本明細書中、「グリコペプチド抗生物質� ��とは、バンコマイシンやクロロオリエンチ� ��ン類に代表される、芳香族アミノ酸を含む7 つのアミノ酸からなるペプチド鎖を共通の基 本骨格として有する任意のグリコペプチド化 合物およびその誘導体を意味する。また「グ リコペプチド骨格」とは、グリコペプチド抗 生物質が共通して有する該ペプチド鎖からな る環状の基本構造を意味する。公知のグリコ ペプチド抗生物質としては、例えば、特開昭 61-251699公報、特開平7-258289公報、国際公開WO96 /30401パンフレット、国際公開WO00/39156パンフ� �ット、特開2000-302687公報、国際公開WO2004/44222 パンフレット;米国特許第4,639,433号;同第4,643,9 87号;同第4,497,802号;同第4,698,327号;同第5,591,714� ��;同第5,840,684号;および同第5,843,889号;EP0802199; EP0801075;EP0667353;WO97/28812;WO97/38702;WO98/52589;WO98/52 592;ならびにJ.Am.Chem.Soc.,1996,118,13107~13108;J.Am.Che m.Soc.,1997,119,12041~12047;およびJ.Am.Chem.Soc.,1994,116 ,4573~4590等に開示されているものが挙げられ� �。

 グリコペプチド抗生物質のより具体的な� ��として例えば、バンコマイシン、テイコプ� ��ニン、リストマイシン、リストセチン、ア� ��タプラニン、アクチノイジン(Actinoidin)、ア� ��ダシン、アボパルシン、アズレオマイシン( Azureomycin)、バルヒマイシン(Balhimycin)、クロロ オリエンチシンA(ChloroorienticinA)、クロロオリ� ��ンチシンB(ChloroorienticinB)、クロロポリスポ� �ン(Chloropolysporin)、デカプラニン(Decaplanin)、N- デメチルバンコマシイン(demethylvancomycin)、エ� ��モマイシン(Eremomycin)、ガラカルジン(Galacardi n)、ヘルベカルジン(Helvecardin)、イズペプチン (Izupeptin)、キブデリン(Kibdelin)、マンノペプチ ン(Mannopeptin)、オリエンチシン(Orienticin)、パ� �ボジシン(Parvodicin)、シンモニシン(Synmonicin)� �オリタバンシン(Oritavancin)、テラバンシン(Tel avancin、TD-6424)、ダルババンシン(Dalbavancin)、A- 40926などが挙げられる。

 本発明において「グリコペプチド骨格」は� ��アグリコン部分として好ましくは以下の部� ��構造(II)を有する。

(式中、環2、環4および環6は、それぞれグリ� �ペプチド抗生物質の2番目、4番目、および6� �目のアミノ酸残基の芳香環;X ^A およびX ^B はそれぞれ独立して水素またはハロゲン;*は� ��糖残基との結合位置を示す)

 X ^A およびX ^B は好ましくは共にハロゲン、さらに好ましく はClである。

 さらに好ましくは、以下の部分構造(II-0)を� ��する。

(式中、環4は、グリコペプチド抗生物質の4番 目のアミノ酸残基の芳香環;*は、糖残基との� ��合位置を示す)

 さらに好ましくは、以下の部分構造(II-1)を� ��する。

(式中、環2、4、5、6および7は、それぞれグリ コペプチド抗生物質の2,4,5,6,および7番目のア ミノ酸残基における芳香環;X ^A およびX ^B はそれぞれ独立して水素またはハロゲン;*は� ��糖残基との結合位置を示す)

 さらに好ましくは、以下の部分構造(II-2)を� ��する。

(式中、各記号は前記と同意義)

 上記アグリコン部分は、当業者に周知また� ��合成可能な置換基で適宜置換されていても� ��い。例えばバンコマイシン誘導体、テイコ� ��ラニン誘導体、クロロオリエンチシンB誘導 体等における、C末端、N末端、レゾルシノー� ��部分等が適宜、化学修飾されていてもよい� ��また*で示される炭素以外の部分にも糖が結 合していてもよい。

 さらに好ましくは、以下の部分構造(IV’)を 有する。

(式中、R ^F は、水素または糖残基;
 R ^B は、-OH、-NR ⁵ R ⁵ ’(ここに、R ⁵ およびR ⁵ ’はそれぞれ独立して水素、置換されていて もよい低級アルキル、置換されていてもよい 低級アルキルオキシ、置換されていてもよい アミノまたはアミノ糖残基)または-OR ⁶ 〔R ⁶ は置換されていてもよい低級アルキル(低級� �ルキル部分には、ヘテロ原子基が介在して� �てもよい)〕であり;
 R ^C は、水素または置換されていてもよい低級ア ルキル(低級アルキル部分には、ヘテロ原子� �が介在していてもよい);
 R ^D は、水素または低級アルキル;
 他の記号は上記と同意義)

 R ^F は、好ましくは糖残基、より好ましくは式:

(式中、R ^A2 は水素または置換されていてもよい低級アル キル)
で示される糖残基、さらに好ましくは式:

(式中、各記号は上記と同意義)
で示される糖残基である。
 R ^A2 は、好ましくは水素;または置換されていて� �よいアリール、置換されていてもよいヘテ� �アリール、置換されていてもよいヘテロサ� �クルもしくはヒドロキシで置換されていて� �よい低級アルキルである。該「置換されて� �てもよいアリール」、「置換されていても� �いヘテロアリール」、「置換されていても� �いヘテロサイクル」の置換基としては、ハ� �低級アルキルオキシで置換されていてもよ� �アリールカルボニルアミノが好ましい。R ^A2 は、より好ましくは水素である。
 R ^B は、好ましくは-OH、または-NHR ⁵ (ここにR ⁵ は、ヒドロキシもしくはジアルキルアミノで 置換されていてもよい低級アルキル、低級ア ルキルオキシで置換されていてもよい低級ア ルキルオキシ、または低級アルキルアミノ)� �ある。より好ましくは-OHである。
 R ^C は、好ましくは水素または置換されていても よいアミノで置換されていてもよい低級アル キルである。該「置換されていてもよいアミ ノ」の置換基としてはSO ₃ H、ヒドロキシ、もしくはトリ低級アルキル� �ンモニウムで置換されていてもよい低級ア� �キル;またはヘテロアラルキルが好ましい。R ^C は、より好ましくは水素である。
 R ^D は、好ましくは水素である。

 さらに好ましくは、以下の部分構造(IV’’) を有する。

(式中、各記号は上記と同意義)

 本発明化合物は、前記の部分構造で示され� ��アグリコンを有する。さらに前記グリコペ� ��チド骨格内の4番目のアミノ酸残基の芳香環 に種々の糖残基が結合したグリコペプチド化 合物である。該糖残基は以下の構造で示され る。

(式中、
 nは、1~5の整数;
 Sugはそれぞれ独立して単糖であり、(Sug)n � �、同一または異なる1~5個の単糖が結合して� �成される2価の糖残基;
 R ^A1 は、置換されていてもよい低級アルキル、置 換されていてもよい低級アルケニル、または 置換されていてもよいシクロアルキル;
 R ^E は、OHまたはNHAc(Acはアセチル))

 nは、好ましくは1または2である。
 Sugは、好ましくはグルコース、ガラクトー� ��、フルクトース、フコース、マンノース、� ��ムノース、ガラクトサミン、グルコサミン� ��N-アセチルガラクトサミン、N-アセチルグル コサミン、バンコサミン、エピ-バンコサミ� �、グルクロン酸、シアル酸、デオキシグル� �ース、デオキシガラクトースである。より� �ましくはグルコース(例:β-D-グルコース)また はガラクトース(例:β-D-ガラクトース)である� ��
 nが1の場合、Sugはグルコース(例:β-D-グルコ� ��ス)がさらに好ましい。
 nが2の場合、Sugは2個同時にグルコース(例:β -D-グルコース)であることが特に好ましい。
 R ^A1 は、好ましくは置換されていてもよい低級ア ルキルまたは置換されていてもよいシクロア ルキルであり、より好ましくは置換されてい てもよい低級アルキルである。
 R ^E は、好ましくはOHである。

 上記糖残基(I)は好ましくは、以下の糖残基( I-0)である。

(式中、
mは、0~4の整数;
R ^A1 およびR ^E は、それぞれ上記と同意義)

 上記式(I-0)において、末端糖以外の各単糖� �結合している2個の水酸基の位置は特に限定� ��れないが、好ましくは、1つの単糖の2位お� �び3位に水酸基が1個ずつ結合する。また2個� �隣接する単糖の結合様式は特に限定されな� �が、好ましくは、1位と4位で結合する。また アグリコン部分と結合する糖の結合位も特に 限定されないが、好ましくは、単糖の1位で� �グリコンとグリコシド結合を形成する。
 mは、好ましくは0または1である。

 上記糖残基(I-0)は好ましくは、以下の糖残� �(I-1)である。

(式中、各記号は上記と同意義)

 アグリコンに隣接する単糖は、好ましくは� ��ルコース(例:β-D-グルコース)である。
 末端に位置する単糖は、好ましくはガラク� ��ースまたはN-アセチルガラクトサミンの6位� ��ドロキシが、置換されていてもよいアミノ� ��置換された単糖である。より好ましくはガ� ��クトース(例:β-D-ガラクトース)の6位ヒドロ� ��シが置換されていてもよいアミノに置換さ� ��た単糖である。
 それ以外の糖残基を構成する単糖は、好ま� ��くはグルコースまたはガラクトース、より� ��ましくはグルコース(例:β-D-グルコース)で� �る。

 上記糖残基(I-1)は好ましくは、以下の糖残� �(I-2)である。

(式中、各記号は上記と同意義)

 本発明のグリコペプチド化合物においては� ��前記いずれかで例示されるアグリコンの*で 示される炭素に、前記いずれかで例示される 糖残基が結合している。

 本発明化合物は、好ましくは以下に示す部� ��構造(III)を有する。

(式中、各記号は上記と同意義)

 部分構造(III)は、好ましくは以下に示す部� �構造(III-0)である。

(式中、各記号は上記と同意義)

 部分構造(III-0)は、好ましくは以下に示す部 分構造(III-1)である。

(式中、各記号は上記と同意義)

 部分構造(III-1)は、好ましくは以下に示す部 分構造(III-2)である。

(式中、各記号は上記と同意義)

上記化合物(X-1)は、好ましくは以下に示す化� ��物(X-2)であり、

(式中、各記号は上記と同意義)
さらに好ましくは化合物(X-3)である。

(式中、各記号は上記と同意義)

上記化合物(XI-1)は、好ましくは以下に示す化 合物(XI-2)であり、

(式中、各記号は上記と同意義)
さらに好ましくは化合物(X-3)である。

(式中、各記号は上記と同意義)

 本発明化合物は、さらに好ましくは、前記� ��部分構造(II-0)に、前記の糖残基(I)、(I-0)、(I -1)、または(I-2)が結合してなる構造を包含す� ��。
 本発明化合物は、さらに好ましくは、前記� ��部分構造(II-1)に、前記の糖残基(I)、(I-0)、(I -1)、または(I-2)が結合してなる構造を包含す� ��。
 本発明化合物は、さらに好ましくは、前記� ��部分構造(II-2)に、前記の糖残基(I)、(I-0)、(I -1)、または(I-2)が結合してなる構造を包含す� ��。
 本発明化合物は、さらに好ましくは、前記� ��部分構造(IV')に、前記の糖残基(I)、(I-0)、(I- 1)、または(I-2)が結合してなる構造を包含す� �。
 本発明化合物は、さらに好ましくは、前記� ��部分構造(IV'')に、前記の糖残基(I)、(I-0)、(I -1)、または(I-2)が結合してなる構造を包含す� ��。

 なお、前記化合物(IV-0)および(X-1)、前記� �合物(IV-1)および(X-2)、前記化合物(IV-2)および (X-3)、前記化合物(IX-1)および(XI-1)、前記化合� ��(IX-2)および(XI-2)、ならびに前記化合物(IX-3)� ��よび(XI-3)は、それぞれ混合物からなる組成� ��であってもよい。

 本明細書中、「糖残基」とは、単糖または� ��一でも異なってもよい複数の単糖が直鎖状� ��しくは分枝状に連結した多糖からOHを1個除� ��た場合の残余部分を意味する。
 本明細書中、「単糖」としては、グルコー� ��、ガラクトース、フルクトース、フコース� ��マンノース、ラムノース、ガラクトサミン� ��グルコサミン、N-アセチルガラクトサミン� �N-アセチルグルコサミン、バンコサミン、エ ピ-バンコサミン、グルクロン酸、シアル酸� �デオキシグルコース、デオキシガラクトー� �が好ましい。グリコペプチド骨格の4番目の� ��ミノ酸残基の芳香環に結合する糖残基の根� ��部分を構成する単糖としてはグルコース(例 :β-D-グルコース)が特に好ましい。グリコペ� �チド骨格の4番目のアミノ酸残基の芳香環に� ��合する糖残基の末端部分を構成する単糖と� ��てはガラクトースまたはN-アセチルガラク� �サミンがより好ましい。特にガラクトース(� ��:β-D-ガラクトース)が好ましい。
本明細書中、「アミノ糖残基」とは、アミノ 基または置換アミノ基を有する前記「糖残基 」を表す。代表的なアミノ糖残基には、L-バ� ��コサミニル、3-デスメチル-バンコサミニル� ��3-エピ-バンコサミニル、4-エピ-バンコサミ� ��ル、4-ケト-バンコサミニル、アコサミニル� ��アクチノサミニル、ダウノサミニル、3-エ� �-ダウノサミニル、リストサミニル、N-メチ� �-D-グルカミニル、N-アセチル-D-グルコサミル 、またはN-アシル-D-グルコサミルなどが挙げ� ��れる。アクチノサミニル、アコサミニエル� ��4-エピ-バンコサミニル、4-ケト-バンコサミ� ��ル、リストサミニル、またはバンコサミニ� ��が好ましい。特に、L-4-エピ-バンコサミニ� �が好ましい。

 本明細書中、単独でもしくは他の用語と� ��み合わせて用いられる「低級アルキル」な� ��用語は、1~15個、好ましくは1~10個の炭素原� �を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水� ��基を包含する。例えば、メチル、エチル、n -プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ チル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イ� ��ペンチル、neo-ペンチル、n-ヘキシル、イソ� ��キシル、n-ヘプチル、n-オクチル等が挙げら れる。より好ましくは、C1-C6アルキルが挙げ� ��れる。さらに好ましくは、C1-C3アルキルが� �げられる。

 本明細書中、単独でもしくは他の用語と� ��み合わせて用いられる「低級アルケニル」� ��は、炭素原子数が2~15個、好ましく2~10個で� �り、1個もしくは2個以上の二重結合を有する 、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包� �する。例えば、ビニル、アリル、1-プロペニ ル、2-プロペニル、クロトニル、イソペンテ� ��ル、種々のブテニル異性体等が挙げられる� ��好ましくは、C2~C6アルケニルが挙げられる� �好ましくは二重結合は、1位と2位の炭素原子 間に存在する。さらに好ましくは、C2~C4アル� ��ニルが挙げられる。

 本明細書中、「低級アルキルオキシ」とし� ��は、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロ� �ルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオ キシ、イソブチルオキシ、s-ブチルオキシ、t -ブチルオキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシ� ��オキシ等が挙げられる。好ましくは、C1~C6� �ルキルオキシが挙げられる。さらに好まし� �は、C1~C3アルキルオキシが挙げられる。
 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組� ��合わせて用いられる「シクロアルキル」と� ��、炭素原子数が3~8個であるシクロアルキル� ��包含する。例えば、シクロプロピル、シク� ��ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル� ��シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げら� ��る。好ましくはC3~C6シクロアルキルが挙げ� �れる。これらは環を構成する隣接しない2個� ��炭素原子間で1~3個の炭素原子を介して架橋� ��ていてもよい。
 R ^A1 におけるシクロアルキルとしては、シクロプ ロピル、シクロペンチルが特に好ましい。
 置換基群Aにおけるシクロアルキルとしては 、架橋しているシクロヘキシルが好ましい。

 本明細書中、単独でもしくは他の用語と� ��み合わせて用いられる「アリール」とは、� ��素数6~14個の単環状もしくは縮合環状芳香族 炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、 1-ナフチル、2-ナフチル、アントリル等が挙� �られる。好ましくは、フェニル、1-ナフチル 、2-ナフチルが挙げられる。さらに好ましく� ��、フェニル、2-ナフチルが挙げられる。

 本明細書中、単独でもしくは他の用語と� ��み合わせて用いられる「ヘテロアリール」� ��は、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸� ��原子から選ばれるヘテロ原子を環内に含有� ��る単環芳香族複素環式基および縮合芳香族� ��素環式基を意味する。単環芳香族複素環式� ��は、酸素原子、硫黄原子、および/または窒 素原子を環内に1~4個含んでいてもよい5~8員の 芳香環から誘導される、置換可能な任意の位 置に結合手を有していてもよい基を意味する 。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄 原子、および/または窒素原子を環内に1~4個� �んでいてもよい5~8員の芳香環が、1~4個の5~8� �の芳香族炭素環もしくは他の5~8員の芳香族� �素環と縮合している、置換可能な任意の位� �に結合手を有していてもよい基を意味する� �

 具体的な「ヘテロアリール」としては、例� ��ば、フリル(例えば、2-フリル、3-フリル)、� ��エニル(例えば、2-チエニル、3-チエニル)、� ��ロリル(例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3- ピロリル)、イミダゾリル(例えば、1-イミダ� �リル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル)、ピ ラゾリル(例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリ� ��、4-ピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2 ,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3- イル、1,2,4-トリアゾール-4-イル)、テトラゾ� �ル(例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル 、5-テトラゾリル)、オキサゾリル(例えば、2- オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾ� �ル)、イソキサゾリル(例えば、3-イソキサゾ� ��ル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル)� �チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾ リル、5-チアゾリル)、チアジアゾリル、イソ チアゾリル(例えば、3-イソチアゾリル、4-イ� ��チアゾリル、5-イソチアゾリル)、ピリジル( 例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル )、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル、4- ピリダジニル)、ピリミジニル(例えば、2-ピ� �ミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル) 、フラザニル(例えば、3-フラザニル)、ピラ� �ニル(例えば、2-ピラジニル)、オキサジアゾ� ��ル(例えば、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)� �ベンゾフリル(例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3- ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベン� �[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フ� ��ル)、ベンゾチエニル(例えば、2-ベンゾ[b]チ エニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チ� �ニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエ� ��ル、7-ベンゾ[b]チエニル)、ベンズイミダゾ� ��ル(例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベン� �イミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベ� ��ゾイミダゾリル)、ジベンゾフリル、ベンゾ オキサゾリル、キノキサリル(例えば、2-キノ キサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサ� �ニル)、シンノリニル(例えば、3-シンノリニ� ��、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シン� ��リニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル)� �キナゾリル(例えば、2-キナゾリニル、4-キナ ゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル� �7-キナゾリニル、8-キナゾリニル)、キノリル (例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリ� �、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キ ノリル)、フタラジニル(例えば、1-フタラジ� �ル、5-フタラジニル、6-フタラジニル)、イソ キノリル(例えば、1-イソキノリル、3-イソキ� ��リル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-� ��ソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリ ル)、プリル、プテリジニル(例えば、2-プテ� �ジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7 -プテリジニル)、カルバゾリル、フェナント� ��ジニル、アクリジニル(例えば、1-アクリジ� ��ル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-ア� ��リジニル、9-アクリジニル)、インドリル(例 えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インド リル、4-インドリル、5-インドリル、6-インド リル、7-インドリル)、イソインドリル、ファ ナジニル(例えば、1-フェナジニル、2-フェナ� ��ニル)またはフェノチアジニル(例えば、1-フ ェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フ� �ノチアジニル、4-フェノチアジニル)等が挙� �られる。
 置換基群Aにおける「ヘテロアリール」とし ては、5または6員環(例:チエニル、フリル、� �キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル� �オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニ� �、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル)� ��好ましい。
 置換基群Bにおける「ヘテロアリール」とし ては、5または6員環(例:チエニル、ピロリル� �ピリジル)が好ましい。
 R ^A2 における「置換されていてもよい低級アルキ ル」の置換基としての「ヘテロアリール」は 、5または6員環(例:イミダゾリル、ピリジル)� ��好ましい。

 本明細書中、「ヘテロサイクル」とは、� ��えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子� ��ら選ばれるヘテロ原子を環内に含有する単� ��非芳香族複素環式基および縮合非芳香族複� ��環式基を意味する。単環非芳香族複素環式� ��は、酸素原子、硫黄原子、および/または窒 素原子を環内に1~4個含んでいてもよい5~8員の 非芳香環から誘導される、置換可能な任意の 位置に結合手を有していてもよい基を意味す る。縮合非芳香族複素環式基は、酸素原子、 硫黄原子、および/または窒素原子を環内に1~ 4個含んでいてもよい5~8員の非芳香環が、1~4� �の5~8員の芳香族炭素環、5~8員の芳香族複素� �、5~8員の非芳香族炭素環、もしくは他の5~8� �の非芳香族複素環と縮合している、置換可� �な任意の位置に結合手を有していてもよい� �を意味する。

 具体的な「ヘテロサイクル」としては、例� ��ば、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル� ��2-ピロリジニル)、ピロリニル(例えば、3-ピ� ��リニル)、イミダゾリジニル(例えば、2-イミ ダゾリジニル)、イミダゾリニル(例えば、イ� ��ダゾリニル)、ピラゾリジニル(例えば、1-ピ ラゾリジニル、2-ピラゾリジニル)、ピラゾリ ニル(例えば、ピラゾリニル)、ピペリジル(例 えば、ピペリジノ、2-ピペリジル)、ピペラジ ニル(例えば、1-ピペラジニル)、インドリニ� �(例えば、1-インドリニル)、イソインドリニ� ��(例えば、イソインドリニル)、モルホリニ� �(例えば、モルホリノ、3-モルホリニル)、ジ� ��ドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テ� ��ラヒドロキノリル、テトラヒドロフリル、� ��ヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1 ,3-ベンゾジオキソラニル、1,4-ベンゾジオキ� �ニル、1-ベンゾオキソラニル、オキセタニル 、アゼチジニル、ジアゼチジニル、クロマニ ル等が挙げられる。
 置換基群Aにおける「ヘテロサイクル」とし ては、5または6員環(例:ピペリジル、ピペラ� �ニル、モルホリニル)が好ましい。
 R ^A2 における「置換されていてもよい低級アルキ ル」の置換基としての「ヘテロサイクル」は 、5または6員環(例:モルホリニル)が好ましい� ��

 本明細書中、「アリールオキシ」としては� ��フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げ� ��れる。好ましくはフェニルオキシが挙げら� ��る。
 本明細書中、「アリールスルホニルアミノ� ��としては、フェニルスルホニルアミノ、ナ� ��チルスルホニルアミノ等が挙げられる。好� ��しくはナフチルスルホニルアミノが挙げら� ��る。
 本明細書中、「アリールカルボニルアミノ� ��としては、ベンゾイルアミノ、ナフチルカ� ��ボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは� ��ンゾイルアミノが挙げられる
 本明細書中、「アリールアミノカルボニル� ��ミノ」としては、フェニルアミノカルボニ� ��アミノ、ナフチルアミノカルボニルアミノ� ��が挙げられる。好ましくはフェニルアミノ� ��ルボニルアミノが挙げられる。
 本明細書中、「ヘテロアリールオキシ」と� ��ては、ピリジルオキシ、フリルオキシ、ピ� ��リルオキシ、チエニルオキシ等が挙げられ� ��。好ましくはピリジルオキシが挙げられる� ��
 本明細書中、「アリールアミノカルボニル� ��としては、フェニルアミノカルボニル、ナ� ��チルアミノカルボニル等が挙げられる。好� ��しくはフェニルアミノカルボニルが挙げら� ��る。
 本明細書中、「アリールカルボニル」とし� ��は、フェニルカルボニル、ナフチルカルボ� ��ル等が挙げられる。好ましくはフェニルカ� ��ボニルが挙げられる。
 本明細書中、「アリールチオ」としては、� ��ェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる� ��好ましくはフェニルチオが挙げられる。
 本明細書中、「アリールアミノ」としては� ��フェニルアミノ、ナフチルアミノ、フェニ� ��メチルアミノ等が挙げられる。好ましくは� ��ェニルアミノが挙げられる。
 本明細書中、「アリールアミノアルキル」� ��しては、フェニルアミノ低級アルキル、ナ� ��チルアミノ低級アルキル、フェニルメチル� ��ミノ低級アルキル等が挙げられる。好まし� ��はフェニルアミノ低級アルキルが挙げられ� ��。
 本明細書中、「アリールスルホニル」とし� ��は、フェニルスルホニル、ナフチルスルホ� ��ル等が挙げられる。好ましくはフェニルス� ��ホニルが挙げられる。
 本明細書中、「アリールアミノスルホニル� ��としては、フェニルアミノスルホニル、ナ� ��チルアミノスルホニル等が挙げられる。好� ��しくはフェニルアミノスルホニルが挙げら� ��る。
 本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」� ��しては、ピリジル低級アルキル、フリル低� ��アルキル、ピロリル低級アルキル、チエニ� ��低級アルキル等が挙げられる。好ましくは� ��リジル低級アルキル、チエニル低級アルキ� ��が挙げられる。
 本明細書中、「ヘテロアリールカルボニル� ��としては、ピリジルカルボニル、フリルカ� ��ボニル、ピロリルカルボニル、チエニルカ� ��ボニル等が挙げられる。好ましくはピリジ� ��カルボニル、チエニルカルボニルが挙げら� ��る。
 本明細書中、「ヘテロアリールチオ」とし� ��は、ピリジルチオ等が挙げられる。

 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組� ��合わせて用いられる「アラルキル」とは、� ��記「低級アルキル」に前記「アリ-ル」が1� �たはそれ以上置換したもので、これらは可� �な全ての位置で置換しうる。例えば、ベン� �ル、フェニルエチル(例えば、2-フェニルエ� �ル等)、フェニルプロピル(例えば、3-フェニ� ��プロピル等)、ナフチルメチル(例えば、1-ナ フチルメチル、2-ナフチルメチル等)、アント リルメチル(例えば、9-アントリルメチル等)� �ビフェニルメチル(例えば、4-ビフェニルメ� �ル等)等が挙げられる。好ましくは、ベンジ� ��、フェニルエチルが挙げられる。より好ま� ��くは、ベンジルが挙げられる。
 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組� ��合わせて用いられる「ヘテロアラルキル」� ��は、前記「低級アルキル」の任意の位置に� ��記「ヘテロアリ-ル」が1または2以上置換し� ��もので、これらは可能な全ての位置で置換� ��うる。例えば、オキサゾリルメチル(例えば 、2-オキサゾリルメチル、4-オキサゾリルメ� �ル)、チアゾリルメチル(例えば、2-チアゾリ� ��メチル、4-チアゾリルメチル)、オキサゾリ� ��エチル(例えば、5-オキサゾリル-2-エチル)、 チアゾリルエチル(例えば、5-チアゾリル-2-エ チル)、ベンゾオキサゾリルメチル(例えば、� ��ンゾオキサゾール-2-イルメチル)、ベンゾチ アゾリルメチル(例えば、ベンゾチアゾール-2 -イルメチル)、インドリルメチル(例えば、イ ンドール-3-イルメチル)、イミダゾリルメチ� �(例えば、4-イミダゾリルメチル)、インダゾ� ��ルメチル(例えば、1-インダゾリルメチル)、 ベンゾトリアゾリルメチル(例えば、1-ベンゾ トリアゾリルメチル)、ベンゾキノリルメチ� �(例えば、2-ベンゾキノリルメチル)、ベンゾ� ��ミダゾリルメチル(例えば、ベンゾイミダゾ ール-2-メチル)、ピリジルメチル(例えば、4-� �リジルメチル)、フリルメチル(例えば、フラ ン-2-イルメチル)、チエニルメチル(例えば、� ��オフェン-2-イルメチル)等が挙げられる。
 R ^C における「置換されていてもよい低級アルキ ル」の置換基として好ましくは、「置換され ていてもよいアミノ」である。該「置換され ていてもよいアミノ」の置換基は好ましくは 、ヘテロアラルキル(例:ピリジルエチル)であ る。

 本明細書中、「アラルキルオキシ」として� ��、フェニルC1~C3アルキルオキシ、ナフチルC1 ~C3アルキルオキシ等が挙げられる。好ましく はベンジルオキシが挙げられる。
 本明細書中、「アラルキルチオ」としては� ��フェニルC1~C3アルキルチオ、ナフチルC1~C3ア ルキルチオ等が挙げられる。好ましくはベン ジルチオが挙げられる。
 本明細書中、「アラルキルアミノ」として� ��、フェニルC1~C3アルキルアミノ、ナフチルC1 ~C3アルキルアミノ等が挙げられる。好ましく はベンジルアミノが挙げられる。
 本明細書中、「アラルキルカルボニルアミ� ��」としては、フェニルC1~C3アルキルカルボ� �ルアミノ、ナフチルC1~C3アルキルカルボニル アミノ等が挙げられる。好ましくはベンジル カルボニルアミノが挙げられる。
 本明細書中、「アラルキルアミノカルボニ� ��」としては、フェニルC1~C3アルキルアミノ� �ルボニル、ナフチルC1~C3アルキルアミノカル ボニル等が挙げられる。好ましくはベンジル アミノカルボニルが挙げられる。
 本明細書中、「アラルキルスルフィニル」� ��しては、フェニルC1~C3アルキルスルフィニ� �、ナフチルC1~C3アルキルスルフィニル等が挙 げられる。好ましくはベンジルスルフィニル が挙げられる。
 本明細書中、「ヘテロアラルキルチオ」と� ��ては、ピリジルC1~C3アルキルチオ、フリルC1 ~C3アルキルチオ、ピロリルC1~C3アルキルチオ� ��チエニルC1~C3アルキルチオ等が挙げられる� �好ましくはフリルメチルチオが挙げられる� �
 本明細書中、「アリール低級アルケニル」� ��しては、フェニルC2~C4アルケニル、ナフチ� �C2~C4アルケニル等が挙げられる。好ましくは 2-フェニルエテニルが挙げられる。

 本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、� ��素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ま� ��くは、フッ素、塩素および臭素が挙げられ� ��。
 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組� ��合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」� ��る用語は、前記「ハロゲン」によって1~8個� ��、好ましくは1~5個所置換された前記「低級� ��ルキル」を包含する。例えば、トリフルオ� ��メチル、トリクロロメチル、ジフルオロエ� ��ル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル� ��トリクロロエチル等が挙げられる。好まし� ��は、前記「ハロゲン」によって1~5個所置換� ��れたC1~C3アルキルが挙げられる。特に好ま� �くは、トリフルオロメチルが挙げられる。
 本明細書中、「ハロ低級アルキルオキシ」� ��しては、前記「ハロゲン」によって1~5個所� ��換されたC1~C3アルキルオキシが好ましい。� �に好ましくは、トリフルオロメチルオキシ� �挙げられる。
 本明細書中、「ジ低級アルキルアミノ」と� ��てはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジn -プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、� �チルメチルアミノ、メチルn-プロピルアミノ 、メチルイソプロピルアミノ、エチルn-プロ� ��ルアミノ、エチルイソプロピルアミノ等が� ��げられる。好ましくは、ジメチルアミノが� ��げられる。

 「置換されていてもよい低級アルキル」、� ��置換されていてもよいアルケニル」、「置� ��されていてもよいアリール」、「置換され� ��いてもよいヘテロアリール」、「置換され� ��いてもよいシクロアルキル」、「置換され� ��いてもよいヘテロサイクル」、「置換され� ��いてもよいアラルキル」、「置換されてい� ��もよいアラルキルチオ」、「置換されてい� ��もよいヘテロアラルキルチオ」、「置換さ� ��ていてもよい低級アルキルオキシ」、「置� ��されていてもよいアラルキルオキシ」、「� ��換されていてもよいアリールオキシ」、「� ��換されていてもよいアリールスルホニルア� ��ノ」、「置換されていてもよいアリールア� ��ノカルボニルアミノ」、「置換されていて� ��よいアリールカルボニルアミノ」、「置換� ��れていてもよいアラルキルカルボニルアミ� ��」、「置換されていてもよいアラルキルア� ��ノカルボニル」、「置換されていてもよい� ��ラルキルスルフィニル」、「置換されてい� ��もよいヘテロアリールオキシ」、「置換さ� ��ていてもよいアリールアミノカルボニル」� ��「置換されていてもよいアリールカルボニ� ��」、「置換されていてもよいアリールチオ� ��、「置換されていてもよいアリールアミノ� ��、「置換されていてもよいアリールアミノ� ��ルキル」、「置換されていてもよいアリー� ��スルホニル」、「置換されていてもよいア� ��ルキルアミノ」、「置換されていてもよい� ��リールアミノスルホニル」、「置換されて� ��てもよいヘテロアリールアルキル」、「置� ��されていてもよいヘテロアリールカルボニ� ��」、「置換されていてもよいヘテロアリー� ��チオ」、「置換されていてもよいアリール� ��級アルケニル」、および「置換されていて� ��よいアミノ」の置換基としては、例えば、� ��ドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br� ��I)、ハロ低級アルキル(例えば、CF ₃ 、CH ₂ CF ₃ 、CH ₂ CCl ₃ )、C1-C6アルキル(例えば、メチル、エチル、� �ソプロピル、tert-ブチル)、C2-C6アルケニル(� �えば、ビニル)、C3-C6アルキニル(例えば、エ� ��ニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプ� �ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ� �ロヘキシル)、シクロアルケニル(例えば、シ クロプロペニル)、アルコキシ(例えば、メト� ��シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、ア ルケニルオキシ(例えば、ビニルオキシ、ア� �ルオキシ等)、アルコキシカルボニル(例えば 、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル 、tert-ブトキシカルボニル等)、ニトロ、ニト ロソ、置換されていてもよいアミノ(例えば� �アミノ、低級アルキルアミノ(例えば、メチ� ��アミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ)、 アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベ� �ゾイルアミノ)、アラルキルアミノ(例えば、 ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロ� �シアミノ)、アジド、アリール(例えば、フェ ニル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、シア ノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナ ト、イソチオシアナト、メルカプト、低級ア ルキルチオ(例えば、メチルチオ)、低級アル� ��ルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、 エタンスルホニル)、置換されていてもよい� �ルバモイル(例えば、低級アルキルカルバモ� ��ル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカ ルバモイル、ジメチルカルバモイル))、スル� ��ァモイル、アシル(例えば、ホルミル、アセ チル)、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オ� �ザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジ� �オカルボキシ、チオカルバモイル、スルフ� �ノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ� �アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ� �フタルイミド、オキソ、置換されていても� �いアリール(例、フェニル、2-クロロフェニ� �、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-� �チルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチル� ��ェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフ ェニル、4-メトキシフェニル、2-アミノフェ� �ル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、1 -ナフチル、2-ナフチル)、置換されていても� �いヘテロアリール(例、ピリジン-2-イル、ピ� ��ジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン- 2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イ� ��、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾ� ��ル-5-イル、ピロール-2-イル、ピラゾール-3-� ��ル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チオフ� ��ン-2-イル、チオフェン-3-イル、イミダゾー� ��-2-イル、オキサゾール-2-イル、チアゾール- 2-イル)等が挙げられる。

 「置換されていてもよいアリール」、「� ��換されていてもよいヘテロアリール」、「� ��換されていてもよいシクロアルキル」、「� ��換されていてもよいヘテロサイクル」、「� ��換されていてもよいアラルキル」、「置換� ��れていてもよいアラルキルチオ」、「置換� ��れていてもよいヘテロアラルキルチオ」、� ��置換されていてもよいアラルキルオキシ」� ��「置換されていてもよいアリールオキシ」� ��「置換されていてもよいアリールスルホニ� ��アミノ」、「置換されていてもよいアリー� ��アミノカルボニルアミノ」、「置換されて� ��てもよいアリールカルボニルアミノ」、「� ��換されていてもよいアラルキルカルボニル� ��ミノ」、「置換されていてもよいアラルキ� ��アミノカルボニル」、「置換されていても� ��いアラルキルスルフィニル」、「置換され� ��いてもよいヘテロアリールオキシ」、「置� ��されていてもよいアリールアミノカルボニ� ��」、「置換されていてもよいアリールカル� ��ニル」、「置換されていてもよいアリール� ��オ」、「置換されていてもよいアリールア� ��ノ」、「置換されていてもよいアリールア� ��ノアルキル」、「置換されていてもよいア� ��ールスルホニル」、「置換されていてもよ� ��アラルキルアミノ」、「置換されていても� ��いアリールアミノスルホニル」、「置換さ� ��ていてもよいヘテロアリールアルキル」、� ��置換されていてもよいヘテロアリールカル� ��ニル」、「置換されていてもよいヘテロア� ��ールチオ」、「置換されていてもよいアリ� ��ル低級アルケニル」、および単独でもしく� ��他の用語と組み合わされて「置換されてい� ��もよいシクロアルキル」の置換基としては� ��上に例示した置換基が挙げられる。該アリ� ��ル、該ヘテロアリール、該シクロアルキル� ��および該へテロサイクルは、置換可能な任� ��の位置でこれら置換基によって置換されて� ��てもよく、その数は1~3個である。

 R ^A1 は、好ましくは種々の脂溶性基である。より 好ましくは、置換されていてもよい低級アル キル、置換されていてもよい低級アルケニル 、または置換されていてもよいシクロアルキ ルである。さらに好ましくは、置換されてい てもよい低級アルキルまたは置換されていて もよいシクロアルキルである。特に好ましく は置換されていてもよい低級アルキルである 。「置換されていてもよい」の置換基は、置 換基群Aから選択される1またはそれ以上の同� ��または異なる置換基である。
 置換基群A:置換されていてもよいアリール� �置換されていてもよいヘテロアリール、置� �されていてもよいヘテロサイクル、置換さ� �ていてもよいアラルキルチオ、置換されて� �てもよいヘテロアラルキルチオ、置換され� �いてもよいシクロアルキル、置換されてい� �もよい低級アルキルオキシ、置換されてい� �もよいアラルキルオキシ、置換されていて� �よいアリールオキシ、置換されていてもよ� �アリールスルホニルアミノ、置換されてい� �もよいアミノ。
 置換基群Aにおける「置換されていてもよい 」の置換基は、置換基群Bから選択される1ま� ��はそれ以上の同一または異なる置換基であ� ��。
 置換基群B:置換されていてもよいアリール� �ミノカルボニルアミノ、置換されていても� �いアリールアミノカルボニル、置換されて� �てもよいアリールカルボニル、置換されて� �てもよいアリールカルボニルアミノ、置換� �れていてもよいアリールカルボニルアミノ� �ルキル、オキソ、ハロゲン、置換されてい� �もよいアリール、置換されていてもよいア� �ールオキシ、置換されていてもよいアリー� �チオ、置換されていてもよいアリールアミ� �、置換されていてもよいアリールアミノア� �キル、置換されていてもよいアリールアミ� �カルボニルアルキル、置換されていてもよ� �アリールスルホニル、置換されていてもよ� �低級アルキル、置換されていてもよいアラ� �キル、置換されていてもよいアミノ、置換� �れていてもよいアラルキルカルボニルアミ� �、置換されていてもよいアラルキルアミノ� �置換されていてもよいアラルキルアミノカ� �ボニル、置換されていてもよいアラルキル� �ルフィニル、置換されていてもよいアリー� �スルホニルアミノ、置換されていてもよい� �リールアミノスルホニル、置換されていて� �よいアラルキルチオ、ハロ低級アルキル、� �級アルキルオキシ、低級アルキルアミノ、� �ロ低級アルキルオキシ、置換されていても� �いヘテロアリール、置換されていてもよい� �テロアリールアルキル、置換されていても� �いヘテロアリールカルボニル、置換されて� �てもよいヘテロアリールオキシ、置換され� �いてもよいヘテロアリールチオ、置換され� �いてもよいアリール低級アルケニル、置換� �れていてもよいヘテロアリール低級アルケ� �ル、置換されていてもよいシクロアルキル� �置換されていてもよいシクロアルキルオキ� �、置換されていてもよいシクロアルキルチ� �、置換されていてもよいシクロアルキルア� �ノカルボニル、置換されていてもよいシク� �アルキル低級アルケニル、置換されていて� �よいシクロアルキルスルホニル、置換され� �いてもよいシクロアルキルアミノカルボニ� �アミノ、置換されていてもよいシクロアル� �ルアミノアルキル、置換されていてもよい� �クロアルキル低級アルキルアミノ、置換さ� �ていてもよいシクロアルキルアミノ、置換� �れていてもよいシクロアルキル低級アルキ� �、置換されていてもよいシクロアルキルカ� �ボニル、置換されていてもよいシクロアル� �ル低級アルキルカルボニルアミノ、置換さ� �ていてもよいシクロアルキルカルボニルア� �ノ、置換されていてもよいシクロアルキル� �ルボニルアミノアルキル、置換されていて� �よいシクロアルキル低級アルキルアミノカ� �ボニル、置換されていてもよいシクロアル� �ルスルホニルアミノ、置換されていてもよ� �シクロアルキルアミノカルボニルアルキル� �置換されていてもよいシクロアルキルアミ� �スルホニル
 置換基群Bにおける「置換されていてもよい 」の置換基は、置換基群Cから選択される1ま� ��はそれ以上の同一または異なる置換基であ� ��。
 置換基群C:低級アルキル、低級アルキルオ� �シ、低級アルキルスルホニル、ニトロ、ア� �ルキルオキシ、ハロゲン、シアノ、ハロ低� �アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ジ低� �アルキルアミノ、

 R ^A1 の好ましい態様は以下に示される基を包含す る。
(1-1)-CH ₂ -(置換)Ph-CONR-(置換)Ph
(1-2)-CH ₂ -(置換)Ph-NRCO-(置換)Ph
(1-3)-CH ₂ -(置換)Ph-CH2-CONR-(置換)Ph
(1-4)-CH ₂ -(置換)Ph-CH2-NRCO-(置換)Ph
(1-5)-CH ₂ -(置換)Ph-X-CONR-(置換)Ph
(1-6)-CH ₂ -(置換)Ph-X-NRCO-(置換)Ph
(1-7)-CH ₂ -(置換)Het-CONR-(置換)Ph
(1-8)-CH ₂ -(置換)Het-NRCO-(置換)Ph
(1-9)-CH ₂ -(置換)Ph-CONR-CH ₂ -(置換)Ph
(1-10)-CH ₂ -(置換)Ph-NRCO-CH ₂ -(置換)Ph
(1-11)-CH ₂ -(置換)Ph-CH ₂ -CONR-CH ₂ -(置換)Ph
(1-12)-CH ₂ -(置換)Ph-CH ₂ -NRCO-CH ₂ -(置換)Ph
(1-13)-CH ₂ -(置換)Ph-X-CONR-CH ₂ -(置換)Ph
(1-14)-CH ₂ -(置換)Ph-X-NRCO-CH ₂ -(置換)Ph
(1-15)-CH ₂ -(置換)Het-CONR-CH ₂ -(置換)Ph
(1-16)-CH ₂ -(置換)Het-NRCO-CH ₂ -(置換)Ph
(1-17)-(CH ₂ )m-(置換)Ph-CONR-(置換)Ph
(1-18)-(CH ₂ )m-(置換)Ph-NRCO-(置換)Ph
(1-19)-(CH ₂ )m-(置換)Ph-CH ₂ -CONR-(置換)Ph
(1-20)-(CH ₂ )m-(置換)Ph-CH ₂ -NRCO-(置換)Ph
(1-21)-(CH ₂ )m-(置換)Ph-X-CONR-(置換)Ph
(1-22)-(CH ₂ )m-(置換)Ph-X-NRCO-(置換)Ph 
(1-23)-(CH ₂ )m-(置換)Het-CONR-(置換)Ph
(1-24)-(CH ₂ )m-(置換)Het-NRCO-(置換)Ph
(1-25)-(CH ₂ )m-(置換)Het-X-CONR-(置換)Ph
(1-26)-(CH ₂ )m-(置換)Het-X-NRCO-(置換)Ph
(1-27)-(CH ₂ )m-S-CH ₂ -(置換)Ph
(1-28)-CH ₂ -(置換)Het-(置換)Ph
(1-29)-CH ₂ -CH[(置換)Ph] ₂
(1-30)-(置換)cAlk-X-CH ₂ -(置換)Ph
(1-31)-CH ₂ -(置換)cAlk
(1-32)-(CH ₂ )m-X-(CH ₂ )m-H
(1-33)-(CH ₂ )m-X-(置換)Ph 
(1-34)-CH ₂ -(置換)Ph
(1-35)-CH ₂ -(置換)Het-CH ₂ -(置換)Ph
(1-36)-CH ₂ -(置換)Ph-(置換)Ph
(1-37)-(CH ₂ )m-S-CH ₂ -(置換)Het
(1-38)-CH ₂ -(置換)Ph-X-(置換)Ph
(1-39)-(CH ₂ )m-(置換)Het-CH ₂ -(置換)Ph
(1-40)-CH ₂ -(置換)Ph-X-(置換)Het
(1-41)-CH ₂ -(置換)Ph-(置換)Het
(1-42)-(CH ₂ )m-(置換)Het
(1-43)-CH ₂ -(置換)Ph-SO-CH ₂ -(置換)Ph
(1-44)-(置換)cAlk-(置換)Ph
(1-45)-CH ₂ -(置換)Ph-S-CH ₂ -(置換)Ph
(1-46)-CH ₂ -(置換)Het-(置換)Het
(1-47)-CH ₂ -(置換)Ph-CO-(置換)Ph
(1-48)-CH ₂ -(置換)Het-CO-(置換)Ph
(1-49)-CH ₂ -(置換)Het-CH=CH-(置換)Ph
(1-50)-CH ₂ -(置換)Het-X-CH ₂ -(置換)Ph
(1-51)-CH ₂ -(置換)Het-CH ₂ -X-(置換)Ph
(1-52)-CH ₂ -(置換)Het-SO ₂ -(置換)Ph
(1-53)-CH ₂ -(置換)Het-X-(置換)Ph
(1-54)-CH ₂ -CH=CH-(置換)Het-(置換)Ph
[上記式中、Phは、フェニル;Xは、O、SまたはNR ;Rは、水素または低級アルキル;Hetは、縮合し ていてもよいヘテロアリールまたはヘテロサ イクル(好ましくは5または6員);cAlkは、シクロ アルキル(好ましくは3~6員);mは2または3;(置換) は置換されていてもよい、を示す。]
上記のうち、R ^A1 の特に好ましい態様は(1-28)である。

 R ^B 、R ^C 、R ^D における化学修飾としては、例えば特開2001-1 63898号に記載の置換基が挙げられる。具体的� ��は以下に例示される。
 R ^B は、以下の(2-1)~(2-7)からなる群から選択され� ��:
(2-1)ヒドロキシ:
(2-2)置換基を有していてもよいモノまたはジ� ��ルキルアミノ(ただし、(2-4)を除く)であり、 ここに2つのアルキルは結合して環を形成し� �もよく、該置換基は、アミノ、モノアルキ� �アミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキル� �ンモニウム、ヒドロキシ、グアニジノ、カ� �ボキシ、アルキルオキシカルボニル、シア� �で置換されていてもよいカルバモイル、モ� �またはジアルキルカルバモイル、モノまた� �ジアリールカルバモイル、アリール、アル� �ルアミドもしくはアリールアミド、アルキ� �ウレアもしくはアリールウレア、-(C=O)N ^- -N ⁺ (R ^X ) ₃ 、-N ⁺ (R ^X ) ₂ (CH ₂ ) _m COOR ^Y 、-N ⁺ (R ^X ) ₂ (CH ₂ ) _m N ⁺ (R ^X ) ₃ 、-SO ₂ -OR ^Y (ここで、mは1~3であり、R ^X は、C1~C3アルキルであり、そしてR ^Y は、水素またはC1~C3アルキルである)、もしく は-P=O(OR ^Y ) ₂ (ここで、R ^Y は、水素もしくはC1~C3アルキルである)、また はその組み合わせであり、ここで、該置換基 中のアルキルはさらに、アルキルオキシカル ボニルもしくはアリールオキシカルボニルで 置換されていてもよいアミノで置換されてい てもよく、また該置換基中のアリール環はさ らに、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキ シ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル 、アミノで置換されていてもよいアルキル、 もしくはアシル化されていてもよいヒドロキ シアルキルまたはチオアルキル、またはその 組み合わせで置換され得る;
(2-3)アミノまたはヒドロキシで置換されてい� ��もよいシクロアルキルアミノ;
(2-4)二置換メチルアミノ-NHCHR ⁶ R ⁷ であり、ここで、R ⁶ は、カルボキシ、置換基を有していてもよい アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、 もしくは置換基を有していてもよいモノアル キルカルバモイル、もしくは置換基を有して いてもよいシクロアルキルカルバモイルから 選択され、ここで、該置換基は、アミノ、モ ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリ アルキルアンモニウム、カルボキシ、ヒドロ キシ、-(C=O)N ^- -N ⁺ (R ^X ) ₃ 、-(CH ₂ ) _m COOR ^X (ここで、mは、1~3であり、R ^X は、C1~C3アルキルである)で置換されていても よいアリール、-N ⁺ (R ^X ) ₂ (CH ₂ ) _m COOR ^Y (ここで、R ^Y は、水素またはC1~C3アルキルである)、もしく は-N ⁺ (R ^X ) ₂ (CH ₂ ) _m N ⁺ (R ^X ) ₃ 、またはその組み合わせであり、R ⁷ は、C1~C3アルキルで窒素が置換されていても� ��いインドールもしくはチオインドール、ま� ��はイミダゾリルである;
(2-5)トリペプチドR-A ¹ -A ² -A ³ -:ここで、A ¹ 、A ² 、およびA ³ はそれぞれ任意のアミノ酸単位であり、Rは� �該トリペプチドのカルボキシ末端の、ヒド� �キシ、アミノもしくは置換基を有していて� �よいモノまたはジアルキルアミノを表し、� �置換基は、アミノ、モノアルキルアミノ、� �アルキルアミノ、トリアルキルアンモニウ� �、グアニジノ、もしくはアリールである;
(2-6)置換基を有していてもよいヒドラジノま� ��はヒドロキサム酸であり、該置換基は、ア� ��キル、もしくはさらにアルキルで置換され� ��いてもよいアリールアルキルである;および
(2-7)置換基を有していてもよいアルコキシで� ��り、該置換基は、さらにニトロ、ヒドロキ� ��ム酸、もしくはアルキルで置換されていて� ��よいアリールカルボニルである;
 ただし、(2-2)~(2-7)において、存在するアリ� �ル環はヘテロ原子を含むことができ、そし� �存在する炭素-炭素一重結合は、ヘテロ原子� ��、または-O(P=O)(OR ^F )O-(ここで、R ^F は、水素、アルキルオキシカルボニルまたは アリールオキシカルボニルである)、および� �ミノから選択されるヘテロ基で中断されて� �ることがある;
 R ^B は好ましくは、-OH、-NHR ⁵ 、または-NR ⁵ R ⁵ ’(ここに、R ⁵ およびR ⁵ ’は水素、置換されていてもよい低級アルキ ル、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R(各Rは、それぞ れ独立して水素または置換されていてもよい 低級アルキル)、またはアミノ糖残基)である� ��好ましくは、R ⁵ 、R ⁵ ’のいずれか一方は水素である。より好まし くは、-OHまたは-NHR ⁵ (ここに、R ⁵ は置換されていてもよい低級アルキル、また は置換されていてもよい低級アルキルオキシ )である。
 置換されていてもよい低級アルキルおよび� ��換されていてもよい低級アルキルオキシの� ��換基としては、親水性の置換基が好ましく� ��例えばアミノ、モノまたはジ低級アルキル� ��ミノ、トリ低級アルキルアミン、アミノ低� ��アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキル� ��ミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アル� ��キシカルボニル、SO ₃ H、PO ₃ H ₂ 、置換されていてもよいカルバモイル、4級� �ンモニウム基(例:トリ低級アルキルアミノ(� �:-N ⁺ (CH ₃ ) ₃ ))、置換されていてもよい複素環基(ヘテロサ イクルまたはヘテロアリール)、置換されて� �てもよい複素環チオ、グアニジノ、NHSO ₂ NH ₂ 、ヒドロキシ低級アルコキシから選択される 同一または異なる1~10個、好ましくは1~6個の� �換基が例示される。複素環内のN原子部分は4 級化されて塩を形成していてもよい。置換さ れていてもよい複素環の置換基としては、ヒ ドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミノ低級 アルキル、4級アンモニウム低級アルキルが� �示される。また4級アンモニウム基上の低級� ��ルキル基はさらに置換低級アルキル(置換基 :カルボキシ、ヒドロキシ、4級アンモニウム� ��)で置換されていてもよい。より好ましくは 、置換されていてもよい低級アミノ、ヒドロ キシ、または低級アルコキシである。

 R ^C は、以下の(3-1)~(3-4)からなる群から選択され� ��:
(3-1)水素;
(3-2)アルキル、シクロアルキルまたはアルキ� ��ンで置換されていてもよいアミノメチルで� ��り、該アルキル、シクロアルキルおよびア� ��キレンはそれぞれ置換基を有していてもよ� ��、該置換基は、アルキルオキシカルボニル� ��たはアリールオキシカルボニルで置換され� ��いてもよいアミノ、モノアルキルアミノ、� ��アルキルアミノ、トリアルキルアンモニウ� ��、シクロアルキルで置換されていてもよい� ��リール、ピリジル、ヒドロキシ、グアニジ� ��、-O-(P=O)(OH) ₂ 、カルボキシ、SO ₃ H、-N ⁺ (R ^X ) ₂ (CH ₂ ) _m N ⁺ (R ^X ) ₃ 、もしくは-(C=O)-N ^- -N ⁺ (R ^X ) ₃ (ここで、mは1~3であり、R ^X は、C1~C3アルキルである)、またはその組み合 わせであって、ここで、該モノアルキルアミ ノまたはジアルキルアミノ置換基中のアルキ ルは、さらにアミノで置換されていることが ある;
(3-3)置換基を有していてもよいアルキニルで� ��り、該置換基は、アルキルオキシカルボニ� ��またはアリールオキシカルボニルで置換さ� ��ていてもよいアミノ、またはアリールであ� ��;および
(3-4)ハロゲン;
 ただし、(3-2)および(3-3)において、存在する アリール環はヘテロ原子を含むことができ、 そして存在する炭素-炭素一重結合は、ヘテ� �原子で、または-O(P=O)(OR ^J )O-(ここで、R ^J は、水素、アルキルオキシカルボニルまたは アリールオキシカルボニルである)、アミド� �およびイミノから選択されるヘテロ基で中� �されていることがある。
 R ^C は、好ましくは水素または置換されていても よい低級アルキルである。該置換されていて もよい低級アルキルの置換基は好ましくは、 前記-NHR ⁵ であるか、R ⁵ における置換されていてもよい低級アルキル の置換基が例示される。より好ましくは前記 -NHR ⁵ である。ここにおいてR ⁵ は好ましくは、置換されていてもよいアラル キル、置換されていてもよいヘテロアラルキ ル、または置換されていてもよい低級アルキ ルである。該置換されていてもよいアラルキ ル、置換されていてもよいヘテロアラルキル 、または置換されていてもよい低級アルキル の置換基は好ましくは、-NH ₂ 、-SO ₃ H、または-OHである。
 R ^B とR ^C の好ましい組合せとしては、R ^B が-OH、-NHR ⁵ (R ⁵ は、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級ア ルキル、トリ低級アルキルアンモニウム低級 アルキル、またはアミノ糖残基)、-NR ⁵ R ^5’ (R ⁵ およびR ^5’ は、共にヒドロキシ低級アルキル)、または-N HCH ₂ CON ^- N ⁺ (Me) ₃ 、であり、R ^C が水素、モノまたはジ置換アミノ低級アルキ ル(置換基の例:低級アルキル、モノまたはジ� ��級アルキルアミノ低級アルキル、トリ低級� ��ルキルアンモニウム低級アルキル、ヒドロ� ��シ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキ� ��低級アルキル、-CH ₂ CON ^- N ⁺ (Me) ₃ 、1~6個のヒドロキシで置換された低級アルキ ル、およびカルボキシ、ヒドロキシ、オキソ 、置換されていてもよいカルバモイル、グア ニジド、スルホン酸基、リン酸基、NHSO ₂ NH ₂ および/またはアミノで置換された低級アル� �ル、置換されていてもよいヘテロ環低級ア� �キル(置換基:アミノ低級アルキル)、置換さ� �ていてもよい4級アンモニウム低級アルキル( 置換基:カルボキシ、ヒドロキシ、4級アンモ� ��ウム基))である場合が例示される。具体的� �は後記の表6~表8の場合が挙げられる。
 R ^B とR ^C の特に好ましい組合せとしては、R ^B が-OH、R ^C が水素である。

 R ^D は、以下の(4-1)~(4-6)からなる群から選択され� ��:
(4-1)水素;
(4-2)置換基を有していてもよいアルキルであ� ��、該置換基は、アルキルオキシカルボニル� ��アミノ、アルキル化されていてもよいアリ� ��ル、アリールカルボニル、カルバモイル、� ��ノまたはジアルキルカルバモイルまたはモ� ��またはジアリールアルキルカルバモイルま� ��はその組み合わせであり、ここで、該置換� ��中のアルキルまたはアリールは、さらにア� ��キルオキシカルボニルまたはアリールオキ� ��カルボニルで置換されていてもよいアミノ� ��またはヒドロキシで置換されていてもよい;
(4-3)置換基を有していてもよいアルキルオキ� ��カルボニルであって、該置換基は、アルキ� ��化されていてもよいアリールである;
(4-4)アリールアミドまたはアリールチオアミ� ��;
(4-5)アルキル化されていてもよいアミノまた� ��アミジノ;および
(4-6)ニトロソ;ただし、(4-2)~(4-5)において、存� ��するアリール環はヘテロ原子を含み得、そ� ��て、存在する炭素-炭素一重結合はヘテロ原 子で中断されていることがある。
 R ^D は好ましくは水素または置換基を有していて もよい低級アルキルである。特に好ましくは 水素である。
 また文献(例:Expert Opin. Ther.Patents(2004)14, 141 ~173頁)記載の方法に準じて、N末端部分を脱ロ イシン化して-NH ₂ に変換したり、さらにそれをアシル化しても よい。

 R ^F は水素または糖残基である。好ましくは糖残 基である。より好ましくはアミノ糖残基であ る。さらに好ましくは、以下の式:

(式中、R ^A2 は水素または置換されていてもよい低級アル キル)

で示されるアミノ糖残基である。
特に好ましくは、以下の式:

(式中、R ^A2 は前記と同意義)

で示されるアミノ糖残基である。
 R ^A2 における置換されていてもよい低級アルキル の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カ ルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ハロ低級� ��ルキル(例えば、CF ₃ 、CH ₂ CF ₃ 、CH ₂ CCl ₃ )、ヒドロキシで置換されていてもよいC1-C6ア ルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロ� �ル、tert-ブチル)、C2-C6アルケニル(例えば、� �ニル)、C3-C6アルキニル(例えば、エチニル)、 シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、� �クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ� �ル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロ ペニル)、アルコキシ(例えば、メトキシ、エ� ��キシ、プロポキシ、ブトキシ)、アルケニル オキシ(例えば、ビニルオキシ、アリルオキ� �等)、アルコキシカルボニル(例えば、メトキ シカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブ� ��キシカルボニル等)、ニトロ、ニトロソ、置 換されていてもよいアミノ(例えば、アミノ� �低級アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ� ��エチルアミノ、ジメチルアミノ)、アシルア ミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイル� �ミノ)、アラルキルアミノ(例えば、ベンジル アミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミ� �)、アジド、アリール(例えば、フェニル)、� �ラルキル(例えば、ベンジル)、シアノ、イソ シアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソ チオシアナト、メルカプト、低級アルキルチ オ(例えば、メチルチオ)、低級アルキルスル� ��ニル(例えば、メタンスルホニル、エタンス ルホニル)、置換されていてもよいカルバモ� �ル(例えば、低級アルキルカルバモイル(例え ば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ ル、ジメチルカルバモイル))、スルファモイ� ��、アシル(例えば、ホルミル、アセチル)、� �ルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、� �オホルミル、チオカルボキシ、ジチオカル� �キシ、チオカルバモイル、スルフィノ、ス� �フォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド� �ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタル� �ミド、オキソ、置換されていてもよいアリ� �ル(例、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロ ロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフ� �ニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル� ��2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、 4-メトキシフェニル、2-アミノフェニル、3-ア ミノフェニル、4-アミノフェニル、1-ナフチ� �、2-ナフチル)、置換されていてもよいヘテ� �アリール(例、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-� ��ル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、� ��リミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、イソ� ��キサゾール-3-イル、イソオキサゾール-5-イ� ��、ピロール-2-イル、ピラゾール-3-イル、フ� ��ン-2-イル、フラン-3-イル、チオフェン-2-イ� ��、チオフェン-3-イル、イミダゾール-2-イル� ��オキサゾール-2-イル、チアゾール-2-イル)、 置換されていてもよいヘテロサイクル(例、1- ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリニ� �、2-イミダゾリジニル、イミダゾリニル、1-� ��ラゾリジニル、2-ピラゾリジニル、ピラゾ� �ニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、1-ピペラ� ��ニル、モルホリノ、3-モルホリニル、テト� �ヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)等が� ��げられる。好ましくは、ヒドロキシ、置換� ��れていてもよいアリール、置換されていて� ��よいヘテロアリール、置換されていてもよ� ��ヘテロサイクルである。より好ましくはヒ� ��ロキシ、ピリジン-3-イル、イミダゾール-2-� ��ル、モルホリノ、または3-(3-トリフルオロ� �チルオキシベンゾイルアミノ)フェニルであ� ��。
 R ^A2 の特に好ましい態様は水素である。

 本発明の好ましい化合物は、以下のカテゴ� ��ーに分類できる。
式(IV-2):

(式中、各記号は前記と同意義)

で示される化合物において:
1)R ^A1 が置換されていてもよい低級アルキルである 化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物、
2)R ^A1 が下記置換基群Aから選択される置換基で置� �されていてもよい低級アルキルである1)の化 合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物;
置換基群A:置換されていてもよいアリール、� ��換されていてもよいヘテロアリール、置換� ��れていてもよいヘテロサイクル、置換され� ��いてもよいアラルキルチオ、置換されてい� ��もよいヘテロアラルキルチオ、置換されて� ��てもよいシクロアルキル、置換されていて� ��よい低級アルキルオキシ、置換されていて� ��よいアラルキルオキシ、置換されていても� ��いアリールオキシ、置換されていてもよい� ��リールスルホニルアミノ置換されていても� ��いアミノ、
3)2)の置換基群Aにおける「置換されていても� ��い」の置換基が下記置換基群Bから選択され る2)の化合物、その製薬上許容される塩、ま� ��はそれらの溶媒和物;
置換基群B:置換されていてもよいアリールア� ��ノカルボニルアミノ、置換されていてもよ� ��アリールアミノカルボニル、置換されてい� ��もよいアリールカルボニル、置換されてい� ��もよいアリールカルボニルアミノ、置換さ� ��ていてもよいアリールカルボニルアミノア� ��キル、オキソ、ハロゲン、置換されていて� ��よいアリール、置換されていてもよいアリ� ��ルオキシ、置換されていてもよいアリール� ��オ、置換されていてもよいアリールアミノ� ��置換されていてもよいアリールアミノアル� ��ル、置換されていてもよいアリールアミノ� ��ルボニルアルキル、置換されていてもよい� ��リールスルホニル、置換されていてもよい� ��級アルキル、置換されていてもよいアラル� ��ル、置換されていてもよいアミノ、置換さ� ��ていてもよいアラルキルカルボニルアミノ� ��置換されていてもよいアラルキルアミノ、� ��換されていてもよいアラルキルアミノカル� ��ニル、置換されていてもよいアラルキルス� ��フィニル、置換されていてもよいアリール� ��ルホニルアミノ、置換されていてもよいア� ��ールアミノスルホニル、置換されていても� ��いアラルキルチオ、ハロ低級アルキル、低� ��アルキルオキシ、低級アルキルアミノ、ハ� ��低級アルキルオキシ、置換されていてもよ� ��ヘテロアリール、置換されていてもよいヘ� ��ロアリールアルキル、置換されていてもよ� ��ヘテロアリールカルボニル、置換されてい� ��もよいヘテロアリールオキシ、置換されて� ��てもよいヘテロアリールチオ、置換されて� ��てもよいアリール低級アルケニル、置換さ� ��ていてもよいヘテロアリール低級アルケニ� ��、置換されていてもよいシクロアルキル、� ��換されていてもよいシクロアルキルオキシ� ��置換されていてもよいシクロアルキルチオ� ��置換されていてもよいシクロアルキルアミ� ��カルボニル、置換されていてもよいシクロ� ��ルキル低級アルケニル、置換されていても� ��いシクロアルキルスルホニル、置換されて� ��てもよいシクロアルキルアミノカルボニル� ��ミノ、置換されていてもよいシクロアルキ� ��アミノアルキル、置換されていてもよいシ� ��ロアルキル低級アルキルアミノ、置換され� ��いてもよいシクロアルキルアミノ、置換さ� ��ていてもよいシクロアルキル低級アルキル� ��置換されていてもよいシクロアルキルカル� ��ニル、置換されていてもよいシクロアルキ� ��低級アルキルカルボニルアミノ、置換され� ��いてもよいシクロアルキルカルボニルアミ� ��、置換されていてもよいシクロアルキルカ� ��ボニルアミノアルキル、置換されていても� ��いシクロアルキル低級アルキルアミノカル� ��ニル、置換されていてもよいシクロアルキ� ��スルホニルアミノ、置換されていてもよい� ��クロアルキルアミノカルボニルアルキル、� ��換されていてもよいシクロアルキルアミノ� ��ルホニル、
4)3)の置換基群Bにおける「置換されていても� ��い」の置換基が下記置換基群Cから選択され る3)の化合物、その製薬上許容される塩、ま� ��はそれらの溶媒和物;
置換基群C:低級アルキル、低級アルキルオキ� ��、低級アルキルスルホニル、ニトロ、アラ� ��キルオキシ、ハロゲン、シアノ、ハロ低級� ��ルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ジ低級� ��ルキルアミノ、
5)R ^B が-OH、-NHR ⁵ 、または-NR ⁵ R ⁵ ’(ここに、R ⁵ およびR ⁵ ’は水素、置換されていてもよい低級アルキ ル、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R(各Rは、それぞ れ独立して水素または置換されていてもよい 低級アルキル)、またはアミノ糖残基)である� ��合物、その製薬上許容される塩、またはそ� ��らの溶媒和物、
6)R ^B が-OHまたは-NHR ⁵ (ここに、R ⁵ は下記置換基群Dから選択される同一または� �なる1~6個の置換基で置換されていてもよい� �級アルキル、または下記置換基群Dから選択� ��れる同一または異なる1~6個の置換基で置換� ��れていてもよい低級アルキルオキシ;
置換基群D:アミノ、モノまたはジ低級アルキ� ��アミノ、トリ低級アルキルアミン、アミノ� ��級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキ� ��アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級ア� ��コキシカルボニル、SO ₃ H、PO ₃ H ₂ 、置換されていてもよいカルバモイル、4級� �ンモニウム基、置換されていてもよい複素� �基、置換されていてもよい複素環チオ、グ� �ニジノ、NHSO ₂ NH ₂ 、ヒドロキシ低級アルコキシ)
である5)の化合物、その製薬上許容される塩� ��またはそれらの溶媒和物、
7)R ^C が水素または置換されていてもよい低級アル キルである化合物、その製薬上許容される塩 、またはそれらの溶媒和物、
8)R ^C が水素または下記置換基群Eから選択される� �換基で置換されていてもよいアミノで置換� �れていてもよい低級アルキルである7)の化合 物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物;
置換基群E:-NH ₂ 、-SO ₃ H、もしくは-OHで置換されていてもよいアラ� �キル;-NH ₂ 、-SO ₃ H、もしくは-OHで置換されていてもよいヘテ� �アラルキル;または-NH ₂ 、-SO ₃ H、もしくは-OHで置換されていてもよい低級� �ルキル、
9)R ^D が水素または置換基を有していてもよい低級 アルキルである化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物、
10)R ^D が水素である9)の化合物、その製薬上許容さ� ��る塩、またはそれらの溶媒和物、
11)R ^F が水素または糖残基である化合物、その製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
12)R ^F が式:

(式中、R ^A2 は水素または置換されていてもよい低級アル キル)

で示されるアミノ糖残基である11)の化合物、 その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物、
13)R ^F が式:

(式中、R ^A2 は水素または、ヒドロキシ、ピリジン-3-イル 、イミダゾール-2-イル、モルホリノ、もしく は3-(3-トリフルオロメチルオキシベンゾイル� ��ミノ)フェニル置換されていてもよい低級ア ルキル)

で示されるアミノ糖残基である12)の化合物、 その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物、
14)X ^A およびX ^B が共にClである化合物、その製薬上許容され� ��塩、またはそれらの溶媒和物、
15)R ^E が-OHである化合物、その製薬上許容される塩 、またはそれらの溶媒和物、
16)R ^E が-NHAcである化合物、その製薬上許容される� ��、またはそれらの溶媒和物、
17)mが0または1である化合物、その製薬上許容 される塩、またはそれらの溶媒和物。
 上記1)-17)の各カテゴリーは任意に2つまたは それ以上の組み合わせをもって化合物を構成 することができる。

 R ^B 、R ^C およびR ^D の組合せとしては、R ^B がヒドロキシ、-NHR ⁵ (R ⁵ は、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級ア ルキル、トリ低級アルキルアンモニウム低級 アルキル、またはアミノ糖残基)、-NR ⁵ R ⁵ ’(R ⁵ およびR ⁵ ’は、共にヒドロキシ低級アルキル)、また� �-NHCH ₂ CON ^- N ⁺ (Me) ₃ 、であり、R ^C が水素、モノまたはジ置換アミノ低級アルキ ル(置換基の例:低級アルキル、モノまたはジ� ��級アルキルアミノ低級アルキル、トリ低級� ��ルキルアンモニウム低級アルキル、ヒドロ� ��シ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキ� ��低級アルキル、-CH ₂ CON ^- N ⁺ (Me) ₃ 、1~6個のヒドロキシで置換された低級アルキ ル、およびカルボキシ、ヒドロキシ、オキソ 、置換されていてもよいカルバモイル、グア ニジド、スルホン酸基、リン酸基、NHSO ₂ NH ₂ および/またはアミノで置換された低級アル� �ル、置換されていてもよいヘテロ環低級ア� �キル(置換基:アミノ低級アルキル)、置換さ� �ていてもよい4級アンモニウム低級アルキル( 置換基:カルボキシ、ヒドロキシ、4級アンモ� ��ウム基))であり、R ^D が水素である場合が例示される。具体的には 表1~8の場合が挙げられる。

 より具体的な本発明化合物を以下に例示す� ��。下記、表9および表10は、R ^B 、R ^C およびR ^D の各組合せにおいて、R ^A1 を展開した例である。

 本発明は、上記化合物、その製薬上許容� ��れる塩およびそれらの溶媒和物を包含する� ��本発明化合物の理論上可能なすべての互変� ��性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内で� ��る。

 「製薬上許容される」とは、予防上または� ��療上有害ではないことを意味する。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては 、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム� �、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;� ��ンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエ チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、 エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩 、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、 メグルミン塩、ジエタノールアミン塩または エチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-� ��ベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩� ��のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリ ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテ ロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニ� �ム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベン� �ルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルト� �エチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチ� �アンモニウム塩、メチルトリオクチルアン� �ニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等� �第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン 塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸 性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝 酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩 素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸� �、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、� �石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコ� �ビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩� ��イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p -トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;ア� ��パラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性ア� ��ノ酸等が挙げられる。
 また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和� ��も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒� ��物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が� ��げられる。

一般的製造法
 以下に本発明化合物の代表的な製造法を記� ��するが、特にこれらの製造法に限定される� ��味ではない。

 本発明の出発物質は、クロロオリエンチシ� ��Bまたはその公知の誘導体のグリコペプチド 骨格の6番目のアミノ酸残基に結合するアミ� �糖のアミノ部分(R ^A2 )、またはクロロオリエンチシンB、バンコマ� ��シンまたはそれらの公知の誘導体のC末端部 分(R ^B )、レゾルシノール部分(R ^C )、もしくはN末端部分のメチルアミノ部分(R ^D )等を種々化学修飾することにより調製する� �とができる。またグリコペプチド骨格の4番� ��のアミノ酸残基の芳香環に結合する糖側鎖� ��一旦、脱離させて得られるアグリコンを原� ��に使用することもできる。あるいは、出発� ��質として、クロロオリエンチシンB、バンコ マイシンまたはそれらの公知の誘導体を化学 修飾することなく用いてもよい。

 当該化学修飾は、例えば、本明細書の一部� ��構成する国際公開WO2006/057303パンフレット等 に記載の方法に準じて行えばよい。具体的に は、以下の通りである。
1)R ^A2 部分の修飾
 代表的には、クロロオリエンチシンBを原料 に用いて、アミノ糖のアミノ部分に、対応す る種々のアルデヒドを所望により酸または塩 基存在下で反応させ、中間体であるシッフ塩 基を形成し、これを続いて還元することによ りN-アルキル化して、目的の2級アミンを形成 させればよい。

 詳細には、シッフの塩基の形成反応は、� ��望により窒素またはアルゴンのような不活� ��雰囲気下に、ジメチルスルホキシド、ジメ� ��ルホルムアミド、メタノール、アセトニト� ��ルまたは水のような極性溶媒またはそれら� ��混合溶媒中で、所望により酸または塩基存� ��下、約0℃から約100℃の温度で実施する。好 ましくは約20℃から約40℃の温度で、約1分か� ��2時間行われる。使用する塩基としては、ア ルキルアミン(例:ジイソプロピルエチルアミ� ��)などが例示される。この際に原料化合物中 に本反応の障害となる置換基を有する場合に は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora� �W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法 で予め保護し、望ましい段階でその保護基を 除去すればよい。

 次に中間体のシッフ塩基を、好ましくは単� ��せずに、水素化金属錯体により還元するか� ��触還元すればよい。水素化金属錯体として� ��、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シ� ��ノホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素金� ��が使用できる。接触還元は、クラブトリー� ��媒、ウイルキンソン触媒、パラジウム炭、� ��金炭またはロジウム炭のような均一系また� ��不均一系触媒の存在下、水素を使用して行� ��れる。還元反応は約0℃から約100℃の温度で 約1分~24時間行われる。好ましくは、水素化� �アノホウ素ナトリウムの過剰量(例:3~5モル当 量)用い、上記溶媒中で、約20℃から約40℃で� ��施される。
 なお、シッフ塩基の形成反応および還元反� ��は同時に行ってもよく、または還元剤の存� ��下においてシッフ塩基の形成反応を行うこ� ��により、目的化合物を得ることも可能であ� ��。

2)R ^B 部分の修飾
 代表的には、クロロオリエンチシンB、バン コマイシン等を原料に用いて、C末端である� �ルボン酸部分を常法によりアミド化するこ� �により、R ^B =-NR ⁵ R ⁵ ’である各種アミド誘導体に変換できる。

3)R ^C 部分の修飾
 代表的には、クロロオリエンチシンB、バン コマイシン等を原料に用いて、レゾルシノー ル部分を常法によりアルキル化すればよい。

4)R ^D 部分の修飾
 代表的には、クロロオリエンチシンB、バン コマイシン等を原料に用いて、N末端部分の� �チルアミン部分を常法により例えばN-アルキ ル化すればよい。
5)アグリコンの調製
 代表的には、クロロオリエンチシンB、バン コマイシン等を原料に用いて、酸加水分解等 の公知の方法により脱グリコシル化すればよ い。具体的には、J. Med. Chem. (1965), 8, 18-22� ��J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1988), 1306-l307、Bio chemistry (2001), 40(15), 4745-4755等に記載の方法� ��調製できる。

 本発明化合物は、好ましくは、上記の方法� ��調製した出発物質のグリコペプチド骨格の4 番目のアミノ酸残基の芳香環のOH部分、また� ��それに結合する糖残基に、糖転移酵素等を� ��いて単糖を結合させて、糖鎖を伸長した後� ��末端の糖残基のヒドロキシメチル基をアル� ��ヒド基に酸化し、R ^A1 に対応するアミンを所望により酸または塩基 存在下で反応させ、中間体であるシッフ塩基 を形成し、これを続いて還元することにより N-アルキル化して、目的の2級アミンを形成さ せることで合成できる。具体的には以下のと おりである。

6)糖鎖の伸長
 代表的化合物について、糖鎖の伸長方法を� ��下に示す。

(式中、n1は0~5の整数;n2は1~6の整数;
 n’はn1+n2(但しn’は6以下);
 R ^B 、R ^C 、R ^D 、R ^F 、X ^A 、X ^B 、およびSugは前記と同意義;
 NDPはヌクレオチド-2リン酸;
 但し、n1が0の場合、(Sug)n1は、Hを示す。)

 上記1)~5)のいずれか、またはそれらを組み� �わせた方法で調製した出発物質に対して、� �鎖修飾を行い、前記糖残基(I)を形成すれば� �い。該糖鎖修飾は、好ましくは酵素反応に� �り行われる。例えば、酵素反応には、所望� �より緩衝液中で、糖転移酵素の存在下に糖� �ナーと反応させて、糖鎖を伸長する。糖鎖� �2単糖分以上伸長させる場合、該反応を複数� ��繰り返してもよいし、または後述の通り、� ��らかじめ複数の単糖を連結させた糖ドナー� ��使用してもよい。
 緩衝液としては、Tris等の有機塩基の塩と酸 を組み合わせた緩衝液(例えば、Tris-HCl緩衝液 、HEPES緩衝液、MES緩衝液等)、ホウ酸緩衝液、 クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液等 の緩衝液が例示されるが、好ましくはTris-HCl� ��衝液、MES緩衝液が挙げられる。
 糖転移酵素としては、β-1,4-ガラクトシルト ランスフェラーゼ、α-1,3-ガラクトシルトラ� �スフェラーゼ、β-1,3-ガラクトシルトランス� ��ェラーゼ、β-1,6-ガラクトシルトランスフェ ラーゼ、α-2,6-シアリルトランスフェラーゼ� �α-1,4-ガラクトシルトランスフェラーゼ、セ� ��ミドガラクトシルトランスフェラーゼ、α-1 ,2-フコシルトランスフェラーゼ、α-1,3-フコ� �ルトランスフェラーゼ、α-1,4-フコシルトラ� ��スフェラーゼ、α-1,6-フコシルトランスフェ ラーゼ、α-1,3-N-アセチルガラクトサミニルト ランスフェラーゼ、α-1,6-N-アセチルガラクト サミニルトランスフェラーゼ、β-1,4-N-アセチ ルガラクトサミニルトランスフェラーゼ、ポ リペプチドN-アセチルガラクトサミニルトラ� ��スフェラーゼ、β-1,4-N-アセチルグルコサミ� ��ルトランスフェラーゼ、β-1,2-N-アセチルグ� ��コサミニルトランスフェラーゼ、β-1,3-N-ア� ��チルグルコサミニルトランスフェラーゼ、� �-1,6-N-アセチルグルコサミニルトランスフェ� ��ーゼ、α-1,4-N-アセチルグルコサミニルトラ� ��スフェラーゼ、β1,4-マンノシルトランスフ� ��ラーゼ、α-1,2-マンノシルトランスフェラー ゼ、α-1,3-マンノシルトランスフェラーゼ、α -1,4-マンノシルトランスフェラーゼ、α-1,6-マ ンノシルトランスフェラーゼ、α-1,2-グルコ� �ルトランスフェラーゼ、α-1,3-グルコシルト� ��ンスフェラーゼ、α-2,3-シアリルトランスフ ェラーゼ、α-2,8-シアリルトランスフェラー� �、α-1,6-グルコサミニルトランスフェラーゼ� ��α1,6-キシロシルトランスフェラーゼ、β-キ� ��ロシルトランスフェラーゼ(プロテオグリカ ンコア構造合成酵素)、β-1,3-グルクロノシル� ��ランスフェラーゼ、ヒアルロン酸合成酵素� ��J. Am. Chem. Soc. (2005), 127(30), 10747-10752、Pro c. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2004), 101(13), 4390-4395 、Chem. Asian J. (2006), 1, 445-452等に記載のグ� ��コシルトランスフェラーゼGtfA~E、国際公開W O2006/003456パンフレット等に記載のマクロライ ドグリコトランスフェラーゼ等が例示される が、好ましくは、β-1,4-ガラクトシルトラン� �フェラーゼである。
 糖ドナーとしては、スクロース、デンプン� ��のオリゴ糖、多糖類の他に、ウリジン-2リ� �酸(UDP)、チミジン-2リン酸(TDP)等の種々のヌ� �レオチド2リン酸と、ガラクトース、グルコ� ��ス、フルクトース、フコース、ガラクトサ� ��ン、グルコサミン、N-アセチルガラクトサ� �ン、N-アセチルグルコサミン、バンコサミン 、エピ-バンコサミン、グルクロン酸、シア� �酸等の単糖類、またはそれらから任意に選� �される2~5個の同一または異なる、単糖が直� �状もしくは分枝状に連結した糖鎖が結合し� �化合物(NDP-Sugar)が使用できる。好ましくはUDP -ガラクトース、UDP-N-アセチルガラクトサミ� �、UDP-グルコースが挙げられる。なお、目的� ��合物の糖鎖の末端となる部分を伸長させる� ��合は、末端がガラクトースである糖ドナー� ��特に好ましい。
 所望によりの金属(例えば、Mg、Mn、Ca、Co、Z n、Cu等)と無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸� ��ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸等)の塩を添加し てもよい。金属塩は好ましくはMnCl ₂ 等である。
 さらに所望によりラクトアルブミン等の酵� ��活性を高めるための添加物、アルカリフォ� ��ファターゼ等の副生物を分解処理するため� ��添加物、Triton-X等の界面活性剤等、反応効� �を向上させる添加物を共存させてもよい。
 反応温度は、糖転移酵素の至適温度に合わ� ��ればよい。通常、0~80℃、好ましくは10~50℃� ��より好ましくは20~40℃である。
 反応時間は、通常、1~100時間、好ましくは2~ 60時間、より好ましくは3~48時間である。
 緩衝液のpHは糖転移酵素の至適pHに合わせれ ばよい。好ましくは、2.0~12.0 、より好まし� �はpH5.0~9.0、さらに好ましくはpH5.0~6.0である� �
 糖残基(Sug)n’において、根本側の糖は、好� ��しくは、グルコース(例:β-D-グルコース)で� �る。また、末端側の糖は、好ましくは、ガ� �クトースまたはN-アセチルガラクトサミン、 より好ましくは、ガラクトース(例:β-D-ガラ� �トース)である。
 糖残基(Sug)n’は、好ましくは式:

(式中、R ^E は-OHまたは-NHAc(Acはアセチル))

で示される糖残基である。より好ましくは、 式:

(式中、mは0~4の整数;R ^E は前記と同意義)

で示される糖残基である。さらに好ましくは 、式:

(式中、各記号は前記と同意義)

で示される糖残基である。

7)ヒドロキシメチル基の酸化

(式中、各記号は前記と同意義)

 1級水酸基をアルデヒドに酸化する方法であ れば、有機試薬による酸化でも、酵素による 酸化でもよいが、好ましくは、下記の酸化酵 素による酸化方法である。当該酸化法によれ ば、目的の水酸基を選択的に酸化できる。
 上記6)で糖鎖を伸長させた中間体を、所望� �より緩衝液中で酸化酵素の存在下にヒドロ� �シメチル基を酸化し、目的のアルデヒド中� �体を得る。
 緩衝液としては、リン酸緩衝液、ホウ酸緩� ��液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩� ��液等が例示されるが、好ましくはリン酸緩� ��液である。
 酸化酵素としては、ガラクトースオキシダ� ��ゼ等が例示される。
 所望によりカタラーゼ等の副生物を分解処� ��するための添加物等、反応効率を向上させ� ��添加物を共存させてもよい。
 反応温度は、酸化酵素の至適温度に合わせ� ��ばよい。通常、0~80℃、好ましくは10~50℃、� ��り好ましくは20~40℃である。
 反応時間は、通常1~100時間、好ましくは2~96� ��間、より好ましくは2~30時間である。
 緩衝液のpHは酸化酵素の至適pHに合わせれば よい。好ましくはpH2.0~12.0、より好ましくはpH 5.0~9.0、さらに好ましくはpH5.0~7.0である。

8)R ^A1 部分の修飾

(式中、各記号は前記と同意義)

 上記7)で得られたアルデヒド中間体と、目� �のR ^A1 に対応するアミンR ^A1 NH ₂ を、好ましくは上記1)のR ^A2 部分の修飾と同様の方法で反応させることで 目的化合物が得られる。アミン試薬(R ^A1 NH ₂ )は、市販品であるか、または国際公開WO2006/0 57303号等に記載の方法に従って合成すること� ��できる。
 上記方法に準じて、前記糖残基(I-0)、(I-1)、 および(I-2)が同様に形成される。
 なお、前記化合物(X-1)、(X-2)または(X-3)は、� ��記8)で得られた生成物に副生成物として混� �する場合があり、所望の精製工程(例えば、� ��ロマトグラフィー)を経ることによって、前 記化合物(IV-0)および(X-1)、前記化合物(IV-1)お� ��び(X-2)または前記化合物(IV-2)および(X-3)をそ れぞれ分離し単離することができる。

9)脱水体の製造
 前記化合物(X-1)、(X-2)または(X-3)は、下記の� ��法によっても製造できる。
 糖末端がアルデヒドである前記化合物(IX-1)� ��(IX-2)または(IX-3)を水もしくは有機溶媒の存� ��下またはこれらの混合溶媒の存在下、塩基� ��加えて反応させることにより糖末端が脱水� ��であるアルデヒド化合物(XI-1)、(XI-2)または( XI-3)が生成する。
 塩基としては、ジイソプロピルエチルアミ� ��、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピ� �ジン等が挙げられる。
 反応温度は、0℃~80℃、好ましくは10℃~60℃� ��より好ましくは15℃~40℃である。
 反応時間は、通常1~100時間、好ましくは1~24� ��間、より好ましくは3~12時間である。
 生成した糖末端が脱水体であるアルデヒド� ��合物(XI-1)、(XI-2)または(XI-3)に、上記8)と同� �の方法でR ^A1 部分の修飾を行なうことができ、目的化合物 (X-1)、(X-2)または(X-3)を得ることができる。

医薬組成物
 本発明はまた、本発明の新規なグリコペプ� ��ド誘導体を含有する医薬組成物を含む。従� ��て、好ましくは製薬上許容される塩の形態� ��グリコペプチド化合物は、細菌感染の治療� ��置および予防処置のための経口または非経� ��投与用に処方され得る。

 経口投与による場合、本発明化合物は通� ��の製剤、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプ� ��ル剤等の固形剤;水剤;油性懸濁剤;またはシ� ��ップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のい� ��れかの剤形としても用いることができる。� ��経口投与による場合、本発明化合物は、水� ��または油性懸濁注射剤、点鼻液として用い� ��ことができる。その調製に際しては、慣用� ��賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性� ��剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等� ��任意に用いることができる。抗菌薬として� ��、特に経口剤、静脈注射剤等が好ましい。

 本発明の製剤は、治療有効量の本発明化� ��物を製薬上許容される担体または希釈剤と� ��もに組み合わせる(例えば混合する)ことに� �って製造される。本発明化合物の製剤は、� �知の、容易に入手できる成分を用いて既知� �方法により製造される。

 本発明化合物の医薬組成物を製造する際� ��活性成分は担体と混合されるかまたは担体� ��希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙� ��あるいは他の容器の形態をしている担体中� ��入れられる。担体が希釈剤として働く時、� ��体は媒体として働く固体、半固体、または� ��体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉� ��剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマ� ��ジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾ� ��剤(液体媒質中の固体)、軟膏にすることが� �き、例えば、10%までの活性化合物を含む。� �発明化合物は投与に先立ち、製剤化するの� �好ましい。

 当業者には公知の適当な担体はいずれも� ��の製剤のために使用できる。このような製� ��では担体は、固体、液体、または固体と液� ��の混合物である。例えば、静脈注射のため� ��本発明化合物を4%デキストロース/0.5%クエン 酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製 剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。 固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤 、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材 料としても役立つ1またはそれ以上の物質で� �る。経口投与のための錠剤は、トウモロコ� �デンプン、アルギン酸などの崩壊剤、およ� �/またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、� ��よびステアリン酸マグネシウム、ステアリ� ��酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシ� ��ム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸� ��ルシウムなどの適当な賦形剤を含む。

 粉末剤では担体は細かく粉砕された活性� ��分と混合された、細かく粉砕された固体で� ��る。錠剤では活性成分は、適当な比率で、� ��要な結合性を持った担体と混合されており� ��所望の形と大きさに固められている。粉末� ��および錠剤は約1~約99重量%の本発明の新規� �合物である活性成分を含んでいる。適当な� �形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン� �マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、� �クチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ� �、トラガカントゴム、メチルセルロース、� �トリウムカルボキシメチルセルロース、低� �点ワックス、ココアバターである。

 液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シ� ��ップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性� ��分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者� ��混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶� ��または懸濁することができる。活性成分は� ��ばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレン� ��リコール水溶液中に溶解することができる� ��水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチ� ��セルロース溶液、または適切な油中に細か� ��砕いた活性成分を散布することによってそ� ��他の組成物を製造することもできる。

 本発明化合物の投与量は、投与方法、患� ��の年齢、体重、状態および疾患の種類によ� ��ても異なるが、通常、経口投与の場合、成� ��1日あたり約0.1mg~7000mg、好ましくは、約0.5mg~ 2000mgを、要すれば分割して投与すればよい。 また、非経口投与の場合、成人1日あたり約0. 1mg~1000mg、好ましくは、約0.5mg~500mgを投与する 。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明を さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに より限定されるものではない。
 実施例中、以下の略号を用いる。
 Me:メチル、
 Et:エチル、
 Ph:フェニル、
 Ms:メタンスルホニル、
 DMF:ジメチルホルムアミド、
 DMSO:ジメチルスルホキシド、
 THF:テトラヒドロフラン、
 DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、
 TFA:トリフルオロ酢酸、
 EDCI:N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル )カルボジイミド、
 GalT:β-1,4ガラクトシルトランスフェラーゼ

 表11~表51に記載の化合物を製造した。

 これらの化合物の製造方法の典型例として� ��実施例13、実施例30、実施例80、実施例117お� ��び実施例121の化合物の製造方法を以下に例� ��する。
 他の実施例化合物もこれらと同様の方法で� ��造できる。
実施例13

第1工程:中間体化合物2の製造

 クロロオリエンチシンB(化合物1) 100mg(0.069� �リモル)を25mMのMnCl2を含有する50mM Tris・HCl � ��衝液(pH7.4) 5mL に溶解させた。アルカリフ� �スファターゼ (シグマ社製 P6774)30U、α-ラク トアルブミン 3mg、UDP-ガラクトース 63mg (0.1 ミリモル)、牛乳由来β1,4ガラクトシルトラン スフェラーゼ(シグマ社製G5507) 3Uを順次加え� ��30℃で15時間攪拌した。反応混合液を逆相カ ラムクロマトグラフィーによって精製するこ とにより、無色固体の化合物2 90mg(収率81%)を 得た。

第2工程:中間体化合物3の製造

 第1工程で得られた化合物2 30mg(0.019ミリモ� �) を50mM KH ₂ PO ₄ -K ₂ HPO ₄ 緩衝液(pH6.5) 3mLに溶解させた。カタラーゼ300 0U (シグマ社製 C30)、Dactylium dendroides由来ガ� ��クトースオキシダーゼ 300U (MPバイオメデ� �カルズ社製 15996)を順次加え、30℃で24時間� �拌した。反応混合液を逆相カラムクロマト� �ラフィーによって精製することにより、白� �粉末の化合物3 25mg(収率83%)を得た。

第3工程:目的化合物4の製造

 (5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-イル)メ� �ンアミン塩酸塩359mg(1.4ミリモル)をジメチル� ��ルムアミド30mLとメタノール30mLの混合溶媒� �溶解させた。第2工程で得られた化合物3 150m g(0.093ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した 。水素化シアノホウ素ナトリウム29mg(0.46ミリ モル)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応溶� �をジエチルエーテル中に注加し、生成した� �殿物を濾過により集め、得られた粗固体を5%  食塩水によって洗浄することにより未反応� ��水素化シアノホウ素ナトリウムを除去した� ��得られた粗固体を、逆相カラムクロマトグ� ��フィーによって精製することにより、無色� ��体の化合物4 78mg (収率 46%)を得た。
実施例30

第1工程:中間体化合物5の製造

窒素ガス気流下、クロロオリエンチシンB(化� ��物1)20g(12.4ミリモル)をジメチルホルムアミ� �150mLとジメチルスルホキシド100mLの混合溶媒� ��溶解させた。トリエチルアミン 1.8mL(12.9ミ� ��モル)を室温にて滴下後、チオカルボニック アシッド (4,6-ジメチル-ピリジミン-2-イル) � ��ステル (4-メトキシベンジル)エステル 3.93g (12.9ミリモル)を加え、室温で45時間撹拌した� ��反応液を減圧濃縮し、残液を冷却した5%食� �水1L中に注加した。1規定塩酸を加えてpH=3へ� ��整した後、氷冷下で1時間撹拌した。生成し た沈殿物を濾過により集めて乾燥させた後、 再度ジメチルスルホキシド100mLに溶解させ、� ��却した5%食塩水1L中に注加した。1規定塩酸� �加えてpH=3へ調整した後、氷冷下で1時間撹拌 した。生成した沈殿物を濾過により集めて蒸 留水で洗浄した後、室温で3日間乾燥させた� �得られた粗固体を酢酸エチル400mL中に懸濁さ せ、室温で2時間撹拌した後、沈殿物を濾過� �より集めて乾燥させることにより、淡肌色� �体の化合物5 22.8g(HPLC純度89%)を得た。

第2工程:中間体化合物6の製造

第1工程で得られた化合物5 1g(0.62ミリモル)を ジメチルホルムアミド31mLとメタノール31mLの� ��合溶媒に溶解させた。4-ホルミルイミダゾ� �ル596mg(6.2ミリモル)、ジイソプロピルエチル� ��ミン0.22mL(1.24ミリモル)を順次加え、70℃で2� ��間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却後� ��水素化シアノホウ素ナトリウム156mg(2.5ミリ� ��ル)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応溶液 のメタノールを減圧留去し、残液を冷却した 10%食塩水中に注加した。生成した沈殿物を濾 過により集め、得られた粗固体を5% 食塩水� �よって洗浄することにより未反応の水素化� �アノホウ素ナトリウムを除去した。洗浄固� �を乾燥させることにより化合物6の粗固体869m g(HPLC純度73%、収率60%)を得た。

第3工程:中間体化合物7の製造

 第2工程で得られた化合物6の粗固体 869mg(HPL C純度73%、0.375ミリモル)をジクロロメタン 26m Lに溶解させ、氷冷下まで冷却した。アニソ� �ル1.4mL、トリフルオロ酢酸1.26mLを順次滴下し 、氷冷下2時間攪拌した。反応溶液を酢酸エ� �ル中に注加し、生成した沈殿物を濾過によ� �集め、得られた粗固体をさらに酢酸エチル� �洗浄した。洗浄固体を逆相カラムクロマト� �ラフィーによって精製することにより,無色� ��体の化合物7 556mg(収率97%)を得た。

第4工程:中間体化合物8の製造

 第3工程で得られた化合物7 556mg(0.363ミリモ� ��)を10mMのMnCl2を含有する50mM Tris・HCl 緩衝液 (pH7.4) 37mL に溶解させた。アルカリフォスフ ァターゼ (シグマ社製 P6774) 180U、α-ラクト� ��ルブミン 18mg、UDP-ガラクトース 443mg (0.73� ��リモル)、ヒト由来β1,4ガラクトシルトラン� ��フェラーゼ(東洋紡製 BGT401)18Uを順次加え、 30℃で24時間攪拌した。反応混合液をダイア� �オンHP-20を充填したカラムにロードし、蒸留 水でカラムを洗浄後、0.1%のトリフルオロ酢� �を含有する50%アセトニトリル水溶液で溶出� �た。溶出液を減圧濃縮後、残留した水溶液� �凍結乾燥し、無色固体の化合物8 541mg(収率88 %)を得た。

第5工程:中間体化合物9の製造

 第4工程で得られた化合物8 541mg(0.32mmol)を50m M KH2PO4-K2HPO4緩衝液(pH6.5) 95mLに溶解させた。� ��タラーゼ500KU (シグマ社製 C30)、Dactylium den droides由来ガラクトースオキシダーゼ 5KU (MP� ��イオメディカルズ社製 15996)を順次加え、25 ℃で48時間攪拌した。反応混合液をダイアイ� ��ンHP-20を充填したカラムにのせて、蒸留水� �カラムを洗浄後、0.1%のトリフルオロ酢酸を� ��有する30%アセトニトリル水溶液で溶出した� ��溶出液を減圧濃縮後、残留した水溶液を凍� ��乾燥し、無色固体の化合物9 470mg(収率87%)を 得た。

第6工程:中間体化合物11の製造

 3-トリフルオロメトキシ安息香酸(化合物10)3 .58g(17.4ミリモル)、3-アミノベンジルアルコー ル2.14g(17.4ミリモル)をジメチルホルムアミド8 7mL に溶解させた。N-エチル-N’-(3-ジメチル� �ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩4g(20.9ミ リモル)を加え,室温で3時間撹拌した。反応混 合液を精製水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、 抽出液を2規定塩酸水、飽和重曹水、飽和食� �水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムに� �乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧留� �し、無色固体の化合物11 3.94g (収率73%) を� �た。

第7工程:中間体化合物12の製造

 第6工程で得られた化合物11 3.94g(12.7ミリモ� ��)をテトラヒドロフラン64mLに溶解させた。� �リエチルアミン2.13mL(15.2ミリモル)、メタン� �ルホニルクロリド1.18mL(15.2ミリモル)を順次� �下し、室温で2時間撹拌した。反応混合液を� ��製水に注ぎ,酢酸エチルで抽出し、抽出液を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム にて乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧 留去することにより得られた固体をジメチル ホルムアミド64mL に溶解させた。アジ化ナト リウム1.07g(16.5ミリモル)を加え40℃で4時間撹� ��した。反応混合液を精製水に注ぎ、酢酸エ� ��ルで抽出し、飽和食塩水で順次洗浄後、無� ��硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を� ��去後、濾液を減圧留去して、無色固体の化� ��物12 4.1g (収率96%) を得た。

第8工程:中間体化合物13の製造

 第7工程で得られた化合物12 4.1g(12.2ミリモ� �)をテトラヒドロフラン45mLと精製水15mLの混� �溶媒に溶解させた。トリフェニルホスフィ� �3.85g(14.6ミリモル)を加え、室温で5時間撹拌� �た。反応混合液を4規定塩酸水に注ぎ、水溶� ��を酢酸エチルで洗浄後、2規定水酸化ナトリ ウム水溶液でpH12に調整した。水溶液を酢酸� �チルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシ� �ムにて乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を� �圧留去して、無色固体の化合物13 2.89g (収� �76%) を得た。

第9工程:目的化合物14の製造

第8工程で得られた化合物13 435mg(1.4ミリモル) をジメチルホルムアミド20mLとメタノール60mL� ��混合溶媒に溶解させた。第5工程で得られた 化合物9 241mg(0.14ミリモル)を加え、室温で3時 間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム 45mg(0.72ミリモル)を加え、70℃で3時間攪拌し� �。反応溶液をジエチルエーテル中に注加し� �生成した沈殿物を濾過により集め、得られ� �粗固体を5% 食塩水によって洗浄することに� ��り未反応の水素化シアノホウ素ナトリウム� ��除去した。得られた粗固体を、逆相カラム� ��ロマトグラフィーによって精製することに� ��り、無色固体の化合物14 52mg (収率 18%)を� �た。
実施例80

第1工程:中間体化合物15の製造

 実施例13と同様の手法によって合成できる� �合物3 547mg (0.34ミリモル) をジメチルスル� �オキシド3mL と水1mLの混合溶媒に溶解させ48� ��間静置した後に、逆相カラムクロマトグラ� ��ィーによって精製し、粗精製化合物15及び� �反応の化合物3を得た。 続いて、未反応の� �合物3を水3mLに溶解させ、ジイソプロピルエ� ��ルアミンを0.3mL加えて8時間静置した後、逆� ��カラムクロマトグラフィーで精製を行い、� ��精製化合物15を得た。得られた粗精製化合� �15を合わせ、逆相カラムクロマトグラフィー で再精製を行い、白色粉末の化合物15 189mg ( 収率35%)を得た。

第2工程:目的化合物16の製造

 化合物15 248mg (0.156ミリモル)をジメチルス� ��ホオキシド7.2mLおよびメタノール7.2mLの混合 溶媒に溶解させ、(5-(4-クロロフェニル)チオ� �ェン-2-イル)メタンアミン塩酸塩273mg (1.05ミ� ��モル)およびジイソプロピルアミン (1.05ミ� �モル) を加え、室温で1.5時間撹拌した。次� �、水素化シアノホウ素ナトリウム94mg (1.50ミ リモル)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応� �液を、室温に戻し、酢酸エチル中に注加し� �。生成した沈殿物を濾過により集め、得ら� �た粗固体を飽和食塩水で洗浄した。得られ� �粗固体を逆相カラムクロマトグラフィーで� �製を行い、白色粉末の化合物16 13mg (収率5%)  を得た。
実施例117

第1工程:中間体化合物17の製造

 バンコマイシン塩酸塩50g(33.7ミリモル)をア� ��トニトリル100mLと蒸留水750mLの混合溶媒に溶 解させた.濃塩酸250mLを加え、45℃で1時間攪拌 した。析出した固体をHP20SS、逆相カラムクロ マトグラフィーによって精製することにより 無色固体の化合物17 16.5g (収率37.5%)を得た。

第2工程:中間体化合物18の製造

 化合物17 40mg (0.031ミリモル)を実施例13と同 様の手法により反応を行い、無色固体の化合 物18 25mg (収率55.6%)を得た。

第3工程:中間体化合物19の製造

 化合物18 300mg (0.204ミリモル) を50mM KH ₂ PO ₄ -K ₂ HPO ₄ 緩衝液(pH5.2) 90mLに溶解させた。カタラーゼ� �Dactylium dendroides由来ガラクトースオキシダ� �ゼを順次加え、30℃で24時間攪拌した。反応� ��合液をHP20SSによって精製することにより、� ��色粉末の化合物19 262mg (収率87%)を得た。

第4工程:目的化合物20の製造

 化合物19 350mg(0.24ミリモル)をジメチルスル� ��キシド10mLとメタノール10mLの混合溶媒に溶� �させた。この溶液に、(5-(4-クロロフェニル)� ��オフェン-3-イル)メタンアミン塩酸塩435mg(1.7 ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン0.29m L(1.7ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した� �水素化シアノホウ素ナトリウム167mg (2.4ミリ モル)を加え、70℃で1時間攪拌した。反応溶� �中のメタノールを減圧留去後、残液を酢酸� �チル中に注加し、生成した沈殿物を濾過に� �り集め、得られた粗固体を10% 食塩水でリン スした。得られた粗固体を、逆相カラムクロ マトグラフィーによって精製することにより 、無色固体の化合物20 115mg (収率29%)を得た� �
実施例121の合成

第1工程:中間体化合物21の製造

 実施例13と同様の手法により合成し、原料� �ある化合物1 600mg (0.41ミリモル) から化合� �21および未反応の化合物1を含む混合物 592mg� �(HPLC purity 65%、収率56%)を得た。

第2工程:目的化合物22の合成

 実施例13と同様の手法により合成し、原料� �ある化合物21 を含む混合物300mg (HPLC purity  65%、0.118ミリモル)から、白色粉末の化合物22� �80.2mg (0.043ミリモル、収率36%) を得た。

試験例1
抗菌活性のインビトロ測定
(試験方法)
 当業者に周知の陽イオン調整ミューラーヒ� ��トン液体培地を用いた微量液体希釈法によ� ��、本発明化合物のいくつかについて最小発� ��阻止濃度(MIC)を測定した。
(結果)
 本発明の化合物は、バンコマイシン耐性菌� ��含む種々の細菌に対して強い抗菌活性を示� ��た。特に実施例1、5、6、10、11、13、30、31、 43、45、50、65、69、75、82、83、85、および88の� ��合物は、バンコマイシン耐性型腸炎球菌(VRE  VanA)であるE.faecalis SR7914に対して、MIC:2~4μg/ ml、E.faecium SR7940に対してMIC:1~4μg/ml(バンコマ イシンは>64μg/ml)であり、既存薬よりも顕� �に強い活性を示した。

製剤例
 以下に示す製剤例1~8は例示にすぎないもの� ��あり、発明の範囲を何ら限定することを意� ��するものではない。「活性成分」なる用語� ��、本発明化合物、その互変異性体、それら� ��プロドラッグ、それらの製薬的に許容され� ��塩またはそれらの溶媒和物を意味する。

製剤例1
 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて� ��造する:
                  用量
              (mg/カプセル)
活性成分            250
デンプン(乾燥)        200
ステアリン酸マグネシウム     10
合計              460mg

製剤例2
 錠剤は下記の成分を用いて製造する:
                用量
              (mg/錠剤)
活性成分          250
セルロース(微結晶)    400
二酸化ケイ素(ヒューム)   10
ステアリン酸          5
合計            665mg
 成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤� �する。

製剤例3
 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製� ��する:
                         重量
活性成分                     0.25
エタノール                   25.75
プロペラント22(クロロジフルオロメタン)  � �74.00
合計                     100.00
 活性成分とエタノールを混合し、この混合� ��をプロペラント22の一部に加え、-30℃に冷� �し、充填装置に移す。ついで必要量をステ� �レススチール容器へ供給し、残りのプロペ� �ントで希釈する。バブルユニットを容器に� �り付ける。

製剤例4
 活性成分60mgを含む錠剤は次のように製造す る:
活性成分                  60mg
デンプン                  45mg
微結晶性セルロース             35mg
ポリビニルピロリドン(水中10%溶液)    4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン    � � 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム           0. 5mg
滑石                     1mg
合計                   150mg
 活性成分、デンプン、およびセルロースはN o.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混� ��する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液� ��得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.1 4メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして� ��た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふ� �いに通す。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふる� �に通したナトリウムカルボキシメチルデン� �ン、ステアリン酸マグネシウム、および滑� �をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で� �縮して各重量150mgの錠剤を得る。

製剤例5
 活性成分80mgを含むカプセル剤は次のように 製造する:
活性成分             80mg
デンプン             59mg
微結晶性セルロース        59mg
ステアリン酸マグネシウム      2mg
合計              200mg
 活性成分、デンプン、セルロース、および� ��テアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メ� �シュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプ� ��ルに200mgずつ充填する。

製剤例6
 活性成分225mgを含む坐剤は次のように製造� �る:
活性成分             225mg
飽和脂肪酸グリセリド      2000mg
合計              2225mg
 活性成分をNo.60メッシュU.S.のふるいに通し� ��あらかじめ必要最小限に加熱して融解させ� ��飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついで� ��の混合物を、みかけ2gの型に入れて冷却す� �。

製剤例7
 活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造 する:
活性成分                 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース    50mg
シロップ                  1.25ml
安息香酸溶液                0.10ml
香料                    q.v.
色素                    q.v.
精製水を加え合計              5ml
 活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ� ��ナトリウムカルボキシメチルセルロースお� ��びシロップと混合して滑らかなペーストに� ��る。安息香酸溶液および香料を水の一部で� ��釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量� ��えて必要な体積にする。

製剤例8
 静脈用製剤は次のように製造する:
活性成分            100mg
飽和脂肪酸グリセリド     1000ml
 上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で 患者に静脈内投与される。