östronderivate sind bekannte Ausgangsverbindungen für die Synthese von einer Vielzahl von Folgeprodukten wie bei- spielsweise 19-Nor-Verbindungen. Dabei ist es häufig uner¬ läßlich, die Hydroxylgruppen zu alkylieren.

Dieses erfolgt üblicherweise mit den bekannten klassischen Alkylierungsmitteln wie insbesondere Dialkylsulfaten. Mit diesen Reagenzien werden unter milden Reaktionsbedingungen in der Regel hohe Ausbeuten erzielt. Aufgrund ihrer guten Alkylierungseigenschaften wirken sie jedoch schon in klein¬ sten Konzentrationen ausgesprochen kanzerogen, mutagen und teratogen. Dieses Potential macht eine äußerst sorgfältige Aufbereitung sowohl der Syntheseprodukte als auch der zu entsorgenden Produktionshilfsmittel erforderlich.

Es bestand daher in der betrieblichen und labortechnischen Praxis ein dringender Bedarf für ein Verfahren, welches die gewünschten Etherbildungen in hohen Ausbeuten, aber ohne die nachteiligen toxischen Nebenwirkungen ermöglicht.

Aus der Literatur ist die Verwendung von Kohlensäureestern bekannt, wobei diese beispielsweise unter Phasentransfer- bedingungen oder in Gegenwart von Phosphinen oder basischen Katalysatoren unter mehr oder minder drastischen Bedingun¬ gen umgesetzt werden.

So ist aus Tetrahydron, 1990, Vol. 46, Seiten 1839 - 1848 bekannt, Kohlensäureester in Gegenwart von Pentaalkylguani- dinen als Katalysatoren einzusetzen.

Hohe Ausbeuten wurden dabei an Aminen, Merkaptanen und ein¬ fachen Alkoholen oder Phenolen erzielt.

Die Veretherung von östronderivaten unter den dort beschriebenen Bedingungen führt nur zu unzureichenden Umsetzungen, in der Regel < 90 %.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Ver¬ fahren zu finden, mit welchem östronderivate ohne Mitver- wendung von toxikologisch bedenklichen Reagentien in hohen Ausbeuten umgesetzt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Alkylieren von östronderivaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in erster Stufe eine 5 - 20, vorzugsweise 8 - 15 Gew.- %ige Suspension der östronderivate in Dimethylformamid her¬ gestellt und darin 1 - 5, vorzugsweise 2 - 4 Mol Kohlensäu¬ rediester pro Mol zu alkylierende OH-Gruppen sowie 1 - 10, vorzugsweise 3 - 7 Mol-% eines Guanidins und/oder eines Alkylguanidins, bezogen auf östronderivat, gelöst und in

zweiter Stufe aus der Reaktionsmischung der darin enthal¬ tende Sauerstoff weitgehend entfernt und in

dritter Stufe die Reaktionstemperatur durch kontinuierli¬ ches Erwärmen auf 100 - 200 °C, vorzugsweise 130 - 170 °C, eingestellt und die Reaktion unter dem sich einstellenden Systemdruck innerhalb von 3 - 36 h durchgeführt wird.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist dadurch gekenn¬ zeichnet, daß als Dialkylcarbonate Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Di-n-propyl- und Di-i-propylcarbonat, Di- prim. (sek. tert. ) -Butylcarbonat mitverwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist dadurch gekenn¬ zeichnet, daß als Katalysator Guanidine selbst oder mit Methyl-, Ethyl-, n-Propyl, i-Propyl, prim. (sek. tert.)- Butyl-Resten verwendet werden.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können östronderivate der Art alkyliert werden, welche in der Regel überwiegend aus Verbindungen der allgemeinen Formel 1 a

bestehen und daneben noch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 b

<

und/oder der allgemeinen Formel 1 c

enthalten, worin R = -CHa , -CzH ₅ , R ¹ = HO- oder 0=, R ^z und R ³ unabhängnig voneinander OH- oder R bedeuten und n = 1 oder 2 ist.

Erfindungsgemäß bevorzugt werden Verbindungen der allgemei¬ nen Formel la bzw. deren technische Mischungen verwendet, in welchen R = -CH3 , R ¹ die Gruppe 0= und n = 1 ist.

Diese östronderivate werden als 5 - 20 Gew.-%ige, vorzugs- weise 8 - 15 Gew.-%ige Suspension in Dimethylformamid ein¬ gesetzt.

Als Alkylierungsreagentien werden hierfür Kohlensäuredi¬ ester der allgemeinen Formel (2)

R ² - 0 - C - 0 - R ³

. 2 )

0

eingesetzt , worin P ² und R ³ ςieradkettige oder v rzweigt-o Kohlenwasserstof reste mit 1 - 10 C-Atomen, vorzugsweise 1 - 4 C-Atomen, gegebenenfalls substituierte cycloaliphati- sehe, alicvclische, araliphatische Kohlenwasserstof reste mit 5 - 10 C-Atomen. vorzugsweise 6 - 8 C-Atomeπ, sein kön-

nen. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Kohlensäuredi ethyl- ester, Kohlensäurediethylester, Kohlensäuredipropylester, Kohlensäuredi-n-butylester und Kohlensäuredi-i-butylester. Pro Mol zu alkylierende OH-Gruppe des östronderivates werden 1 - 5 Mol, vorzugsweise 2 - 4 Mol, des Kohlensäure¬ diesters eingesetzt.

Die Wahl der jeweiligen Kohlenwasserstoffreste R ² , R ² bestimmt sich einmal durch die angestrebten Reaktionsbedin- gungen wie Systemdruck (Überdruck, Normaldruck) , Reaktions¬ temperaturen und Reaktionszeiten, zum anderen aber auch durch die Art der weiteren Synthesestufen des veretherten östronderivates.

Die erfindungsgemäß mitverwendeten Katalysatoren sind Gua¬ nidine der allgemeinen Formel (3)

R ⁴ R ^a N - C - NR ⁶ R ⁷

| (3) NR ⁸

worin R ⁴ , R ^~ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ Wasserstoffatome sein oder die Bedeutung von R ² , R ³ haben können.

Sind ein oder mehrere der Reste R ⁴ - R ^β Wasserstoffatome, werden diese unter den Reaktionsbedingungen der dritten Stufe durch die Reste R ² , R ³ des Kohlensäurediesters sub¬ stituiert, wobei letztlich das pentasubstituierte Guanidin- derivat als die katalytisch aktive Verbindung gilt.

Erfindungsgemäß bevorzugt werden die handelsüblichen Alkyl- derivate mit einer Kettenlänge von 1 - 4 C-Atomen, insbe¬ sondere die Methyl- und Ethylguanidine in Mengen von 1 -

10, vorzugsweise 3 - 7 Mol-%, bezogen auf östronderivat, eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei niedrigsiedenden Kohlensäurediestern vorteilhafterweise in einem Druckreak¬ tor durchgeführt. Bei höhersiedenden Diestern mit Siede¬ punkten ab ca. 100 °C , vorteilhafterweise im Bereich von ca. 130 - 170 °C, kann das Verfahren sowohl unter Rückflu߬ bedingungen als auch unter erhöhtem Druck druchgeführt wer- den.

Hierbei wird in erster Stufe eine 5 - 20 Gew.-%ige, vor¬ zugsweise 8 - 15 Gew.-%ige Suspension der östronderivate in Dimethylformamid hergestellt und darin 1 - 5 Mol, vorzugs- weise 2 - 4 Mol Kohlensäurediester, bezogen auf zu alkylie- rende OH-Gruppen sowie 1 - 10 Mol-%, vorzugsweise 3 - 7 Mol-%, bezogen auf das eingesetzte östronderivat, eines Guanidins und/oder eines Alkylguanidins gelöst. Diese Rei¬ henfolge ist nicht kritisch und kann entsprechend den Vor- gaben der betrieblichen Praxis variiert werden.

In der zweiten Stufe wird aus der Reaktionsmischung der darin enthaltene Sauerstoff weitgehend entfernt.

Hierzu wird aus dem Reaktor in praxisüblichen Verfahren durch mehrmaliges Evakuieren und Belüften mit Inertgasen wie vorzugsweise Stickstoff weitestgehend der gelöste Sauerstoff entfernt.

In dritter Stufe wird die Reaktionsmischung kontinuierlich auf 100 - 200 °C, vorzugsweise 130 - 170 °C, erwärmt und diese Temperatur bei dem sich einstellenden Systemdruck 3 - 36 h gehalten.

Der Systemdruck kann innerhalb weiter Grenzen variiert wer¬ den und hängt im wesentlichen von der Art des Alkylierungs- mittels und dem Füllstand des Reaktors ab.

Wird das Verfahren unter Rückflußbedingungen durchgeführt, wird die Inertisierung durch Überlagerung mit Inertgas auf¬ rechterhalten.

Die Reaktionszeiten sind außer von der Art der eingesetzten Edukte wesentlich abhängig von der Höhe der gewählten Reak¬ tionstemperatur. Im erfindungsgemäß bevorzugten Bereich von 130 - 170 °C liegen sie im Falle von östron und Dimethyl- carbonat im Bereich von 3 - 24 Stunden.

Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte wird mit den auf diesem Gebiet üblichen Verfahren durchgeführt.

Beispiel 1 :

Erfindungsgemäß:

15,0 g (55 mMol) Estron (Gehalt: 99,5 Gew.-%), 13,8 ml (164 mMol) Dimethylcarbonat und 0,34 ml (2,5 mMol) Tetramethyl- guanidin werden in 100 ml Di ethylfor amid (DMF) bei Raum¬ temperatur suspendiert.

Die vorbereitete Reaktionsmischung wird auf 40 °C erwärmt, wobei sich eine klare Lösung bildet und dann ca. 30 min. im Ultraschallbad durch StickstoffZuführung unter die Lösungs¬ mitteloberfläche inertisiert.

Die Lösung wird in einen Autoklaven überführt und für 24 h auf 130 °C unter Rühren erwärmt.

Die entstandene Suspension wird mit 1000 ml Wasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt.

Man erhält 15,1 g (100 % v. E. - 53 mMol - 96 % d. Th.) des gewünschten Estronmethylethers (Gehalt: 99 % (HPLC, ext. Standard) ) .

Beispiel 2:

Beispiel 2 wurde analog Beispiel 1 durchgeführt, mit der Abänderung, daß ein Estron mit einem Gehalt von 95 Gew.-% zur Alkylierung eingesetzt wurde.

Man erhält den gewünschten Estron ethylether mit einem Gehalt von 95 Gew.-% bei einer Ausbeute von 15 g.

Beispiel 3 :

Durchführung der Alkylierung gemäß Beispiel 1, mit der Abänderung, daß die Reaktion bei 170 °C durchgeführt wurde und nach 3 h beendet war.

Der gewünschte Estron ethylether fällt in einer Reinheit von 99,3 Gew.-% an, bei einer Ausbeute von 15,1 g.

Beispiel 4 (Vergleich) :

Die Alkylierung erfolgte gemäß Beispiel 3, mit der Abände¬ rung, daß der in der Reaktionsmischung enthaltene Sauer¬ stoff nicht gemäß erfindungsgemäßem Verfahren Stufe 2 ent- fernt, sondern die Reaktion lediglich in Stickstoff¬ atmosphäre durchgeführt wurde.

Man erhält mit einer Ausbeute von 97 % v. E. den gewünsch¬ ten Estronmethylether in einer Reinheit von 90 Gew.-%.

Beispiel 5 (Vergleich)

Die Durchführung der Alkylierung erfolgte analog Beispiel 3, mit der Abänderung, daß anstelle von Tetramethylguanidin 9,2 g (112 mMol) Kaliumtertiärbutylat eingesetzt werden.

Man erhält in einer Ausbeute von 101 % v. E. den gewünsch¬ ten Estronmethylether in einer Reinheit von lediglich 57 Gew.-%.

Beispiel 6 (Vergleich) :

Die Durchführung der Alkylierung erfolgte analog Beispiel 1, mit der Abänderung, daß anstelle von Dimethylformamid gleiche Mengen an a) Tetrahydrofuran b) Butylglykolacetat eingesetzt werden.

Man erhält in einer Ausbeute von 100 % v. E. einen weißen Niederschlag, in welchen neben dem nicht umgesetzten Estron der gewünschte Methylether mit Gehalten von a) < 30 Gew.-% b) < 25 Gew.-% enthalten war.