NAGAI MITSUO (JP)
HOSHINO YORIHISA (JP)
WAKASUGI KAZUNORI (JP)
MATSUDA MASAAKI (JP)
KAMADA ATSUSHI (JP)
ISOMURA MINETAKA (JP)
NISHIKAWA YOSHIHIRO (JP)
YOSHIKAWA SEIJI (JP)
SHIMMYO DAISUKE (JP)
DOI ERIKO (JP)
KANEKO TOSHIHIKO (JP)
KAYANO AKIO (JP)
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WO2007060821A1 | 2007-05-31 | |||
WO2007060821A1 | 2007-05-31 |
下記式(II-a) |
R a 、R b およびR c が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である、請求項1記載の製造方法。 |
下記式(II) |
下記式(II-b) |
下記式(II-c) |
下記式(II-a) |
下記式(II) |
下記式(II-b) |
下記式(II-c) |
本発明は、アルツハイマー病、ダウン症 どのアミロイドベータ(以下Aβという)が原 となる神経変性疾患の治療に有効なAβ産生 制剤として有用な化合物の中間体である4-( 換フェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オ サジン-6-オンの製造方法に関する。更には 本発明は、該製造方法に用いる新規化合物 も関する。
下記式
しかしながら、かかる化合物の製造方法 、高価な試薬を用いること、カラム精製の 要性や工程数の多さから、収率なども高く いこと、また環境に対する負荷も小さくな ことから、必ずしも工業的製法として十分 は言えなかった。
そこで、発明者が鋭意検討の結果、本発明
見出すに至った。
すなわち、本発明は、
(1)下記式(II-a)
(2)R a
、R b
およびR c
が、それぞれ独立して、水素原子またはハロ
ゲン原子である、(1)記載の製造方法、
(3)下記式(II)
(4)下記式(II-b)
(5)下記式(II-c)
(6)下記式(II-a)
(7)下記式(II)
(8)下記式(II-b)
(9)下記式(II-c)
に関する。
本発明により、Aβ産生抑制剤である2環式 シンナミド化合物の中間体として有用な4-(置 換フェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オ サジン-6-オンを工業的に有利に製造するこ ができる。また、本発明により、該製造に いる新規化合物も提供される。
以下、本発明の製造方法について詳細に説
する。
本発明の製造方法にかかる前記式(II-a)およ
(I-a)における、「ハロゲン原子」、「C1-6ア
キル基」および「C1-6アルコキシ基」とは以
下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩 原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好 しくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子で る。
「C1-6アルキル基」とは、炭素数が1ない 6個のアルキル基を示し、好ましい基として 、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル 、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、te rt-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、 オペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルプロ ル基、1,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプ ピル基、1-メチル-2-エチルプロピル基、1-エ チル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプ ロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチ 基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチ ル基、2-エチルブチル基、1,3-ジメチルブチル 基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル 等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げら る。
「C1-6アルコキシ基」とは、炭素数1ない は6個のアルキル基が酸素原子に置換した基 示し、好ましい基としては、例えばメトキ 基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポ キシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブ キシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ 基、i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ 基、tert-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキ 基、i-ヘキシルオキシ基、1,2-ジメチルプロ キシ基、2-エチルプロポキシ基、1-メチル-2- チルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロ キシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,1,2 -トリメチルプロポキシ基、1,1-ジメチルブト シ基、2,2-ジメチルブトキシ基、2-エチルブ キシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2-メチル ンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ 、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本発明の製造方法における分子内縮合反応
、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流
または雰囲気下でも行うことができる。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で
うことができる。上記反応に使用される溶
は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、
反応を阻害するものでなければ特に限定さ
ない。具体的には、ホルムアミド、ジメチ
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
サメチルリン酸トリアミド、N-メチルピロ
ドンのようなアミド類;トルエン、ベンゼン
キシレン、メシチレンのような芳香族炭化
素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエーテル類;メタノ
ル、エタノール、n-プロパノール、イソプロ
パノール、n-ブタノール、イソブタノール、t
ert-ブタノール、イソアミルアルコール、ジ
チレングリコール、グリセリン、オクタノ
ル、シクロヘキサノール、メチルセロソル
のようなアルコール類;アセトニトリル、イ
ブチロニトリルのようなニトリル類;ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホ
キシド類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、炭酸ジエチルのようなエステル類も
しくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げ
ることができ、好適には、ニトリル類であり
、より好適には、アセトニトリルである。
反応温度は、特に限定されず、好適には、-
30℃~溶媒の還流温度であり、より好適には、
0~30℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、1
0分~48時間であり、より好適には、30分~2時間
ある。
上記反応は、塩基存在下で反応を行っても
い。塩基としては、例えば、目的の化合物
得ることができ、かつ、分離不可能な副生
物を生成しないものであれば特に限定され
い。具体的には、リン酸三カリウム、リン
三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウ
、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸
トリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウ
、フッ化カリウム、フッ化セシウムのよう
無機塩基類;ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウム-tert-ブトキシドのような金属アルコキシ
ド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのよう
なアルカリ金属類の酢酸塩またはトリエチル
アミンのような有機塩基類等を挙げることが
でき、好適には有機塩基類であり、より好適
には、トリエチルアミンである。
塩基は、前記式(II-a)で表される化合物(以下
、化合物(II-a)と記載することがある。他の式
で表される化合物も同様に記載することがあ
る。)、化合物(II)、化合物(II-b)または化合物(
II-c)、あるいはそれらの塩1モルに対し、0.5~5
ル当量用いることができ、好適には、1~3モ
当量である。なお、使用する原料の塩によ
ては塩基の使用量を0.5~2当量の範囲で適宜
減することができる。
さらに、上記反応は、縮合剤の存在下で反
を行ってもよい。縮合剤としては、例えば
クロロぎ酸イソブチル、ジシクロヘキシル
ルボジイミド(DCC)、水溶性カルボジイミド(W
SC)、2-エトキシ-N-エトキシカルボニル-1,2-ジ
ドロキノリン、ベンゾトリアゾール-1-イル
キシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、アゾジカ
ボン酸ジエチル-トリフェニルホスフィン、
ジエチルシアノホスホナート(DEPC)、ジフェニ
ルホスホリルアジド(DPPA)、ブロモトリピロリ
ジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ
ト(PyBrop[商標])、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリ
ジニル)ホスフィニック クロリド(BOPCl)、ベ
ゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロ
ジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ート(PyBOP)、2-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル
)-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウム ヘキサフ
オロホスフェート(HBTU)、クロロぎ酸エチル
クロロジメトキシトリアジン(CDMT)などが挙
られ、好ましくは、クロロぎ酸イソブチル
ある。
縮合剤は、化合物(II-a)、化合物(II)、化合物
(II-b)または化合物(II-c)の1モル当量に対し、0.
5~5モル当量用いることができ、好適には、1~3
モル当量である。
必要に応じて、モレキュラーシーブ等の脱
剤を添加してもよい。
化合物(II-a)、化合物(II)、化合物(II-b)および
化合物(II-c)は、いずれも新規化合物であり、
下記実施例に従って、または下記実施例に類
似の方法に従って、合成することができる。
また、化合物(II-a)、化合物(II)、化合物(II-b)
および化合物(II-c)、並びに化合物(I-a)、化合
(I)、化合物(I-b)および化合物(I-c)は塩であっ
てもよく、具体的には、例えば、ハロゲン化
水素酸塩(例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など)、無機酸
(例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン
酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など)、有機カルボ
酸塩(例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩な
)、有機スルホン酸塩(例えばメタンスルホ
酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
トルエンスルホン酸塩、カンファースルホ
酸塩など)、アミノ酸塩(例えばアスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩など)、四級アンモニ
ム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩
カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例
ばマグネシウム塩、カルシウム塩など)など
挙げられ、好ましくはハロゲン化水素酸塩
無機酸塩、有機スルホン酸塩が挙げられ、
り好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩が挙げ
れる。
また、化合物(II-a)、化合物(II)、化合物(II-b)
および化合物(II-c)、並びに化合物(I-a)、化合
(I)、化合物(I-b)および化合物(I-c)は、不斉炭
素に基づく光学異性体、立体異性体などの異
性体および異性体混合物を含み、いずれか一
方の異性体でも混合物でもよい。
以下、本発明を実施例により具体的に説 するが、本発明はこれらの実施例に制限さ るものではない。本明細書において、室温 は20~30℃の範囲で、好ましくは約25℃を意味 する。
また、HPLC条件は以下のとおりである。
HPLC条件
:
分析例1
:実施例1の各ステップにおける分析に使用し
。
カラム:L-column(登録商標)(150x4.6mmI.D.,ODS5μm,財
団法人化学品検査協会)
移動相:
A液:H 2
O/MeCN/70%HClO 4
=990/10/1(v/v/v)
B液:H 2
O/MeCN/70%HClO 4
=100/900/1(v/v/v)
グラジェント(time(min)/Bconc.(%)):
0.01/40→5/40→18/100→25/100→25.01/40→30/stop
流速(mL/min):1.0mL/min
Oven temp:35℃
化合物(Ib)の保持時間:Rt=7.4min,原料(IIb):Rt=2.9m
in.
分析例2
:実施例2の各ステップにおける分析に使用し
。
カラム:L-column(登録商標)(150x4.6mmI.D.,ODS5μm,財
団法人化学品検査協会)
移動相:
A液:H 2
O/MeCN/70%HClO 4
=990/100/1(v/v/v)
B液:H 2
O/MeCN/70%HClO 4
=100/900/1(v/v/v)
グラジェント(time(min)/Bconc.(%)):
0/40→20/40→40/100→45/100→45.01/40→60/stop
流速(mL/min):1.0mL/min
Oven temp:40℃
化合物(Ic)の保持時間:Rt=5.1±0.5min,原料(IIc)
:Rt=2.3±0.5min.
なお、下記実施例の構造式中で示される略
は以下のとおりである。
Boc:tert-ブトキシカルボニル基
Me:メチル基
Bn:ベンジル基
Ph:フェニル基
実施例1
1) (2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]ヘキサン二酸メチルの合成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.45(9H,s),1.60-1.75(3H,m),1.80-1.90(1H,m),2.30-2.4
0(2H,m),3.67(3H,s),3.75(3H,s),4.30-4.35(1H,br-m),5.00-5.10(1
H,br-d).
2) [(1R)-5-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメ
チル)ペンチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合
成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.45(9H,s),1.20-1.74(6H,m),2.40-2.60(1H,br-s),3.46-
3.60(2H,br-m),3.60-3.74(4H,br-m),4.60-4.78(1H,br-m).
3) (4R)-4-(4-ヒドロキシブチル)-2,2-ジ
チル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン酸 tert-ブ
ルの合成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.30-1.42(2H,m),1.45(9H,s),1.58(6H,brs),1.42-1.75(4
H,m),1.75-1.80(1H,m),3.70-3.95(1H,br),3.60-3.70(2H,brd-like)
,3.74(1H,d-like,Jav.=7.6Hz),3.93(1H,dd,J=4.6,8.6Hz).
4) (4R)-4-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-2
,2-ジメチル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン酸 te
rt-ブチルの合成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.46(9H,s),1.48(3H,s),1.61(3H,s),1.20-1.90(6H,m),3.
47(2H,t,J=6.6Hz),3.70-3.95(1H,br-m),3.73(1H,d-like,Jav.=7.6H
z),3.91(1H,dd,J=5.2,8.4Hz),4.50(2H,br-s),7.20-7.40(5H,m).
5) [(1R)-5-(ベンジルオキシ)-1-(ヒドロ
シメチル)ペンチル]カルバミン酸 tert-ブチ
の合成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.45(9H,s),1.20-2.90(6H,m),2.30-2.50(1H,br-s),3.48(
2H,t,J=6.4Hz),3.50-3.80(3H,m),4.50(2H,br-s),4.62(1H,br-s),7.
20-7.40(5H,m).
6) ({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)
タン酸 tert-ブチルの合成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.40-1.70(6H,m),1.44(9H,s),1.48(9H,s),3.47(2H,t,J=6
.4Hz),3.40-3.50(1H,m),3.56(1H,dd,J=3.8,9.4Hz),3.60-3.75(1H,b
r-s),3.95(2H,s),4.50(2H,s),4.93(1H,br-d,Jav.=7.2Hz),7.20-7.4
0(5H,m).
7) ({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)
タン酸の合成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.40-1.70(4H,m),1.44(9H,s),1.56-1.70(2H,m),3.47(2H,
t,J=6.4Hz),3.53(2H,d,J=4.8Hz),3.70-3.85(1H,br-s),4.10(2H,s),
4.50(2H,s),4.67(1H,br-s),7.25-7.35(5H,m).
8) ({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)
タン酸 ジシクロヘキシルアミン(1:1)(種結晶
)の合成
9) ({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)
タン酸 ジシクロヘキシルアミン(1:1)の合成
1
H-NMR(d 6
-DMSO)δ(ppm):1.00-1.38(6H,m),1.35(9H,s),1.40-1.60(5H,m),1.6
8(4H,br-d,J=12.0Hz),1.86(4H,br-d,J=13.2Hz),2.72-2.88(2H,br-s
),3.10-3.50(13H,m),3.38(2H,t,J=6.4Hz),3.67(2H,br-s),4.12(2H,
s),7.10-7.35(5H,m).
10) (5R)-5-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]
ルホリン-3-オンの合成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.40-1.85(6H,m),3.47(1H,d,J=5.6Hz),3.47(2H,t,J=6.4H
z),3.50-3.55(1H,m),3.87(1H,dd,J=3.2,11.2Hz),4.10(1H,d,J=16.8
Hz),4.18(1H,d,J=16.8Hz),4.50(2H,s),6.50(1H,br-s),7.25-7.40(5
H,m).
11) (3R)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5
-オキソモルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチル
合成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.35-1.60(2H,m),1.45(9H,s),1.60-1.70(3H,m),1.80-1.8
5(1H,m),3.48(2H,t,J=6.4Hz),3.72(1H,d,J=12.4Hz),3.95(1H,d,J=1
2.4Hz),3.98-4.30(1H,m),4.15(1H,d,J=17.2Hz),4.27(1H,d,J=17.2H
z),4.50(2H,s),7.20-7.40(5H,m).
12) (3R)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5
-[(ジフェノキシフォスフォリル)オキシ]-2,3-
ヒドロ-4H-1,4-オキサジン-4-カルボン酸 tert-
チルの合成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.35-1.75(6H,m),1.45(9H,s),3.35(2H,t,J=6.4Hz),3.69(
1H,dd,J=2.8,11.2Hz),4.02(1H,d,J=11.2Hz),4.30-4.35(1H,m),4.43
(2H,s),6.30(1H,d,J=3.6Hz),7.15-7.40(15H,m).
13) (3R)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5
-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-4H-
1,4-オキサジン-4-カルボン酸 tert-ブチルの合
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.20(9H,s),1.40-1.50(1H,m),1.35-1.50(5H,m),3.51(2H,
t,J=6.4Hz),3.93(1H,dd,J=2.8,10.8Hz),4.15(1H,dd,J=1.2,10.8Hz)
,4.40-4.45(1H,m),4.51(2H,s),6.18(1H,s),6.80(2H,dd-like,J=6.4
,8.8Hz),7.15-7.40(5H,m).
14)( 3R,5S)-3-(4-ヒドロキシブチル)-5-(3,4,
5-トリフルオロフェニル)モルホリン-4-カルボ
ン酸 tert-ブチルの合成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):0.98-1.10(1H,m),1.20-1.80(6H,m),1.52(9H,s),3.45-3.5
5(2H,m),3.67(1H,dd,J=4.0,11.6Hz),3.78(1H,dd,J=4.0,12.4Hz),3.
84(1H,d,J=11.6Hz),3.90-3.98(1H,m),4.42(1H,d,J=12.4Hz),5.09(1
H,d,J=3.6Hz),7.32(2H,dd-like,J=6.8,8.8Hz).
15) 4-[(3R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニ
)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3
-イル]ブタン酸の合成
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.00-1.40(4H,m),1.52(9H,s),2.05-2.20(2H,m),3.68(1H,
d,J=12.0Hz),3.78(1H,d,J=8.4Hz),3.84(1H,d,J=12.0Hz),3.90-3.95
(1H,m),4.42(1H,d,J=12.4Hz),5.11(1H,br-d),7.33(2H,dd-like,J=6
.8,8.8Hz).
16) 4-[(3R,5S)-5-(3,4,5-トリフルオロフェ
ル)モルホリン-3-イル]ブタン酸 塩酸塩(種
晶)の合成
1
H-NMR(d 6
-DMSO)δ(ppm):1.28(2H,m),1.67-1.75(2H,m),2.24(2H,t,J=6.0Hz),
3.34(1H,m),3.72(1H,t-like,J=11.6Hz),3.84(1H,t-like,J=11.6Hz)
,3.94(1H,dd,J=3.3,12.1Hz),4.01(1H,dd,J=3.3,12.1Hz),4.51(1H,d
,J=6.4Hz),7.82(2H,dd-like,J=6.8,8.8Hz),9.68(1H,brs),10.18(1H
,brs),12.11(1H,brs).
17) 4-[(3R,5S)-5-(3,4,5-トリフルオロフェ
ル)モルホリン-3-イル]ブタン酸 塩酸塩の合
成
18) (4S,9aR)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニ
ル)ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-6
(1H)-オンの合成
窒素気流下、4-[(3R,5S)-5-(3,4,5-トリフルオロ
ェニル)モルホリン-3-イル]ブタン酸 塩酸塩(
200mg,0.587mmol)とトリエチルアミン(0.204mL,1.47mmol
)のアセトニトリル(2.0mL)溶液に0℃にてクロロ
ぎ酸イソブチル(0.091mL,0.704mmol)を滴下し、室
に昇温後2時間攪拌した。反応混合物にtert-
チルメチルエーテル(2mL)と水(1mL)を加えて、
機層を抽出した後に、有機層を1N塩酸水、5%
重曹水、5%食塩水、水で順次洗浄し、硫酸マ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後
標記化合物の粗体を得た。収量164mg[tert-ブ
ルメチルエーテル溶液(1.99g)としてHPLC定量]
収率97.9%。
ii) 結晶化精製
4-[(3R,5S)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)モル
リン-3-イル]ブタン酸 塩酸塩(358mg,1.05mmol)を
上記反応条件のうち反応溶媒としてテトラヒ
ドロフラン(3.58mL)を用いて得られた粗体にtert
-ブチルメチルエーテル(0.72mL)を加えて50℃で
拌した。反応溶液に種結晶を添加後、室温
で冷却し、さらにn-ヘプタン(2.15mL)を加えて
同温にて1時間攪拌した。懸濁液を-30℃まで
却して2時間攪拌後、結晶をn-ヘプタンで洗
し、40℃にて減圧乾燥して標記化合物(240mg)
得た。収率80.1%。
1
H-NMR(CDCl 3
)δ(ppm):1.50-1.60(1H,m),1.80-1.95(2H,m),1.95-2.05(1H,m),2.4
0-2.50(2H,m),3.56(1H,t,J=12.0Hz),3.62(1H,dd,J=6.4,12.4Hz),3.
80-3.90(1H,m),3.93(1H,d,J=10.8Hz),4.16(1H,d,J=8.4Hz),4.72(1H
,t-like,J=6Hz),6.90(2H,dd-like,J=4.4,12.8Hz).
実施例2
1) (2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]ヘキサン二酸メチルの合成
2) [(1S)-5-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメ
チル)ペンチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合
成
3) (4S)-4-(4-ヒドロキシブチル)-2,2-ジ
チル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン酸 tert-ブ
ルの合成
4) (4S)-4-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-2
,2-ジメチル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン酸 te
rt-ブチルの合成
5) [(1S)-5-(ベンジルオキシ)-1-(ヒドロ
シメチル)ペンチル]カルバミン酸 tert-ブチ
の合成
6) ({(2S)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)
タン酸 tert-ブチルの合成
7) ({(2S)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)
タン酸の合成
8) ({(2S)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)
タン酸 ジシクロヘキシルアミン(1:1)の合成
9) (5S)-5-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]
ルホリン-3-オンの合成
10) (3S)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5
-オキソモルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチル
合成
11) (3S)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5
-[(ジフェノキシフォスフォリル)オキシ]-2,3-
ヒドロ-4H-1,4-オキサジン-4-カルボン酸 tert-
チルの合成
12) (3S)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5
-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-4H-
1,4-オキサジン-4-カルボン酸 tert-ブチルの合
13)( 3S,5R)-3-(4-ヒドロキシブチル)-5-(3,4,
5-トリフルオロフェニル)モルホリン-4-カルボ
ン酸 tert-ブチルの合成
14) 4-[(3S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニ
)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3
-イル]ブタン酸の合成
15) 4-[(3S,5R)-5-(3,4,5-トリフルオロフェ
ル)モルホリン-3-イル]ブタン酸 一塩酸塩の
合成
16) (4R,9aS)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニ
ル)ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-6
(1H)-オンの合成
窒素気流下、4-[(3S,5R)-5-(3,4,5-トリフルオロ
ェニル)モルホリン-3-イル]ブタン酸 一塩酸
(180g,0.53mol)に酢酸イソプロピル(1800mL)、アセ
トニトリル(855mL)を加え、得られた懸濁液を16
℃付近に冷却ながら攪拌下トリエチルアミン
(184.4mL,1.33mol)を滴下し、アセトニトリル(22.5mL
)で洗い込んだ。反応溶液に17℃にてクロロぎ
酸イソブチル(82.5mL,0.64mol)を滴下し、アセト
トリル(22.5mL)で洗い込んだ。反応溶液を同温
にて1時間攪拌後、水(1800mL)を加えて有機層を
抽出した後に、この有機層を1N塩酸水(900mL)、
5%重曹水(900g)、水(900mL)で順次洗浄した。減圧
下溶媒を留去後、酢酸イソプロピルを用いて
減圧下共沸濃縮を行い、酢酸イソプロピル(40
0mL)で希釈して標記化合物の粗体の酢酸イソ
ロピル溶液(872.1g、含量15.8%)を得た。収率91.2
%。
ii) 種結晶の作成
前項i)で得られた(4R,9aS)-4-(3,4,5-トリフルオ
フェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキ
ジン-6(1H)-オンの粗体の酢酸イソプロピル溶
液(6.8g,含量15.8%;3.75mmol)を減圧下濃縮し、残渣
を酢酸tert-ブチル(4mL)に溶解した。この混合
を攪拌下40℃に加温後、内温0℃まで冷却し
結晶を析出させた。この懸濁液にn-ヘプタン
(20mL)を約20分間かけて滴下し、同温にて30分
攪拌後、析出した結晶を濾取し、n-ヘプタン
(5mL)でリンスした。結晶の湿体を45℃にて減
乾燥して標記化合物の結晶(884.3mg)を得た。
の結晶を再度酢酸tert-ブチル(3.5mL)中40℃にて
溶解後、1時間かけて10℃まで徐冷して結晶を
析出させ、外温を5℃に設定後11時間攪拌した
。n-ヘプタン(17mL)を20分間かけて滴下後、外
を-5℃に設定して15分間攪拌した。析出した
晶をろ取し、n-ヘプタン(5mL)で洗浄後、45℃
減圧乾燥して目的の標記化合物の種結晶(772
.4mg)を白色結晶として得た。収率72.1%。
iii) 結晶化精製
前項i)で得られた(4R,9aS)-4-(3,4,5-トリフルオ
フェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキ
ジン-6(1H)-オンの粗体の酢酸イソプロピル溶
液(863.8g,含量15.8%;0.48mol)を減圧下濃縮し、残
を酢酸tert-ブチル(546mL)に溶解した。この混
物を攪拌下43℃に加温後、内温20℃まで冷却
、iii)で調製した種結晶(137mg)を添加して内
2℃まで10℃/hの冷却速度で徐冷した。徐冷開
始から17時間後にn-ヘプタン(2730mL)を4.5時間か
けて滴下し、同温にて1時間攪拌した。さら
-13℃まで10℃/hの冷却速度で徐冷し、更に同
にて16時間攪拌した。析出した結晶を濾取
、n-ヘプタンで洗浄し、45℃にて減圧乾燥し
標記化合物(120.8g)を得た。収率88.5%。光学純
度:99.7%ee
本発明は、Aβ産生抑制剤である2環式シン ナミド化合物の中間体として有用な4-(置換フ ェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサ ン-6-オンの製造方法を提供する。また、本 明により、該製造方法に用いる新規化合物 提供される。
Next Patent: PROCESS FOR PRODUCTION OF INORGANIC FIBER MATS