6Η-benzo[10,9, 11]- 18a-homoestr-4-en- -on;

7α-(l-Butinyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10, 9,l l]-18a-homoestr-4-en- -on;

, 11 α-Dihydro- 17α-( 1 ,2-propadienyl)- 17ß-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9, 11]- 18a-homoestr- -en-3-on;

7α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5',9,llα-tetrahydro-6'H-benz o[10,9,ll]18a-homoestr- -en-3-on;

7ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4',5 ^, ,9,llα-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,ll]- 8a-homoestr-4-en-3-on;

',6'-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]- 18a-homoestr-4-en-3-on;

',6'-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9 ,ll]-18a-homoestr-4-en- -on;

,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6Η-benzo[10,9,ll ]estra-4,15-dien-3-on;

,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-6'H-benzo[10 ,9,ll]estra-4,15-dien-3-on;

7α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5',9,llα-tetrahydro-6Η-benz o[10,9,ll]estra-4,15-dien- -on;

',6'-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]e stra-4,15-dien-3-on;

',6'-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9 ,ll]estra-4,15-dien-3-on;

,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll ]-18a-homoestra-4,15-dien- -on;

,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-6'H-benzo[10 ,9,ll]-18a-homoestra- ,15-dien-3-on;

7αrEthinyl-17ß-hydroxy^\5\9 _l llα-tetrahydiO-6Η-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra- ,15-dien-3-on;

',6'-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]- 18a-homoestra-4,15-dien- -on;

5',6'-Dihydro-17ß-hydiOxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestra- 4,15-dien-3-on;

4",5",9,llα-Tetrahydrospiro[6Η-benzo[10,9,ll]estr-4-en- 17ß,2"(3"H)-furan]-3-on;

3",4",9,llα-Tetrahydrospiro[6Η-benzo[10,9,ll]estr-4-en- 17ß,2 ^,, (5'Η)-furan]-3 _> 5"- dion;

3"",4"",6α,7α,9,llα,15α,16α-Octahydrospiro[3Η,3"H-d icyclopropa[6,7:15,16]- [6H]benzo[10,9,ll]estr-4-en-17ß,2""(5'"Η)-furan]-3,5""-dio n;

3"",4"",9',i α,15'α,16'α-Hexahydrospiro[cyclopropan-l,6'-[3H]cycloprop an- [15,16][6H]benzo[10,9,ll]estr-4-en-17'ß,2""(5"")-furan]-3', 5""-dion;

3"",4"",9 ^, ,irα,15'α,16'α-Hexahydrospiro[cyclopropan-l,6'-[3H] cyclopropa[15,16]- [6H]benzo[ 10,9, 1 ljestra- 1 ,4-dien-π ' ß,2" " (5 ' " 'H)-furan]-3 ' ,5 " "-dion;

3'"' ₎ 4'" ₎ 4"'' ₎ 5'",6α,7α,9,llα,15α,16α-Decahydrospiro[3'H,3"H-di cyclopropa- [6,7:15,16][6H]benzo[10,9,ll]estr-4-en-17ß,2""(5""H)-furan] -3,5""-dion;

3",4",9,llα-Tetrahydrospiro[6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoe str-4-en- 17ß,2"(5")-furan]-3,5"-dion;

3"",4"",6α,7α,9 ₎ llα,15α,16α-Octahydrospiro[3Η,3"H-dicyclopropa[6,7 :15,16][6H]- benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß,2""(5""H)-furan]-3,5"" -dion;

9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-6Η-benzo[10,9,ll]estr-4-en-1 7ß-ol;

17α-Ethinyl-4 ^, ₎ 5',9,llα-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-17ß- ol;

5',6'-Dihydro-17α-ethinyl-9H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-17� �-ol;

9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-6Η-benzo[10,9,l l]estra-4,15-dien-17ß-ol;

_> llα-Dihydro-17α-ethinyl-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoe str-4-en-17ß-ol;

,llα-Dihydro-17α-ethinyl-6Η-benzo[10,9,ll]-18a-homoest ra-4,15-dien-17ß-ol.

19,llß-überbrückte Steroide als den vorliegend beschriebenen Verbindungen strukturell nächstkommende Spezies gehen erstmals aus der DE-A 37 08 942 (EP-A 0 283 428) hervor. Die bekannten Verbindungen weisen im Unterschied zu den hier in Frage stehen¬ den Verbindungen aber keine Etheno- oder Ethanobrücke zwischen Cll und C19 auf; vielmehr sind dort die beiden Kohlenstoffatome durch zwei benachbarte Kohlenstoffatome eines im allgemeinen substituierten Phenylenringes überbrückt. Sowohl die bekannten als auch die hier beschriebenen Verbindungen zeichnen sich durch eine außerordentlich hohe Affinität zum Gestagenrezeptor aus.

Im Gestagenrezeptor-Bindungstest auf gestagene Wirkung unter Verwendung von Cytosol aus Kaninchenuterushomogenat und von ³ H-Progesteron als Bezugssubstanz zeigen die neuen Verbindungen eine sehr starke Affinität zum Gestagenrezeptor und sind im Schwangerschaftserhaltungs-Test an der Ratte nach subkutaner Applikation stark wirksam.

In der folgenden Tabelle werden die Kompetitionsfaktoren (Kp) im Gestagenrezeptor- Bindungstest angegeben. Der Kompetitionsfaktor Kp als Maß für die Bindungsstärke ist definiert als das Verhältnis der Konzentration der Prüfsubstanz zur Konzentration des Standards (Progesteron), bei der beide Verbindungen eine gleich große Verdrängung von ³ H-Progesteron vom Progesteron-Rezeptorkomplex zeigen, so daß ein niedriger Kp-Wert große Bindungsstärke (hohe Affinität) anzeigt (Tabelle 1):

A: 9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6Η-benzo[10,9,ll]e str-4-en-3-on;

B: 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-6Η-benzo[10,9 ,ll]estr-4-en-3-on;

C: 9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6Η-benzo[10,9,ll]e stra-4,15-dien-3-on;

D : 9, 11 α-Dihydro- 17ß-hydroxy- 17α-(l-propinyl)-6'H-benzo [10,9, 1 l]estra-4, 15-dien-3- on;

E: 9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6Η-benzo[10,9,ll]- 18a-homoestr-4-en-3-on;

F: 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9 ,ll]-18a-homoestr-4-en-

3-on;

G: 9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6Η-benzo[10,9,ll]- 18a-homoestra-4,l5- dien-3-on;

H: 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-6Η-benzo[10,9 ,ll]-18a-homoestra-

4,15-dien-3-on;

1: 17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6'H-benzo[10,9,ll]-19-nθ regn-4-en-3,20-dion;

K: 17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6Η-benzo[10,9,ll]-19-noφregn a-4,6-dien-3,20-dion;

L: 17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6-methyl-6Η-benzo[10,9,ll]-19 -norpregna-4,6-dien-

3,20-dion.

Während diese starke Bindung aber bei den bekannten Verbindungen in erster Linie zu ausgeprägter kompetitiver progesteron-antagonistischer Wirksamkeit führt und diese Ver¬ bindungen somit in erster Linie zur Auslösung von Aborten, gegen hormoneile Unregel¬ mäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden können, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise durch starke agonistische, d.h. gestagene Wirksamkeit aus.

Die gestagene Wirkung wurde im bekannten Schwangerschaftserhai tungstest bei der Ratte nach subkutaner Applikation der Verbindungen ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verfügen somit über sehr starke gestagene Wirksamkeit bei nur schwacher androgener oder sogar schwach antiandrogener Aktivität (Dissoziation).

Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogen in Präparaten zur Kontrazeption verwendet werden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontrazeptionspräparaten soll vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräpara¬ ten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise ein¬ malig verabfolgt.

Als Estrogene kommen vorzugsweise synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14α,17α-Ethano-l,3,5(10)-estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275) oder 14α,17α-Ethano- l,3,5(10)-estratrien-3,16α,17ß-triol (WO 91/08219) in Betracht.

Das Estrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg Ethinylestra- diol entspricht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Präparaten zur Behand¬ lung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut geeignet zur Behandlung praemenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung praemenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis 20 mg.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombina¬ tion mit einem Estrogen, mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Ver¬ dünnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigentien usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt.

Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage.

Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzyl- alkohol, zugesetzt werden.

Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren.

Schließlich können die neuen Verbindungen auch als gestagene Komponente in den neuerdings bekannt gewordenen Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitätskontrolle, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen, zum Einsatz kommen (H. B. Croxatto und A. M. Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, Seite 245).

Die Dosierung liegt im bereits angegebenen Bereich, die Formulierung kann wie bei konventionellen OC-Präparaten erfolgen. Die Applikation des zusätzlichen, kompetitiven Progesteronantagonisten kann dabei auch sequentiell vorgenommen werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OH

worin

K für eine Ketoschutzgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe und ein

Wasserstoffatom, X für ein syn- oder antiständiges Chlor- oder Bromatom, Rl8 f r ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sowie

Q für eine ß-ständige Hydroxygruppe und S für ein α-ständiges Wasserstoffatom oder Q und S gemeinsam für ein Ketosauerstoffatom oder außerdem Q und S für eine der in Formel I genannten R^ß/Rl^ -Substituentenkombinationen einschließlich der Spiroverbindungen, wobei darin vorhandene Hydroxygruppen und/oder Ketogruppen gegebenenfalls geschützt sind, stehen, a) durch radikalische Cyclisierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel III

OH

worin K, Rl8 sowie Q und S die in Formel II angegebene Bedeutung haben, überführt, b) anschließend, wenn Q für eine Hydroxygruppe steht, diese gewünschtenfalls oxidiert, c) wenn R--, ~' und R-9 letztendlich Wasserstoffatome sein sollen, die 19,1 lß- Ethenobrücke hydriert, oder d) wenn R-9 letzendlich für ein Wasserstoffatom sowie R-- und R-~ gemeinsam für eine zusätzliche Doppelbindung stehen sollen, die Doppelbindung in der 19,llß-Ethenobrücke in die 11-Position (exoständig) isomerisiert, e) gewünschtenfalls in den D-Ring eine 15,16-Doppelbindung eingeführt und diese f) gewünschtenfalls in die 14,15-Position isomerisiert oder g) durch Methylenierung in die entsprechende 15ß,16ß-Methylenverbindung sowie h) wenn Q und S gemeinsam ein Ketosauerstoffatom bedeuten, durch nucleophile Addition des Substituenten R^ ^a oder eines reaktiven Vorläufers von R^ _unc j gegebenenfalls Veretherung oder Veresterung der 17ß-Hydroxygruppe mit einem den entsprechenden Rest R ² ^ liefernden Reagenz oder das 17α-Hydroxy-17ß- alkanoylsubstitutionsmuster aufgebaut und die 17α-Hydroxygruppe gegebenenfalls mit einem den entsprechenden Rest R ²³ liefernden Reagenz verethert oder verestert, i) gegebenenfalls durch teilweises oder vollständiges Hydrieren einer ungesättigten C17-

Seitenkette und j) gewünschtenfalls durch Oxidation der entsprechenden 17-(3-Hydroxypropyl)- bzw. 17-

(4-Hydroxybutyl)-Verbindung zur Bildung des 17-Spirolaktons oder k) gewünschtenfalls durch Ringschlußreaktion der entsprechenden (Z)-17α-(3-

Hydroxyprop-1-enyl)- bzw. (Z)-17α-(4-Hydroxybut-l-enyl)-17ß-hydroxyverbindung oder der entsprechenden in der Seitenkette gesättigten Verbindungen zur Bildung des

Spiroethers und

1) durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in das Δ ⁴ -3-

Keto-System, wobei weitere vorhandene Schutzgruppen ebenfalls abgespalten werden, und

somit in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, und diese Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls m) durch Einführung einer 1,2- und/oder 6,7-Doppelbindung und gegebenenfalls Methylenierung einer oder beider Doppelbindung(en), n) durch Einführung eines gerad- oder verzweigtkettigen α- oder ß-ständigen Alkylrestes oder einer Thiogruppe -SR ²⁰ in 7-Position, o) durch Epoxidierung der 6,7-Dopρelbindung und Öffnung des Epoxides mit Halogenwasserstoff (Hai = F, Cl, Br, I) und Eliminierung der gebildeten 7α- Hydroxygruppe, p) durch 6α-Hydroxymethylierung und anschließende Wasserabspaltung zur 6- Methylenverbindung, q) durch Isomerisierung der exo-ständigen Doppelbindung der 6-Methylengruppe oder durch direkte Einführung einer 6-Alkylgruppe (6-Alkyl-4,6-dien-3-on), r) durch Hydrierung der 6-Methylengruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel I worin

R ¹ , R ² , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ^17α , R ^17ß , R ¹⁸ , R ¹¹ und R ¹⁹ die letztendlich gewünschte Bedeutung haben, und R^ ^a eine α-Methylgruppe und R - und je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, umgewandelt, oder, v s) wenn R^ ^a letztendlich ein gerad- oder verzweigtkettiger gesättigter α- oder ß-ständiger Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein soll, durch Ketalisierung unter gleichzeitiger Isomerisierung der 4(5)-Doppelbindung nach 5(6), Epoxidierung der 5(6)-Doppelbindung und nucleophile Öffnung des 5,6α-Epoxids mit geschützter 3-Ketogruppe mit einem/einer gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Alkylmagnesiumhalogenid oder Alkyllithiumverbindung mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und Spaltung der 3-Ketoschutzgruρpe in der gebildeten 5α-Hydroxy-6ß- Alkylverbindung unter milden sauren Bedingungen zur entsprechenden 3-Keto-5α- hydroxy-6ß-alkyl-Verbindung und basische Eliminierung der 5α-Hydroxygruppe in die entsprechende 3-Keto-4-en- Verbindung der allgemeinen Formel I mit ß-ständiger 6- Alkylgruppe oder durch Abspaltung der 3-Ketoschutzgruppe unter drastischeren Bedin¬ gungen in die entsprechende 3-Keto-4-en-Verbindung der allgemeinen Formel I mit α- ständiger 6-Alkylgruppe überführt und

t) gegebenenfalls eine der vorstehend erhaltenen 3-Keto-Verbindungen mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei einer Temperatur zwischen -20° und +40°C in die 3-Hydroxyiminoverbindung (W = ^N~OH; bedeutet syn- oder antiständiges OH) oder u) gegebenenfalls in das 3-Thioketal, vorzugsweise das 3-(l',3'-Ethylendithio)-Ketal, umgewandelt und dieses reduktiv zur Verbindung der allgemeinen Formel I, worin W für zwei Wasserstoffatome steht, gespalten wird.

Die Syntheseroute für die die neuartige Überbrückung enthaltenden Verbindungen ist in Schema 1 gezeigt:

SCHEMA 1

Gemäß Schema 1 wird das z.B. in den Europäischen Patentanmeldungen 0110434 und 0127864 beschriebene Epoxid 1, in dem R ⁸ für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl¬ gruppe steht und K für eine Ketalschutzgruppe, durch Öffnung mit Propargylmagnesium- halogeniden (Darstellung siehe "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes", L. Brandsma und H.D. Verkruijsse, S. 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York (1981)) in eine Verbindung der Formel 2 überführt. K ist eine gängige Ketalschutzgruppe, beispielsweise die Ethylendioxy- oder die 2,2- Dimethylpropylen-l,3-dioxygruppe. Auch andere gängige Ketoschutzgruppen kommen in Betracht. K kann auch eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die Hydroxygruppe dann beispielsweise als Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Tetra- hydroxypyranyl- oder Silylether geschützt ist. Durch Abspaltung der Schutzgruppe und Oxidation der freien Hydroxygruppe gelangt man zur Ketogruppe.

Verbindung 2 wird dann nach einem bekannten Verfahren am terminalen Ende der Drei¬ fachbindung bromiert (H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, S. 720 (1984)). Anschließend wird die erhaltene Verbindung 3 durch Hydrierung bzw. Hydrid-Übertragung in das Vinylhalogenid 4 überführt. Vorzugsweise wird die Reaktion durch Diimid-Reduktion durchgeführt.

Die radikalische Cyclisierung von Verbindung 4 erfolgt analog zu der bereits mehrfach beschriebenen Cyclisierung von entsprechenden Arylhalogenierungen (siehe z.B. E. Ottow, G. Neef und R. Wiechert; Angw. Chem. 101, S. 776 (1989)). Von den möglichen Verfahren zur Generierung der intermediären Radikale kommen auch hier insbesondere zwei zur Anwendung:

Die Reaktion mit Trialkylstannanen, vorzugsweise mit Tributylzinnhydrid, in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Toluol, oder die Umsetzung mit Lithium in flüssigem Ammoni¬ ak, gemischt mit einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -78° und -33°C.

Verbindung 5 kann dann in bekannter Weise durch Oxidation der 17-Hydroxyfunktion in 6 überführt werden. Die Verbindungen 5 und 6 sind Ausgangsprodukte bei der Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Sind R-~, R~-' und R* ⁹ je ein Wasserstoffatom, so kann die in 5 oder 6 vorhandene Doppelbindung nach bekannten Verfahren hydriert werden.

Soll RI ⁹ ein Wasserstoffatom sein sowie - und R~- gemeinsam für eine zusätzliche Doppelbindung stehen, so wird die Isomerisierung der ursprünglichen Doppelbindung (R11 = H, R-~' und R^ ⁹ bilden gemeinsam eine zusätzliche Bindung) durch Erwärmen der Verbindung 5 oder 6 in Ethanol mit 5%-Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt. Die Isomerisierung kann aber auch erreicht werden durch Umsetzung mit Palladium-Kohle-Katalysator in z.B. Ethanol oder Tetrahydrofuran/Ethanol-Gemischen unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur oder durch Kochen dieses Reaktionsgemisches mit Cyclohexen anstelle von Wasserstoff.

Die nächsten Schritte beinhalten dann eventuell gewünschte Funktionalisierungen im D- Ring: Die Einführung einer 15,16-Doppelbindung ( -5 und ~6 bilden eine gemeinsame zusätzliche Bindung) erfolgt z.B. durch eine modifizierte Saegusa-Oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji; Tetrahydron 42 (1986) S. 2971; EP-A 0299913) der entsprechenden Enolverbindungen des 17-Ketons.

Gegebenenfalls kann die Doppelbindung nach Position 14 isomerisiert werden. Hierzu behandelt man die 15,16-en-Verbindungen mit Kieselgel/Triethylamin (S. Scholz et al., Lieb. Ann.Chem. 1989, S. 151).

Für Beispiele in denen R-$ und -6 gemeinsam eine ß-ständige Methylengruppe darstellen erfolgt die Einführung dieser Gruppe z.B. durch Umsetzung der entsprechenden 15,16-en-17-on-Verbindung mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z.B. Deutsche Auslegeschrift 11 83 500, Deutsche Offenlegungsschrift 29 22 500, EP-A 0-0 19690, US 4 291 029 A, E.J. Corey, M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, S. 867 (1962)).

Nach erfolgter D-Ringmodifikation gelten die weiteren Schritte zunächst der Einführung der Reste R~^ ^a und R-7-* am C-17-Atom. Diese Einführung erfolgt analog zu literaturbe¬ kannten Verfahren (z.B. J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-2) in den meisten Fällen durch nucleophile Addition des Substituenten R^ ^a oder eines reaktiven Vorläufers von R ^17α an das C-17-Atom.

Im Falle eines leicht enolisierbaren 17-Ketons, wie z.B. der 14,15-en Verbindungen, werden Nucleophile unter Zusatz von Cersalzen eingeführt (T. Imamoto, N, Takiyana, K. Nakamura, Y. Sugiura, Tet. Lett. 25, 4233 (1984)).

Die Einführung des Substituenten C=C-B als R^ ^a mit den genannten Bedeutungen für B erfolgt mit Hilfe der metallierten Verbindungen, die auch in situ gebildet und mit dem 17- Keton zur Reaktion gebracht werden können. Die Bildung der metallierten Verbindungen erfolgt zum Beispiel durch Reaktion der Acetylene mit Alkalimetallen, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak. Das Alkalimetall kann aber auch in Form von z.B. Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Verbindungen in denen B = Brom oder Jod ist, werden aus den 17-Ethinyl- Verbindungen in bekannter Weise dargestellt (siehe z.B. H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)).

Die Einführung von 3-Hydroxy-l-propin in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17- Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxypropin), z.B. dem in situ gene¬ rierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols oder mit entsprechenden, an der Hydroxyfunk- tion geschützten Derivaten, wie z.B. der Lithiumverbindung des 3-[(Tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy]-l-propin.

Die Hydroxypropyl- und Hydroxypropenyl-Verbindungen können aus den Hydroxypro- pinyl-Derivaten dargestellt werden. Die Darstellung der Hydroxypropyl kette erfolgt z.B. durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.

Die Darstellung von Verbindungen mit Z-konfigurierter Doppelbindung in der Seitenkette erfolgt durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator, z.B. 10% Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5% Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)-Acetat. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff abgebrochen.

Verbindungen mit E-konfigurierter Doppelbindung in der Seitenkette entstehen durch Reduktion der Dreifachbindung, z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak (K.N. Cambell, L.T. Eby, J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), S. 216), mit Natriumamid in flüssigem Ammo¬ niak oder mit Lithium in niedermolekularen Aminen (R.A. Benkeser et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), S. 3378).

Die Einführung der Hydroxyalkene und Hydroxyalkane kann auch direkt durch Umset¬ zung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten erfolgen (E.J. Corey, R.H. Wollenberg, J. Org. Chem. 40, 2265 (1975); H.P. On. W. Lewis, G. Zweifel, Synthesis 1981, S. 999; G.

Gohiez, A. Alexakis, J.F. Normant, Tet. Lett. 1978, S. 3013; P.E. Eaton et al., J.Org. Chem. 37, 1947). Die Einführung homologer Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydro- xyalkangruppen ist in entsprechender Weise möglich.

Produkte in denen R ^17α /R ^ß für

mit X = 1 oder 2 steht, lassen sich aus den 17-(3-Hydroxypropyl)- bzw. 17-(4-Hydroxybutyl)-Verbindungen durch Oxidation in bekannter Weise, z.B. mit dem Jones-Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridi- niumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz darstellen.

Produkte in denen R ^17α /R ^17ß für

mit x = 1 oder 2 steht, können durch Ringschlußreaktion der entsprechenden (Z)-17α-(3- Hydroxyprop-1-enyl) bzw. (Z)-17α-(4-Hydroxy-l-butenyl)-17ß-hydroxy-Verbindungen oder den entsprechend in der Seitenkette gesättigten Verbindungen dargestellt werden. Verbindungen mit einem gesättigten Spiroether können durch Hydrierung der ungesät¬ tigten Spiroether an Platin- oder Palladium-Katalysatoren dargestellt werden.

17α-l,2-Alkdienyl-substituierte Steroide sind beispielsweise durch Umsetzung der gegebenenfalls als Tetrahydropyranyl-Ether, α-Alkoxyethylether, Alkyl- oder Arylsulfonate geschützten 17α-(3-Hydroxy-l-alkin)-substituierten Verbindungen mit komplexen Hydriden in aliphatischen oder alicyclischen Ethem (siehe z.B. A. Burger, J.-P. Roussel, C. Hetru, J. A. Hoffmann und B. Luu, Tetrahedron 45, 155 (1989); A. Claesson, L.-I. Olsson und C. Bogentoft, Acta Chem. Scand. 27, 2941 (1973); L.-I. Olsson und A. Claesson, Acta Chem. Scand. B31, 614 (1977)) aber auch nach anderen literaturbekannten Verfahren (siehe z.B. DE-AS 19 58 5333; DE-OS 16 68 679) zugänglich.

Die Einführung einer Trifluormethylgruppe gelingt durch Umsetzung des 17-Ketons mit Trifluormethyltrimethylsilan in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid (siehe R. Krshnamurti, D. R. Bellew und G. K. S. Prahash, J. Org. Chem., 56, 984 (1991).

Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt aus dem 17-Keton entweder direkt durch Addition von Acetonitril oder durch Spaltung des Spiroepoxides mit HCN gemäß K Ponsold et al., Z. Chem. 18, (1978) 259-260.

Die Synthese 16.17-α-Methylen-17ß-alkanoyl-substituierter Verbindungen erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. So lassen sich beispielsweise ausgehend von den 17-Ketonen Δl6-17-Perfluorsulfonyloxyverbindungen darstellen, die in Gegenwart von

Übergangsmetallkatalysatoren mit Alkoxyvinylzinn- oder Zinkverbindungen gekuppelt werden können (siehe z.B. M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Sano und T. Migita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 60, 767 (1987); P. G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31, 1889 (1990)). Saure Hydrolyse der Kupplungsprodukte ergibt die Δl6-i7_Acetylverbindungen. Diese Enone lassen sich nach den oben für die Cyclopropanierung der Δ^^-17-Ketone angegebenen Verfahren mit Trimethylsulfoxoni- umjodid zu 16,17α-Methylen-17ß-acetylverbindungen umsetzen, oder aber durch konjugierte Addition von Alkylkupferverbindungen in die 16α-Alkyl-progesteronderivate überführen.

Verbindungen, in denen Rl ^7α ein Alkylrest und R^ ⁷ ß ein Alkanoylrest ist, lassen sich beispielsweise aus Δl^-17-Alkanoylverbindungen oderl7α-Hydroxy-17ß-alkanoylver- bindungen darstellen, indem man durch Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak gemischt mit Tetrahydrofuran 17-Enolatanionen erzeugt, die sich mit Alkylhalogeniden zu den gewünschten Verbindungen alkylieren lassen (siehe z.B. M. J. Weiss, R. E. Schaub, G. R. Allen, Jr., J. F. Poletto, C. Pidacks, R. B. Conrow und C. J. Coscia, Tetrahedron 20, 357 (1964).

Die Darstellung von Derivaten, in denen R^ ^a und R^ ^7ß gemeinsam für

stehen, erfolgt ausgehend vom 17-Keton nach literaturbekannten Methoden (z.B. EP-A-0 444 3951, 1991; und EP-A-0 154 429; 1989). Hierzu werden beispielsweise durch reduktive Allylierung der oben erwähnten Δ^-17-Acetylverbindung die entsprechende 17α-(2-Propenyl)verbindungen (Allylierung mit Allylbromid) dargestellt. ζ)ie endständige Doppelbindung wird dann entweder über Hydroborierung, z.B. mit 9.BBN (9-Borabicyclo

nonan), oxidative Aufarbeitung und Weiteroxidation zum entsprechenden C3-Aldehyd oder aber durch ozonolytischen Abbau in den C ₂ -Aldehyd überführt. Die 6-Ring- bzw. 5-Ringspiroketone können dann via Aldolreaktion dargestellt werden. Hierbei entstehen zunächst die α,ß-ungesättigten Ketone, die gegebenenfalls nach bekannten Methoden zu den gesättigten Ketonen reduziert werden können.

Die Einführung eines Hydroxyprogesteronsubstitutionsmusters (17ß = Acetyl, 17α = Hydroxy) oder der Aufbau der entsprechenden homologen 17α-Hydroxy-17ß-alkanoyl- Verbindungen erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. Besonders hervorzuheben ist hierbei der Weg über eine 17ß-Cyano-17α-hydroxy- Verbindung (Cyanhydrinmethode; siehe u.a. DE 39 31 064 AI (1989); DDR-Patent 147 669 (1981); DE 21 10 140 (1971); Jap. Patent 57062296-300 (1982); J.C. Gase und L. Nedelec, Tet. Lett. 1971, S. 2005; J.N.M. Batist, N.C.M.E. Barendse, A.F. Marx, Steroids 1990, S. 109).

Hierbei wird das 17-Keton durch Umsetzung mit zum Beispiel Acetoncyanhydrin (2-Hydroxy-2-methylpropannitril) in geeigneten Lösungsmittelsystemen, z.B. Ethanol oder Methanol und Dichlormethan bei einem geeigneten (zumeist leicht basischen) pH- Wert (wird durch Zugabe von KCN oder NaCN bzw. KOH oder NaOH eingestellt) umgesetzt. Unter diesen Reaktionsbedingungen kann ein Auskristallisieren der 17ß- Cyanoverbindung erreicht werden. Die 17α-Hydroxyfunktion wird dann geschützt und anschließend läßt man die Cyanogruppe mit C;χ-C4-Alkyllithium-, z.B. mit Methyllithium oder Cι-C4-Alkylmagnesiumhalogeniden-, z.B. Methylmagnesiumhalogeniden, reagieren, um dann nach saurer Spaltung zur 17α-Hydroxy-17ß-alkanoyl-Verbindung zu gelangen. Ausgehend von den 17α-Hydroxy-17ß-alkanoyl-Verbindungen können dann in bekannter Weise die 17α-Alkanoyloxy-Derivate erhalten werden.

Des weiteren besonders hervorzuheben sind die Überführung von 17α-Ethinyl-17ß- nitrooxy-verbindungen (siehe H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Chem. Ber. 111, 3086 (1978)) bzw. von aus 17α-Ethinyl-17ß-hydroxyverbindungen durch Umsetzung mit Phenylsulfenylchlorid generierten Allensulfoxiden (siehe V. VanRheenen und K. P. Shephard, J. Org. Chem. 44, 1582 (1979)) in die 17α-Hydroxy-17ß- acetylverbindungen.

17ß-Acetyl-17α-fluorverbindungen können z.B. aus den entsprechenden 17ß-Acetyl-17α- hydroxyverbindungen durch Umsetzung mit DAST (Diethylaminoschwefeltrifuorid) in geeigneten Lösungsmitteln wie beispielsweise Trichlormethan dargestellt werden.

Die sich anschließende Freisetzung der 3-Ketofunktion unter Wasserabspaltung und Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 5α-Hydroxy-3-Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von 0 bis 100° C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorgenommen weden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden.

Die nächsten Schritte gelten in aller Regel dem Aufbau der Reste R^ ^a , R^b, R ⁷ und R-, R ² .

Für Endverbindungen in denen eine 1,2- und eine 6,7-Doppelbindung vorliegt oder für entsprechende Zwischenprodukte in denen beide Doppelbindungen nebeneinander erwünscht sind, kann, ausgehend vom 3-Keton (W = Sauerstoff), prinzipiell über eine 2,6- Dibromierung und anschließende Eliminierung die Einführung beider Doppelbindungen gleichzeitig erfolgen (siehe z.B. Deutsche Auslegeschrift 11 19 266). Häufig ist es jedoch notwendig aufgrund der anderen Funktionalitäten im Molekül die beiden Doppelbindun¬ gen nacheinander einzuführen. Hierbei findet in aller Regel zunächst die Einführung einer 6,7-Doppelbindung statt. Diese Einführung gelingt über eine Dienoletherbromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z.B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).

Die Dienoletherbromierung kann z.B. analog der Vorschrift in Steroids 1, 233 erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basi¬ schen Mitteln, wie z.B. LiBr oder LiCÜ3 in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethyl- formamid bei Temperaturen von 50-120°C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in

Collidin oder Lutidin erhitzt werden.

Die Einführung einer 1,2-Doppelbindung kann je nach gewünschter Endverbindung direkt nach Einführung der 6,7-Doppelbindung oder auch auf einer späteren Zwischenstufe erfolgen. Diese Dehydrierung gelingt vorzugsweise auf chemischem oder auch mikro-

biologischem Weg nach literaturbekannten Verfahren (z.B. DE 34 02 329 AI und EP-A-0 150 157).

Die chemische Dehydrierung erfolgt beispielsweise durch Erwärmen mit Selendioxid, 2,3- Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil, Thalliumtriacetat oder Bleitetraacetat in geeigneten Lösungsmitteln wie z.B. Dioxan, tert.-Butanol, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol bzw. Gemischen dieser Lösungsmittel.

Die Einführung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch durch eine modifizierte Saegusa- Oxidation (I. Minami, K, Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji, Tetrahedron 42 (1986), S. 2971; EP-A-0299 913) der entsprechenden Enolverbindungen des 3-Ketons erfolgen.

Verbindungen, die eine l,2α-Methylenfunktion tragen, werden aus den 1,2-ungesättigten Verbindungen durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid analog zur Darstel¬ lung der 15,16ß-Methylenverbindung (sie oben) dargestellt. Hierbei ist eine selektive Einführung der 1,2-Methylenfunktion auch in Gegenwart der 4,6-dien-3-on-Einheit möglich (siehe z.B. Deutsche Auslegeschrift 11 83 500).

Für Verbindungen mit einer 6,7-Methylenfunktion erfolgt die Einführung ebenfalls aus dem Dienon durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid, wobei hier allerdings ein Gemisch der α- und ß-Isomeren auftritt (das Verhältnis ist abhängig von den verwen¬ deten Substraten und liegt bei ca. 1:1), die z.B. über Säulenchromatographie getrennt werden können.

Verbindungen mit R ⁷ gleich Alkyl oder SR ² ^, wobei R ² ^ die genannten Bedeutungen hat, werden aus den 4,6-Dien-3-on- Verbindungen durch 1,6-Addition nach bekannten Metho¬ den hergestellt (J. Fried, J.A. Edwards: "Organic Reactions in Steroid Chemistry", von Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 75 bis 82; und A. Hosomi, H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99 (1917), S. 1673).

Die Einführung der 7-Alkylfunktionen erfolgt hierbei in der Regel über die Dialkylkupfer- lithium- Verbindungen. Die Einführung einer SR ² 0-Gruppe erfolgt durch 1,6-Addition von Thioessigsäure. Hierbei entstehen gewöhnlich Gemische der Stereoisomeren, wobei eine Beeinflussung dieser Reaktion im Falle der Thioessigsäureaddition durch Zusatz von Lewissäuren, wie z.B. Bortrifluoretherat in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, zu einer drastischen Erhöhung der 7α-Isomeren führt.

Verbindungen, in denen R^ ^a ein Chloratom darstellt und R^b _U nd R ⁷ gemeinsam eine zu¬ sätzliche Bindung bilden, werden ebenfalls ausgehend von den 4,6-Dien-3-on-Verbindun- gen dargestellt. Hierzu wird zunächst die 6,7-Doppelbindung unter Verwendung organi¬ scher Persäuren, wie z.B. meta-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonatlösung (siehe W. Adam et al., J. Org. Chem. 38 (1973), S. 2269) epoxidiert. Die Öffnung dieses Epoxides und die Eliminierung der primär gebildeten 7α-Hydroxygruppe erfolgt z.B. durch Umsetzung mit Chlorwasse- stoffgas in Eisessig (siehe u.a. DE-A-11 58 966 und DE-A 40 06 165). Die beiden Reaktionen können aber auch nacheinander durchgeführt werden, indem das Epoxid zunächst mit z.B. Alkalimetallhalogeniden (z.B. LiCl) in Lösungsmitteln wie Essigsäure nucleophil geöffnet wird und die gebildete 7α-Hydroxygruppe dann nach Überführung in eine Fluchtgruppe (z.B. das Mesylat oder Tosylat) eliminiert wird.

Die Einführung einer 6-Methylengruppe kann z.B. ausgehend von einem 3-Amino-3,5- dien-Derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung unter Bildung einer 6α-Hydroxymethylgruppe und anschließender saurer Wasserabspaltung z.B. mit Salzsäure in Dioxan/Wasser erfolgen. Die Wasserabspaltung kann aber auch in der Weise erfolgen, daß zunächst eine Fluchtgruppe eingeführt und dann eliminiert wird. Als Fluchtgruppen sind z.B. das Mesylat, Tosylat oder Benzoat geeignet (siehe DE-A-34 02 329 AI; EP-A-o 150 157; US-Patent 4,584,288 (86); K. Nickisch et al., J. Med. Chem.34, 2464 (1991)).

Eine weitere Möglichkeit zur Einführung der 6-Methylenverbindungen besteht in der direkten Umsetzung der 4(5)-ungesättigten 3-Ketone mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit z.B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Chloroform (siehe z.B. K Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 1982, S. 34).

Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R^ ^a gleich Methyl ist und R^b _U nd R ⁷ eine gemeinsame zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.

Hierzu kann man z.B. ein von D. Burn et al. in Tetrahydron 21 (1965), S. 1619 beschrie¬ benes Verfahren nutzen, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5%-Palladium-Kohle-Katalysator, der entwe¬ der mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbe¬ handelt wurde, erzielt wird. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten

Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Die Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten kann aber auch direkt erfolgen (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 1983, S. 712).

Verbindungen in denen R^ ^a eine α-Methylfunktion darstellt, können aus den 6-Methylen- verbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (E.A. Brande, R.P. Linstead und P.W.D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954). Erhitzt man die 6-Methylenderivate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie z.B. Cyclohexen, so kommt man in sehr guten Ausbeuten zu 6α-Methylderivaten. Geringe Anteile an 6ß- Methylverbindungen können sauer isomerisiert werden (siehe z.B. D. Burn, D.N. Kirk und V. Petrow, Tetrahedron, (1965), S. 1619).

Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Alkylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4(5)-ungesättigten 3-Ketone z.B. mit Ethylenglycol, Trimethylorthoformiat in Dichlorme- than in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, (z.B. p-Toluolsulfonsäure) zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketalisierung isomerisiert die Dop¬ pelbindung in die Position 5(6). Eine selektive Epoxidierung dieser 5(6)-Doppelbindung gelingt z.B. durch Verwendung organischer Persäuren in geeigneten Lösungsmitteln wie etwa Di chlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffper¬ oxid in Gegenwart von z.B. Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung von z.B. Alkylmagnesium- halogeniden oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Man gelangt so zu 5α- Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4 n Salzsäure bei 0°C) erfolgen.Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktion mit z.B. verdünnter wäßriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbindungen mit einer ß- ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (wäßrige Salzsäure oder eine andere starke Säure) die entsprechenden 6α- Alkylverbindungen.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit W in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydro-

chlorid in Gegenwart von tert. Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in die Oxyme überführt werden (allgemeine Formel I mit X in der Bedeutung von^N~OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann).

Die Entfernung der 3-Oxogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I mit W in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung des Thioketals erfolgen.

Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören auch die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III ¹

worin

K für eine Ketoschutzgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe und ein

Wasserstoffatom,

R-~ und Rl ⁹ gemeinsam für eine zusätzliche Bindung und R~~ für ein α-ständiges

Wasserstoffatom oder R ⁹ für ein Wasserstoffatom und R-- und - gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder R~~, R-- und R ⁹ je für ein Wasserstoffatom,

R , Rl und Rl6 für die hierfür in Formel I angegebenen Substituenten,

Rl8 f r ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sowie

Q für eine ß-ständige Hydroxygruppe und S für ein α-ständiges Wasserstofftom oder Q und S gemeinsam für ein Ketosauerstoffatom oder außerdem

Q und S für eine der in Formel I genannten Rl ^7ß /Rl ^α -Substituentenkombinationen einschließlich der Spiroverbindungen, wobei darin vorhandene Hydroxy- und /oder

Ketogruppen gegebenenfalls geschützt sind, stehen.

Diese Verbindungen haben bereits die Cyclisierungsreaktion durchlaufen und können in 17-Stellung noch die ursprüngliche Hydroxygruppe, bereits die Ketogruppe oder das endgültige Rl ^7α /Rl ⁷ ß-Substituentenmuster aufweisen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:

Beispiele:

Generelle Anmerkungen:

I) Alle Versuche werden unter Schutzgasatmosphäre (Argon) durchgeführt

II) Falls nicht anders angegeben, erfolgt die Aufarbeitung der Experimente wie folgt: Die Reaktionslösung wird entweder auf gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung (A), gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (B) oder gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (C) gegossen. Anschließend wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden entweder mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (D) oder gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (E) sowie mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (F) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und im Vakuum eingeengt.

III) Falls nicht anders angegeben, werden die erhaltenen Rohprodukte durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan Ethylacetat gereinigt.

IV) Allgemeine Vorschriften:

1) Spaltung von C-3-Ketalen gegebenenfalls mit Eliminierung einer 5α-Hydroxygruppe sowie Spaltung einer eventuell vorhandenen Tetrahydropyranyl- Schutzgruppe in der 17α-Seitenkette:

5 mmol Ausgangsmaterial und 5 ml 4 normale Salzsäure werden in 60 ml Aceton gelöst. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur sowie 30 Minuten bei 40°C nachrühren. Anschließende wäßrige Aufarbeitung (A,E,F) und Aufreinigung ergibt das entsprechende 3-Keton.

2) Addition einer Ethinyl-, Propinyl- oder 1-Butinylseitenkette an C-17:

100 ml absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0°C über 30 Minuten mit Ethin- oder Propingas gesättigt; für die Addition der 1-Butinylseitenkette leitet man 5 g 1-Butin in 100 ml Tetrahydrofuran ein. Anschließend addiert man 31 ml einer 1,6 molaren Lösung vom n-Butyllithium in Hexan und läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Danach wird eine Lösung des entsprechenden Ausgangsmaterials (5 mmol) in absolutem Tetrahydro-

ERSATZBLATT

furan addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und arbeitet dann wäßrig (C,F) auf.

3) Oxidation mit Chromtrioxid/Pyridin:

Zu 10 ml Pyridin in 80 ml Dichlormethan werden bei 0°C 30 mmol Chromtrioxid addiert. Man rührt 30 Minuten bei 0°C nach und addiert dann bei 0°C 5 mmol des Ausgangsmaterials in 15 ml Dichlormethan. Anschließend läßt man eine Stunde bei 0°C nachrühren. Danach wird die Reaktionslösung abdekantiert und der Rückstand dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach filtriert man und engt im Vakuum ein.

4) Einführung einer 15(16)-Doppelbindung aus einem gesättigten 17-Keton via Silylenolether-Bildung und anschließende Saegusa-Oxidation

a) Darstellung des Silylenolethers:

Aus 15 mmol Diisopropylamin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und 9 ml einer 1,5 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird bei -30°C Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Danach addiert man eine Lösung von 5 mmol des jeweiligen 17-Ketons in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und läßt eine Stunde bei -30°C nachrühren. Anschließend werden 17 mmol Trimethylchlorsilan addiert. Danach läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemparatur kommen und rührt eine Stunde nach. Durch wäßrige Aufarbeitung (B,D,F) wird der entsprechende Silylenolether erhalten.

b) Einführung der 15(16)-Doppelbindung:

5 mmol des unter a) beschriebenen Silylenolethers werden in 60 ml Acetonitril gelöst. Man addiert 5,5 mmol Palladium(II)-acetat und läßt 8 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Reaktionslösung über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt.

ERSATZBLATT

Beispiel 1

9.11α-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-methyl-6'H-benzori0,9,i nestr-4-en-3-on

a) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-19-ethinyl-5α-and rost-9(ll)-en-5,17ß-diol

Zu einer Suspension von 48,6 g Magnesiumspänen in 700 ml absolutem Diethylether werden 3 g Quecksilber(II)-chlorid gegeben. Man rührt 30 Minuten nach und kühlt dann auf 0°C. Anschließend werden zunächst 7,5 ml 3-Brompropin addiert. Nach dem Anspringen der Reaktion (Temperaturanstieg) wird auf -5°C gekühlt. Dann werden weitere 67,5 ml 3-Brompropin mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugetropft, daß die Innen temperatur nicht 0°C übersteigt. Nach vollständiger Zugabe wird 30 Minuten bei 0°C nachgerührt und dann eine Lösung von 50 g 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis- (oxy)]-5,10α-epoxy-5α-estr-9(ll)-en-17ß-ol in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam hinzugetropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und dekantiert dann überschüssiges Magnesium ab. Anschließend addiert man vorsichtig 500 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und läßt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren (starke Gasentwicklung). Danach wird wäßrig aufgearbeitet (F). Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Diisopropylether werden 45,2 g a) erhalten.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,42 ppm m (1H,H-11); 4,40 s (1H,0H); 3,75 dd (J=14, 7.5Hz, 1H.H-17); 3,40-3,60 m (4H,Ketal); 1,93 t (J=1.5 Hz,lH,Ethin); 0,99 s (3H,Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal); 0,76 s (3H,C-18)

b) 19-(Bromethinyl)-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5 α-androst-9(l l)-en- 5,17ß-diol

45 g der unter la) beschriebenen Substanz werden in 750 ml Aceton gelöst. Man addiert 1,85 g Silbernitrat und 23,3 g N-Bromsuccinimid. Anschließend wird 20 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Wäßrige Aufarbeitung (B,F) ergibt 52,5 g lb), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

iRSATZBLATT

c) 19-(2-Bromethenyl)-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)] -5α-androst-9(l l)-en- 5,17ß-diol

52,5 g der unter lb) beschriebenen Substanz werden in 1000 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser (1:1) gelöst. Man addiert 79 g p-Toluolsulfonsäurehydrazid und 52 g Natriumacetat. Anschließend wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Wäßrige Aufarbeitung (B,F) sowie Aufreinigung ergibt 36,9 g lc) als weißen Schaum. Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,18 ppm m (1H, Vinyl); 5,85 m (1H, Vinyl); 5,43 m (1H, H-ll); 4,40 s (1H,0H); 3,73 dd (J=14, 7.5 Hz,lH,H-17); 3,48-3,58 m (4H, Ketal); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,70 s (3H.C-18)

d) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6'H -benzo[10,9,ll]-5α- estran-5,17ß-diol

Darstellung unter Verwendung von Tributylzinnhydrid:

20 g der unter lc) beschriebenen Substanz werden in 500 ml absolutem Toluol gelöst. Man addiert 12 ml Tributylzinnhydrid und 25 mg Azobisisobutyronitril und kocht eine Stunde unter Rückfluß bei gleichzeitiger Bestrahlung mit einer UV-Lampe. Nach vollständiger Umsetzung wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt. Man erhält 9,1 g ld) als weiße Kristalle. Durch Säulenchromatographie der Mutterlauge an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden weitere 3,84 g ld) als weißer Schaum erhalten.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,50 ppm dbr (J=10 Hz,lH, Bügel); 5,47 m (1H, Bügel); 4,37 s (1H, OH); 3,50-3,62 m (5H, Ketal und H-17); 2,47 m (1H,H-11); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,80 s (3H, C-18)

Darstellung unter Birchbedingungen:

Zu 400 ml kondensiertem Ammoniak werden bei -78°C langsam 3,5 g Lithium addiert. Nach vollständiger Auflösung wird eine Lösung von 5 g der unter lc) beschriebenen Substanz in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird 15 Minuten bei -40°C nachgerührt. Danach quencht man die Reaktionslösung durch Zugabe von Wasser. Man läßt den Ammoniak über Nacht abziehen und arbeitet wäßrig (F) auf. Nach Aufreinigung werden neben 1,9 g ld) 1,6 g 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-19-ethenyl-5α-and rost-9(l l)-en-5,17ß-diol

ERSATZBLATT

erhalten.

le) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydr oxy-6Η-benzo- [ 10,9, 11 ]-5α-estran- 17-on

1. Darstellung aus ld)

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 3) werden aus 12,9 g der unter ld) beschriebenen Substanz, 18,5 g Chromtrioxid und 62 ml Pyridin in 450 ml Dichlormethan 11,34 g le) als weißer Schaum erhalten.

2. Alternative Darstellung von le)

le 1) 3,3-[2,2-Dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]- 19-ethinyl-5-hydroxy-5α-androst-

9(l l)-en-17-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 3 werden 5 g der unter la) beschriebenen Substanz umgesetzt. Man erhält 4,82 g lel) als weißen Schaum.

² H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,43 ppm dbr (J=5.5 Hz, 1H, H-ll); 4,40 s (1H, OH); 3,40-3,60 m (4H, Ketal); 1,92 t (J=1.5 Hz, 1H, Ethin); 1,02 s (3H, C-18); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,91 s (3H, Me-Ketal)

le2) 19-(2-Bromethinyl)-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)] -5-hydroxy-5α- androst-9(l l)-en-17-on

Analog zu lb) werden 4,82 g der unter lel) beschriebenen Substanz mit 5,5 g N-Bromsuccinimid und 200 mg Silbernitrat in 100 ml Aceton umgesetzt. Man erhält 5,7 g le2), welches als Rohprodukt in die Folgestufe eingesetzt wird.

Ie3) 19-(2-Bromethenyl)-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)] -5-hydroxy-5α- androst-9( 11 )-en- 17-on

Analog zu Beispiel lc) werden 5,7 g der unter le2) beschriebenen Substanz mit 9 g p-Toluolsulfonsäurehydrazid und 6 g Natriumacetat in 100 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser (1:1) umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 3 g le3) als weißen Schaum.

iRSATZBLATT

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,19 m (IH, Vinyl); 5,83 m (IH, Vinyl); 5,33 dbr (J=5.5 Hz, IH, H-ll); 4,40 s (IH, OH); 3,45-3,60 m (4H, Ketal); 1,00 s (3H, C-18); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,82 s (3H, Me-Ketal)

le) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-h ydroxy-6'H-benzo- [10,9,1 l]-5α-estran-17-on

Analog zu ld) werden 3 g der unter le3) beschriebenen Substanz mit 3 ml Tributylzinnhydrid und 25 mg Azobisisobutyronitril in 100 ml absolutem Toluol umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 2,39 g le) als weißen Schaum. ^: H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,57 ppm dbr (J=10 Hz,lH, Bügel); 5,49 m (IH, Bügel); 4,40 s (IH, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,53 m (IH, H-ll); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, C-18)

lf) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-m ethyl-6'H-benzo- [10,9,1 l]-5α-estran-5,17ß-diol

Zu 13 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether wird bei 0°C unter Argon eine Lösung von 882 mg der unter le) hergestellten Verbindung in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man rührt 2 Stunden bei 0°C nach und arbeitet danach wäßrig (C,F) auf. Man erhält 845 mg lf) als weißen Schaum, der ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

lg) 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-methyl-6'H-benzo[10,9,ll]es tr-4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 839 mg lf) mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 594 mg lg) als weißen Schaum. *H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,81 ppm sbr (1H.H-4); 5,61 dbr (J=10 Hz,lH, Bügel); 5,50 m (IH, Bügel); 2,69 m (IH, H-ll); 1,23 s (3H, Methyl); 0,95 s (3H.C-19)

^£ =RSATZBLATT

Beispiel 2

9,llα-Dihvdro-17α-ethinyl-17ß-hvdroxy-6Η-benzo[10,9,l llestr-4-en-3-on

a) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17� �-ethinyl-6'H-benzo- [10,9,1 l]-5α-estran-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 1,24 g der unter le) beschriebenen Substanz und 18,9 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Ethingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,20 g 2a) als weißen Schaum.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,55 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 4,40 s (IH, OH); 3,50-3,62 m (4H, Ketal); 2,59 s (IH, Ethin); 2,52 m (IH, H-l l); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,90 s (3H, C-18)

b) 9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]e str-4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 1,2 g 2a) mit 3 ml 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Kristallisation des Rohproduktes aus Ethylacetat 776 mg 2b) als weiße Kristalle.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,81 ppm sbr (IH, H-4); 5,62 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,56 m (IH, Bügel); 2,67 m (IH, H-ll); 2,59 s (IH, Ethin); 0,91 s (3H, C-18)

Beispiel 3

9,11 α-Dihydro- 17 ß-hvdroxy- 17α-( 1 -propin yl)-6' H-benzor 10,9, 11 lestr-4-en-3-on

a) 9,11 α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)] - 17 α-( 1 -propinyl)-

6'H-benzo[10,9,ll]-5α-estran-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 1 g der unter le) beschriebenen

ERSATZBLATT

Verbindung und 15,1 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 1,05 g 3a) als weißen Schaum, welcher ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

3b) 9,1 lα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-proρinyl)-6'H-benzo[10,9,l l]estr-4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 1 g der unter 3a) beschriebenen Substanz mit 2,5 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Kristallisation des Rohproduktes aus Diisopropylether 600 mg 3b) als weiße Kristalle. Fp= 161,6°C; [α] _D ⁰ = -53,4° (CHC1 ₃ ; c=0,520)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,81 ppm sbr (1H.H-4); 5,60 dbr (J=10 Hz,lH, Bügel); 5,50 m (IH, Bügel); 2,68 m (IH, H-ll); 1,87 s (3H, Propin); 0,90 s (3H, C-18)

Beispiel 4

(Z)-9,llα-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-(3-hvdroxy-l-propeny l)-6 ^, H-benzori0,'9,111estr- 4-en-3-on

a) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17� �-[3-[(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-l-propinyl]-6'H-benzo[10,9,l l]-5α-estran-5,17ß-diol

Aus 17 ml 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propin in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran und 75,4 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan stellt man bei 0°C unter Argon die lithiumorganische Verbindung her. Anschließend wird eine Lösung von 5 g der unter le) beschriebenen Substanz in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und arbeitet dann wäßrig (C,F) auf. Man erhält nach Aufreinigung 5,75 g 4a) als weißen Schaum. Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,56 ppm dbr (J=10 Hz,lH, Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 4,84 m (IH, THP); 4,40 s (1H,0H); 4,32 m (2H, CH ₂ OTHP); 3,87 m (IH, THP); 3,50-3,70 m (5H, Ketal und THP); 2,50 m (IH, H-ll); 0,95 m (6H, Me-Ketal); 0,89 s (3H, C-18)

ERSATZBLATT

b) (Z)-9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)] -17α-[3-[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propenyl]-6'H-benzo[10,9,ll]-5α-estran -5,17ß-diol

Zu einer Lösung von 5,4 g der unter 4a) beschriebenen Substanz in 45 ml Tetrahydrofuran werden 549 mg Palladium auf Bariumsulfat (10%ig) addiert. Man setzt die Apparatur unter Wasserstoff und läßt 20 Minuten rühren. Anschließend wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Aufreinigung 4,56 g 4b) als weißen Schaum.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,73 ppm dbr (J=10 Hz,lH, Bügel); 5,55 m (2H); 5,47 m (IH, Bügel); 4,71 m (IH, THP); 4,38 m (2H, CH ₂ OTHP); 3,85 m (IH, THP); 3,50-3,65 m (5H, Ketal und THP); 2,45 m (IH, H-l l); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,94 s (3H, C-18)

c) (Z)-9,l lα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'H-ben zo[10,9,l 1]- estr-4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 1 g der unter 4b) beschriebenen Substanz mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Kristallisation des

Rohproduktes aus Diisopropylether 440 mg 4c) als weiße Kristalle.

Fp= 219-221°C; [α] _D ⁰ = 21,3° (CHC1 ₃ , c=0,535)

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,81 ppm sbr (lH,H-4); 5,70 m (IH); 5,62 dbr (J=10 Hz, IH,

Bügel); 5,59 m (2H); 4,26 m (2H, CH ₂ OH); 2,63 m (IH, H-l l); 1,00 s (3H, C-18)

Beispiel 5

9,11 α-Dihydro- 17 ß-hydroxy- 17 α-(3-hvdroxypropyl)-6'H-benzor 10,9, 1 l]estr-4-en-3-on

a) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-[ 3-[(tetrahydro-2H-py- ran-2-yl)oxy]propyl]-6'H-benzo[10,9,ll]-5α-estran-5,17ß-di ol

Zu einer Lösung von 3,56 g der unter 4b) beschriebenen Substanz in 175 ml Ethylacetat werden 360 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) addiert. Man setzt die Apparatur

ERSATZBLATT

unter Wasserstoff und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,49 g) wird ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.

b) 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6'H-benzo [10,9,ll]estr-4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 3,23 g 5a) mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,5 g 5b) als weißen Schaum. [α] _D ²⁰ = -23,7° (CHC1 ₃ ; c=0,510) -NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,81 ppm sbr (IH, H-4); 5,63 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,50 m (IH, Bügel); 3,60-3,75 m (2H, CH ₂ OH); 2,68 m (IH, H-l l); 0,96 s (3H, C-18)

Beispiel 6

5 ^{, ,} ,4 ^, ',9,l lα-Tetrahvdrosρiro[6Η-benzo[10,9,lllestr-4-en-17ß,2"(5") -furanl- 3,5"-dion

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 3) werden 700 mg der unter 5b) beschriebenen

Substanz, 1,1 g Chrom trioxid und 3,62 ml Pyridin in Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 485 mg 6) als weißen Schaum.

[α] _D ²⁰ = -31,4° (CHC1 ₃ ; c=0,515)

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,82 ppm sbr (IH, H-4); 5,58 m (2H, Bügel); 2,71 m (IH, H-l l);

1,02 s (3H, C-19)

Beispiel 7

5",4",9,llα-Tetrahvdrospiror6'H-benzori0,9,lllestr-4-en- 17ß.2"(5 ^, ')-furan1-3-on

600 mg der unter 5b) beschriebenen Verbindung werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Es wird mit 3,3 ml Triethylamin versetzt. Man kühlt auf 0°C und addiert 770 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid. Anschließend läßt man eine Stunde bei 0°C und 6 Stunden

ERSATZBLATT

bei Raumtemperatur nachrühren und arbeitet dann wäßrig auf (B,F). Man erhält nach Aufreinigung 380 mg 7) als weißen Schaum.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,82 ppm sbr (IH, H-4); 5,62 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,55 m (IH, Bügel); 3,70-3,81 m (2H, Spiroether); 2,63 m (IH, H-ll); 0,93 s (3H, C-18) Fp= 127,3°C, [α] _D ²⁰ = -52,3° (CHC1 ₃ ; c=0,485)

Beispiel 8

9,llα-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-(l,3-pentadiinyl)-6'H-be nzori0,9,111estr-4-en-3-on

700 mg der unter 2b) beschriebenen Substanz werden in 60 ml Triethylamin gelöst. Man sättigt die Lösung bei Raumtemperatur mit Propingas, addiert 250 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 120 mg Kupfer(I)iodid, erwärmt auf 60°C und läßt unter Aufrechterhaltung des Propinstromes über eine Stunde bei dieser Temperatur nachrühren. Anschließend wird die Reaktionslösung über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Aufreinigung 311 mg 8) als weißen Schaum. ^J H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,80 ppm sbr (IH, H-4); 5,58 m (2H,- Bügel); 2,70 m'ÜH, H-l l); 1,95 s (3H, Butinyl); 0,82 s (3H, Methyl)

Beispiel 9

9,11 α-Dihvdro- 17 α-ethinyl- 17 ß-hvdroxy-6'H-benzor 10,9, 111estra-4.15-dien-3-on

a) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17- [(trimethylsilyl)oxy]- 6'H-benzo[10,9,ll]-5α-estr-16-en-5-ol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 4a) werden 2,7 g der unter le) beschriebenen Substanz mit 3,2 ml Diisopropylamin, 14,4 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 4 ml Trimethylchlorsilan in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Acetonitril 2,5 g 9a).

ERSATZBLATT

b) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-h ydroxy-6'H-benzo- [10,9,1 l]-5α-estr-15-en-17-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 4b) werden 2,5 g der unter 9a) beschriebenen

Verbindung mit 1,3 g Palladium(II)acetat in Acetonitril umgesetzt. Man erhält nach

Aufreinigung 1,8 g 9b). -NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,52 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,98 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16);

5,60 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,50 m (IH, Bügel); 4,47 s (3H, OH); 3,50-3,60 m (4H,

Ketal); 2,60 m (IH, H-ll); 1,18 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H,

Me-Ketal)

c) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17� �-ethinyl-6'H-benzo- [10,9,ll]-5α-estr-15-en-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 1,8 g 9b), 15 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Ethingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 1,59 g 9c), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

d) 9,1 lα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10,9,l l]estra-4,15-dien-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 1,59 g 9c) mit 4 normaler Salzsäure in

Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 970 mg 9d). -NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,00 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,72 sbr (IH, H-4); 5,21 dd (J=6, 3

Hz, IH, H-16); 5,60 m (2H, Bügel); 2,77 m (IH, H-ll); 2,60 s (IH, Ethin); 1,00 s (3H-

C-18)

Fp= 198°C, [α] _D ²⁰ = -202,9°(CHC1 ₃ ; c=0,515)

Beispiel 10

9,11 α-Dihvdro- 17 ß-hvdroxy- 17 α-( 1 -proρinyl)-6Η-benzor 10,9,1 llestra-4, 15-dien-3-on

a) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-proρandiylbis(oxy)]-17 α-(l-propinyl)-6'H- benzo[10,9,ll]-5α-estr-15-en-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden lg 9b), 15 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt.

iRSATZBLATT

Man erhält 1 g 10a), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

b) 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9 ,ll]estra-4,15-dien-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) wird 1 g 10a) mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 610 mg 10b).

[α] _D ²⁰ = -204,2° (CHC1 ₃ ; c=0,520)

^J H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,94 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,72 sbr (IH, H-4); 5,20 dd (J=6, 3

Hz, IH, H-16); 5,60 m (2H, Bügel); 2,73 m (IH, H-l l); 1,90 s (3H, Propin); 0,99 s (3H,

C-18)

Beispiel 11

g.l lα-Dihvdro-Uß-hvdroxy-πα-methyl-e'H-benzoriO.gjllestra^. M-dien-S-on

a) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-h ydroxy-6'H-benzo- [10,9,1 l]-5α-estr-14-en-17-on

2,3 g der unter 9b) beschriebenen Substanz werden in 300 ml eines Gemisches aus Ethylacetat und Hexan (9:1) gelöst. Man addiert 180 g Kieselgel und 35 ml Triethylamin und läßt 2 Tage bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird über Celite filtriert und eingeengt. Man erhält 1,02 g a) neben 1,15 g Ausgangsmaterial. ² H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,65 ppm dbr (J= 10 Hz, IH, Bügel); 5,55 m (IH, Bügel); 5,52 m (IH, H-15); 4,40 s (IH, OH); 3,50-3,62 m (4H, Ketal); 3,00 ddd (J=20, 3, 1 Hz, IH, H-16); 2,80 dt (J=20, 1.5 Hz, IH, H-16'); 2,51 m (IH, H-ll); 1,12 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal)

b) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-m ethyl-6'H-benzo- [10,9,l l]-5α-estr-14-en-5,17ß-diol

2,5 g wasserfreies Certrichlorid werden zu 20 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt die Suspension eine Stunde nachrühren, kühlt dann auf 0°C und addiert 3,34 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in absolutem Tetrahydrofuran. Man läßt weitere 1,5 Stunden bei 0°C nachrühren und addiert dann eine Lösung von 413

ΞRSÄTZBLATT

mg der unter 11a) beschriebenen Substanz in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschließend wird 30 Minuten bei 0°C nachgerührt und dann wäßrig (C,F) aufgearbeitet. Man erhält nach Aufreinigung 170 mg 1 lb).

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,60 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,52 m (IH, Bügel); 5,18 m (IH, H-15); 4,40 s (IH, OH); 3,50-3,62 m (4H, Ketal); 2,52 m (IH, H-ll); 2,42 dtr (J= 10, 1 Hz, IH, H-16); 2,30 dtr (J=20, 1Hz, IH, H-16'); 1,22 s (3H, 17-Methyl); 1,10 s (3H, C-18); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

c) 9, 11 α-Dihydro- 17 ß-hydroxy- 17 α-methyl-6'H-benzo[ 10,9, 11 ]estra-4, 14-dien-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1 werden 170 mg der unter 11b) beschriebenen

Verbindung mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach

Aufreinigung 100 mg 11c).

[α] _D ²⁰ = -38,0° (CHC1 ₃ ; c=0,505)

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,83 sbr (IH, H-4); 5,68 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,62 m (1H-

Bügel); 5,18 m (IH, H-15); 1,23 s (3H, 17-Methyl); 1,13 s (3H, C-18)

Beispiel 12

9,l lα-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-(l-propinyl)-6 ^, H-benzo[10,9.inesü-a-4,14-dien-3-on

a) 9,11 α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]- 17α-( 1-propinyl)-

6'H-benzo-[10,9,ll]-5α-estr-14-en-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) wird eine gesättigte Lösung von Propingas in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 6,25 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan umgesetzt. Man addiert diese Lösung zu einer Suspension von 2,5 g wasserfreiem Certrichlorid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran, welche analog zu Beispiel 11b) vorbehandelt wurde. Anschließend wird analog zu 11b) mit einer Lösung von 413 mg der unter 11a) beschriebenen Substanz in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 420 mg Rohprodukt, welches ohne Aufireinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

ΞRSATZBLATT

b) 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9 ,l l]estra-4,14-dien- 3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 420 mg 12a) mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 200 mg 12b) als weißen Schaum. Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,82 ppm sbr (IH, H-4); 5,69 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,62 m (IH, Bügel); 5,15 m (IH, H-15); 1,88 s (3H, Propin); 1,15 s (3H, C-18)

Beispiel 13

17-(Acetyloxy)-9,llα-dihvdro-6 ^, H-benzori0,9,in-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 9,llα-Dihydro-5,17α-dihydroxy-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propan diylbis(oxy)]-

6'H-benzo[10,9,ll]-5α-estran-17ß-carbonitril

10 g der unter le) beschriebenen Substanz werden in 50 ml 2-Hydroxy-2-methylpropannitril zusammen mit 0,74 ml 20%iger wäßriger Natiumhydroxidlösung bei 80°C gelöst. Das nach dem Abkühlen ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 8,6 g 13a) als weiße Kristalle.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,58 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,50 m (IH, Bügel); 4,60 (IH, OH); 3,50-3,62 m (4H, Ketal); 2,59 m (IH, H-ll); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, C-18)

b) 9,llα-Dihydro-17-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-e n-3,20-dion

Zu einer Lösung von 4 g der unter 13a) beschriebenen Verbindung in 100 ml Diethylether werden 350 mg p-Toluolsulfonsäure und 8,8 ml Ethoxyethen addiert. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren und arbeitet danach wäßrig (B,F) auf. Das erhaltenen Rohprodukt wird erneut in 100 ml Diethylether gelöst. Man kühlt auf 0°C und addiert 16 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether. Man läßt 3 Stunden bei 0°C nachrühren und arbeitet dann wäßrig (C,F) auf. Das erhaltene Rohprodukt wird gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) umgesetzt. Man erhält nach Kristallisation aus Diisopropylether Methanol 2,9 g 13b) als weiße Kristalle. ^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,81 ppm sbr (IH, H-4); 5,55 m (2H, Bügel); 2,27 s (3H, Acetyl); 0,71 s (3H, C-18)

ERSATZBLATT

13c) 17-(Acetyloxy)-9,l lα-dihydro-6'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Zu einer Suspension von 2,9 g der unter 13b) beschriebenen Substanz in 40 ml Eisessig werden bei 0°C 15 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Man läßt 4 Stunden bei

Raumtemperatur nachrühren und arbeitet danach wäßrig (B,F) auf. Nach Aufreinigung erhält man 2,3 g 13c).

Fp= 223 °C, [α] _D ²⁰ = -29,3° (CHC1 ₃ ; c=0,515)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,82 ppm sbr (IH, H-4); 5,56 m (2H, Bügel); 2,72 m (IH, H-l l);

2,15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,70 s (3H, C-18)

Beispiel 14

17-(Acetyloxy)-9,llα-dihvdro-6 ^, H-benzo[10,9,111-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

a) 17-(Acetyloxy)-9,l lα-dihydro-3-ethoxy-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna-3,5-dien- 20-on

Eine Mischung von 800 mg der unter 13c) beschriebenen Substanz, 2 ml Triethylorthoformiat, 2 ml Ethanol und 40 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Stunde bei 40°C gerührt. Anschließend wird wäßrig (B,F) aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt (850 mg) wird ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.

b) 17-(Acetyloxy)-6ß-brom-9,l lα-dihydro-6'H-benzo[10,9,l l]-19-norpregn-4-en- 3,20-dion

Zu einer Lösung von 850 mg der unter 14a) beschriebenen Substanz in 10 ml Dioxan werden 4 ml 10 ige wäßrige Natriumacetatlösung und anschließend 285 mg l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin addiert. Man läßt 5 Minuten bei 0°C nachrühren und arbeitet danach wäßrig (B,F) auf. Nach Aufreinigung werden 600 mg 14b) erhalten. ^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,02 ppm sbr (IH, H-4); 5,60 m (IH, Bügel); 5,52 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,05 dbr (J=4 Hz, IH, H-6α); 2,28 m (IH, H-l l); 2,15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,79 s (3H, C-18)

ERSATZBLATT

c) 17-(Acetyloxy)-9,l lα-dihydro-6'H-benzo[10,9,l l]-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

Eine Mischung von 600 mg der unter 14b) beschriebenen Substanz, 550 mg

Lithiumbromid und 375 mg Lithiumcarbonat in 10 ml N,N-Dimethylformamid wird eine

Stunde bei 100°C gerührt. Anschließend wird wäßrig aufgearbeitet (A,F). Man erhält nach Aufreinigung 435 mg 14c).

[α] _D ²⁰ = -35,5° (CHC1 ₃ ; c=0,520)

^! H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,13 ppm m (2H, H-6, H-7); 5,73 sbr (IH, H-4); 5,60 m (2H,

Bügel); 2,79 m (IH, H-ll); 2,15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,73 s (3H, C-18)

Beispiel 15

17-(Acetyloxy)-6-chlor-9,llα-dihvdro-6'H-benzo[10,9,l ll-19-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion

a) 17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6α,7α-epoxy-6'H-benzo[10,9,l l]-19-norpregn-4-en- 3,20-dion

Zu einer Lösung von 2 g der unter 14c) beschriebenen Verbindung in 50 ml Dichlormethan werden 1,8 g m-Chlorperbenzoesäure (70%ig) gegeben. Man läßt 8 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumthiosulfat- sowie gesättiger Natriumchloridlösung. Aufreinigung ergibt 832 mg 15a). Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,20 s (IH, H-4); 5,55 m (2H, Bügel); 3,52 d (J=4 Hz, IH, H-6); 3,45 dbr (J= 4 Hz, IH, H-7); 2,70 m (IH, H-ll); 2,15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,73 s (3H, C-18)

b) 17-(Acetyloxy)-6ß-chlor-9,l lα-dihydro-7α-hydroxy-6'H-benzo[10,9,l 1]-

19-norpregn-4-en-3,20-dion

Zu einer Lösung von 832 mg der unter 15a) beschriebenen Verbindung in 20 ml Eisessig werden 4,8 g Lithiumchlorid gegeben. Man rührt 1,5 Stunden nach und arbeitet dann

ERSATZBLATT

wäßrig (B,F) auf. Das erhaltenen Rohprodukt (900 mg) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

c) 17-(Acetyloxy)-6ß-chlor-9,llα-dihydro-7α-[(methylsulfonyl )oxy]-6'H-benzo- [10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Zu einer Lösung von 900 mg der unter 15b) beschriebenen Substanz in 10 ml Pyridin werden bei 0°C 1,2 ml Methansulfonsäurechlorid gegeben. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur nach, gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wird ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.

d) 17-(Acetyloxy)-6-chlor-9,l lα-dihydro-6'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion

Zu einer Lösung von 930 mg der unter 15c) beschriebenen Substanz in 25 ml N,N-Dimethylformamid werden 3,5 g wasserfreies Natriumacetat gegeben. Man erwärmt auf 100°C und läßt 1,5 Stunden bei dieser Temperatur ' nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man läßt eine weitere Stunde nachrühren und filtriert danach den Niederschlag ab. Nach Aufreinigung des Rohproduktes werden 450 mg 15d) erhalten. Fp= 225°C, [α] _D ²⁰ = -39,2° (CHC1 ₃ ; c=0,505)

^! H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,40 ppm sbr (IH, H-4); 6,35 d (J= 2 Hz, IH, H-7); 5,60 m (2H, Bügel); 2,80 m (IH, H-l l); 2,13 s (3H, Acetyl); 2,09 s (3H, Acetoxy); 0,72 s (3H, C-18)

Beispiel 16

17-(Acetyloxy)-9,l lα-dihydro-6-methylen-6Η-benzori0,9,l l]-19-norpregn-4-en- 3,20-dion

3 g der unter Beispiel 13c) beschriebenen Substanz werden in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert 7,5 ml Ethanol, 7,5 ml Triethylorthoformiat und 170 mg p-Toluolsulfonsäure. Anschließend wird eine Stunde bei 40°C gerührt. Danach werden 2,3 ml N-Methylanilin und 2,6 ml 37%ige wäßrige Formaldehydlösung addiert. Es wird

ERSAT2BLATT

weitere 30 Minuten bei 40°C nachgerührt. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und setzt 7,5 ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Man läßt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren und arbeitet wäßrig (A,E,F) auf. Nach Aufreinigung werden 2 g 16) erhalten.

^! H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,02 ppm sbr (IH, H-4); 5,55 m (2H, Bügel); 5,15 m (IH, exo-Methylen), 5,02 m (IH, exo-Methylen); 2,76 m (IH, H-ll); 2,13 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,72 s (3H, C-18)

Beispiel 17

17-(Acetyloxy)-9,l lα-dihvdro-6α-methyl-6Η-benzo[10,9,111-19-norpregn-4-en- 3,20-dion

2 g der unter 16) beschriebenen Substanz werden in 30 ml Ethanol gelöst. Man addiert 3 ml Cyclohexen und 250 mg Palladium auf Aktivkohle (10%). Danach wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionslösung über Celite filtriert.

Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 30 ml Aceton auf, addiert 1,4 ml 4 normale Salzsäure und rührt 2,5 Stunden bei 40°C nach. Wäßrige Aufarbeitung (B,F) und Reinigung ergibt 1,1 g 17).

Fp= 248°C, [α] _D ²⁰ = -39,4° (CHC1 ₃ ; c=0,510)

^! H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,90 ppm sbr (IH, H-4); 5,57 m (2H, Bügel); 2,73 m (IH, H-l l);

2,13 s (3H, Acetyl); 2,09 s (3H, Acetoxy); 1,12 d (J=6 Hz, 3H, 6α-Methyl): 0,72 s (3H,

C-18)

Beispiel 18

17-(Acetyloxy)-9,llα-dihvdro-6-methyl-6'H-benzo[10,9,l ll-19-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion

Zu 0,25 ml Cyclohexen in 15 ml Ethanol werden 125 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) gegeben. Man kocht eine Stunde unter Rückfluß und addiert dann eine Lösung

ΞRSATZBLATT

von 500 mg der unter Beispiel 16) beschriebenen Substanz in 5 ml Ethanol. Danach wird weitere zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend filtriert man über Celite und engt im Vakuum ein. Nach Aufreinigung werden 400 mg 18) erhalten.

Fp= 203°C, [α] _D ²⁰ = +28,1° (CHC1 ₃ ; c=0,515)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,00 ppm sbr (IH, H-7); 5,92 sbr (IH, H-4); 5,60 m (2H, Bügel);

2,77 m (IH, H-ll); 2,14 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 1,88 sbr (3H, 6-Methyl);

0,73 s (3H, C-18)

Beispiel 19

17ß-Hvdroxy-17α-methyl-4',5',9,l lα-tetrahvdro-6'H-benzo[10,9,111estr-4-en-3-on

a) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-4',5',9, llα-tetrahydro-

6'H-beπzo[10,9,ll]-5α-estran-17-on

Hydrierung unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle:

Zu einer Lösung von 1,6 g der unter le) beschriebenen Substanz in 65 ml Ethanol werden 165 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) addiert. Man setzt die Apparatur unter 15 bar Wasserstoff druck und läßt zwei Stunden reagieren. Anschließend wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1,5 g 19a) welches ohne Reinigung weiter eingesetzt wird.

Hydrierung unter Verwendung von Platinoxid:

Zu einer Lösung von 1 g der unter le) beschriebenen Substanz in einem Gemisch aus 24 ml Ethylacetat und 6 ml Tetrahydrofuran werden 100 mg Platin (IV)oxid gegeben. Man setzt sie Apparatur unter Wasserstoff und läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Reaktionslösung über Celite filtriert und eingeengt. Man erhält nach Aufreinigung 600 mg 19a) und 150 mg 3,3-[2,2-Dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]-4' ,5 ' ,9, 11 α-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9, 11]- 5α-estran-5,17ß-diol.

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 4,30 ppm s (IH, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,40 dd (J=17, 9 Hz, IH, H-16); 1,00 s (3H, C-18); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,94 s (3H, Me-Ketal)

^RSATZBLATT

b) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-methyl-4',5', 9,llα-tBtrahydro-6Η- benzo[10,9,ll]-5α-estran-5,17ß-diol

Analog zu Beispiel lf) werden 1,65 g der unter 19a) hergestellten Substanz in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 18,8 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether umgesetzt. Man erhält 1,5 g 19b) welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden.

c) 17 ß-Hydroxy- 17 α-methyl-4' ,5 ' ,9, 11 α-tetrahydro-6 ' H-benzo[ 10,9, 11 ]estr-4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1 werden 1,5 g der unter 19b) beschriebenen

Substanz mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung

0,97 g 19c) als weißen Schaum.

[α] _D ²⁰ = +107,8° (CHC1 ₃ , c=0,520)

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,75 ppm sbr (IH, H-4); 1,22 s (3H, Methyl); 1,03 s (3H, C-19)

Beispiel 20

17ß-Hvdroxy-17α-(l-proρinyl)-4',5 ^, ,9,llα-tetrahvdro-6 ^, H-benzori0,9,l llestr-4-en-3-on

a) 3 ,3-[2,2-Dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]- 17α-( 1 -propinyl)-4' ,5 ' ,9, 11 α-tetrahydro- 6'H-benzo[10,9,ll]-5α-estran-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 1 g der unter 19a) beschriebenen Verbindung und 15 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (1,19 g) wird ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt

b) 17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4',5',9,llα-tetrahydro-6Η-b enzo[10,9,ll]estr-4-en- 3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 1,19 g 20a) mit 4 normaler Salzsäure in

^HSATZBL TT

Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 720 mg 20b).

Fp= 186,7°C, [α] _D ²⁰ = +70,1° (CHC1 ₃ ; c=0,510)

^J H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,73 ppm s (IH, H-4); 1,84 s (3H, Propin); 1,01 s (3H, C-18)

Beispiel 21

17ß-Hvdroxy-17α-(l-propinyl)-4',5 ^, ,9,l lα-tetrahvdro-6 ^, H-benzori0,9,l ll-estra- 4,15-dien-3-on

a) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-4',5',9,l lα-tetrahydro-17-[(trimethyl- silyl)oxy]-6'H-benzo[10,9,ll]-estr-16-en-5-ol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 4a) werden 1 g der unter 19a) beschriebenen Verbindung mit 1,2 ml Diisopropylamin, 5,6 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 1,5 ml Trimethylchlorsilan in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Acetonitril 940 mg 21a).

b) 3,3-[2,2-Dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-4',5 ',9,11 α-tetrahydro-

6'H-benzo[10,9,l l]-5α-estr-15-en-17-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 4b) werden 940 mg 21a) mit 475 mg

Palladium (H)acetat in Acetonitril umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 650 mg

21b).

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,52 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,96 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16);

4,45 s (IH, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 1,21 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal);

0,97 s (3H, Me-Ketal)

c) 3,3- [2,2-Dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]- 17 α-( 1 -propinyl)-4' ,5 ' ,9, 11 α- tetrahydro- 6'H-benzo[10,9,l l]-5α-estr-15-en-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden aus 650 mg 21b), 10 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran 712

HSATZBLATT

mg 21c) erhalten. Das Rohprodukt wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

d) 17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4',5',9,llα-tetrahydro-6'H-b enzo[10,9,ll]-estra-

4,15-dien-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 712 mg 21c) mit 4 normaler Salzsäure in

Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 440 mg 21d).

[α] _D ²⁰ = -79,6° (CHC1 ₃ ; c=0,510)

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,98 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,76 sbr (IH, H-4) 5,70 dd

(J=6, 3 Hz, IH, H-16); 1,90 s (3H, Propin); 1,09 s (3H, C-18)

Beispiel 22

5 ^, ,6'-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10 ,9,lllestr-4-en-3-on

a) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy))]-5-h ydroxy-9H-benzo-

[10,9,1 l]-5α-estran-17-on

4 g der unter le) beschriebenen Substanz werden in 120 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Ethanol (1:1) gelöst. Man addiert 25 ml Cyclohexen und 1 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) und kocht 24 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Aufreinigung 1,9 g 22a).

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,29 ppm m (IH, Bügel/11-exo); 4,40 s (IH, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,43 dd (J= 17, 9 Hz, IH, H-16); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,80 s (3H, C-18)

b) ' ,6' -Dihydro-3 ,3- [2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)] - 17α-( 1 -propinyl)-9H-benzo- [10,9,ll]-5α-estran-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden aus 1 g der unter 22a) beschriebenen Substanz und 15 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran 1,1 g 22b) als Rohprodukt erhalten, welches ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

ERSATZBLATT

c) 5',6'-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,l l]estr-4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1 werden 1,1 g der unter 22b) beschriebenen

Substanz mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung

640 mg 22c).

Fp= 197,3°C, [α] _D ²⁰ = +40,7° (CHC1 ₃ ; c=0,520)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,27 ppm sbr (IH, H-4); 5,48 m (IH, Bügel/11-exo); 1,86 s (3H,

Propin); 0,80 s (3H, C-18)

Beispiel 23

5',6'-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzori0, 9,l llestra-4,15-dien-3-on

a) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17-[ (trimethylsilyl)oxy]- 9H-benzo[10,9,ll]-5α-estr-16-en-5-ol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 4a) werden 1 g der unter 22a) beschriebenen Substanz mit 1,2 ml Diisopropylamin, 5,6 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 1,5 ml Trimethylchlorsilan in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Acetonitril 920 mg 23a).

b) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hy droxy-9H-benzo-

[10,9,1 l]-5α-estr-15-en-17-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 4b) werden 920 mg der unter 23a) beschriebenen Verbindung mit 470 mg Palladium(II)acetat in Acetonitril umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 630 mg 23b).

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,55 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 6,02 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,48 m (IH, Bügel/11-exo); 4,42 s (IH, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 1,04 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal)

ERSATZBLATT

c) 5 ' ,6' -Dihydro-3 ,3- [2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]- 17 α-( 1 -propinyl)-9H-benzo- [10,9,ll]-5α-estr-15-en-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 630 mg 23b) mit 10 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Rohprodukt (685 mg) wird ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.

d) 5',6'-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,l l]estra-4,15-dien-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 685 mg 23b) mit 4 normaler Salzsäure in

Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 430 mg 23d).

[α] _D ⁰ = -128,7° (CHC1 ₃ ; c=0,515)

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,97 ppm dbr (J= 6 Hz, IH, H-15); 5,78 sbr (IH, H-4); 5,73 dd

(J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,40 m (IH, Bügel 11-exo); 1,90 s (3H, Propin); 0,90 s (3H,

C-18)

Beispiel 24

17-(Acetyloxy)-5 ^, ,6 ^, -dihvdro-9H-benzo[10,9,lll-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 5',6'-Dihydro-5,17α-dihydroxy-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propand iylbis(oxy)]-9H-benzo- [10,9,1 l]-5α-estran-17ß-carbonitril

Analog zu Beispiel 13a) werden aus 1,6 g der unter 22a) beschriebenen Verbindung, 8 ml 2-Hydroxy-2-methylpropannitril und 0,15 ml 20%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung 1,3 g 24a) erhalten.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,38 ppm m (IH, Bügel 11-exo); 4,50 s (IH, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,90 s (3H, C-18)

b) 5',6'-Dihydro-17-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]-19-noφregn-4-en- 3,20-dion

Analog zu Beispiel 13b) werden 1,3 g der unter 24a) beschriebenen Substanz mit 2,8 ml Ethoxyethen und 120 mg p-Toluolsulfonsäure in Diethylether umgesetzt. Das erhaltene

cRSATZBLATT

Rohprodukt wird erneut in Diethylether gelöst und mit 5 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird sauer (gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) mit 4 normaler Salzsäure in Aceton gespalten. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether/Methanol 700 mg 24b). H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,77 ppm sbr (IH, H-4); 5,32 m (IH, Bügel/11-exo); 2,28 s (3H, Acetyl); 0,78 s (3H, C-18)

c) 17-(Acetyloxy)-5',6'-dihydro-9H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4 -en-3,20-dion

700 mg der unter 24b) beschriebenen Verbindung werden analog zu 13c) mit 9 ml Eisessig und 3,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 520 mg 24c).

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ=5,79 ppm sbr (IH, H-4); 5,48 m (IH, Bügel 11-exo); 2,15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,62 s (3H, C-18)

Beispiel 25

9,l lα-Dihvdro-17α-ethinyl-17ß-hvdroxy-6Η-benzori0,9,i n-18a-homoestr-4-en-3-on

a) 17ß-Hydroxy-18a-homoestr-5(10)-en-3-on

Zu einer Suspension von 355 g 17ß-Hydroxy-3-methoxy-18a-homoestra-2,5(10)-dien in

4 1 Aceton wird binnen 15 min eine Lösung von 252 g Oxalsäuredihydrat in 2 1 Wasser getropft, anschließend f ür 3 h gerührt, dann in 3,6 1 Wasser eingerührt und zweimal mit je 2 1 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 1,5 1 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Umkristallisation aus Essigester

293 g 25a).

Fp= 103-105°C, [α] _D ²⁰ = +155,0° (CHC1 ₃ ; c=0,505)

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 3,78 ppm dd (J=14, 7.5 Hz, IH, H-17); 1.00 t (J=7.5 Hz, 3H,

18a-CH ₃ )

b) 17ß-Hydroxy-18a-homoestra-4,9-dien-3-on

Zu einer Lösung von 290 g der unter 25a) beschriebenen Verbindung in 4 1 Pyridin

ΞRSÄTZBLATT

werden unter Kühlung 443 g Pyridiniumhydrobromidperbromid so langsam addiert, daß die Temperatur 25°C nicht übersteigt. Anschließend wird für 2 h bei 50°C gerührt, dann im Eisbad gekühlt, in 4 1 eisgekühlte halbkonzentrierte Salzsäure eingerührt und dann einmal mit 4 1 und zweimal mit je 2 1 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 4 1 eiskalter halbkonzentrierter Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Digerieren mit warmem

Essigester werden 147,5 g 25b) erhalten. Chromatographie der Mutterlauge ergibt weitere 41,5 g 25b).

Fp= 136-138°C, [α] _D ²⁰ = -293,9° (CHC1 ₃ ; c=0,510)

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,68 ppm sbr (IH, 4-H); 3,77 dd (J=14, 7.5 Hz, IH, H-17); 1.08 t

(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

c) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5(10 ),9(l l)-dien-17ß-ol

Zu einer Lösung von 189 g der unter 25b) beschriebenen Verbindung in 1,8 1 Dichlormethan werden 180 g 2,2-Dimethylpropan-l,3-diol, 84 g Trimethylorthoformiat und 1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Nach 3 h Rühren wird mit 1 1 Dichlor¬ methan verdünnt, mit 2 1 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die wäßrige Phase zweimal mit je 400 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach Trocknung über Natriumsufat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Dichlormethan gelöst, mit 900 ml Methanol und 180 g Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung f ür 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird anschließend im Vakuum weitestgehend eingeengt, mit 2 1 Wasser versetzt und dann mit 2 1 und noch dreimal mit je 400 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungs¬ mittels im Vakuum erhält man 252 g 25c), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

^! H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,55 ppm m (IH, 11-H); 3,86 dd (J=14, 7.5 Hz, IH, H-17); 3,40-3,68 m (4H, Ketal); 1,07 s (3H, Me-Ketal); 0.94 1 (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,90 s (3H, Me-Ketal)

d) 3,3- [2,2-Dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]-5, 1 Oα-epoxy- 18a-homo-5α-estr-9( 11)- en-17ß-ol

252 g der unter 25c) beschriebenen Verbindung werden in 1,2 1 Dichlormethan gelöst und mit 59 g 2-(3-Nitrophenyl)-l,l,l-trifluorethanon und 190 ml gesättigter Natrium-

^SATZBLATT

hydrogencarbonatlösung versetzt. Unter Kühlung im Eibad werden 240 ml 30%ige Wasserstoffsuperoxidlösung addiert und die Mischung für 18 h bei T<10°C gerührt. Anschließend werden vorsichtig 500 ml gesättigte Natriumthiosulfatlösung zugetropft, dann mit 500 ml Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung, zweimal mit je 500 ml 5%iger Natronlauge und wiederum mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium¬ sulfat getrocknet und im Vakuum eingeent. Man erhält 250 g rohes 25d), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,03 ppm m (IH, 11-H); 3,82 m (IH, H-17); 3,36-3,63 m (4H, Ketal); 1,07 s (3H, Me-Ketal); 0.98 t (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,87 s (3H, Me-Ketal)

e) 3,3-[2,2-Dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]- 19-ethinyl-l 8a-homo-5α-androst-9( 11 )-en- 5,17ß-diol

50 g der unter 25d) beschriebenen Verbindung werden analog zu la) mit aus 3-Brom- propin erzeugtem Grignardreagenz umgesetzt. Nach wäßriger Aufarbeitung (F) und

Aufreinigung des Rohproduktes werden 33,6 g 25e) erhalten.

Fp= 112-114°C, [α] _D ²⁰ = -16,2° (CHC1 ₃ ; c=0,510)

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,42 ppm m (IH, H-ll); 4,38 s (IH, OH); 3,82 m (IH, H-17);

3,42-3,60 m (4H, Ketal); 1,88 t (J=1.5 Hz, IH, Ethin); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H,

Me-Ketal); 0,92 1 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

f) 19-(Bromethinyl)-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-1 8a-homo-5α-androst- 9(l l)-en-5,17ß-diol

75,5 g der unter 25e) beschriebenen Substanz werden analog zu lb) in 2 1 Aceton mit 2,99 g Silbernitrat und 32,9 g N-Bromsuccinimid umgesetzt. Wäßrige Aufarbeitung (B,F) ergibt 96 g 25f), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

g) 19-(2-Bromethenyl)-3,3-[2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]- 18a-homo-5α-androst- 9(ll)-en-5,17ß-diol

96 g der unter 25f) beschriebenen Substanz werden analog zu lc) in 1,8 1 eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser (1:1) mit 131 g p-Toluolsulfonsäure¬ hydrazid und 87 g Natriumacetat umgesetzt. Wäßrige Aufarbeitung (B,F) sowie

^d ri AΪ BLATT

Aufreinigung ergibt 66,7 g 25g) als hellgelben Schaum.

[α] _D ²⁰ = -157,2° (CHC1 ₃ ; c=0,515)

^! H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,15 ppm m (IH, Vinyl); 5,78 m (IH, Vinyl); 5,34 m (IH, H-ll);

4,40 s (IH, OH); 3,83 dd (J=14, 7.5 Hz, IH, H-17); 3,46-3,58 m (4H, Ketal); 0,98 s (3H,

Me-Ketal);O,96 s (3H, Me-Ketal); 0,941 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

h) 9,1 lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6'H-be nzo[10,9,l 1]-

18a-homo-5α-estran-5,17ß-diol

66,3 g der unter 25g) beschriebenen Substanz werden analog zu ld) in 1,3 1 Toluol mit 40 ml Tributylzinnhydrid und 75 mg Azobisisobutyronitril umgesetzt. Nach Aufreini¬ gung des Rohproduktes werden 31 g 25h) erhalten. Fp= 213-215°C, [α] _D ²⁰ = -45,1° (CHC1 ₃ ; c=0,505)

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,70 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 4,37 s (IH, OH); 3,70 m (IH, 17-H); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 1.07 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal)

i) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-h ydroxy-6'H-benzo-

[10,9,1 l]-18a-homo-5α-estran-17-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 3) werden aus 12,0 g der unter 25h) beschriebenen

Substanz, 16,7 g Chromtrioxid und 57 ml Pyridin in 500 ml Dichlormethan 11,0 g 25i) als weiße Kristalle erhalten.

Fp= 200-203°C, [α] _D ²⁰ = -17,4° (CHC1 ₃ ; c=0,510)

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,61 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,52 m (IH, Bügel); 4,40 s

(IH, OH); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 2,51 m (IH, H-l l); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s

(3H, Me-Ketal); 0,79 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

j) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17� �-ethinyl-6'H-benzo- [10,9,ll]-18a-homo-5α-estran-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 750 mg der unter 25i) beschriebenen Substanz und 11 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Ethingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 620

ERSAT2BLATT

mg 25j) als weiße Kristalle.

Fp= 124°C, [α] _D ²⁰ = -49,6° (CHC1 ₃ ; c=0,520)

^J H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,72 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,49 m (IH, Bügel); 4,40 s

(IH, OH); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 2,60 s (IH, Ethin); 2,50 m (IH, H-ll); 1,06 t (J=7.5

Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

k) 9,l lα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]-18a -homoestr-4-en- 3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 600 mg 25j) mit 1,5 ml 4 normaler

Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes 348 mg

25k) als weiße Kristalle.

Fp= 242-245°C, [α] _D ²⁰ = -60,3° (CHC1 ₃ ; c=0,520)

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,81 ppm sbr (IH, H-4); 5,77 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,58 m

(IH, Bügel); 2,67 m (IH, H-l l); 2,62 s (IH, Ethin); 1,08 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 26

9,l lα-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-(l-propinyl)-6Η-benzori0.9,11 1-18a-homoestr-4-en- 3-on

a) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-( l-propinyl)-6'H- benzo-[10,9,l l]-18a-homo-5α-estran-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 750 mg der unter 25i) beschriebenen

Verbindung und 11 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie

Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 705 mg 26a) als amorphen Feststoff.

[α] _D ²⁰ = -42,4° (CHC1 ₃ ; c=0,972) H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,71 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 4,46 s

(IH, OH); 3,50-3,63 m (4H, Ketal); 2,50 m (IH, H-l l); 1,88 s (3H, Propin); 1,06 t (J=7.5

Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal)

b) 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9 ,l l]-18a-homoestr-4- en-3-on

;RSATZBLATT

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 690 mg der unter 26a) beschriebenen

Substanz mit 2 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach

Aufreinigung des Rohproduktes 380 mg 26b) als weiße Kristalle.

Fp= 201-203°C; [α] _D ²⁰ = -57,4° (CHC1 ₃ ; c=0,510)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,81 ppm sbr (IH, H-4); 5,76 dbr (J=10 Hz,lH, Bügel); 5,56 m

(IH, Bügel); 2,68 m (IH, H-l l); 1,87 s (3H, Propin); 1,07 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 27

9, 11 α-Dihydro- 17α-( 1 -butinyl)- 17 ß-hvdroxy-6'H-benzo[ 10,9, 111-18a-homoestr-4-en-3- on

a) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-b utinyl-6'H-benzo- [10,9,ll]-18a-homo-5α-estran-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 800 mg der unter 25i) beschriebenen

Verbindung und 15 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie 5 g

1-Butin in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 545 mg 27a) als weiße

Kristalle.

Fp= 186-191°C; [α] _D ²⁰ = -51,2° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

² H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,7 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 4,42 s

(IH, OH); 3,46-3,62 m (4H, Ketal); 2,48 m (IH, H-ll); 2,23 q (J= 7.5 Hz, 2H,

Butin-CH ₂ ); 1,12 t (J=7.5 Hz, 3H, Butin-CH ₃ ); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,98 s

(3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal)

b) 9,llα-Dihydro-17α-(l-butinyl)-17ß-hydroxy-6Η-benzo[10,9, l l]-18a-homoestr-4-en- 3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 485 mg der unter 27a) beschriebenen

Substanz mit 1 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach

Aufreinigung des Rohproduktes 323 mg 27b) als weiße Kristalle.

Fp= 143-146°C; [α] _D ⁰ = -52,5° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

^J H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,81 ppm sbr (lH,H-4); 5,77 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,56 m

(IH, Bügel); 2,68 (IH, H-l l); 2,23 q (J= 7.5 Hz, 2H, Butin-CH ₂ ); 1,12 t (J=7.5 Hz,

3H, Butin-CH ₃ ); 1,07 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

c; RSATZBLATT

Beispiel 28

9,llα-Dihvdro-17α-ethenyl-17ß-hvdroxy-6Η-benzori0,9,l ll-18a-homoestr-4-en-3-on

a) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-e thenyl-6'H-benzo- [ 10,9, 11]- 18a-homo-5α-estran-5, 17ß-diol

Bei 0°C werden zu einer Lösung von 1,32 g Tetravinylzinn in 50 ml Diethylether 14,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wird eine Lösung von 1 g der unter 25i) beschrie¬ benen Verbindung in 25 ml Tetrahydrofuran addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und arbeitet dann wäßrig (C,F) auf. Man erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes 660 mg 28a) als weiße Kristalle. Fp= 117-121°C; [α] _D ²⁰ = -37,8° (CHC1 ₃ ; c=0,520)

^L H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,08 ppm dd (J=17.5, 10 Hz, IH, Vinyl); 5,7 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,46 m (IH, Bügel); 5.12 dd (J=17.5, 2 Hz, IH, Vinyl); 5,07 dd (J= 10, 2 Hz, IH, Vinyl); 4,38 s (IH, OH); 3,48-3,60 m (4H, Ketal); 2,42 m (IH, H-l l); 1,09 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

b) 9,llα-Dihydro-17α-ethenyl-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]- 18a-homoestr-4-en- 3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 600 mg der unter 28a) beschriebenen

Substanz mit 1,3 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes 406 mg 28b) als weiße Kristalle.

Fp= 170-173°C; [α] _D ²⁰ = -24,4° (CHC1 ₃ ; c=0,515)

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,06 ppm dd (J=17.5, 10 Hz, IH, Vinyl); 5,80 sbr (IH, H-4); 5,75 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,56 m (IH, Bügel); 5,12 dd (J=17.5, 2 Hz, IH, Vinyl); 5,08 dd (J= 10, 2 Hz, IH, Vinyl); 1,12 1 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 29

9,l lα-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-ftrifluormethyl)-6'H-benzori0, 9,l ll-18a-homoestr-4- en-3-on

ERSÄTZBLATT

a) 9,11 α-Dihydro-3,3- [2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)J - 17α-(trifluormethyl)-5-(tri- methylsilyloxy)-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-5α-estran-17ß- ol

Zu einer Lösung von 1 g der unter 25i) beschriebenen Verbindung in 15 ml Tetrahydro¬ furan tropft man bei -10°C 1,7 ml Trifluormethyltrimethylsilan und anschließend 2,8 ml einer einmolaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran. Man rührt 30 Minuten nach, gießt dann auf ein Gemisch aus Ethylacetat und Wasser, extrahiert die wäßrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,39 g 29a) als weißen Schaum, der ohne Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. ^: H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,70 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,50 m (IH, Bügel); 3,63 m (2H, Ketal); 3,30 m (2H, Ketal); 2,50 m (IH, H-ll); 1,16 s (3H, Me-Ketal); 1,04 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,77 s (3H, Me-Ketal); 0,14 s (9H, Me ₃ Si)

b) 9,1 lα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(trifluormethyl)-6'H-benzo[10, 9,l l]-18a-homoestr- 4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 1,38 g der unter 29a) beschriebenen

Substanz mit 2,8 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes 302 mg 29b) als weißen Schaum.

[α] _D ²⁰ = -17,6° (CHC1 ₃ ; c=0,505)

^J H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,80 ppm sbr (IH, H-4); 5,77 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,58 m

(IH, Bügel); 2,67 m (IH, H-ll); 1,08 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 30

9,1 lα-Dihvdro-17α-(cvanomethyl)-17ß-hvdroxy-6'H-benzor 10,9,1 ll-18a-homoestr-4- en-3-on

a) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17� �-(cyanomethyl)-6'H- benzo[10,9,ll]-18a-homo-5α-estran-5,17ß-diol

Zu einer gemäß der allgemeinen Vorschrift 4a) aus 2,8 ml Diisopropylamin und 12,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium erzeugten Lösung von Lithiumdiisopropyl-

^RSÄTZBLATT

amid tropft man bei -70°C 0,82g Acetonitril, läßt 30 Minuten bei -70°C nachrühren und addiert dann eine Lösung von 1,29 g der unter 25i) beschriebenen Substanz in 10 ml Tetrahydrofuran und läßt binnen vier Stunden auf -40°C erwärmen. Nach wäßriger Aufarbeitung (C,F) und Aufreinigung erhält man 1,06 g 30a).

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,70 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,49 m (IH, Bügel); 4,40 s (IH, OH); 3,47-3,65 m (4H, Ketal); 2,65 und 2,52 AB-Signal 0^= 15 Hz, 2H, CH ₂ CN); 2,50 m (IH, H-ll); 1,061 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

b) 9,llα-Dihydro-17α-(cyanomethyl)-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10, 9,ll]-18a-homoestr- 4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 1,04 g der unter 30a) beschriebenen

Substanz mit 1,1 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes 640 mg 28b) als weiße Kristalle.

Fp= 207-212°C

^: H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,80 ppm sbr (IH, H-4); 5,76 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,59 m

(IH, Bügel); 2,67 und 2,52 AB-Signal (1^= 15 Hz, 2H, CH ₂ CN); 1,10 t (J=7.5 Hz, 3H,

18a-CH ₃ )

Beispiel 31

9,l lα-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-(l,2-propadienyl)-6Ε-benzori0 ,9,l ll-18a-homoestr- 4-en-3-on

a) 9,11 α-Dihydro-3,3- [2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy )]- 17 α-[3- [(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-l-propinyl]-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-5α- estran-5,17ß-diol

Aus 10,7 ml 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propin in 380 ml absolutem Tetra¬ hydrofuran und 48 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan stellt man bei 0°C unter Argon die lithiumorganische Verbindung her. Anschließend wird eine Lösung von 3,3 g der unter 25i) beschriebenen Substanz in 80 ml absolutem Tetra¬ hydrofuran addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und arbeitet dann wäßrig (C,F) auf. Man erhält nach Aufreinigung 3,7 g 31a) als weißen Schaum. [α] _D ²⁰ = -39,4° (CHC1 ₃ ; c=0,545)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,70 ppm dbr (J=10 Hz,lH, Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 4,82 m (IH, THP); 4,39 s (IH, OH); 4,32 m (2H, CH ₂ OTHP); 3,87 m (IH, THP); 3,47-3,63 m

ΞF.SATZBLATT

(5H, Ketal und THP); 2,48 m (IH, H-l l); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,95 m (6H, Me-Ketal)

b) 9,11 α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]- 17α-( 1 ,2-propadienyl)- 6'H-benzo[ 10,9, 11]- 18a-homo-5α-estran-5, 17ß-diol

Zu 30 ml einer einmolaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 1,1 g der unter 31a) beschriebenen Verbindung in 25 ml Diethylether und erhitzt für sechs Stunden unter Rückfluß. Anschließend tropft man unter Eiskühlung 10 ml Aceton und danach 50 ml gesättigte Natriumsulfatlösung zu, saugt von den Feststoffen ab, wäscht mit Dichlormethan nach, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und reinigt das zurück¬ bleibende Harz säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan Ethylacetat. Man erhält 230 mg 31b) als weißen Schaum.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,71 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 5,42 dd (J=7, 7 Hz, IH, Allen); 4,88 m (2H, Allen); 4,40 s (IH, OH); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 2,46 m (IH, H-l l); 1,08 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

c) 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l,2-propadienyl)-6'H-benzo [10,9,ll]-18a-homo- estr-4-en-3-on

180 mg der unter 31b) beschriebenen Substanz werden gemäß der allgemeinen Vor¬ schrift 1) in Aceton mit 0,38 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure umgesetzt. Nach Aufreinigung des Rohproduktes erhält man 135 mg 31c) als weißen Schaum. Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,80 ppm sbr (IH, H-4); 5,77 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,57 m (IH, Bügel); 5,41 dd (J=7, 7 Hz, IH, Allen); 4,90 d (J=7 Hz, 2H, Allen); 2,54 m (IH, H-ll); 1,12 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 32

9,llα-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-(3-methyl-l,2-butadienyl )-6Η-benzo[10,9,l ll-18a- homoestr-4-en-3-on

.^ H ~~,SA ϊ.TZBLATT

a) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-[ 3-methyl-3-[(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-butinyl]-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-h omo-5α-estran-5,17ß-di- ol

Aus 19,5 ml 3-Methyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-butin in 570 ml absolutem Tetrahydrofuran und 72,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan stellt man bei 0°C unter Argon die lithiumorganische Verbindung her. Anschließend wird eine Lösung von 5 g der unter 25i) beschriebenen Substanz in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren und arbeitet dann wäßrig (C,F) auf. Man erhält nach Aufreinigung 4,22 g 32a) als weißen Schaum. [α] _D ²⁰ = -47,4° (CHC1 ₃ ; c=0,535)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,70 ppm dbr (J=10 Hz,lH, Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 5,00 m (IH, THP); 4,30 s (IH, OH); 3,96 m (IH, THP); 3,42-3,65 m (5H, Ketal und THP); 2,48 m (IH, H-l l); 1,52 s (3H, Me); 1,49 s (3H, Me); 1,05 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

b) 9,11 α-Dihydro-3,3- [2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)] - 17 α-(3-methyl- 1 ,2-buta- dienyl)-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-5α-estran-5,17ß-diol

Eine Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml Diethylether wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann tropft man bei Raumtemperatur binnen 30 Minuten eine Lösung von 4 g der unter 32a) beschriebenen Verbindung in 100 ml Diethylether zu und erhitzt anschließend für zwei Stunden unter Rückfluß. In die Reaktionsmischung rührt man danach 40 g Natriumsulfat Decahydrat ein, rührt eine Stunde nach, saugt über Celite ab, wäscht mit Dichlormethan nach und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält nach Aufreinigung 1,2 g 32b) als weiße Kristalle. Fp= 155°C, [α] _D ²⁰ = -54,0° (CHC1 ₃ ; c=0,525)

^L H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,72 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 5,42 m (IH, Allen); 4,38 s (IH, OH); 3,46-3,64 m (4H, Ketal); 2,45 m (IH, H-l l); 1,75 d (J=2 Hz, 3H, Me-Allen); 1,74 d (J=2 Hz, 3H, Me-Allen); 1,08 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

c) 9,l lα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-methyl-l,2-butadienyl)-6' H-benzo[10,9,ll]-18a- homoestr-4-en-3-on

ERSATZBLATT

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 620 mg 32b) mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur arbeitet man auf (B,F) und erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes 177 mg 36b) als weiße Kristalle. Fp= 150-152°C, [α] _D ²⁰ = -68,5° (CHC1 ₃ ; c=0,460)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,78 ppm sbr (IH, H-4); 5,76 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,55 m (IH, Bügel); 5,20 m (IH, Allen); 2,52 m (IH, H-ll); 1,75 d (J=2.5 Hz, 3H, Me-Allen); 1,72 d (J=2.5 Hz, 3H, Me-Allen); 1,12 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 33

5 ^{, ,} ,4 ^{, ,} ,9,l lα-Tetrahvdrospiro[6Η-benzori0,9,l ll-18a-homoestr-4-en-17ß,2 ^{, ,} (5")- furanl-3,5"-dion

a) 5 " ,4" ,9, 11 α-Tetrahydro-3,3-[2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)] [spiro[5-hydroxy- 6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homo-5α-estran-17ß,2"(5")-furan]-5-ol-5"-on

Zu einer Mischung aus 70 ml Tetrahydrofuran und 60 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan tropft man bei -50°C binnen 20 Minuten eine Lösung aus 8,6 ml Allyltetramethylphosphordiamidat in 40 ml Tetrahydrofuran und rührt eine Stunde bei -30°C nach. Anschließend tropft man eine Lösung aus 2 g der unter 25i) beschrie¬ benen Verbindung in 15 ml Tetrahydrofuran zu, läßt innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen und rührt vier Stunden nach. Nach wäßriger Aufarbeitung (C,F) und Aufreinigung erhält man 995 mg 33a) als weißen Schaum. Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,70 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,50 m (IH, Bügel); 4,42 s (IH, OH); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 1,03 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

b) 5",4",9,llα-Tetrahydrospiro[6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr -4-en-17ß,2"(5")- furan]-3,5"-dion

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 818 mg der unter 33a) beschriebenen

Substanz mit 2,3 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes 441 mg 33b) als weiße Kristalle.

Fp= 100-102°C; [α] _D ²⁰ = +23,75° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,82 ppm sbr (IH, H-4); 5,75 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,58 m

(IH, Bügel); 2,68 m (IH, 11-H); 1,05 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

ERSATZBLATT

Beispiel 34

9.11α-Dihvdro-17α-ethinyl-17ß-hvdroxy-6Η-benzori0,9,l ll-18a-homoestra-4,15-dien- 3-on

a) 9,11 α-Dihydro-3 ,3- [2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)] - 17-[(trimethylsilyl)oxy] - 6'H-benzo[ 10,9, 11]- 18a-homo-5α-estr- 16-en-5-ol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 4a) werden 2,15 g der unter 25i) beschriebenen Substanz mit 2,5 ml Diisopropylamin, 11 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyl¬ lithium in Hexan und 3,1 ml Trimethylchlorsilan in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält als Rohprodukt 2,52g 34a), das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. Fp= 172-174°C

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,58 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,44 m (IH, Bügel); 4,46 m (IH, H-16); 4,37 s (IH, OH); 3,48-3,64 m (4H, Ketal); 2,48 m (IH, H-ll); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,87 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,18 s (9H, Me-Si)

b) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydr oxy-6'H-benzo-

[ 10,9, 11]- 18a-homo-5α-estr- 15-en- 17-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 4b) werden 2,42 g der unter 34a) beschriebenen Verbindung mit 1,19 g Palladium(II)acetat in Acetonitril umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,34 g 34b) als weiße Kristalle. Fp= 210-212°C; [α] _D ²⁰ = -128,5° (CHC1 ₃ ; c=0,505)

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,54 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,96 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,63 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,52 m (IH, Bügel); 4,47 s (3H, OH); 3,46-3,63 m (4H, Ketal); 2,56 m (IH, H-l l); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,78 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

c) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-e thinyl-6Η-benzo- [10,9,l l]-18a-homo-5α-estr-15-en-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 1,0 g 34b), 15 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Ethingas in absolutem Tetrahydrofuran

ERSATZBLATT

umgesetzt. Man erhält 1,23 g 34c), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,97 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,63 m (2H, H-16 und Bügel);

5,48 m (IH, Bügel); 4,42 s (IH, OH); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 2,62 s (IH, Ethin); 2,58 m (IH, H-l l); 0,98 s (6H, Me-Ketal); 0,82 1 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

d) 9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]- 18a-homostra-4,15- dien-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 1,1 g 34c) mit 4 normaler Salzsäure in

Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 620 mg 34d).

Fp= 201-203°C; [α] _D ²⁰ = -198,0° (CHC1 ₃ ; c=0,510)

^! H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,97 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,82 sbr (IH, H-4); 5,68 dd (J=6, 3

Hz, IH, H-16); 5,66 m (IH, Bügel); 5,58 m (IH, Bügel); 2,75 m (IH, H-l l); 2,66 s (IH,

Ethin); 0,86 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 35

9,11 α-Dihvdro- 17 ß-hydroxy- 17α-( 1 -pro inyl -6 ^, H-benzor 10,9, 111- 18a-homostra-4, 15- dien-3-on

a) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-( l-propinyl)-6'H- benzo[10,9,ll]-18a-homo-5α-estr-15-en-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 600 mg 34b), 8,7 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 715 mg 35a), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

^! H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,90 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,62 m (2H, H-16 und Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 4,46 s (IH, OH); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 2,56 m (IH, H-ll); 1,90 s (3H, Propin); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,82 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

ERSATZBLATT

b) 9,1 lα-Dihydro-5,17ß-dihydroxy-17α-(l-propinyl)-6'H-benzo[10, 9,l l]-18a-homo- 5α-estr-15-en-3-on

542 mg der unter 35a) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Aceton gelöst, mit 1,2 ml 0,5 normaler Salzsäure versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit Dichlor¬ methan und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 438 mg 35b), die ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden. H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,90 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,72 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,65 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,56 m (IH, Bügel); 2,64 m (IH, H-l l); 1,92 s (3H, Propin); 0,85 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

c) 9,l lα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homostra- 4,15-dien-3-on

400 mg der unter 35b) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Aceton gelöst, mit 0,5 ml 4 normaler Salzsäure versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung (B,F) und Aufreinigung erhält man 139 mg 35c) als weiße

Kristalle.

Fp= 68-73°C; [α] _D ²⁰ = -53,2° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

^! H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,90 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,83 sbr (IH, H-4); 5,68 m (IH,

Bügel); 5,66 m (IH, H-16); 5,58 m (IH, Bügel); 2,72 m (IH, H-ll); 1,90 s (3H, Propin);

0,86 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 36

17α-fl-Butinyl)-9,llα-dihvdro-17ß-hvdroxy-6Η-benzori0 ,9,lll-18a-homostra-4,15- dien-3-on

a) 17α-(l-Butinyl)-9,l lα-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6'H- benzo-[10,9,ll]-18a-homo-5α-estr-15-en-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 800 mg 34b), 15 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie 5 g 1-Butin in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 637 mg 36a) als weißen Schaum.

ERSATZBLATT

^! H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,90 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,63 m (2H, H-16 und Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 4,43 s (IH, OH); 3,46-3,63 m (4H, Ketal); 2,25 q (J= 7.5 Hz, 2H, Butin-CH ₂ ); 1,16 t (J=7.5 Hz, 3H, Butin-CH ₃ ); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,81 1 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

b) 17α-(l-Butinyl)-9,l lα-dihydro-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homostra-4,15- dien-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 364 mg 36a) mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur arbeitet man auf (B,F) und erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes 145 mg 36b) als weißen Schaum. [α] _D ²⁰ = -195,2° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,87 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,82 sbr (IH, H-4); 5,68 m (2H, H-16 und Bügel); 5,56 m (IH, Bügel); 2,72 m (IH, H-l l); 2,26 q (J= 7.5 Hz, 2H, Butin-CH ₂ ); 1,14 1 (J=7.5 Hz, 3H, Butin-CH ₃ ); 0,85 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 37

9,llα-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-(l,3-pentadiinyl)-6'H-be nzori0,9,in-18a-homostra-4, 15-dien-3-on

300 mg der unter 34d) beschriebenen Substanz werden in 40 ml Triethylamin gelöst. Man sättigt die Lösung bei Raumtemperatur mit Propingas, addiert 90 mg Tetrakis(tri- phenylphosphin)palladium und 45 mg Kupfer(I)iodid, erwärmt auf 60°C und läßt unter Aufrechterhaltung des Propinstromes eine Stunde bei dieser Temperatur nachrühren. Anschließend wird die Reaktionslösung über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Aufreinigung erhält man 66 mg 37) als amorphen Feststoff. Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,95 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,82 sbr (IH, H-4); 5,68 m (IH, Bügel); 5,63 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,56 m (IH, Bügel); 2,74 m (IH, H-ll); 1,96 s (3H, Pentadiin-Me); 0,82 1 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 38

9,llα.l5α,16α-Tetrahvdro-17α-ethinyl-17ß-hvdroxy-6Η -benzori0,9,l ll[3'Ηlcvclo- propa[ 15 , 161 - 18a-homoestr-4-en-3-on

ERSATZBLATT

a) 9,llα,15α,16α-Tetrahydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl bis(oxy)]-5-hydroxy-6Η- benzo[10,9,ll][3"H]cycloρroρa[15,16]-18a-homo-5α-estran-1 7-on

Zu einer Suspension von 3,68 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 50 ml Dimethylsulfoxid gibt man 430 mg Natriumhydrid, rührt 90 Minuten, addiert dann 2 g der unter 34b) beschriebenen Substanz und läßt sechs Stunden rühren. Das Gemisch wird in Eiswasser eingerührt; das ausgefallene Material wird abgesaugt, in Dichlormethan aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man erhält

1,67 g 38a) als weiße Kristalle.

Fp= 226-230°C, [α] _D ²⁰ = -70,0° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

^J H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,56 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 4,45 s

(IH, OH); 3,46-3,64 m (4H, Ketal); 2,54 s (IH, H-ll); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s

(3H, Me-Ketal); 0,76 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

b) 9,llα,15α,16α-Tetrahydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl bis(oxy)]-17α-ethinyl- 6'H-benzo[10,9,ll][3"H]cyclopropa[15,16]-18a-homo-5α-estran -5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 1,0 g der unter 38a) beschriebenen

Substanz und 14 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie

Ethingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 949 mg 38b) als weiße Kristalle.

Fp= 197-202°C, [α] _D ²⁰ = -86,8° (CHC1 ₃ ; c=0,530)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,72 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,47 m (IH, Bügel); 4,40 s

(IH, OH); 3,48-3,65 m (4H, Ketal); 2,70 s (IH, Ethin); 2,50 m (IH, H-l l); 0,99 t (J=7.5

Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,97 s (6H, Me-Ketal); 0,81 m (IH, Cyclopropyl-H)

c) 9,llα,15α,16α-Tetrahydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6'H-be nzo[10,9,l l][3"H]cyclo- propaf 15, 16]- 18a-homoestr-4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 650 mg 38b) mit 4 normaler Salzsäure in

Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 348 mg 38c).

Fp= 227-230°C; [α] _D ²⁰ = -82,9° (CHC1 ₃ ; c=0,505)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,83 sbr (IH, H-4); 5,78 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,56 m (IH,

Bügel); 2,72 s (IH, Ethin); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,48 m (IH, Cyclopropyl-H)

ERSATZBLATT

Beispiel 39

17-(Acetyloxy)-9,l lα-dihvdro-6Ε-benzori0,9,i n-18a-homo-19-norρregn-4-en-3,20-di- on

a) [17(21)S]-21-Phenylsufιnyl)-9,l lα-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis-

(oxy)]-5-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-nor-5α-p regna-17(20),20-dien

Zu einer Lösung von 500 mg der unter 25i) beschriebenen Substanz in 7 ml Dichlor¬ methan und 1 ml Triethylamin tropft man bei -70°C eine Lösung von 285 mg Phenyl- sulfenylchlorid in 0,7 ml Dichlormethan, läßt anschließend auf -30°C erwärmen und rührt drei Stunden bei -30°C. Man versetzt die Reaktionsmischung mit Wasser, extrahiert zweimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 1 normaler wäßriger Salzsäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Aufreinigung erhält man 445 mg 39a).

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,68 ppm m (2H, Aromat); 7,50 m (3H, Aromat); 6,06 t (J=3.5 Hz, IH, Allen); 5,60 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,50 m (IH, Bügel); 4,37 s (IH, OH); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,93 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

b) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5,1 7-dihydroxy-20-

(methyloxy)-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homo-19-nor-5α-pregn-20-en

Zu einer Lösung von 3,3 g der unter 39a) beschriebenen Verbindung in 30 ml Tetra¬ hydrofuran tropft man 24 ml einer 1 molaren Lösung von Natriummethanolat in Methanol, läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, gießt anschließend auf Wasser, extrahiert dreimal mit Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand löst man in 65 ml Methanol, setzt 10 ml Triethylphosphit zu, erhitzt für 45 Minuten unter Rückfluß und engt dann im Vakuum ein. Nach Aufreinigung erhält man 2,1 g 39b). ^J H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,67 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,43 m (IH, Bügel); 4,30 d (J=4 Hz, IH, H-21); 4,30 s (IH, OH); 3,98 d (J=4 Hz, IH, H-21); 3,52 s (3H, MeO); 3,45-3,64 m (4H, Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,72 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

ERSATZBLATT

c) 9,llα-Dihydro-5-hydroxy-6'H-benzo-[10,9,ll]-18a-homo-19-nor -5α-pregnan-3,20- dion

Zu einer Lösung von 2,0 g der unter 39b) beschriebenen Verbindung in 25 ml Aceton gibt man 2 ml 4 normale wäßrige Salzsäure, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und saugt die ausgefallene Substanz ab. Man erhält 1,31 g 39c), das ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

Η-NMR (D6-DMSO): δ= 5,76 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,62 m (IH, Bügel); 5,17 s (IH, OH); 4,40 s (IH, OH); 2,25 s (3H, Acetyl); 0,70 1 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

d) 17-(Acetyloxy)-9,l lα-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20- dion

Analog zu Beispiel 13c) werden 1,3 g der unter 39c) beschriebenen Verbindung in 25 ml

Eisessig mit 6,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt. Nach wäßriger Aufarbeitung

(B,F) und Aufreinigung erhält man 1,0 g 39d).

Fp= 225-229°C

^J H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,82 ppm sbr (IH, H-4); 5,70 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,58 m

(IH, Bügel); 2,72 m (IH, H-ll); 2,12 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,72 t (J=7.5

Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 40

17-(Acetyloxy)-9,l lα-dihvdro-6-methylen-6Η-benzori0,9,lll-18a-homo-19-norpre gn- 4-en-3,20-dion

1,41 g der unter Beispiel 39d) beschriebenen Substanz werden analog zu der in Beispiel 16) angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhält 1,03 g 40) als weiße Kristalle. Fp= 215-219°C, [α] _D ²⁰ = +126,4° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

^J H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,01 ppm sbr (IH, H-4); 5,70 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,55 m (IH, Bügel); 5,15 m (IH, exo-Methylen), 5,00 m (IH, exo-Methylen); 2,74 m (IH, H-ll); 2,14 s (3H, Acetyl); 2,12 s (3H, Acetoxy); 0,721 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

ERSATZBLATT

Beispiel 41

17-(Acetyloxy)-9,l lα-dihvdro-6-methyl-6Η-benzori0,9,lll-18a-homo-19-norpregn a- 4.6-dien-3,20-dion

423 mg der unter Beispiel 40) beschriebenen Substanz werden analog zu der in Beispiel

18) angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhält 303 g 41) als weiße Kristalle.

Fp= 260-264°C, [α] _D ²⁰ = +43,4° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,00 ppm sbr (IH, H-7); 5,92 sbr (IH, H-4); 5,72 dbr (J=10 Hz,

IH, Bügel); 5,62 m (IH, Bügel); 2,75 m (IH, H-l l); 2,15 s (3H, Acetyl); 2,11 s (3H,

Acetoxy); 1,86 sbr (3H, 6-Methylk 0,73 1 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 42

5 ' ,6 '-Dihvdro- 17 ß-hvdroxy- 17 α-( 1 -propinyl)-9H-benzor 10,9, 111-18a-homoestr-4-en- 3-on

a) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-9H-b enzo[10,9,l l]-18a- homo-5α-estran-5, 17ß-diol

2 g der unter 25h) beschriebenen Verbindung werden in einer Schüttelente in einer Mischung aus 5 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ethylacetat gelöst. Man addiert 550 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig), setzt die Apparatur unter Wasserstoff und schüttelt für drei Stunden. Anschließend wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Aufreinigung 1,69 g 42a).

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,30 ppm m (IH, Bügel); 4,38 s (IH, OH); 3,85 dd (J=14, 7.5 Hz, IH, 17-H); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 1,04 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

b) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hy droxy-9H-benzo-

[10,9,1 l]-18a-homo-5α-estran-17-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 3) werden aus 1,68 g der unter 42a) beschriebenen Substanz, 2,35 g Chromtrioxid und 8 ml Pyridin in 70 ml Dichlormethan 1,50 g 42b)

ERSATZBLATT

erhalten.

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,28 ppm m (IH, Bügel); 4,40 s (IH, OH); 3,48-3,60 m (4H,

Ketal); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,76 1 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

c) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α -(l-propinyl)-9H-benzo- [10,9,1 l]-18a-homo-5α-estran-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeine Vorschrift 2) werden aus 1,35 g der unter 42b) beschriebenen

Substanz und 19,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie

Propingas 1,02 g 42c) erhalten.

[α] _D ²⁰ = -78,8° (CHC1 ₃ ; c=0,510)

^! H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,31 ppm m (IH, Bügel); 4,44 s (IH, OH); 3,45-3,62 m (4H,

Ketal); 1,87 s (3H, Propin); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

d) 5',6'-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestr-4-en- 3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 0,99 g 42c) mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes 421 mg 42d). Fp= 188-190°C, [α] _D ²⁰ = +20,3° (CHC1 ₃ ; c=0,515)

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,78 ppm sbr (IH, H-4); 5,48 m (IH, Bügel); 1,88 s (3H, Propin); 1,05 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

Beispiel 43

17ß-Hvdroxy-17α-(l-propinyl)-4',5',9,llα-tetrahvdro-6' H-benzori0,9,lll-18a-homo- estr-4-en-3-on

a) 3 ,3-[2,2-Dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]-4 ' ,5 ' ,9, 11 α-tetrahydro-6 Η-benzo-

[ 10,9, 11]- 18a-homo-5α-estran-5, 17ß-diol

2 g der unter 25h) beschriebenen Verbindung werden in einer Schüttelente in einer Mischung aus 5 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ethylacetat gelöst Man addiert 400 mg

ERSATZBLATT

Platin(IV)oxid, setzt die Apparatur unter Wasserstoff und schüttelt für acht Stunden. Anschließend wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Aufreinigung 1,61 g 43a).

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 4,28 ppm s (IH, OH); 3,68 ddbr (J=14, 7.5 Hz, IH, 17-H); 3,46-3,62 m (4H, Ketal); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

b) 3 ,3- [2,2-Dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)] -5-hydroxy-4 ' ,5 ' ,9, 11 α-te trahydro-6 'H- benzo[10,9,l l]-18a-homo-5α-estran-17-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 3) werden aus 1,4 g der unter 43a) beschriebenen

Substanz, 1,95 g Chromtrioxid und 6,7 ml Pyridin in 60 ml Dichlormethan 1,26 g 43b) erhalten.

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 4,30 ppm s (IH, OH); 3,45-3,63 m (4H, Ketal); 0,98 s (3H,

Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,84 1 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

c) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-ρropandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl) -4',5',9,llα-tetrahydro- 6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homo-5α-estran-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeine Vorschrift 2) werden aus 1,2 g der unter 43b) beschriebenen

Substanz und 29 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie

Propingas 761 mg 43c) erhalten.

[α] _D ²⁰ = -5,1° (CHC1 ₃ ; c=0,505)

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 4,34 ppm s (IH, OH); 3,45-3,62 m (4H, Ketal); 1,87 s (3H,

Propin); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

d) 17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4',5',9,llα-tetrahydro-6Η-b enzo[10,9,l l]-18a- homoestr-4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 700 mg 43c) mit 4 normaler Salzsäure in

Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes 463 mg 43d).

[α] _D ²⁰ = +71,7° (CHC1 ₃ ; c=0,510)

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,73 ppm sbr (IH, H-4); 1,88 s (3H, Propin); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H,

18a-CH ₃ )

ERSATZBLATT

Beispiel 44

5\6'-Dihvdro-17α-ethinyl-17ß-hvdroxy-9H-benzori0,9,lll- 18a-homoestra-4,15-dien- 3-on

a) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17-[ (trimethylsilyl)oxy]-9H- benzo[10,9,ll]-18a-homo-5α-estr-16-en-5-ol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 4a) werden 4,1 g der unter 42b) beschriebenen Substanz mit 47 ml Diisopropylamin, 20 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyl¬ lithium in Hexan und 5,7 ml Trimethylchlorsilan in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält als Rohprodukt 5,0 g 44a).

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,21 ppm m (IH, Bügel); 4,52 m (IH, H-16); 4,35 s (IH, OH); 3,45-3,64 m (4H, Ketal); 0,95 s (6H, Me-Ketal); 0,83 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ ); 0,18 s (9H, Me-Si)

b) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hy droxy-9H-benzo-

[10,9,1 l]-18a-homo-5α-estr-15-en-17-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 4b) werden 4,99 g der unter 44a) beschriebenen Verbindung mit 2,5 g Palladium(II)acetat in Acetonitril umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 3,15 g 44b).

^: H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,55 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,99 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,35 m (IH, Bügel); 4,42 s (IH, OH); 3,45-3,62 m (4H, Ketal); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,75 t (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

c) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α -ethinyl-9H-benzo-

[10,9,ll]-18a-homo-5α-estr-15-en-5,17ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 1,2 g 44b) mit 29 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium sowie Ethingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 1,2 g 44c).

ERSATZBLATT

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,98 ppm dbr (1=6 Hz, IH, H-15); 5,65 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,32 m (IH, Bügel); 4,42 s (1H, OH); 3,45-3,65 m (4H, Ketal); 2,62 s (IH, Ethin); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,82 t (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

d) 5',6'-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestra-4,15- dien-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 1,1 g 44c) mit 4 normaler Salzsäure in

Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes 432 mg 44d).

Fp= 203-204°C, [α] _D ²⁰ = -89,9° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,98 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,78 sbr (IH, H-4); 5,73 dd

(J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,47 m (IH, Bügel); 2,65 s (IH, Ethin); 0,85 t (J=7.5 Hz, 3H,

18a-CH ₃ )

Beispiel 45

S'.ό'-Dihvdro-πß-hvdroxy-πα-d-propinvD-gH-benzoriO^J ll-lδa-homoestra-^lS- dien-3-on

a) 5 ' ,6' -Dihydro-3 ,3-[2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)]- 17 α-( 1 -propinyl)-9H- benzo[ 10,9, 11 ]- 18a-homo-5α-estr- 15-en-5, 17 ß-diol

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 2) werden 1,2 g 44b) mit 29 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 1,3 g 45a).

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,92 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,62 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,32 m (IH, Bügel); 4,46 s (IH, OH); 3,48-3,64 m (4H, Ketal); 1,88 s (3H, Propin); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,82 t (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

b) 5 ' ,6' -Dihydro- 17ß-hydroxy- 17 α-( 1 -ρropinyl)-9H-benzo[ 10,9, 11 ] - 18a-homoestra-

4,15-dien-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 1,1 g 45a) mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung des Rohproduktes durch Säulenchro-

ERSATZBLATT

matographie an Kieselgel und nachfolgende HPLC 155 mg 45b).

Fp=210-217°C, [α] _D ²⁰ = -117,6° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

^! H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,92 ppm dbr (J= 6 Hz, IH, H-15); 5,78 sbr (IH, H-4); 5,70 dd

(J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,46 m (IH, Bügel); 1,91 s (3H, Propin); 0,84 t (J=7.5 Hz, 3H,

18a-CH ₃ )

Beispiel 46

3",16ß,9,l lα-Tetrahvdro-6 ^, H-benzo[10,9,i ncvclopropa[16,171-18a-homo-19-nor- pregn-4-en-3,20-dion

a) 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr- 4-en-3-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1) werden 7 g 25h) mit 4 normaler Salzsäure in

Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Ethylacetat 4 g 46a) als weiße

Kristalle.

Fp= 172-175°C

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,80 ppm sbr (IH, H-4); 5,75 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,58 m

(IH, Bügel); 3,75 ddbr (J=14, 7.5 Hz, IH, 17-H); 1,08 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

b) 9,1 lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6Η-be nzo[10,9,l l]-18a- homoestr-5-en-17ß-ol

3,98 g 46a) werden analog zu der in Beispiel 25c) angegebenen Vorschrift umgesetzt.

Man erhält nach Aufreinigung 2,59 g 46b) als weißen Schaum.

[α] ^D ₂₀ = +7,4° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

² H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,70 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,47 m (IH, Bügel); 5,32 m

(IH, H-6); 3,68 m (IH, 17-H); 3,42-3,60 m (4H, Ketal); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ );

1,02 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal)

c) 9,11 α-Dihydro-3 ,3-[2,2-dimethyl- 1 ,3-propandiylbis(oxy)] -6 'H-benzo[ 10,9, 11 ] - 18a- homoestr-5-en- 17-on

Gemäß der allgemeinen Vorschrift 3) werden aus 2,57 g der unter 46b) beschriebenen

ERSATZBLATT

Substanz, 3,74 g Chromtrioxid und 13 ml Pyridin in 110 ml Dichlormethan 2,55 g 46c) als weiße Kristalle erhalten.

Fp= 190°C

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,62 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,48 m (IH, Bügel); 5,35 m

(IH, H-6); 3,42-3,62 m (4H, Ketal); 1,04 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal); 0,78 t

(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

d) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17- [[(l, 1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorbutyl)sulf onyl] oxy]-6'H-benzo[ 10,9, 11 ] - 18a-homoestra-5 , 16-dien

2,54 g der unter 46c) beschriebenen Substanz werden in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert eine Lösung von 3,11 g Kaliumbis(trimethylsilyl)- amid in 15 ml absolutem 1,2-Dimethoxyethan und 1,45 ml Perfluorbutansulfonylfluorid. Anschließend läßt man 5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und arbeitet dann wäßrig (B,F) auf. Man erhält nach Aufreinigung 1,73 g 46d). -NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,60 ppm m (2H, H-16 und Bügel); 5,50 m (IH, Bügel); 5,35 m (IH, H-6); 3,42-3,60 m (4H, Ketal); 1,02 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal); 0,89 1 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

e) 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6'H-be nzo[10,9,ll]-

18a-homo- 19-norpregna-5 , 16-dien-20-on

1,7 g der unter 46d) beschriebenen Verbindung werden in 32 ml absolutem Dimethyl- formamid gelöst und mit 1,25 ml (l-Ethoxyvinyl)tributylzinn, 320 mg wasserfreien Lithiumchlorid, 27 mg Palladium(_Q)acetat und 65 mg Triphenylphosphin versetzt. Man erhitzt für 5 Stunden auf 60°C und anschließend für 20 Minuten auf 100°C. Nach wäßriger Aufarbeitung (B,F) und Aufreinigung erhält man 682 mg 46e). Fp= 165-168°C

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,81 ppm dd (J=3, 2 Hz, IH, H-16); 5,68 m (IH, Bügel); 5,46 m (IH, Bügel); 5,36 m (IH, H-6); 3,40-3,63 m (4H, Ketal); 2,28 s (3H, Acetyl); 1,02 s (3H, Me-Ketal); 0,90 s (3H, Me-Ketal); 0,73 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

ERSATZBLATT

f) 3",16ß,9,l lα-Tetrahydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6'H -benzo-

[ 10,9, 1 l]cyclopropa[ 16, 17]- 18a-homo- 19-norpregn-5-en-20-on

Zu einer Suspension von 670 mg Trimethylsulfoxoniumiodid in 8,5 ml Dimethylsulfoxid werden 78 mg einer 80%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl addiert Man läßt 90 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren und addiert dann eine Suspension von 672 mg der unter 46e) beschriebenen Verbindung in 2,8 ml Dimethylsulfoxid. Anschließend läßt man 10 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und arbeitet dann wäßrig (A,F) auf. Nach Aufreinigung erhält man 168 mg 46f).

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,64 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,45 m (IH, Bügel); 5,33 m (IH, H-6); 3,40-3,61 m (4H, Ketal); 2,03 s (3H, Acetyl); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal); 0,73 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

g) 3",16ß,9,llα-Tetrahydro-6'H-benzo[10,9,ll]cyclopropa[16,17 ]-18a-homo-19-nor- pregn-4-en-3,20-dion

154 mg 46f) werden in 8 ml Aceton gelöst, mit 0,18 ml 2 normaler Salzsäure versetzt und die Mischung für 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufar¬ beitung (B,F) reinigt man das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel und nachfolgende HPLC und erhält 36 mg 46g).

^J H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,82 ppm sbr (IH, H-4); 5,68 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,56 m (IH, Bügel); 2,54 m (IH, H-ll); 2,03 s (3H, Acetyl); 0,78 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH ₃ )

ERSATZBLATT