Hintergrund der Erfindung Wenigstens sieben verschiedene Rezeptorklassen vermitteln die physiologischen Aktivitäten, die einer Beteiligung des Neurotransmitters Serotonin (5-Hydroxytryptamin, kurz 5-HT) zugeschrieben werden. Sie werden entsprechend einer international anerkannten Klassifikation mit 5-HT1,5-HT2, 5-HT3,5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7 bezeichnet. Die meisten dieser Klassen umfassen darüber hinaus weitere unterscheidbare Rezeptorsubtypen. So gehören zur 5-HT1-Klasse Rezeptoren, die sich wiederum in wenigstens fünf Unterlassen einteilen lassen, und als 5-HT1A, 5-HT1B, 5- HT1 C 5-HT1 D und 5-HT1 E bezeichnet werden (Boess, Martin ; Neuropharmacology 33 : 275-317 (1994).

Die 5-HT5-Klasse wurde erstmals von Plassat et al., The EMBO Journal Bd. 11 Nr. 13, S. 4779-4786 (1992) beschrieben. Man unterscheidet 5-HT5A-und 5-HT5B-Rezeptoren (Erlander et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 : 3452-3456 (1993). Es bestehen nur geringe Sequenzhomologien zwischen 5-HT5 und anderen 5-HT-Rezeptoren, und das pharmakologische Profil dieser Rezeptoren ist deutlich unterschiedlich. 5-HT5- Rezeptoren konnten mithilfe molekularbiologischer Techniken im Riechkolben, im Hippocampus, im Cortex, in den Zerebralventrikeln, im Corpus Callosum und im Kleinhirn lokalisiert werden. Mittels immunhistochemischer Methoden wurde gezeigt, dass 5-HT5-Rezeptoren von Neuronen in verschiedenen Hirnregionen exprimiert werden (Oliver et al. Brain Res 2000,867, 131-142 ; Pasqualetti et al. Mol Brain Res 1998,56, 1-8)) Diese 5-HT5-Rezeptoren können zum einen direkt oder indirekt wichtige Funktionen des Hirns modulieren, andererseits aber auch an Mechanismen beteiligt sein, die bei neuropathologischen, neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Erkrankungen involviert sind. 5HT5-Rezeptoren wurden auch in Astrocyten lokalisiert (Carson et al., GLIA 17 : 317-326 (1996). Astrocyten liegen direkt an der Basalmembran von Gehirnkapillaren der Bluthirnschranke an, und eine anormale Astrocyten- Endotheiium-Struktur geht mit einem Verlust der Bluthirnschranke einher. Die genaue Bedeutung der Astrocyten ist unklar, sie scheinen Transportaufgaben und konnektive Funktionen wahrzunehmen. Reaktive Astrocyten wurden in Zusammenhang mit reaktiver Gliosis bei einer Reihe von pathologischen Gehirnveränderungen und neuropsychiatrischen Erkrankungen beobachtet. Infolge von Gehirnverletzungen verändern diese Astrocyten ihre Morphologie. Das Protein-Expressionsmuster ändert sich und Wachstumsfaktoren werden produziert. In-vitro Untersuchungen an kultivierten Astrocyten zeigten 5-HT5-Rezeptor-vermittelte Antworten. Aus diesem Grund wird einerseits vermutet, dass der 5-HT5-Rezeptor an Erholungsprozessen des Gehirns nach Störungen beteiligt sind, andererseits ist aber auch nicht auszuschließen, dass sie zur Schadensentstehung oder sogar zu einer Schadensvermehrung beitragen.

Erkrankungen des ZNS betreffen heutzutage große Bevölkerungsteile. Insbesondere aufgrund der Zunahme älterer Menschen steigen die Patientenzahlen ständig.

Neuropathologische Zustände wie cerebral Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, chronische Schizophrenie, andere psychotischen Erkrankungen, Depression, Angstzustände, bipolare Störungen, Demenz, insbesondere Alzheimer Demenz, demyelinisierende Erkrankungen, insbesondere Multiple Sklerose, und Gehirntumore führen zu Schädigungen des Gehirns und zu den damit verbundenen neuronalen Defiziten. Therapeutische Behandlungen der geschilderten neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Störungen richteten sich bislang auf verschiedene Membranrezeptoren mit dem Ziel, Defizite in Neurotransmissionsvorgängen zu kompensieren. Zwar konnten neuroprotektive Wirkungen mit verschiedenen serotonergen Verbindungen in Tiermodellen für neuropathologische Zustände, wie Ischämie, Hirnschlag und Excitotoxizität, erzielt werden ; teilweise konnten auch günstige Wirkungen auf Gemütsstörungen, wie Depression oder Angstzustände, beobachtet werden. Zu nennen sind hier beispielsweise 5-HT1A-Agonisten wie Buspiron, oder die als selektiver 5-HT1A- Rezeptor-Ligand charakterisierte Verbindung 8-Hydroxy-2- (di-n-propylamino) tetralin (8- OH-DPAT). Diese Wirkstoffe mindern die beschriebenen neurologischen Defizite allerdings nur bedingt, eine effektive Therapie für diese Erkrankungen gibt es derzeit noch nicht.

Eine weitere neuropathologische Erkrankung, die große Bevölkerungsteile betrifft, ist Migräne. Migräne äußert sich in den meisten Fällen durch immer wiederkehrende Kopfschmerzen, von denen schätzungsweise 8 Mio Personen, d. h. 3-5 % aller Kinder, 7% aller Männer und 14% aller Frauen, betroffen sind. Obwohl eine genetische Prädisposition propagiert wird, scheinen die Ursachen doch vielschichtig zu sein (Diener H. C. et al., Arzneimitteltherapie 15 : 387-394 (1997). Es dominieren zwei Hypothesen. Die schon seit langem bekannte Gefäß-Theorie schlägt als Ursache einen Dilatationsvorgang des inneren und äußeren zerebralen Gefäßsystems vor. Die neurogene Theorie stützt sich auf eine Ausschüttung vasoaktiver Neurotransmitter, vornehmlich Neuropeptide, wie Substanz P and Neurokinin, aus Axonen der Vaskulatur infolge einer Stimulierung bestimmter Gehirngewebe innervierender Ganglien, was zu entzündlichen Reaktionen und somit zu Schmerz führen soll.

Eine Kausaltherapie zur Behandlung von Migräne gibt es derzeit noch nicht. Zwei verschiedene Behandlungsmethoden kommen momentan zur Anwendung : eine erste, prophylaktische Therapie zur Vorbeugung gegen wiederkehrende Migräneattacken und. eine zweite, symptomatische Therapie zur Unterdrückung akuter Symptome bei Attacken. Prophylaktisch werden migränespezifische Wirkstoffe, wie SanmigranR, NocertonR, DesernilR und VidoraR, aber auch gewöhnlich für andere Indikationenverwendete Wirkstoffe, wie Beta-Blocker, antiemetische Wirkstoffe wie SibeliumR, Antidepressiva wie LaroxylR, oder antiepileptsche Wirkstoffe wie DepakinR, verabreicht. Im Rahmen der Akuttherapie gibt man Analgetika, wie Aspirin, ParacetamolR oder OptalidonR, nichtsteroidale Antiinflammatika, wie CebutidR, VoltarenR, BrufenR, PonstylR, ProfenidR, ApranxR und NaprosinR gegen den Schmerz und Entzündung, Ergotalkaloide, wie Ergotamin, Dihydroergotamin, die eine Vasokonstriktion auslösen können, oder Substanzen der Triptan-Familie, wie Sumatriptan, NaramigR, und AscoTopR mit hoher Affinität für 5-HT1 D-Rezeptoren.

Letztere Substanzen wirken als Agonisten und blockieren die Vasodilatation.

Die genannten Wirkstoffe sind allerdings nicht optimal für die Behandlung von Migräne geeignet. Nichtopioide Analgetika haben häufig Nebenwirkungen. Der komplexe Wirkungsmechanismus der Ergotalkaloide führt infolge der starken peripheren Vasokonstriktfon zu Nebenwirkungen wie Hypertonie and Gangrän. Zu der Triptan- Familie gehörende Verbindungen wirken ebenfalls nicht völlig zufriedenstellend (Pfaffenrath V. Münch. Med. Wschr. 625-626 (1998).

Die Verwendung von 5-HT5-Rezeptor Liganden allgemein zur Behandlung von Migräne und anderen cerebrovaskuiären Erkrankungen ist in WO 00/041472, zur Behandlung von neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Erkrankungen in WO 00/041696 beschrieben.

Guanidinverbindungen wurden bisher nicht als 5-HT5 Liganden verwendet.

Substiuierte Guanidine sind generell bekannt als H2-Antagonisten, als Inhibitoren der H+K+-ATPase, Magensäure-Sekretionshemmer, und in diesen Eigenschaften als Mittel zur Behandlung des PUD-Syndroms (Peptic Ulcer Disease). Verschiedenste substituierte Thiazol-Guanidine sind generell in der Literatur beschrieben als Verbindungen mit antiviraler, bakterizider, antimikrobieller und/oder anti- inflammatörischerWirkung, als Protease-lnhibitoren oderVitronectin-A ! ltagonisten.

WO-9911637 beschreibt allgemein substituierte N-{4-EAnilinoalkyl) phenyl]-1, 3-thiazol-2- yl}-N'-benzylguanidine und ihre Verwendung als Protease-Inhibitoren. WO-9850373 beschreibt N-substituierte N [4- (Phenoxyphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidine und ihre Verwendung als Bakterizide. In WO-9605187 und EP-545376 wird die Herstellung von substituierten 4- (3-Aminomethylphenyl)-2-thiazolylguanidinen und ihre Verwendung als H2-Rezeptorantagonisten beschrieben. JP-59225172 beschreibt allgemein N-Alkyl- substituierte 4-Phenylthiazolguanidine als H1-und H2-Rezeptorantagonisten und ihre Verwendung als Magensäure Sekretionshemmer. NL-7700083, US-4089965, DE- 2700951, BE-850148 beschreiben N-Aryl-substituierte 4-Phenyl-thiazolguanidine mit antiviralen Eigenschaften, speziell als Antirhinovirus-Agentien. EP-3640 beschreibt allgemein substituierte N- [4- (3-aminophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidine und ihre antisekretorischen Eigenschaften. JP-0817614 beschreibt die Herstellung von 2- [ (Diaminomethylen) amino]-4-pyrimidinylthiazolguanidinen mit H2-antagonistischen, antiulcer und antfbakterfe)) en Eigenschaften.

In WO-9518126, JP-09040671, WO-9403450, WO-9303028, EP-355612, US-4814341 werden N-substituierte 4-Furylthiazolguanidine mit antibaktieriellen Eigenschaften (besonders Heliobäcter pylori) und ihre Verwendung zur Behandlung von Gastritis und allgemeinem PUD Syndrom (Ulcer, Zollinger-Ellison Syndrom, Oseophagititis, gastrointestinalen Blutungen) beschrieben. WO-9429304 und JP-08245621 beschreiben entsprechende 4-Thieny1thiazoUguanidine mit ähnlichem Verwendungszweck. WO- 9216526, EP-417751 beschreiben generell die Herstellung von N-substituierten 4- Hetaryl-substituierten Thiazolguanidinen, speziell entsprechende Pyridyl-und Thiazolyl- Derivate, H2-antagonistische Eigenschaften und ihre Verwendung als Antiulcer-und antimikrobielle Agentien. EP-259085 beschreibt ebenfalls die Herstellung von 4-Hetaryl- substituierten Thiazolguanidinen, speziell entsprechende Pyrrolyl-und lndolyl-Derivate, zur Behandlung des PUD Syndroms. JP-59225186 und JP-59036674 beschreiben 4- Hetaryl-substituierte Thiazolguanidine, speziell 2-Furyl-und 2-Pyridyl-Derivate, und ihre antisekretorischen Eigenschaften.

WO-9324485, JP-07188197 beschreibt 4-Phenyloxazolguanidine als H2- Rezeptorantagonisten mit zusätzlich antibakteriellen Eigenschaften zur Behandlung von gastrointestinaXen Kran kheiten.

In Journal of Chemical and Engineering Data 1978, 23 (2), 177-8 werden N-Aryl-N'-2- (thiazolyl-, napthothiazolyl-, benzothiazolyl) guanidine als Substanzen mit Antimalaria- Wirkung und/oder ana1getlschen Eigenschaften beschrieben. In Bioorg. Med. Chem. Lett.

2000 (10), 265-268, wird N- [2- (2-methoxyphenyl) ethyi]-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin im Rahmen bioisosterer Modifikationen von PETT-HIV-1 RT-Inhibitoren beschrieben, die Verbinung zeigte aber keine nachweisbare biologische Aktivität. Unterschiedlich substituierte Thiazo ! guanidine werden in folgenden Literaturstellen als antimikrobielle Substanzen mit Aktivität gegen Heliobacter pyloris beschrieben : 2- (Substituierte Guanidino)-4-arylthiazole and Aryloxazole in J. Med. Chem. 2002,45 (1), 143-150 ; 2- ( substituierte Guanidino)-4-phenylthiazole und rigidisierte Derivative in J. Med. Chem.

2000, 17, 3315-3321 ; 2- [ (Arylalkyl) guanidino]-4-furylthiazole in J. Med. Chem. 1999, 42 (15), 2920-2926 ; Alkyiguanidino-4-furylthiazole in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8 (11), 1307-1312 ; 2- (Alkylguanidino)-4-furylthiazole und Analoge in J. Med. Chem. 1997, 40 (16), 2462-2465. Als Inhibitoren der H, K+-ATPase werden 4-substituierte 2- Guanidinothiazole in J. Med. Chem. 1990,33, 543-552 ; und 4-Indolyl-2-guanidinothiazole in THEOCHEM 2001,539, 245-251 ; THEOCHEM 2002,580, 263-270 ; beschrieben.

Zusammenfassung der Erfindung Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die die Behandlung neuropathologischer, neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Störungen mit ausreichender Wirksamkeit und geringen Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Substanzen der allgemeinen Formel ! oder IA als Liganden des 5-HT5 Rezeptors wirken und deshalb eine Behandlung der damit verbundenen, oben beschriebenen Krankheitszustände sowie der damit zusammenhängenden Symptome und Fehifunktionen ermöglicht wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen : W : einen Rest der aligemeinen Formel W1 oder W2 A : NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, COOH, O-CH2-COOH, Halogen, SH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Cg- <BR> <BR> <BR> Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C-C4-Alkylen-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Heterocyclo-alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C-C4-Alkylen-Hetaryl oder C1-C4-Alkylene-Aryl, oder O-RA, CO-RA1, S-RA1, SO-RA1, CO-O-RA1, NRA4-CO-O-RA1, O-CH2-COO- RAt, NRA2RA3, CONH2, SO2NH2, NRA4-CO-RA1, SO2-RA1, NRA4-SO2-RA1, SO2-NRA2RA3 oder CO-NRA2RA3; RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes C-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen- Heterocyclo-alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C2- C6-Alkenylen-Aryl oder C1-C6-Alkylen_Hetaryl ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> RA2<BR> <BR> A Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO- C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-O- Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen- Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R 3<BR> KA- jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO- C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-O- Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen- Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; oder die Reste RA und RA3 zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Hetero-cyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der Gruppe O, N, S enthalten kann, bilden ; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und wobei der dadurch gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R44:<BR> RA Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, <BR> <BR> <BR> SO2-C-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Arylalkyl, CO-C-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl ; B : Wasserstoff oder wie Rest A definiert ist, oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der Gruppe O, N, S enthalten kann, bilden ; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo-oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann; Rw1: Wasserstoff, OH, Halogen, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycfoalkyl, Ci-C6- Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Thialkyl, Aryl, Hetaryl, O-C1-C6-Alkyl, O- Aryl, 0-Benzyl, Ci-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, CO-C1-C6-Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, S02- Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO-Aryl, CONH2, CONH-C1-C6-Alkyl, SO2NH-C1-C6-Alkyl, CON-(C1-C6-Alkyl)2, SO2N-(C1-C6- Alkyl) 2, NH-SO2-C1-C6-Alkyl oder NH-CO-C1-C6-Alkyl ; D : wie Rest A definiert ist ; Z : einen Rest der allgemeinen Formel Z1 mit den Indizes a = 0 - 4 b = 0, 1 c = 0 - 4 wobei die Summe aus a, b und c mindestens 1 und höchstens 5 beträgt ; Rz', RZZ, Rz3, RZ4 unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4- Alkylen-Aryl, Het-aryl oder C1-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RZ1 und RZ2 oder Rz3 und Rz4 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo-oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann; Vz: -CO-, -CO-NRz5-, -NRz5-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NRz5-, NRz5- Ethinylen,-C (=CRZ6Rz7)-, -CRZ6=CRZ7-, -NRz5-CO-NRz5*-, -O-CO-NRz5-, - NRz5-; RZ5, RZ5* unabhängig voneinander: Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-C1-C4- Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, S02-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl ; Rz6, Rz7 unabhängig voneinander : Wasserstoff, OH oder jeweils gegebnenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, Hetary oder C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; Rt, R2, R3 unabhängig voneinander : Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, O-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyy(en-O-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, O-C1-C4-Alkylen-Aryl, O- Hetaryl, O-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-Cl-C6-Alkyl, CO- O-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C-C4-Alkylen-Aryl, OCO-C-C6-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-C1-C4-Alkylen-Aryl, OCO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2- C1-C6-Alkyi, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-C-C4-Alkylen-Aryl, oder jeweils unabhängig vom dritten Rest zwei Reste von Rl, R2 oder R3 zusammen einen 5 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus, oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der Gruppe O, N, S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo-oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; Q : einen zweifach substituierten 5-gliedrigen Hetaryl-Rest, ausgewählt aus Q1 bis Q7 E : O, N-RQ'oder S ; RQ1 Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, CO-C1-C4-Alkyl, SO2-C1- C4-Alkyl, CO-O-C1-C4-Alkyl, Aryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, CO-O-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C1-C4- Alkylen-Aryl oder CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl ; R4, R5 jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus den Gruppen 1. ), 2. ), 3. ), 4. ), 5. ), 6. ) oder 7. ) : 1. ) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2- C10-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Al kylen-O-Aryl, COO-C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkylen-COO-C1-C4-Alkyl ; 2. ) Phenyl oder Naphthyl, die jeweils mit RQ2, RQ3 und RQ4 substituiert sind, wobei RQ2S RQ3 und R Q jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen : Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, O- CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl oder Ci-C4- Alkylen-Hetaryl, oder O-RQ5, S-RQ5, NRQ7RQ8, CO-ORQ6, NRQ8-CO-O-RQ6, O-CH2-COO-RQ6, NRQ8-CO-RQ6, SO2-RQ6, NRQ8-SO2-RQ6, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ7RQ8 oder CO-NRQ7RQ8, oder jeweils zwei der Reste aus RQ2, RQ3 oder RQ4 zusammen einen 3 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste können zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und der gebildete Cyclus kann gegebenenfalls substituiert sein oder an diesem Cyclus kann ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein ; RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Hetaryl, oder C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH-(C1-C6-Alkyl) und N (Ci-C6- Alkyl)2 ; RQ6 jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, <BR> <BR> <BR> <BR> C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl; R Q Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1-C4-Alkylen- Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-CI-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-Cl-C4-Alkylen- Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4- Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; RQ8 Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O- C1-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-Cl-C4-Alkylen-Hetaryl, S02-Cl-C6-Alkyl, S02-Aryl, S02- Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetary ; oder die Reste RQ7 und RQ8 zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden ; und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cycius ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; 3) einen 5-oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituierten Hetaryl-Rest aus der Gruppe, bestehend aus : 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazoy, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyi, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl; oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes 2-Thienyl oder 3- Thienyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, O-CHF2, C,-C6-AlkYi, O-C1-C6-Alkyl, NH- (C1-C6-Alkyl), N (C1-C6-Alkyl) 2, NHCO-C-C4- Alkyl, NHSO2-C1-C4-Alkyl und SO2-C1-C4-Alkyl ; 4. ) beide Reste R4 und R5 zusammen einen 4 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5-oder 6-gliedrigen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden, und mit bis zu zwei weiteren Resten substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo-oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; 5. ) einen C5-C18-bi-oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest.

6. ) jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl-NH2 C1-C8-Alkyl- NRQ7RQ8, C1-C8-Alkyl-CO-NRQ7RQ8, C1-C8-Alkyl-SO2-NRQ7RQ8, C1-C8- Alkyl-CO-NH2, C1-C8-Alkyl-SO2NH2, CO-NH2, CO-NRQ7RQ8, SO2NH2, SO2NRQ7RQ8, NRQ7RQ8 ; 7. ) einen 4-7-gliedrigen mono-oder bicyclischen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann, wobei dieser Cyclus ebenfalls mehrfach substituiert sein kann. Für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dies mit einem Rest RQ7 substituiert sein.

In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die folgenden Guanidinverbindungen der Formel (1), wobei W : einen Rest der allgemeinen Formel W1 oder W2 worin A : NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, COOH, O-CH2-COOH, Halogen, SH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen- Heterocyclo-alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C-C4-Alkylen-Hetaryl oder C1-C4-Alkylen-Aryl, oder O-RA, CO-RA1, S-RA1, SO-RA', CO-O-RÁ, NRA4-CO-O-RA1, O-CH2-COO- RAI, NRA2RA3, CONH2, SO2NH2, NRA4-CO-RA1, SO2-RA1, NRA4-SO2-RA1, SO2-NRA2RA3 oder CO-NRA2RA3; RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen- Heterocyclo-alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C2- C6-Alkenylen-Aryl oder C1-C6-Alkylen-Hetaryl ; RA2: Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO- C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-O- Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen- Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; RA3: jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO- C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-O- Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen- Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; oder die Reste RA2 und RA3 zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der Gruppe O, N, S enthalten kann, bilden ; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und wobei der dadurch gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R 4.<BR> <P> A Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, SO2-C-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C-C4-Alkylen-Aryl, CO-O- Arylalkyl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder S02-C-C4-Alkylen-Aryl ; B : Wasserstoff oder wie Rest A definiert ist, oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der Gruppe O, N, S enthalten kann, bilden ; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo-oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> w.

Wasserstoff, OH, Halogen, N02, NH2, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6- Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Thioalkyl, Aryl, Hetaryl, O-C1-C6-Alkyl, O- Aryl, 0-Benzyl, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, CO-C1-C6-Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, S02- Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO-Aryl, CONH2, CONH-C1-C6-Alkyl, SO2NH-C1-C6-Alkyl, CON-(C1-C6-Alkyl) 2, SO2N-(C1-C6- Alkyl) 2, NH-SO2-C1-C6-Alkyl oder NH-CO-C1-C6-Alkyl ; D : wie Rest A definiert ist ; Z : einen Rest der allgemeinen Formel Z1 mit den Indizes a = 0 - 4 b=0, 1 c = 0-4 wobei die Summe aus a, b und c mindestens 1 und höchstens 5 beträgt ; Rzl, RZ2, Rz3, RZ4 unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder C1-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RZ1 und RZ2 oder RZ3 und RZ4 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo-oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann ; Vz : - CO-, -CO-NRz5-, -NRz5-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NRz5-, -NRz5- SO2-, -CS-, -CS-NRz5-, -NRz5-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, -O-, Ethinylen,-C (=CRZ6Rz7)-, -CRZ6=CRZ7-, -NRz5-CO-NRz5*-, -O-CO-NRz5-, - NRz5- ; Rz5 Rz5* unabhängig voneinander : Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Ci-C4- Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl ; RZ6, RZ7 unabhängig voneinander : Wasserstoff, OH oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, Hetaryl oder C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; R', R R3 unabhängig voneinander : Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, O-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, O-C1-C4-Alkylen-Aryl, O- Hetaryl, O-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO- O-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C-C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, S02-C-C4-Alkylen-Aryl, OCO-Ci-C6-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO-C-C4-Alkylen-Hetaryl, S02- C1-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, oder jeweils unabhängig vom dritten Rest zwei Reste von R1, R2 oder R3 zusammen einen 5 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus, oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der Gruppe O, N, S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo-oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; Q : einen zweifach substituierten 5-gliedrigen Hetaryl-Rest, ausgewählt aus Q1 bis Q6 E : O, N-RQt oder S ; RQ1: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, CO-C1-C4-Alkyl, SO2-C1- C4-Alkyl, CO-O-C1-C4-Alkyl, Aryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, CO-O-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C1-C4- Alkylen-Aryl oder CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl ; R4, R5 jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus den Gruppen 1. ), 2. ), 3. ), 4. ) oder 5. ) : 1. ) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2- C10-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkylen-O-Aryl, COO-C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkylen-COO-C1-C4-Alkyl ; 2. ) Phenyl oder Naphthyl, die jeweils mit RQ2, RQ3 und RQ4 substituiert sind, wobei RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen : Wasserstoff, N02, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, O- CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Cl- C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl oder C1-C4-Alkylen-Hetaryl, oder O-RQ5, S-RQ5, NRQ7RQ8, CO-ORQ6, NRQ8-CO-O-RQ6, O-CH2-COO-RQ6, NRQ$-CO-RQ6, S02-RQ6, NRQ$-S02-RQ6, SO2NH2, CONH2, SO2- NRQ7RQ8 oder CO-NRQ7RQ8, oder jeweils zwei der Reste aus RQ2, RQ3 oder Ra zusammen einen 3 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste können zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und der gebildete Cyclus kann gegebenenfalls substituiert sein oder an diesem Cyclus kann ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein ; RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Cl-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Hetaryl, oder C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH-(C1-C6-Alkyl) und N (C1-C6-Alkyl) 2 ; RQ6 jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl ; Q Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, <BR> <BR> <BR> <BR> C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1-C4-Alkylen- Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen- Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, S02-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C-C4- Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; RQ8 jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O- C1-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-CI-C4-Alkylen-Hetaryl, S02-Cl-C6-Alkyl, S02-Aryl, S02- Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; oder die Reste RQ7 und RQ8 zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden ; und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; 3. ) einen 5-oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituierten Hetaryl-Rest aus der Gruppe, bestehend aus : 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4- Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5- lsothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4- Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5- lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, lndolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl ; oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes 2-Thienyl oder 3-Thienyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, N02, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, O- CHF2, C1-C6-Alkyl, O-C1-C6-Alkyl, NH-(C1-C6-Alkyl), N (C1-C6-Alkyl) 2, NHCO-C1-C4-Alkyl, NHSO2-C1-C4-Alkyl und SO2-C1-C4-Alkyl ; 4. ) beide Reste R4 und R5 zusammen einen 4 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5-oder 6-gliedrigen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden, und mit bis zu zwei weiteren Resten substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo-oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocycius oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; 5. ) einen C5-C18- bi- oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest.

Es ist bevorzugt, dass die Guanidinverbindungen Reste mit den folgenden Definitionen besitzen : W : W1 ; A : Halogen, OH, CN, CF3,-CHF2, OCF3, OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, -O-CH2-COO-RA1, -O-RA1, S-RA1, NRA2RA3, -NRA4-CO-RA1 oder- CO-NRA4-RA1; RA1 jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, C3-C-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl ; RA2 : Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, CO-Cr-C4-Alkyl, CO-Aryl, CO-O-C1-C4-Alkyl, S02-Ci-C4- Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, oder SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl ; RA : jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, CO-C1-C4-Alkyl, CO-Aryl, CO-O-C1-C4-Alkyl, SO2-C1-C4- Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, oder SO2- C1-C4-Alkylen-Aryl ; oder beide Reste RA2 und RA3 bilden zusammen einen gegebenenfalls substituierten 5-oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe O und N enthalten kann.

RA : Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest ; B : Wasserstoff, oder wie Rest A ; Rwi : Wasserstoff, F, Ci, CN, CF3, O-CF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, Aryl, C1-C6- Alkylamino oder C1-C6-Dialkylamino; bei der Formel Z1 ist die Summe aus a, b, c 1,2 oder 3 ; RZ1, RZ2, RZ3, RZ4 unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl ; Vz : -CO-, -CO-NRz5-, -NRz5-CO-, -O-, -S-; Rz5 : Wasserstoff, CH3 ; R', R2, R3 unabhängig voneinander : Wasserstoff, OH, CN, C1-4-Alkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, substituiertes Aryl, Benzyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-C1-C4- Alkylen-Aryl, OCO-C1-C6-Alkyl, OCO-Aryl oder OCO-C1-C4-Alkylen- Hetaryl ; Q ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Q1, Q2 und Q3 ; RQ1 : Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl, CO-C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, SO2-C1-C4-Alkyl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes SO2-Aryl.

Es ist noch bevorzugter, dass die Guanidinverbindungen Reste mit den folgenden Definitionen besitzen : A : OH, F, Ci, OCF3, OCHF2, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, O- C1-C4-Alkyl oder S-C1-C4-Alkyl ; B : Wasserstoff, OH, F, CI, CF3, OCF3, OCHF2, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl oder S-C1-C4-Alkyl ; Rvv : Wasserstoff, F, Cl, CN, CF3 oder O-CF3 ; Z: jeweils gegebenenfalls substituiertes C14-Alkyl oder C1-C4-Alkylen-O- C1-C4-Alkyl ; RZ1, RZ2, RZ3, RZ4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, F, CH3 ; R1, R2, R3 unabhängig voneinander : Wasserstoff, OH, CN, 0-Methyl, 0-Phenyl, Acetyl, Benzoyl, 0-Acetyl, 0-Benzoyl ; Q ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus RQ' : Wasserstoff, CH3, Methansulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tosyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besitzen die Guanidinverbindungen Reste mit den folgenden Definitionen : A : OH, OCF3, OCH3, O-Ethyl, 0-Propyl oder O-iPropyl ; Z :-CH2-,-CH2-0-,-CH2-CH2-oder-CH2-CH2-0- ; jeweils zwei der Reste Rl, R, oder R3 sind Wasserstoff, und der dritte Rest ist Wasserstoff, OH, Acetyl oder Benzoyl ; In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellen R4 und/oder R5 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus den Gruppen 1. ), 2. ), 3. ), 4. ) oder 5. ) dar : 1. ) Wasserstoff, F, Cl, CN, CF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1- C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl ; 2. ) RQ1, RQ2 und RQ3 unabhängig voneinander Wasserstoff,-CN,-CF3,-CHF2,-OCF3,-OCHF2, F, Ci, OH oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Hetaryl, C1-C4-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, O-RQ5, -NRQ7RQ8, -CO-ORQ6, -NRQ8-CO-O-RQ6,- O-CH2-COO-RQ6, -NRQ8-CO-RQ6, -SO2-RQ6, -NRQ8-SO2-RQ6,- NRQ8-CO-O-RQ6, -SO2NH2, -CONH2, -SO2-NRQ7RQ8 oder -CO- NRQ'RQ8 ; RQ5 : C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl,-OH,-CN,-CF3,- OCF3, NH-(C1-4-Alkyl) und N (C1-4-Alkyl) 2 ; RQ6 jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, Aryl, Hetaryl oder Phenyl ; RQ : Wasserstoff, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, Allyl, Aryl, Hetaryl, Benzyl, Phenethyl oder CH2-Hetaryl ; RQ8 : jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, Allyl, Aryl, Hetaryl, Benzyl, Phenethyl oder CH2-Hetaryl ; oder RQ'und RQ8 bilden einen gegebenenfalls substituierten 3-oder 7- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe O und N enthalten kann ; 3. ) Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl ; 4. ) beide Reste R4 und R5 bilden zusammen einen der folgenden Ringe : wobei RQ2 und RQ3 wie unter 2. ) definiert sind ; 5.) Adamantyl.

Es ist bevorzugt, dass ein Rest von R4 und R5 ausgewähit wird aus Gruppe 1, und der andere von R4 und R5 ausgewähft wird aus Gruppe 1,2 oder 3.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser Guanidinverbindungen als Arzneimittel sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine dieser Guanidinverbindungen, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser Guanidinverbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, wie nachstehend ausführlich dargelegt wird.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVa zur Herstellung von 5HT5-Rezeptorliganden : W-Z-NH2 IVA Dabei ist es bevorzugt, dass diese Verbindungen zur Herstellung von erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen verwendet werden.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung dieVerwendung einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel IA IA entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen : W : einen Rest der allgemeinen Formel W1 oder W2 A : NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, COOH, O-CH2-COOH, Halogen, SH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl oder Ci-C4- Alkylen-Hetero-cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-A1kylen- Hetaryl oder C1-C4-Alkylen-Aryl, oder O-RA1, CO-RA', S-RA, SO-RA1, CO-O-RA, NRA4-CO-O-RA', O-CH2-COO- RA1, NRA2RA3, CONH2, S02NH2, NRA4-CO-RA1, SO2-RA1, NRA4-SO2-RA1, S02-NRA2RA3 oder CO-NRA ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> RA1:<BR> RA 1 : jeweils gegebenenfalls substituiertes CI-C6-A) ky), C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen- Heterocyclo-alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, C2- C6-Alkenylen-Aryl oder Cr-C6-Alkylen-Hetaryl ; RA2: Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C6-Alkyl, Co-Aryl, CO-Hetaryl, CO- C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-O- Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen- Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> RA.<BR> <P> A jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO- C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-O- Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen- Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; oder die Reste RA und RA3 zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der Gruppe O, N, S enthalten kann, bilden ; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und wobei der dadurch gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4.<BR> <BR> <P> RA Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylen-O-Ct-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-C-C6-Alkyl, CO-O-C-C6-Alkyl, SO2-C-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O- Arylalkyl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl ; B : Wasserstoff oder wie Rest A definiert ist, oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rwi zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der Gruppe O, N, S enthalten kann, bilden ; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo-oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; RW1: Wasserstoff, OH, Halogen, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6- Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylen-S-C1-C6-Alkyl, Aryl, Hetaryl, O-C1-C6- Alkyl, O-Aryl, O-Benzyl, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, CO-C1-C6-Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, SO2-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO- Aryl, CONH2, CONH-C1-C6-Alkyl, SO2NH-C1-C6-Alkyl, CON(C1-C6-Alkyl) 2, S02N (C,-C6-Alkyl) 2, NH-SO2-C1-C6-Alkyl oder NH-CO-C1-C6-Alkyl ; D : wie Rest A definiert ist ; Z : einen Rest der aligemeinen Formel Z1 mit den Indizes a = 0 - 4 b=0, 1 c 0-4 wobei die Summe aus a, b und c höchstens 5 beträgt ; Ruz', RZ2, RZ3, RZ4 unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Cn-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4- Alkylen-Aryl, Het-aryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RZ1 und RZ2 oder RZ3 und RZ4 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo-oder Heterocycfus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann, bilden ; Vz : -CO-, -CO-NRz5-, -NRz5-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NRz5-, -NRz5- SO2-,-CS-,-CS-NRZ5-,-NRz5-CS-,-CS-O-,-O-CS-,-CO-O-,-O-CO-,-O -, Ethinylen,-C (=CRZ6Rz7)-, -CRZ6=CRZ7-, -NRz5-CO-NRz5*-, -O-CO-NRz5-, -NRz5-; RZ', 1RZ5* unabhängig voneinander : Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-O-C-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-C1-C4- Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl ; Rz6 Rz7 unabhängig voneinander : Wasserstoff, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, Hetaryl oder C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; Rl, R2, R3 unabhängig voneinander : Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, O-Ci-C6-Alkyl, Ci-C6- Alkylen-O-C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, O-C1-C4-Alkylen-Aryl, O- Hetaryl, O-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO- O-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2- Aryl, S02-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, OCO-C1-C6-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-C1-C4-Alkylen-Aryl, OCO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2- C1-C6-Alkyl, S02-Aryl, S02-Hetaryl oder SO2-C1-C4-Alkyien-Aryl, oder jeweils unabhängig vom dritten Rest zwei Reste von R', R2 oder R3 zusammen einen 5 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus, oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der Gruppe O, N, S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo-oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; Q : einen zweifach substituierten 5-gliedrigen Hetaryl-Rest, augewählt aus Q1 bis Q6 E : O, N-RQ1 oder S ; RQ1: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, CO-C1-C4-Alkyl, SO2-C1- C4-Alkyl, CO-O-C1-C4-Alkyl, Aryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, CO-O-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C1-C4- Alkylen-Aryl oder CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl ; R4, R5 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus den Gruppen 1. ), 2.), 3.), 4. ) oder 5. ) : 1. ) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2- C10-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkylen-O-Aryl, COO-C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkylen-COO-C1-C4-Alkyl ; 2. ) Phenyl oder Naphthyl, die jeweils mit RQ2, RQ3 und RQ4 substituiert sind, wobei RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen : Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCFs, OCHF2, COOH, O- CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1- C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl oder C1-C4-Alkylen-Hetaryl, oder O-RQ5, S-RQ5, NRQ7RQ8, CO-ORQ6, NRQ8-CO-O-RQ6, O-CH2-COO-RQ6, NRQ$-CO-RQ6, SO2-RQ6, NRQ8-SO2-RQ6, S02NH2, CONH2, S02- NRQ7RQ8 oder CO-NRQ7RQ8, oder jeweils zwei der Reste aus RQ2, RQ3 oder RQ4 zusammen einen 3 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl; RQ jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl ; RQ'Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1-C4-Alkylen- Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen- Hetaryl, S02-Cl-Cr,-Alkyl, S02-Aryl, S02-Hetaryl, S02-Cl-C4- Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; RQ8 jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CI-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C-C6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O- C1-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2- Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; oder beide Reste R Q und R Q zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann-bilden ; und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; 3. ) einen 5-oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituierten Hetaryl-Rest aus der Gruppe, bestehend aus : 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazotyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4- Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5- Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4- Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5- lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und isochinoiinyi ; 4.) beide Reste R4 und R5 zusammen einen 4 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5-oder 6-gliedrigen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden, und mit bis zu zwei weiteren Resten substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo-oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann ; 5. ) einen C6-C10-bi-oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest ; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine 5- HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden.

Dabei ist die Behandlung von neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen, Symptomen und Fehlfunktionen bevorzugt, insbesondere die Behandlung von Migräne und Gehirnschädigungen. Als Beispiele der Gehirnschädigungen und/oder Störungen können cerebral Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD- Syndrom, cognitive Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolare und/oder unipolare Depressionen, Angstzustände, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierende Erkrankungen, Multiple Sklerose und Gehirntumore genannt werden. Ebenfalls bevorzugt ist die Behandlung von cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkohoimissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und dem Cushing Syndrom.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung In bevorzugten Ausführungsformen besitzen die Reste der Formeln I oder IA die folgenden Bedeutungen : W ist wie vorstehend definiert und stellt vorzugsweise W1 dar.

A ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise Halogen, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, -O-CH2-COO-RA1, O-RA1, S-RA1, NRA2RA3, -NRA4-CO-RA1, SO2NH2, NRA4-SO2-RA1, SO2-NRA2RA3 oder -CO-NRA4-RA1.

In einer Ausführungsform ist A vorzugsweise Halogen, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, -O-CH2-COO-RA1, O-RA1, S-RA1, NRA2RA3, -NRA4-CO-RA1 oder -CO-NRA4-RA1.

Besonders bevorzugt ist A Halogen, OH, OCF3, OCHF2, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, O-RA1 ode S-RA1. Noch bevorzugter ist A Halogen, OH, OCFs, OCHF2, jeweils gegebenenfalls substituertes C1-C4-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl, O-Benzyl, O-Phenyl oder S-C1-C4-Alkyl. Davon noch bevorzugter ist A OH, F, CI, OCF3, OCHF2, Ci-C4- Alkyl, O-C,-C4-Alkyl oder S-C,-C4-Alkyl. Am meisten bevorzugt ist A OH, OCF3, OCH3, O-Ethyl, 0-n-Propyl oder O-i-Propyl.

A befindet sich vorzugsweise in der 2-oder 4-Position am Ring, noch bevorzugter in der 2-Position.

RA1 ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise jeweils gegebenenfalls substituiertes C,-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl. Noch bevorzugter ist RA1 Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl. Am meisten bevorzugt ist RA1 Methyl oder Ethyl.

RA2 ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C,-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, CO-C1- C4-Alkyl, CO-Aryl, CO-O-C1-C4-Alkyl, SO2-C1-C4-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, oder SO2- C-C4-Alkylen-Aryl.

Noch bevorzugter ist RA2 Wasserstoff, C,-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl.

In einer Ausführungsform ist RA2 vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl oder Phenyl.

RA3 ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, CO-C1-C4-Alkyl, CO-Aryl, CO-O- C1-C4-Alkyl, SO2-C1-C4-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, oder SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl.

Noch bevorzugter ist RA3 C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, am meisten bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl oder Phenyl.

Die beiden Reste RA und RA3 können auch, wie vorstehend beschrieben, zusammen mit dem Stickstoff einen 3-7-gliedrigen Heterocyclus bilden. Dabei bilden beide Reste RA2 und RA3 vorzugsweise zusammen einen gegebenenfalls substituierten 5-oder 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei weitere gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe O, N und S enthalten kann.

RA4 ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-Rest. Am meisten bevorzugt ist RA4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl.

B ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, OH, CN, CF3, CHF2, OCFs, OCHF2, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, -O-CH2-COO-Ra1, O-RA1, S-RA1, NRA2RA3, -NRA4-CO-RA1 oder -CO-NRA4-RA1.

Besonders bevorzugt ist B Wasserstoff, Halogen, OH, OCF3, OCHF2, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, O- RA1 oder S-RA1.

Noch bevorzugter ist B Wasserstoff, Halogen, OH, OCF3, OCHF2, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl, O-Benzyl, O-Phenyl oder S- C1-C4-Alkyl. Davon noch bevorzugter ist B Wasserstoff, OH, F, Cl, OCF3, OCHF2, C1- C4-Alkyl, O-Ci-C4-Alkyl oder S-C,-C4-Alkyl. Am meisten bevorzugt ist B Wasserstoff, OH, OCF3, OCH3, O-Ethyl, 0-n-Propyl oder O-i-Propyl.

B befindet sich vorzugsweise in der 5-oder 6-Position am Ring, noch bevorzugter in der 6-Position.

RW1 ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, F, Cl, CN, CF3, CHF2, O-CFs, OCHF2, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, OC1-C4-Alkyl, Aryl, C1- C6-Alkylamino oder C,-C6-Dialkylamino. Noch bevorzugter ist Rw'Wasserstoff, F, Cl, CN, CFs oder O-CF3, OMe, am meisten bevorzugt Wasserstoff.

D ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise Halogen, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, -O-CH2-COO-RA1, O-RA1, S-RA1, NRA2RA3, -NRA4-CO-RA1 oder -CO-NRA4-RA1.

Besonders bevorzugt ist D Halogen, OH, OCFs, OCHF2, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, O-RA1 oder S- <BR> <BR> <BR> RA1<BR> <BR> A.

Noch bevorzugter ist D Halogen, OH, OCF3, OCHF2, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl, O-Benzyl, O-Phenyl oder S-C1-C4-Alkyl.

Davon noch bevorzugter ist D OH, F, Cl, OCF3, OCHF2, C1-C4-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl oder S-Cl-C4-Alkyl. Am meisten bevorzugt ist D OH, OCF3, OCH3, O-Ethyl, O-n-Propyl oder O-i-Propyl.

D befindet sich vorzugsweise in der 3 oder 4-Position am Ring, noch bevorzugter in der 3-Position. insgesamt stellt W vorzugsweise einen Rest dar, der sich aus den bevorzugten Kombinationen von A, B, RA1, RA2, RA3, RA4 und Rw'zusammensetzt.

Z ist wie vorstehend definiert, wobei die Summe der Indizes a, b und c 1,2, 3,4 oder 5, vorzugsweise 1,2 oder 3, noch bevorzugter 1 oder 2 beträgt. Insbesondere ist a 0,1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 1,2 oder 3, noch bevorzugter 1 oder 2. Index b ist 0 oder 1, vorzugsweise 0. Index c ist 0,1, 2,3 oder 4, vorzugsweise 0,1 oder 2, am meisten bevorzugt 0.

Z ist vorzugsweise jeweils gegebenenfalls substituiertes Cl-4-Alkylen oder C1-4- Alkylenoxy, noch bevorzugter-CH2-,-CH2-O-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-oder-CH2- CH2-O-, noch bevorzugter-CH2-,-CH2-0-,-CH2-CH2-oder-CH2-CH2-O-, am meisten bevorzugt-CH2-.

RZ1,RZ2,RZ3,RZ4 sind wie vorstehend definiert und bedeuten vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, OH oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, noch bevorzugter Wasserstoff, F oder CH3. Am meisten bevorzugt sind Rz1 RZ2, Rz3 und Rz4 gleichzeitig Wasserstoff.

Vz ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise-CO-,-Co-NRz5-,-NRz5- CO-,-O-,-S-, noch bevorzugter -O- oder -S-, am meisten bevorzugt-0-.

Rz5 und Rz5* sind wie vorstehend definiert und bedeuten vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3.

Rz6 und RZ7 sind wie vorstehend definiert und bedeuten vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3, am meisten bevorzugt Wasserstoff.

R1, R2, R3sind wie vorstehend definiert und bedeuten vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff, OH, CN, C-C4-Alkyl, Ci-Cs-Alkylen-O-C,-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Benzyl, CO-C1-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen- Aryl, OCO-C1-C6-Alkyl, O-CO-Aryl oder O-CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C4- Alkyl, O-CO-C1-C4-Alkyl, CO-OBenzyl, O-CO-Benzyl, noch bevorzugter Wasserstoff, OH, CN, 0-Methyl, 0-Phenyl, Acetyl, Benzoyl, 0-Acetyl, 0-Benzoyl, CO-O-C1-C4-Alkyl, O-CO-C1-C4-Alkyl, CO-Obenzyl, O-CO-Benzyl. Besonders bevorzugt sind jeweils zwei der Reste R', R2, oder R3 Wasserstoff, und der dritte Rest Wasserstoff, OH, Acetyl, Benzoyl, CO-O-C1-C4-Alkyl, O-CO-C1-C4-Alkyl, am meisten bevorzugt sind alle Reste R1, R2, und R3 Wasserstoff.

Q ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise einen Rest der Formeln Q1, Q2, Q3 oder Q5. In einer Ausführungsform bedeutet Q einen Rest der Formeln Q1, Q2 oder Q3. Besonders bevorzugt sind die Reste der Formeln noch bevorzugter sind die Reste der Formeln Am meisten bevorzugt ist Q In einer Ausführungsform sind die Reste der Formeln bevorzugt. In dieser Ausführungsform ist Q am meisten bevorzugt E ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise S oder O, noch bevorzugter S.

RQ'ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl, CO-C1-C4- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, SO2-C1-C4-Alkyl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes SOz-Aryl. Noch bevorzugter ist RQ'Wasserstoff, CH3, Phenyl, Benzyl, Methansulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tosyl, am meisten bevorzugt Wasserstoff.

In einer weiteren Ausführungsform ist RQ'wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl, CO-C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, SO2-C1-C4-Alkyl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes S02-Aryl.

Noch bevorzugter ist RQ1 Wasserstoff, CH3, Methansulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tosyl, am meisten bevorzugt Wasserstoff.

R4 und Rs sind wie vorstehend definiert und besitzen vorzugsweise die folgenden Definitionen : Für den Fall 1. ) sind R4 und/oder R5 wie vorstehend definiert, vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander jeweils ein Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, Cl, CN, CF3, CHF2, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Cy-C6-Alkylen-O-C1- C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl. Besonders bevorzugt sind Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder tert-Butyl, Cyclopentyl-oder Cyclohexyl oder CF3.

Für den Fall 2. ) sind R4 und/oder R5 wie vorstehend definiert, vorzugsweise Phenyl, das mit RQ2, RQ3 und RQ4 substiuiert ist.

RQ2, RQ3 und RQ4 sind wie vorstehend definiert und bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten aus der folgenden Gruppe : Wasserstoff, -NO2, -NH2, -OH, -CN, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, Halogen, jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7- Cycloalkyl, C-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C,-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Aryl oder C1-C4-Alkylen-Hetaryl ; o-RQ5, NRQ7RQ8, -CO-ORQ6, -NRQ8-CO-O-RQ6, -O-CH2-COO-RQ6, -NRQ8-CO-RQ6, -SO2-RQ6, -NRQ8-SO2-RQ6, -NRQ8-CO-O-RQ6, -SO2NH2, -CONH2, -SO2-NRQ7RQ8 oder-CO-NRQ7RQ8. Besonders bevorzugt sind Wasserstoff, NH2,-CHF2,-CF3,-OCF3, O-RQ5, C,-C4-Alkyl,-NRQ7RQ8 und Halogen.

In einer Ausführungsform sind Wasserstoff, CF3, -OCF3, O-CH3,-OCHF2, OH, N (CH3) 2, CI und F bevorzugt. In einer anderen Ausführungsform sind Wasserstoff, CF3,-OCF3, O- CH3, CI und F bevorzugt..

Es ist auch möglich, dass jeweils zwei der Reste aus RQ2, RQ3 oder RQ4 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus bilden, der bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste können zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und der gebildete Cyclus kann gegebenenfalls substituiert sein oder an diesem Cyclus kann ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein. In dieser Ausführungsform bilden RQ2, Ra3 oder RQ4 vorzugsweise zusammen einen 5-oder 6-gliedrigen, noch bevorzugter 5-gliedrigen, Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom O, N, S, vorzugsweise O, enthält. Der Heterocyclus ist vorzugsweise gesättigt.

In einer Ausführungsform sind RQ2, RQ3 und RQ4 vorzugsweise jeweils Wasserstoff oder zwei der Substituenten sind Wasserstoff und der dritte Substituent ist ein Rest außer Wasserstoff.

RQ5 ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, noch bevorzugter C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl,-OH,-CN,-CF3,-CHF2,-OCF3,-OCHF2, NH-(C1-4-Alkyl) und N (C1-4-Alkyl) 2, am meisten bevorzugt Methyl oder Ethyl.

In einer Ausführungsform ist RQ5 C,-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, noch bevorzugter C1- C2-Alkyl-Heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl vorzugsweise ein 5-oder 6- gliedriger Ring ist mit 1 bis 3, noch bevorzugter 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, noch bevorzugter N oder O. In einer Ausführungsform ist RQ5 Morpholino.

RQ6 ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise jeweils gegebenenfalls substituiertes C-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl oder Ci-Ce- Alkylen-O-C,-C6-Alkyl, noch bevorzugter jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Ce- Alkyl, Aryl, Hetaryl, noch bevorzugter C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, oder C1-C6- Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, am meisten bevorzugt Methyl, Ethyl, Cyclohexyl oder Phenyl.

RQ7 ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cs-Atkyt, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl oder C1-C6-Alkylen-O-C1-C6- Alkyl, noch bevorzugter Wasserstoff, jeweils gegebenenfalls substituiertes C,-C4-Alkyl, Allyl, Aryl, Hetaryl, Benzyl, Phenethyl oder CH2-Hetaryl.

Davon noch bevorzugter ist Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl, oder Benzyl, am meisten bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder Phenyl.

RQ8 ist wie vorstehend definiert und bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, jeweils gegebenenfalls substituiertes C,-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl oder C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-C1-C4-Alkyl, SO2-C1-C4-Alkyl.

Noch bevorzugter sind Wasserstoff, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, Aryl, Hetaryl, Benzyl, Phenethyl oder CH2-Hetaryl. Davon noch bevorzugter sind Wasserstoff, Ci-C4-Alkyi, Phenyl, oder Benzyl, am meisten bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder Phenyl.

Es ist ebenfalls bevorzugt, dass die beiden Reste RQ7 und RQ8 zusammen mit dem Stickstoff einen gegebenenfalls substituierten 3-oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein N oder zwei N oder jeweils ein O und ein N enthalten kann, bilden. Noch bevorzugter bilden die beiden Reste RQ'und RQ8 zusammen mit dem Stickstoff einen 5-oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom O, N, oder S, vorzugsweise O oder N enthalten kann, bilden. Bevorzugt sind ein 5-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit einem N und ein 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit 2 N oder 1 N und 1 O.

Für den Fall 3. ) sind R4 und/oder R5 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander jeweils ein Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, fsochinolinyl ; oder jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes 2-Thienyl, oder 3- Thienyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, insbesondere Cl,-NO2,-NH2,-OH,-CN,-CF3,-OCF3,-CHF2, O-CHF2, Ci-C6- Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, O-C1-C6-Alkyl, NC-(C1-C6-Alkyl) und N (Ci-Ce- Alkyl) 2, NHCO-C1-C4-Alkyl, NHSO2-C1-C4-Alkyl und SO2-C1-C4-Alkyl.

Besonders bevorzugt sind Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- Thienyl, oder 3-Thienyl, wobei die beiden Letzteren vorzugsweise substituiert sind mit Halogen, insbesondere CI, C,-C6-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl.

In einer Ausführungsform sind R4 und/oder R5 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander jeweils 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzimidazoly), Chinolinyl oder Isochinolinyl, noch bevorzugter 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, oder Isochinolinyl, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten substituiert sein können. Die Reste sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, insbesondere Cl oder F, -NO2, -NH2, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -CHF2, O-CHF2, C1-C6-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, O-C1-C6-Alkyl, NH-(C1-C6-Alkyl) und N (C1-C6-Alkyl)2, NHCO-C1-C4- Alkyl, NHSO2-C1-C4-Alkyl und SO2-C1-C4-Alkyl, am meisten bevorzugt Halogen, insbesondere Cl oder F, C1-C6-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl.

Dabei sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder 2-Pyrimidyl, inbesondere 2-Pyridyl, 3- Pyridyl oder 4-Pyridyl besonders bevorzugt.

Für den Fall 4. ) bilden beide Reste R4 und R5 vorzugsweise zusammen einen der folgenden Ringe : In einer Ausführungsform bilden beide Reste R4 und R5 vorzugsweise zusammen einen der folgenden Ringe : wobei RQ2, RQ3 und RQ7 wie unter 2) definiert sind, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen.

Am meisten bevorzugt sind beide Substituenten RQ2und RQ3 Wasserstoff, oder ein Substituent ist Wasserstoff und der andere ist ein Substituent außer Wasserstoff. Dabei ist der andere Substituent ist bevorzugt Methyl oder O-C-C3-Alkyl. Es ist ebenfalls bevorzugt, dass beide Substituenten Methyl sind oder ein Substituent Methyl und der andere Halogen ist.

In einer Ausführungsform bilden RQ2 und RQ3 zusammen einen Phenylring.

Wenn beide Reste R4 und R5 zusammen einen der vorstehend genannten stickstoffhaltigen Ringe bilden, dann ist RQ7 wie unter 2) definiert, vorzugsweise Wasserstoff, C (O)-C1-C4-Alkyl, S02-Aryl oder C1-C4-Alkylen-Aryl, noch bevorzugter Wasserstoff, C (O)-CH3, SO2-Phenyl oder Benzyl. Am stickstoffhaltigen Ring sind beide Substituenten RQ2und RQ3 dabei vorzugsweise Wasserstoff. Für den Fall 5. ) sind R4 und/oder R5 vorzugsweise Adamantyl.

Vorzugsweise wird einer der beiden Reste R4 und R5 aus der Gruppe 1. ), einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen davon, ausgewählt, und der andere Rest wird aus der Gruppe 1. ), 2. ) oder 3.), einschließlich der jeweiligen bevorzugten Ausführungsformen davon, ausgewählt. Dabei ist der erste Rest von R4 und R5 vorzugsweise Methyl oder Wasserstoff.

Für den Fall 6. ) sind R4, R5 vorzugsweise C1-C4-Alkyl-NH2, C1-C4-Alkyl-NRQ7RQ8, C1-C4- Alkyl-CO-NRQ7RQ8, CO-NRQ7RQ8 oder NR QRQ Für den Fall C1-C4-Alkyl-NRQ7RQ8 oder C1-C4-Alkyl-CO-NRQ7RQ8 sind RQ7 und RQ8 wie unter 2) definiert, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen. Besonders bevorzugt ist RQ7 Wasserstoff und Rua zist C (O) O-C1-C4-Alkyl, C (O)-Aryl, oder SOs-d-Ce- Alkyl. Alternativ können beide RQ7 und RQ8 C1-C4-Alkyl sein. Bei diesen Definitionen bedeutet C1-C4-Alkyl vorzugsweise einen Methylen-oder Ethylenrest.

Für den Fall CO-NRQ7RQ8 sind RQ7 und RQ8 wie unter 2) definiert, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen. Besonders bevorzugt ist RQ 7Wasserstoff und RQ8 ist CT-C4-Alkyl, Cz-C6-Alkenyl, oder C1-C4-Alkylen-Aryl, noch bevorzugter Isopropyl, Propenyl oder Benzyl.

Besonders bevorzugt sind die Reste CH2NH2, CH2-NH-C (O) O-tert-Butyl, CH2-NH- C (O) O-Methyl, CH2-NH-C (O)-Phenyl, CH2-NH-SO2-n-Butyl, CH2-N (Me) 2, C (O)-NH- CH (CH3) 2, C (O)-NH-CH2CHCH2, C (O)-NH-CH2-Phenyl.

Für den Fall 7. ) sind R4, R5 vorzugsweise jeweils gegebenenfalls substituiertes Azetidin- 3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, <BR> <BR> Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Azepan-4-yl, Azepan-3-yl, Azepan-2-yl, 1, 4-Diazepan-5-yl, 1, 2,3, 6-Tetrahydropyridin-4-yl, 2, 5-Dihydro-1H-pyrrol-3-yl, besonders bevorzugt : Noch bevorzugter sind In diesem Fall ist Ru'vie unter 2) definiert, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen. Besonders bevorzugt ist RQ'Wasserstoff, C,-C4-Alkyl, C (0)-Ci-C4- Alkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Aryl oder SO2-C1-C4-Alkyl. Am meisten bevorzugt ist RQ7 Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, C (O)-Me, SO2-Phenyl, S02-Me oder Benzyl.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird einer der beiden Reste Reste R4 und R5 aus der Gruppe 1) ausgewählt, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen aus der Gruppe 1, und der andere Rest von R4 und R5 ist vorzugsweise Methyl oder Wasserstoff.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird einer der beiden Reste Reste R4 und R5 aus der Gruppe 2) ausgewählt, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen aus der Gruppe 2, und der andere Rest von R4 und R5 ist vorzugsweise Methyl oder Wasserstoff. In einer bevorzugten Ausführungsform wird einer der beiden Reste Reste R4 und R5 aus der Gruppe 3) ausgewählt, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen aus der Gruppe 3, und der andere Rest von R4 und R5 ist vorzugsweise Methyl oder Wasserstoff.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird einer der beiden Reste Reste R4 und R5 aus der Gruppe 4) ausgewählt, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen aus der Gruppe 4, und der andere Rest von R4 und R5 ist vorzugsweise Methyl oder Wasserstoff. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird einer der beiden Reste Reste R4 und R5 aus der Gruppe 6) ausgewählt, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen aus der Gruppe 6, und der andere Rest von R4 und R5 ist vorzugsweise Methyl oder Wasserstoff.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird einer der beiden Reste Reste R4 und R5 aus der Gruppe 7) ausgewählt, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen aus der Gruppe 7, und der andere Rest von R4 und R5 ist vorzugsweise Methyl oder Wasserstoff.

Insgesamt stellt Q vorzugsweise einen Rest dar, der sich aus den bevorzugten Kombinationen von E, RQ', R4, R5, RQ2, RQ3 RQ4, RQ5, RQ6 RQ7 und RQ8 zusammensetzt.

Die vorstehend erläuterten Ausführungsformen eines jeden Restes, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen, sind mit den jeweiligen Ausführungsformen der anderen Reste beliebig kombinierbar.

In der vorliegenden Erfindung besitzen die verwendeten Ausdrücke die nachstehend erläuterten Bedeutungen : Alkyl ist eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6, noch bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1- Methylpentyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2, 3-Dimethylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 2, 2-Dimethylbutyl, 3, 3-Dimethylbutyl, 1,1, 2-Trimethylpropyl, 1,2, 2-Trimethylpropyl, 1- Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl oder i-Butyl.

Alkylen ist eine Alkylgruppe, die wie vorstehend definiert ist, bei der ein Wasserstoffatom durch eine Bindung ersetzt ist. Insbesondere sind Methylen, Eth-1, 2-ylen, Prop-1, 2-ylen, Prop-1, 3-ylen, But-1, 2-ylen, But-1, 3-ylen, But-2, 3-ylen, But-1, 4-ylen, 2-Methylprop-1, 3- y (en, Pent-1, 2-ylen, Pent-1, 3-ylen, Pent-1, 4-ylen, Pent-1, 5-ylen, Pent-2, 3-ylen, Pent-2,4- ylen, 1-Methylbut-1, 4-ylen, 2-Methylbut-1, 4-ylen, 2-Methylbut-1, 3-ylen, 2-Ethylprop-1, 3- ylen, Hex-3, 4-ylen, 3-Methylpent-2, 4-ylen, Hept-3, 5-ylen, 2-Ethylpent-1, 3-ylen, 3- Ethylhept-3, 5-ylen, etc., vorzugsweise Methylen, Eth-1, 2-ylen und Prop-1, 2-ylen, zu nennen Cycloalkyl ist ein gesättigter Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Alkylen-O-Alkyl ist eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkyletherkette, wobei sowohl der Alkylenrest als auch der Alkylrest unabhängig voneinander 1 bis 6, noch bevorzugter 1 bis 4, am meisten bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, wobei beide Reste wie vorstehend definiert sind. die bis insgesamt 2 bis 12 Kohlenstoffatome und ein Sauerstoffatom enthält : Bevorzugte Beispiele von Alkylen-O-Alkyl beinhalten Methoxymethyien, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen.

Thioalkyl ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylensulfanylkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome und ein Schwefelatom enthält. Vorzugsweise enthält der Alkylenrest 1 bis 4, noch bevorzugter 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wobei Alkylen wie vorstehend definiert ist. Beispiele von Thioalkyl beinhalten Thiomethyl oder Thio-tert-butyl.

Alkenyl ist eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Doppelbindung, mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Vorzugsweise enthält Alkenyl eine oder zwei Doppelbindungen, am meisten bevorzugt eine Doppelbindung. Beispiele der Alkenylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Doppelbindungen enthalten, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2- butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1, 1-Dimethyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3- Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4- pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl-2- butenyl, 1, 1-Dimethyl-3-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, 1, 2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3- Dimethyl-2-butenyl, 1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl-3-butenyl, 2, 3-Dimethyl-2- butenyl, 2, 3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1, 2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl- 2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3- Methyl-2-pentenyl.

Alkinyl ist eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Dreifachbindung mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Vorzugsweise enthält Alkinyl eine oder zwei Dreifachbindungen, am meisten bevorzugt eine Dreifachbindung. Beispiele der Alkinylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3- butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2- propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2- pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4- pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, 1-Dimethyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl-3- butinyl, 1, 2-Dimethyl-3-butinyl, 2, 2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3- butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2- Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl.

Heterocycloalkyl ist ein gesättigter Alkylring oder ein Alkylring, an den ein weiterer gesättigter Alkylring anelliert ist, mit vorzugsweise 3 bis 10 Ringatomen insgesamt, noch bevorzugter 3 bis 6 Ringatomen, am meisten bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, wobei dieser Heterocycloalkyl mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthält und 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.

Vorzugsweise enthält Heterocycloalkyl 1 oder 2 Heteroatome, die vorzugsweise aus N und/oder O werden. Beispiele einer Heterocycloalkylgruppe beinhalten beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen, die Aminogruppen enthalten, wie beispielsweise N-Piperazinyl, diese Aminogruppen durch gängige Reste, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Benzyloxycarbonyl, Tosyl (p-Toluolsulfonyl),-SO2-C,-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder-SO2-Benzyl ersetzt sein können.

Aryl ist ein aromatischer mono-, bi-oder polycyclischer Rest mit vorzugsweise 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und wird vorzugsweise ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl,.

Fluorenyl, Indenyl und Phenanthrenyl, noch bevorzugter aus Phenyl und Naphthyl, wie 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl. Am meisten bevorzugt ist Phenyl.

Alkylenaryl ist ein über C1-C6-, noch bevorzugter C1-C4-Alkylen gebundenes, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei Alkylen und Aryl wie vorstehend definiert sind.

Alkylenaryl ist insbesondere im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenethyl.

Aryloxy oder-O-Aryl ist ein über Sauerstoff gebundenes Aryl, das wie vorstehend definiert ist, insbesondere-O-Phenyl.

Hetaryl ist ein aromatischer Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S und vorzugsweise 1 bis 6, noch bevorzugter 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Der aromatische Ring ist vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig. Hetaryl umfasst außerdem die mit Aryl anellierten Derivate davon, nämlich einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, der mit diesem aromatischen Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, anelliert ist. Hetaryl kann auch ausgewählt werden aus einem aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 20, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, mit einer Heterocycloalkylgruppe, die daran anelliert ist. Dabei ist die Heterocycloalkylgruppe wie vorstehend definiert. Hetaryl wird vorzugsweise ausgewählt aus 2-Furyl, 3-Furyl, 2- Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4- Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5- Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5- Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Thiadiazolyl,<BR> Oxadiazolyl, Triazinyl, Indolinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Benzofuranyl, Chromenyl,<BR> Indolyi, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-1, 4-benzodioxinyl, 1, 3-Benzodioxolyl-, 2,1, 3-Benzothiadiazolyl.

Alkylenhetaryl ist ein über Ci-Cs-, noch bevorzugter C,-C4-Alkylen gebundenes, im Hetarylrest gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, wobei Alkylen und Hetaryl wie hier definiert sind. Alkylenhetaryl ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes-CH2-2- Pyridyl,-CH2-3-Pyridyl,-CH2-4-Pyridyl,-CH2-2-Thienyl,-CH2-3- Thienyl,-CH2-2-<BR> Thiazolyl,-CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl,-CH2-CH2-2-Pyridyl,-CH2-CH2-3-<BR> Pyridyl,-CH2-CH2-4-Pyridyl,-CH2-CH2-2-Thienyl,-CH2-CH2-3-Thi enyl,-CH2-CH2-<BR> 2-Thiazolyl,-CH2-CH2-4-Thiazolyl oder-CH2-CH2-5-Thiazolyl.

Ein bi-oder tricyclischer, gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist ein Bicycloalkyl-oder Tricycloalkylrest und besitzt 5 bis 18 Kohlenstoffatome. Bei einem Bicycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 5 bis 12, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatome, Bei einem Tricycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 6 bis 16, noch bevorzugter 6 bis 12 Kohlenstoffatome. Beispiele eines Bicycloalkylrestes beinhalten Indanyl, Camphyl und Norbornyl. Beispiele eines Tricycloalkylrestes beinhalten Adamantyl.

Halogen ist ein Halogenatom ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, noch bevorzugter Fluor oder Chlor.

Mit Halogen substituiertes Alkyl bezeichnet einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder lod substituiert ist, also z. B.

CH2F, CHF2, CH2C1, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2, 2-Trifluorethyl.

Falls erwähnt, können die Reste und Gruppen vorzugsweise ein-oder mehrfach, noch bevorzugter ein-, zwei-oder dreifach, am meisten bevorzugt ein-oder zweifach substituiert sein. Der Ausdruck"jeweils gegebenenfalls substituiert"soll verdeutlichen, dass nicht nur der direkt darauf folgende Rest sondern alle in der jeweiligen Gruppe genannten Reste substituiert sein können.

Beispiele der Substituenten beinhalten : Halogen, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NO2, NH2, OH, COOH, jeweils verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Thioalkyl, O- Ci-C4-A) ky), N (C1-C4-Alkyl) 2, NH (C1-C4-Alkyl), Aryl,-O-Aryl, C1-C4-Alkylen-O-Aryl, NHCO-C1-C4-Alkyl, NH-SO2-C1-C4-Alkyl, CO-C1-4-Alkyl, SO2-C1-C4-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes NHCO-Aryl, NHS02-Aryl, CONH2, SO2NH2, SO2-Aryl, SO- C1-C4-Alkyl, SO-Aryl, N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, und N-Morpholinyl. Bevorzugte Substituenten sind F, Cl, CF3, OCF3, NH2, N02, OH, COOH, C1-C4-Alkyl, Methoxy, Acetyl, NH-Acetyl undS02NH2.

Optische Isomere-Diastereomere-Geometrische Isomere-Tautomere Die Guanidinverbindungen der Formel I oder IA bzw. deren Salze können mindestens ein asymmetrisches Zentrum besitzen und können als Racemate und racemische Gemische, einzelne Enantiomere, diastereomere Gemische und einzelne Diastereomere vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese stereoisomeren Formen der Guanidinverbindungen der Formel I oder IA.

Die Guanidinverbindungen der Formel I oder IA können in ihre einzelnen Stereoisomere durch herkömmliche Verfahren aufgespalten werden durch z. B. fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Ethylacetat oder einem Gemisch davon oder durch chirale Chromatographie unter Verwendung einer optisch aktiven stationären Phase. Die absolute Stereochemie kann durch Röntgenkristallographie der kristallinen Produkte oder kristallinen Zwischenprodukte ermittelt werden, die, falls notwendig, mit einem Reaktionsmittel derivatisiert werden, das ein asymmetrisches Zentrum einer bekannten absoluten Konfiguration enthält.

Alternativ kann ein beliebiges Stereoisomer eines Guanidins der Formel I oder IA erhalten werden durch stereospezifische Synthese unter Verwendung von optisch reinen Ausgangsmaterialien oder Reaktionsmitteln mit bekannter absoluter Konfiguration oder durch asymmetrische Synthesemethoden.

Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomeren-bzw. diastereomerenreinen Verbindung.

Insbesondere können die hier beschriebenen Guanidinverbindungen der Formel I oder IA auch als verschiedene Tautomere der Guanidingruppe vorliegen, wobei, wie es für den Fachmann ersichtlich ist, die Art der Tautomerie von der Natur der Reste R1, R2 und R3 abhängt. Auch andere Tautomere, wie Keto-Enol-Tautomere, können vorliegen.

Alle einzelnen möglichen Tautomere sowie Gemische davon sind durch die Guanidinverbindungen der Formel I oder IA umfasst.

Salze Der Begriff"pharmazeutisch annehmbare Salze"bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren physiologisch verträglichen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischen oder organischen Basen und anorganischen oder organischen Säuren, hergestellt werden.

Salze, die sich aus anorganischen Basen ableiten beinhalten Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen (il), Eisen (lit), Lithium, Magnesium, Mangan, Kalium, Natrium, Zink und Ähnliche. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium-und Natriumsalze. Salze, die sich von pharmazeutisch annehmbaren organischen nicht toxischen Basen ableiten, beinhalten Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen lonenaustauscherharzen, wie Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N, N'- Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminomethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und ähnliche.

Wenn das Guanidin der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren physiologisch verträglichen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren beinhalten unter anderem Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kampfersulfonsäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Malonsäure, Salpetersäure, Pantotheninsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und ähnliche. Besonders bevorzugt sind Citronensäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Weinsäure.

Wenn Bezug genommen wird auf die Guanidinverbindungen der Formel I oder IA, soll dies bedeuten, dass auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon beinhaltet sind.

Verwendung, Einsatzgebiete und Wirkungen Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Guanidinverbindungen der Formel I oder IA zur Behandlung von : - Depressionen und/oder bipolaren Störungen wie zum Beispiel dysthemische Störungen, jahreszeitlich bedingte Störungen und/oder psychotische Störungen.

- Angst und/oder stress-bedingte Störungen wie zum Beispiel generelle Angststörungen, Panikstörungen, Zwangsstörungen, posttraumatische Störungen, akute Stress-Störungen und/oder soziale Phobie - Gedächtnisstörungen und/oder Alzheimer Krankheit - Schizophrenie, Psychosen, psychotische Störungen und/oder psychotisch bedingte Störungen - Cerebrovaskuläre Störungen - Schmerz und/oder Schmerz-bedingte Störungen, Abhängigkeit und Drogen- bedingte Störungen, einschließlich Medikamenten-bedingte Störungen - Amnesie - Alkohol-und/oder Drogenmissbrauch, einschließlich Medikamentenmißbrauch - Störungen des circadianen Rythmus und/oder - Cushing Syndrom.

Der Begriff"Störung"im erfindungsgemäßen Sinne bezeichnet Anomalien, die in der Regel als krankhafte Zustände angesehen werden und sich in Form bestimmter Anzeichen, Symptome und/oder Fehifunktionen zu erkennen geben können. Die Behandlung kann auf einzelne Störungen sprich Anomalien bzw. krankhafte Zustände gerichtet sein, es können aber auch mehrere gegebenenfalls ursächlich miteinander verbundene Anomalien zu Mustern, d. h. Syndromen, zusammengefasst sein, die erfindungsgemäß behandelt werden können. Dieser Zustand kann vorübergehend, fortschreitend oder dauerhaft bestehen.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden zur Behandlung oder Prävention von verschiedenen Erkrankungen, an deren Entstehung und/oder Verlauf 5-HT5-Rezeptoren beteiligt sind, d. h. Erkrankungen, die durch eine 5-HT5- Rezeptoraktivität moduliert werden, wie mentale Störungen. Beispiele solch mentaler Störungen sind nach dem"American Psychatric Assiciation DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., 1994 : Aufmerksamkeitsstörungen und sozial störendes Verhalten ; Lernstörungen, Delir, Demenz und amnestische und andere kognitive Störungen ; Störungen im Zusammenhang mit verschiedenen Substanzen, wie zum Beispiel Störungen im Zusammenhang mit Alkoholkonsum und Alkohol-induzierte Störungen, Entzugserscheinungen ; Schizophrenie und andere psychotische Störungen wie z. B. schizophrenieforme Störung, schizoaffektive Störung, und wahnhafte Störung ; Substanz-induzierte Psychosen ; paranoide Störungen ; Neuroleptika-induzierte Störungen ; affektive Störungen, wie zum Beispiel depressive Störungen (Major Depression, dysthemische Störung, jahreszeitlich bedingte Störung, nicht näher bezeichnete depressive Störung), bipolare Störungen (bipolar I Störung, bipolar 11 Störung, zyklothyme Störung, nicht näher bezeichnete bipolare Störung, Substanz (Amphetamin oder amphetaminähnliche Substanzen) induzierte affektive Störung, nicht näher bezeichnete affektive Störung) ; Störungen im Zusammenhang mit Stress, wie zum Beispiel akute Belastungsstörung ; Angststörungen, wie zum Beispiel Panikstörungen ohne Agoraphobie, Panikstörung mit Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panikstörung in der Vorgeschichte, spezifische Phobie, soziale Phobie, Zwangsstörung, posttraumatische Belastungsstörung, akute Belastungsstörung, generalisierte Angststörung, substanzinduzierte Angststörung ; somatoforme Störungen wie zum Beispiel Somatisierungsstörung, nicht näher bezeichnete somatoforme Störung, Konversionsstörung, Schmerzstörung ; Eßstörungen ; Schlafstörungen wie zum Beispiel primäre Schlafstörungen (Dyssomnie, Parasomnie), Schlafstörungen im Zusammenhang mit einer anderen mentalen Störung.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere auch die Verwendung der Guanidinverbindungen I und IA für die Behandlung neuropathologischer, neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Störungen.

Unter neuropathologischen Störungen versteht man Störungen, die von neurologischen Defiziten begleitet sind, d. h. einen durch neurologische Ausfallerscheinungen gekennzeichneten Zustand.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Behandlung neurodegenerativer und/oder neuropsychiatrischer Störungen. Diese Störungen treten insbesondere bei neuropathologischen, in der Regel Gehirnschädigungen verursachenden Krankheitsbildern auf, beispielsweise cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfällen im allgemeinen, chronischer Schizophrenie, anderen psychotischen Erkrankungen, Depression, Angstzuständen, bipolaren Störungen, Demenz, insbesondere Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, insbesondere Multipler Sklerose, Gehirntumore und generelle Entzündungsprozesse. Eine weitere neuropathologische Störung ist Migräne, sowie die damit zusammenhängenden Anzeichen, Symptome und Fehifunktionen.

Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung werden neuropathologische Störungen behandelt, die mit einer glialen Reaktion einhergehen. Die erfindungsgemäße Verwendung betrifft insbesondere die Modulation einer glialen Reaktion. Eine vorteilhafte Wirkung der Bindungspartner zeigt sich bei der präventiven oder akuten Behandlung neurologischer Defizite, die an Patienten beobachtet werden, die unter psychiatrischen Erkrankungen leiden, wie Epilepsie, Psychose, z. B. Psychosen vom akuten exogenen Reaktionstyp oder Begleitpsychosen organischer bzw. exogener Ursache, z. B. nach Trauma, vor allem Hirnläsionen und diffusen Hirnschädigungen, bei Stoffwechselstörungen, Infektionen, und Endokrinopathien ; endogene Psychosen, wie Schizophrenie sowie schizotype und wahnhafte Störungen ; affektive Störungen, wie Depression, Manie bzw. manisch-depressive Zustände ; sowie Mischformen der zuvor geschilderten Psychosen ; seniler Demenz und seniler Demenz vom Alzheimer Typ, sowie bei der Behandlung oder Prävention von Demyelinisationsvorgängen.

Wirksam sind die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen insbesondere im Hinblick auf die Behandlung ischämischer Schäden, z. B. infolge von Hirn-und Rückenmarkstrauma sowie Gefäßverschluß oder Herzversagen. Zu nennen ist hier vor allem der Schlaganfall (Synonym : Apoplexia cerebri, cerebraler oder apoplektischer Insult, Gehirnschlag). Erfindungsgemäß behandefbar sind transitorisch-ischämische Attacken, reversible ischämische neurologische Defizite, prolongierte reversible ischämische neurologische Defizite, partiell reversible ischämische neurologische Symptomatiken und auch persistierende komplette Hirninfarkte. Besonders vorteilhaft ist erfindungsgemäß die Behandlung akuter Formen.

Den erfindungsgemäß bevorzugt behandelten Formen neuropathologischer Störungen liegen eine oder mehrere der nachfolgend aufgezählten Veränderungen von Nervengeweben zugrunde : Degeneration oder Absterben von Neuronen, insbesondere der Ganglienzellen, zB. Tigrolyse, Kernmembranunschärfe, Zellschrumpfung, Zytoplasmavakuolisierung und-inkrustation, Parenchymnekrosen des Gehirns, Hìrnödeme, durch Sauerstoffmangel verursachte Veränderungen von Neuronen, Atrophie, morphologische Veränderungen, wie Demyelinisierungen, insbesondere ein Markscheidenzerfall, perivaskuläre Infiltrate, gliöse Proliferation und/oder Glianarben ; Degeneration der Substantia nigra.

Die erfindungsgemäß zu behandelnde Indikation ist häufig gekennzeichnet durch eine progressive Entwicklung, d. h. die vorstehend beschriebenen Zustände verändern sich im Laufe der Zeit, in der Regel nimmt der Schweregrad zu und gegebenenfalls können Zustände ineinander übergehen oder weitere Zustände zu bereits bestehenden Zuständen hinzutreten. Durch die erfindungsgemäße Behandlung neuropathologischer, neuropsychiatrischer oder neurodegenerativer Störungen bzw. den ihr zugrunde liegenden Zuständen lassen sich eine Reihe weiterer Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen behandeln, die mit diesen Störungen zusammenhängen, d. h. insbesondere die oben beschriebenen Erkrankungszustände begleiten. Hierzu gehören beispielsweise Schocklunge ; Hirnnervenausfälle, z. B. retrobulbäre Neuritis, Augenmuskellähmungen, skandierende Sprache, spastische Lähmungen, Kleinhirnsymptome, Sensibilitäts-, Blasen-und Mastdarmstörungen, Euphorie, Demenz ; Hypo-und Akinese, fehlende Mitbewegung, kleinschrittiger Gang, Beugehaltung von Rumpf und Gliedern, Pro-, Retro-und Lateropulsion, Tremor, Mimikarmut, monotone Sprache, Depressionen, Apathie, labile oder starre Affektivität, erschwerte Spontaneität und Entschlußkraft, verlangsamtes Denken, verarmte Assoziationsfähigkeit ; Muskelatrophie.

Eine Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne umfasst nicht nur die Behandlung akuter oder chronischer Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen sondern auch eine vorbeugende Behandlung (Prophylaxe) insbesondere als Rezidiv-oder Phasen- Prophylaxe. Die Behandlung kann symptomatisch, beispielsweise als Symptomsuppression ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln.

Der Begriff"Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren"beschreibt Substanzen, welche an 5-HT5-Rezeptoren binden und daher auch als 5-HT5-Rezeptorliganden bezeichnet werden können.

Unter Bindung versteht man jede molekulare Wechselwirkung zwischen dem Bindungspartner und dem Rezeptor, insbesondere unter physiologischen Bedingungen.

Dies sind in der Regel klassische Wechselwirkungen, zu denen elektrostatische Anziehung, Wasserstoffbrücken-Bindung, hydrophobe Bindungen, van-der-Waals-Kräfte oder metallkomplexartige koordinative Bindungen gehören. Zusätzlich zu den vorstehend genannten, reversiblen molekularen Wechselwirkungen können auch irreversible Wechselwirkungen zwischen Bindungspartner und Rezeptor in Betracht kommen, wie z. B. kovalente Bindungen.

Erfindungsgemäße Guanidinverbindungen können die Bindung von Vergleichsbindungspartnern, wie 5-HT (5-Hydroxytryptamin) oder 5-CT (5- Carboxamidotryptamin), an 5-HT5-Rezeptoren kompetitiv hemmen. Unter kompetitiver Hemmung versteht man, dass die erfindungsgemäße Guanidinverbindungen mit einem Vergleichsbindungspartner, im vorliegenden Fall Z. B. 5-HT oder 5-CT, um die Bindung an den Rezeptor konkurrieren.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform hemmen erfindungsgemäße Guanidinverbindungen die Bindung von Vergleichsbindungspartnern, wie 5-HT (5- Hydroxytryptamin) oder 5-CT (5-Carboxamidotryptamin), an 5-HT5-Rezeptoren nicht- kompetitiv. Unter nicht-kompetitiver Hemmung versteht man, dass erfindungsgemäße Guanidinverbindungen über ihre Bindung an den Rezeptor die Bindung eines Vergleichsbindungspartner, im vorliegenden Fall z. B. 5-HT oder 5-CT, modulieren, insbesondere dessen Bindungsaffinität verringern.

Zumindest für den Fall der kompetitiven Hemmung, also der reversiblen Bindung, gilt der Grundsatz, dass die Verdrängung eines Bindungspartners durch einen anderen mit abnehmender Bindungsaffinität des einen bzw. zunehmender Bindungsaffinität des anderen im Hinblick auf den Rezeptor zunimmt. Zweckmäßigerweise besitzen daher erfindungsgemäße Guanidinverbindungen eine hohe Bindungsaffinität für 5-HT5- Rezeptoren. Eine derartige Bindungsaffinität gestattet einerseits eine wirksame Verdrängung natürlich vorkommender Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren, wie beispielsweise Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) selbst, wobei die erforderliche Konzentration an erfindungsgemäßer Guanidinverbindung zur Bindung einer bestimmten Menge dieses Bindungspartners an 5-HT5-Rezeptoren mit zunehmender Bindungsaffinität abnimmt. Im Hinblick auf die medizinische Anwendung werden daher Guanidinverbindungen bevorzugt, deren Bindungsaffinität so groß ist, dass diese als Wirkstoff im Rahmen einer wirksamen medizinischen Behandlung in vertretbaren Mengen verabreicht werden können.

Eine Möglichkeit, die Bindungsaffinität auszudrücken, bieten die oben angesprochenen Kompetitionsexperimente, mit denen man in-vitro diejenige Konzentration an erfindungsgemäßer Guanidinverbindung ermittelt, die einen anderen Vergleichsbindungspartner zu 50% von der Rezeptorbindungsstelle verdrängt (IC50- Werte). So lässt sich auch die kompetitive Hemmung der Bindung von 5-CT an 5-HT5- Rezeptoren dahingehend auswerten, dass bevorzugte erfindungsgemäße Guanidinverbindungen halbmaximale Hemmkonstanten 1C50 von weniger als 10-5 M, vorzugsweise von weniger als 10-6 M und insbesondere von weniger als 10-7 M aufweisen. Die Bindungsaffinität erfindungsgemäßer Guanidinverbindungen kann auch über die Hemmkonstante Ki ausgedrückt werden, die man im allgemeinen ebenfalls mit Kompetitionsexperimenten in-vitro bestimmt. Für die Bindung an 5-HT5-Rezeptoren weisen erfindungsgemäße Guanidinverbindungen vorzugsweise Ki-Werte von weniger als 10-6 M, vorteilhafterweise von weniger als 10-7 M und insbesondere bevorzugt von weniger als 10-8 M auf.

Brauchbare Bindungspartner können mit einer geringeren, einer im wesentlichen gleichen, oder einer höheren Affinität an 5-HT5 binden als an einen bestimmten, von 5- HT5 verschiedenen Rezeptor. So gehören zu Bindungspartnern für 5-HT5-Rezeptoren im Hinblick auf die erfindungsgemäße Verwendung insbesondere diejenigen, deren Bindungsaffinität zu 5-HT5-Rezeptoren verglichen mit der Affinität zu 5-HT-Rezeptoren so hoch ist, dass sie für die erfindungsgemäße Verwendung in vorteilhafter Weise geeignet sind. Dies setzt nicht notwendigerweise eine vergleichsweise selektivere Bindung an 5-HT5-Rezeptoren voraus, wenngleich selektive Bindungspartner für 5-HT5- Rezptoren eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind.

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Beispielsweise kann man Bindungspartner verwenden, die hochaffin sowohl zu 5-HT5 als auch zu anderen 5-HT-Rezeptoren sind. Hochaffin bedeutet in diesem Zusammenhang Ki-Werte in der Regel im Bereich von 1-10-10 M bis 1-10-6 M. Gemäß einer besonderen Ausführungsform besitzen Guanidinverbindungen im hochaffinen Bereich zu 5-HT-Rezeptoren ein Bindungsprofil, dass durch eine Bindungsaffinität zu 5- HT5 gekennzeichnet ist, die im Vergleich zu anderen Bindungsaffinitäten dieses Bereichs im wesentlichen gleich oder nur wenig geringer ist. Faktoren von 10 oder weniger können von Vorteil sein.

Erfindungsgemäße Guanidinverbindungen besitzen Bindungsaffinitäten für 5-HT5- Rezeptoren, die größer sind als für einen oder mehrere von 5-HT5 verschiedene 5-HT- Rezeptoren, also insbesondere den obengenannten 5-HT-Rezeptorklassen 5-HT1, 5- HT2,5-HT3, 5-HT4,5-HT6 und 5-HT7 zuzuordnenden Rezeptoren. Ist die Bindungsaffinität für 5-HT5-Rezeptoren eines Bindungspartners größer als die eines von 5-HT5 verschiedenen 5-HT-Rezeptors, so spricht man von einer in Bezug auf den von 5- HT5 verschiedenen 5-HT-Rezeptor selektiven Bindung dieser Bindungspartner an 5- HT5-Rezeptoren. Besondere Bindungspartner sind diejenigen, deren Bindungsaffinität für 5-HT5-Rezeptoren größer ist als für wenigstens einen 5-HT-Rezeptor.

Guanidinverbindungen, deren Bindungsaffinität für 5-HT5-Rezeptoren größer ist als für sämtliche von 5-HT5 verschiedene 5-HT-Rezeptoren, stellen eine weitere besondere Klasse erfindungsgemäßer Guanidinverbindungen dar.

Unter Selektivität versteht man die Eigenschaft eines Bindungspartners, vorzugsweise an 5-HT5-Rezeptoren zu binden. Für die vorstehend geschilderte Selektivität ist maßgebend, dass sich die Bindungsaffinitäten für 5-HT5-Rezeptoren einerseits und für einen oder mehrere von 5-HT5 verschiedene 5-HT-Rezeptoren andererseits hinreichend unterscheiden. Bevorzugt sind Affinitätsunterschiede, wonach Bindungsaffinitäts- Verhältnisse von wenigstens 2, vorteilhafter von wenigstens 5, besonders vorteilhaft von wenigstens 10, vorzugsweise von wenigstens 20, besonders bevorzugt von wenigstens 50 und insbesondere von wenigstens 100 vorliegen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform binden erfindungsgemäße Guanidinverbindungen in Bezug auf einen oder mehrere von 5-HT5 verschiedene 5-HT- Rezeptoren selektiv an 5-HT5-Rezeptoren mit den oben beschriebenen vorteilhaften Bindungsaffinitäten, Gemäß einer weiteren Ausführungsform binden erfindungsgemäße Guanidinverbindungen in Bezug auf alle von 5-HT5 verschiedenen 5-HT-Rezeptoren selektiv an 5-HT5-Rezeptoren mit den oben beschriebenen vorteilhaften Bindungsaffinitäten.

Besonders vorteilhaft sind Guanidinverbindungen, die mit den vorstehend beschriebenen Affinitäten und Selektivitäten an 5-HT5-Rezeptoren binden, die von Gliazellen und insbesondere von Astrocyten exprimiert werden. Erfindungsgemäß ist die humane Rezeptorvariante ein bevorzugtes Target für die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen.

Die Bindung erfindungsgemäßer Guanidinverbindungen an 5-HT5-Rezeptoren ist an eine Effektorfunktion gekoppelt. Bindungspartner können agonistisch oder antagonistisch sowie teilagonistisch und/oder teilantagonistisch wirken. Als Agonisten werden erfindungsgemäß Verbindungen bezeichnet, die ganz oder teilweise die Aktivität von 5-HT an 5-HT5-Rezeptoren nachahmen. Als Antagonisten werden erfindungsgemäße Guanidinverbindungen bezeichnet, welche die agonistische Aktivität von 5-HT an 5-HT5-Rezeptoren blockieren können.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Guanidinverbindungen eingesetzt, deren Bindung zumindest an 5-HT5-Rezeptoren h5- HT5-transfizierter CHO-oder HEK 293-oder SHSY-5Y-Zellen eine Veränderung der Agonist-induzierten Stimulierung der GTP-Bindung an membrangebundene G-Proteine, eine Veränderung intrazellulärer Calcium-Spiegel, eine Veränderung der Agonist- induzierten Induktion der Phospholipase C-Aktivität und/oder eine Veränderung der cAMP-Produktion bewirkt. Was die Veränderung intrazefiufärer Caicium-Spiegef angeht, so stellt die Verwendung von Guanidinverbindungen, die eine Erhöhung intrazellulärer Calcium-Spiegel bewirken, eine besondere Ausführungsform der Erfindung dar, Zu dieser Ausführungsform gehören auch Guanidinverbindungen, die in bekannten Tiermodellen für neurodegenerative und neuropsychiatrische Vorgänge wirksam sind.

Bevorzugt sind Guanidinverbindungen, die auch in Bezug auf ihre Effektorfunktion im oben beschriebenen Sinn selektiv für 5-HT5-Rezeptoren sind.

Darreichungsformen und Formulíerung Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen als Wirkstoffe für therapeutische Zwecke brauchbar. Dabei werden die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen vorzugsweise vor der Verabreichung in eine geeignete Darreichungsform gebracht. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine erfindungsgemäße Guanidinverbindung und sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Pharmazeutisch annehmbar sind die im Bereich der Pharmazie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Träger oder Hilfstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z. B. DAB (Deutsches Arzneimittelbuch), Ph. Eur.

(Pharmacopoeia Europaea), BP (Baccalaureus Pharmaciae), NF (National Formulary), USP (United States Pharmacopoeia) gelisteten, und auch andere Träger, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen.

Geeignete Träger und Hilfsstoffe können sein : Netzmittel ; emulgierende und suspendierende Mittel ; konservierende Mittel ; Antioxidantien ; Antireizstoffe ; Chelatbildner ; Dragierhilfsmittel ; Emulsionsstabilisatoren ; Filmbildner ; Gelbildner ; Geruchsmaskierungsmittel, Geschmackskorrigentien ; Harze ; Hydrokolloide ; Lösemittel ; Lösungsvermittler ; Neutralisierungsmittel ; Permeationsbeschleuniger ; Pigmente ; quaternäre Ammoniumverbindungen ; Rückfettungs-und Überfettungsmittel ; Salben-, Creme-oder Öl-Grundstoffe ; Silikon-Derivate ; Spreithilfsmittel ; Stabilisatoren ; Sterilanzien ; Suppositoriengrundlagen ; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge ; Treibmittel ; Trocknungsmittel ; Trübungsmittel ; Verdickungsmittel ; Wachse ; Weichmacher ; Weißöl. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie es beispielsweise in Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf : ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.

Beispiele geeigneter Träger und Verdünnungsmittel beinhalten Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Gum Acacia, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsificat, microkristaffine Celiulose, Polyvinylpyrro (idon, Cellulose, Wassersirup, Methylcellulose, Methyl-and Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat and Mineralöl.

Die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen können formuliert werden, um eine sofortige oder eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffes an den Patienten zu gewährleisten.

Beispiele geeigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granufate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart-und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, lnjektions-und Infusionszubereitungen, Augen-und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können beispielsweise auf üblichem Wege verabreicht werden.

Bei der Herstellung erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden die Wirkstoffe gewöhnlich mit einem geeigneten Hilfsstoff, in diesem Fall auch als Exzipient zu bezeichnen, vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen. Die Zumischung weiterer Hilfsstoffe erfolgt erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise. Es können Formgebungsschritte, gegebenenfalls in Verbindung mit Mischvorgängen, durchgeführt werden, z. B. eine Granulierung, Komprimierung und ähnliches.

Die erfindungsgemäße Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, und auch einem Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge wenigstens einer Guanidinverbindung der Formel I oder IA, in der Regel der pharmazeutischen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Mitteln zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutz-oder Haustieres.

Die Guanidinverbindung der Formel I oder IA oder die entsprechende pharmazeutische Zusammensetzung können oral, rektal, topisch, parenteral, einschließlich subkutan, intravenös und intramuskulär, okular, pulmonar oder nasal verabreicht werden.

Bevorzugt ist eine orale Verabreichung.

Eine wirksame Dosierung des Wirkstoffes kann von der Art der Guanidinverbindung, der Verabreichungsart, der zu behandelnden Erkrankung und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung abhängig sein. Eine derartige wirksame Dosierung des Wirkstoffes kann von dem Fachmann auf dem Gebiet ohne Schwierigkeiten ermittelt werden.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.

Herstellung der Guanidinverbindungen Die erfindungsgemäßen Guandinverbindungen lassen sich analog zu literaturbekannten Methoden herstellen, wie sie dem Fachmann bekannt sind. So ist die Synthese von Guanidine allgemein beschrieben in J. Org. Chem. 1997,9, 1053 ; Tetrahedron 1999,55 (10), 713 ; Tetrahedron Letters 1999,40, 53 ; J. Org. Chem. 2000,65, 8080 und den dort angegebenen Literaturstellen. Die Synthese der erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen kann gemäß Schemata 1 oder 2 unter üblichen Reaktionsbedingungen erfolgen, wie sie beispielsweise bei Journal of Medicinal Chemistry 1997,40, S. 2462-2465, Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, S. 2920- 2926, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001,11, S. 523-528, Journal of Medicinal Chemistry 2000,43, S. 3315-3321, Journal of Organic Chemistry 1991, 56, S.

2139-2143 oder Bioorganic and Medicinal Chemistry 2003, 11, 1319-1341 beschrieben werden.

Schema 1 : Hetarylamine 11 sind kommerziell erhältlich oder nach literaturbekannten Methoden (z. B.

Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E8b und E8c, Stuttgart, 1994 ; M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, New York, 2001) hersteilbar. Die nach dem in Schema 1 abgebildeten Syntheseweg verwendeten Amine IV sind ebenfalls kommerziell erhältlich oder beispielsweise nach bekannten Vorschriften (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band Xl/1, Stuttgart, 1957) herstellbar.

Für den Fall, dass es sich bei dem Rest Q um einen substituierten Thiazol-Rest handelt, können die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel 1 in einem der letzten Schritte gemäß Schema 2 aufgebaut werden. Dazu setzt man kommerziell erhältliche oder nach der Literatur herstellbare (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band VII/2c/, Stuttgart, 1977) a- Haloketone V ein.

Schema 2 : Die Verwendung des Zwischenprodukts IVA zur Herstellung der erfindungsgemäßen Guanidine erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden, wie sie bespielsweise in den oben angegebenen Literaturstellen beschrieben sind.

Die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen können genauso wie die gegebenenfalls anfallenden Zwischenprodukte auf herkömmliche Art und Weise gewonnen sowie erforderlichenfalls aufgereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise einem kurzkettigen Alkohol wie Ethanol, oder mit Hilfe chromatographischer Techniken.

Je nach Einsatzstoffen fallen die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen der Formel in freier Form oder bereits als Säureadditionssalze an. Sowohl die Verbindungen in freier Form als auch verfahrensgemäß resultierende Salze dieser Verbindungen können in an sich bekannter Weise in gewünschte Säureadditionssalze bzw. in die freie Form überführt werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie einzuschränken. Es ist zu beachten, dass Bezeichnung und formelmäßige Darstellung von Salzen mit protoniertem Stickstoff lediglich eine von mehreren allesamt erfassten Möglichkeiten hinsichtlich der Ladungsverteilung wiedergibt. Dies gilt auch für tautomere Formen.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin 1.1. N-1, 3-Thiazol-2-yl-1 H-imidazole-1-carbothioamid 35 g (349.5 mmol) 2-Aminothiazol und 62.3g (349.5 mmol) Thiocarbonyldiimidazol in 1300 ml Acetonitril wurden insgesamt 4 Tage bei Raumtemparatur gerührt. Filtration des gebildeten Niederschlages und Trocknen ergab 65.5g leicht gelbliche Festkörper.

1.2. N-1, 3-Thiazol-2-yl-thioharnstoff Eine Mischung aus 65 g (309. 1 mmol) N-1, 3-Thiazoi-2-yi-1H-imidazole-1- carbothioamid und 260 g Ammoniumacetat in 400 mi Ethanol wurde 1.5 Stunden auf 80°C erwärmt, nach beendeter Reaktion das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Nach Extraktion mit CH2C12 und Trocknen der organischen Phase mit Na2S04 wurden 59. 6g des Zielprodukts erhalten.

1.3. N- (2-Methoxybenzyl)-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin 400 mg (2.51 mmol) N-1, 3-Thiazol-2-yl-thioharnstoff wurden in 20 ml Methanol suspendiert und mit 392 mg (2.76 mmol) Methyliodid versetzt. Man rührte das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Nach destillativem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der so erhaltene Rückstand in 20 ml Ethanol aufgenommen, mit 1.72 g (12.6 mmol) 2-Methoxybenzylamin versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Den Rückstand trennte man mittels präparativer HPLC (Säule RP-18, Fließmittel Wasser/Acetonitril/0. 1% Essigsäúre) auf und man isolierte 380 mg N- (2-Methoxybenzyl)-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin.

ESI-MS [M+H+] = 263. 15 Beispiel 2 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin 2. 1 N { [ (4-Phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) amino] carbonothioylbenzamid 3.10 g 2-Amino-4-phenylthiazol (176 mmol) und 3.00 g Benzoylisothiocyanat wurden in 50 ml Aceton 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich ein gelber Feststoff bildete. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 30 Minuten bei 5 °C gerührt, der Feststoff abgesaugt und mehrmals mit n-Pentan nachgewaschen.

Nach dem Trocknen erhielt man 4.20 g der Zielstruktur als amorphen gelben Feststoff.

ESI-MS [M+H+] = 340.05 2. 2 N- (4-Phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) thioharnstoff 4.20 g N-{[(4-Phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) amino] carbonothiOyl} benzamid (339 mmol) wurden in 40 mi Methanol suspendiert, in wässriger Natronlauge gelöst (550 mg NaOH gelöst in 3 ml H20) und 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, der erhaltene Rückstand mit Wasser verrührt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Nach Trocknen wurden 2.90 g eines leicht gelben Feststoffes erhalten.

ESI-MS [M+H+] = 236.05 2.3 Methyl N'- (4-phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) imidothiocarbamat Hydroiodid 2.54 g N- (4-Phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) thioharnstoff (235 mmol) in 50ml Methanol wurden mit 2.24 g Methyliodid versetzt und 3 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt, der erhaltene Rückstand mit n-Pentan verrührt und getrocknet. Man erhielt 3.90 g Produkt als gelben Feststoff, die ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.

ESI-MS [M+H+] = 250. 15 2. 4 N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin 3.00 g Methyl-N'- (4-phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) imidothiocarbamat Hydroiodid (377 mmol) und 3.60 g 2, 6-Dimethoxybenzylamin (167 mmol) wurden in 30 mi n- Propanol gelöst und 2 Stunden bei 95°C in der Mikrowelle (Einstrahlung : 300Watt) erhitzt. Die Mischung wurde anschließend eingeengt, der Rückstand in CH2C12 aufgenommen, jeweils mit H2O, 5 % NaHCO3-und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent : CH2C12/Methanol 96 : 4) wurde der so erhaltene Feststoff aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt 1.25 g eines weißen amorphen Feststoffes.

ESI-MS [M+H+] = 369. 15 H-NMR (400 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 3. 90 (s, 6H), 4.45 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.2-7. 3 (m, 5H), 7. 78 (m, 2H), 7. 85 (m, 2H).

Beispiel 3 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-ethyl-1, 3-thiazol-2-yl)-guanidin 3. 1 N-[[(2,6-Dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] thioharnstoff 2.00 g (14. 8 mmol) Dithiobiuret wurden in 25 ml Methanol vorgelegt und bei RT 2.10 g (14.8 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, dann die Lösung eingeengt, mit 25 ml Ethanol verdünnt und 2. 47 g (14.8 mmol) 2, 6-Dimethoxybenzylamin zugegeben. Anschließend wurde erneut 2 Stunden unter Rückfluss und anschließend 30 Minuten bei 5°C gerührt.

Filtration des entstandenen Niderschlags ergab 970 mg N-[[(2, 6- dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] thioharnstoff.

ESI-MS [M+H+] = 268. 3 3. 2 N- (2, 6-Dimethoxy-benzyl)-N'- (4-ethyl-thiazol-2-yl)-guanidin 200 mg (0.75 mmol) N-[[(2, 6-Dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyf] thioharnstoff, 130mg (0.77 mmol) 1-Brom-2-butanon und 104 mg (0.80 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 10 ml Dioxan suspendiert und 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocken-und Lösungsmittels wurde ein öliger Rückstand erhalten, den man an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol reinigte. Durch Verrühren mit n-Pentan wurden 100 mg N- (2, 6-Dimethoxy-benzyl)-N'- (4-ethyl-thiazol-2-yl)-guanidin als weißer Feststoff erhalten.

ESI-MS [M+H+] = 269.05 Die Herstellung der Endprodukte der Formel I bzw. IA Die Verbindungen 4,5, 6,7, 8,9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16 17, 18,20, 22,23, 24,26, 27,28, 30,92 und 93 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln II und IV analog zu Beispiel 1 und 2, die Verbindungen 19,21, 25,31-104 durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln IV und V analog zu Beispiel 3 hergestellt : Beispiel 4 : N-(2,5-Dimethylbenzyl)-N'-1,3-thiazol-2-ylguanidin Hydrochlorid ESI-MS [M+H+] = 261. 25 Beispiel 5 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-1,3-thiazol-2-ylguanidin ESI-MS [M+H+] = 293.25 Beispiel 6 : N-(2-Chloro-6-methoxybenzyl)-N'-1,3-thiazol-2-ylguanidin Hydrochlorid ESI-MS [M+H+] = 297.05 Beispiel 7 : N- (2-Chlorobenzyl)-N-1, 3-thiazol-2-ylguanidin Hydrochlorid ESI-MS [M+H+] = 267.05 Beispiel 8 : N-(2-Ethoxybenzyl)-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin Hydrochlorid EST-MIS [M+H+] = 277.05 Beispiel 9 : N-(2-Fluoro-6-methoxybenzyl)-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin ESI-MS [M+H+] = 281. 05 Beispiel 10 : N-(2-Hydroxybenzyl)-N'-1,3-thiazol-2-ylguanidin Acetat ESI-MS [M+H+] = 249.1 Beispiel 11 : N-(2-Methoxybenzyl)-N'-1,3-thiazol-2-ylguanidin Hydrochlorid ESI-MS [M+H+] = 277.05 Beispiel 12 : N-(2-Methylbenzyl)-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin ESI-MS [M+H+] = 247.05 Beispiel 13 N- (3-Chlorobenzyl)-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin Hydrochlorid ESI-MS [M+H+] = 267.0 Beispiel 14 : N- (3-Methoxybenzyl)-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin Hydrochlorid ESI-MS [M+H+] = 263.1 Beispiel 15 : N- (4-Methoxybenzyl)-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin ESI-MS [M+H+] = 263.05 Beispiel 16 : <BR> <BR> <BR> N- [2- (2-Methoxyphenyl) ethyl]-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin Hydrochlorid ESI-MS [M+H+] = 277.1 Beispiel 17 : N-[2-(Benzyloxy)benzyl]-N'-1,3-thiazol-2-ylguanidin ESI-MS [M+H+] = 339.05 Beispiel 18 : N-1, 3-Thiazol-2-yl-N'-[2-(trifluoromethyl)benzyl] guanidin ESI-MS [M+H+] = 301.0 Beispiel 19 : N- {4- [3, 5-Bis (trifluoromethyl) phenyl]-1, 3-thiazol-2-yl}-N'- (2, 6- dimethoxybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 505. 15 Beispiel 20 : N- [Imino (1, 3-thiazol-2-ylamino)methyl]-2-methoxybenzamid ESI-MS [M+H+] = 277.05 Beispiel 21 : N- [4- (2, 5-Dichlorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 437.15/439. 15 Beispiel 22 : N-[3-(3-{[Imino (1, 3-thiazol-2-ylamino)methyl]amino}propoxy)phenyl]acetamid ESI-MS [M+H+] = 334. 1 Beispiel 23 : N- [3- (3-Acetylphenoxy) propyl]-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin (2E) -But-2-endioat ESI-MS [M+H+] = 319. 1 Beispiel 24 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'-methyl-N"-1, 3-thiazol-2-ylguanidin (2E) -But-2-endioat ESI-MS [M+H+] = 277.0 Beispiel 25 : N- [4- (2, 3-D ihydro-1, 4-benzodioxin-6-yl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6- dimethoxybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 427.15 Beispiel 26 : N-Ethyl-N'- (2-methoxybenzyl)-N"-1, 3-thiazol-2-ylguanidin (2E) -But-2-endioat ESI-MS [M+H+] = 291.0 Beispiel 27 : N-1, 3-Benzothiazol-2-yl-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin (2E) -But-2-endioat ESI-MS [M+H+] = 343.1 Beispiel 28 : N-1, 3-Benzothiazol-2-yl-N'-(2-methoxybenzyl) guanidin (2E)-But-2-endioat ESI-MS [M+H+] = 313. 0 Beispiel 29 : N- [2- (2-Chlorophenoxy) ethyl]-N'-1, 3-thiazol-2-ylguanidin (2E)-But-2-endioat ESI-MS [M+H+] = 297.0 Beispiel 30 : N (2-Methoxy-benzyi)-N'-thiophen-3-yl-guanidine Acetat ESI-MS [M+H+] = 262.25 Beispiel 31: N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (4-phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 339.05 Beispiel 32 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-methyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 307.25 Beispiel 33 : N-(2-Methoxybenzyl)N'-[4-(2-naphthyl)-1,3-thiazol-2-yl]guani din ESI-MS [M+H+] = 389.05 Beispiel 34 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-[4-(2-naphthyl)-1,3-thiazol-2-yl] guanidin ESI-MS [M+H+] = 419.15 Beispiel 35 : N- [4- (4-Chlorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 373. 05 Beispiel 36 : N-(4-Tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,6-dimethoxybenzyl)gu anidin ESI-MS [M+H+] = 349. 15 Beispiel 37 : <BR> <BR> <BR> N- (4-Tert-butyl-1, 3-thiazol-2-yl)-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin (2E)-But-2-endioat ESI-MS [M+H+] = 319. 15 Beispiel 38: N-14- (4-Chlorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 403.25 Beispiel 39 : N-(2-Methoxybenzyl)-N'-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) guanidin (2E)-But-2-endioat ESI-MS [M+H+] = 277.05 Beispiel 40 : N- (4, 5-Dimethyl-1, 3-thiazol-2-yl)-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 291. 15 Beispiel 41 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (4-pyridin-2-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 340. 15 Beispiel 42 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-pyridin-2-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin (2E) -But-2- endioat ESI-MS [M+H+] = 370. 15 Beispiel 43 : N-[4-(2-Chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-N'-(2-methoxybenzyl) guanidin (2E)-But-2- endioat ESI-MS [M+H+] = 373.05 Beispiel 44 : N- [4- (2-Chlorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 403. 05 Beispiel 45 : N-(2,6-Dimethoxylbenzyl)-N'-(4-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-2-yl ) guanidin ESI-MS [M+H+] = 370.0 Beispiel 46 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (4-pyridin-4-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin H-NMR (400 MHz, CDCl3), # (ppm) : 3. 85 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25-7. 80 (m, 6H), 8. 55 (m, 2H).

Beispiel 47 : Methyl-[2-({imino[(2-methoxybenzyl)amino]methyl}amino)-1,3-t hiazol-4-yl]acetat ESI-MS [M+H+] = 440.25 Beispiel 48 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (4-pyridin-3-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 340. 15 Beispiel 49 : Methyl-(2-{[[2,6-dimethoxybenzyl)amino] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4- yl) acetat ESI-MS [M+H+] = 365. 15 Beispiel 50 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-pyridin-3-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin Acetat ESI-MS [M+H+] = 370.25 Beispiel 51 : 2-(2-{[[(2,6-Dimethoxybenzyl)amino](imino)methyl]amino}-1,3- thiazol-4-yl)-N-(2- methoxybenzyl) acetamide (2E)-But-2-endioat ESI-MS [M+H+] = 440.25 Beispiel 52 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- [4- (trifluoromethyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin (2E) -But-2- endioat ESI-MS [M+H+] = 331. 05 Beispiel 53 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-[4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol- 2-yl]guanidin ESI-MS [M+H+] = 361. 05 Beispiel 54 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (5-methyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin (2E)-But-2-endioat ESI-MS [M+H+] = 277.25 Beispiel 55 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (5-methyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 307.25 Beispiel 56 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-[4-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2 -yl] guanidin ESI-MS [M+H+] = 387. 15 Beispiel 57 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (4-methylphenyi)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin ESI-MS [M+H+]=383. 15 Beispiel 58 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (4-methoxyphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin ESI-MS [M+H+] = 399. 15 Beispiel 59 : N-(2-Fluoro-6-methoxybenzyl)-N'-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)g uanidin ESI-MS [M+H+] = 357. 05 Beispiel 60 : N- [4- (4-Cyanophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 394.05 Beispiel 61 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (3-methoxyphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin ESI-MS [M+H+] = 399. 15 Beispiel 62 : N-{4-[4-(Diethylamino)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}-N'-(2,6-dime thoxybenyl)guanidin ESI-MS [M+H+] = 440. 2 Beispiel 63 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 438. 3 Beispiel 64 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- {4- [4- (trifluoromethoxy) phenyl]-1, 3-thiazol-2- yl} guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 453.05 Beispiel 65 : <BR> <BR> <BR> N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 454. 15 Beispiel 66 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (5-phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 369. 15 Beispiel 67 : N-[4-(1-Benzofuran-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-N'-(2,6-dimethoxy benzyl)guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 409.05 Beispiel 68 : N-[4-(3,5-Difluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-N'-(2,6-dimethox ybenzyl)guanidin Hydrobromid H-NMR (400 MHz, CDC13), 8 (ppm) = 3.83 (s, 6H), 4.53 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.38-7. 45 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8, 34 (s breit, 2H), 9.50 (s breit, 1H), 11.90 (s breit, 1 H).

Beispiel 69 : N [4- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 413. 05 Beispiel 70 : N- (2, 6-Dimethoxybenzy )-N'- [4- (2-fluorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 387. 15 Beispiel 71 : N- [4- (2-U [ (2, 6-Dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4- yl) phenyl] methanesulfonamid Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 462. 15 Beispiel 72 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (3-thienyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Acetat ESI-MS [M+H+] = 375.05 Beispiel 73 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (3-fluorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 387. 15 Beispiel 74 : N- (4-Biphenyl-4-yl-1, 3-thiazol-2-yf)-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 445. 15 Beispiel 75 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (2-methoxyphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 399.15 Beispiel 76 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (diphenylmethyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 459. 25 Beispiel 77 : N-[4-(5-Chloro-2-thienyl)-1,3-thiazol-2-yl]-N'-(2,6-dimethox ybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 409.05 Beispiel 78 : N- [4- (1-Benzothien-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 425.05 Beispiel 79 : N-[4-(2-{[[(2,6-Dimethoxybenzyl)amino](imino)methyl]amino}-1 ,3-thiazol-4- yl) phenyl] acetamid Acetat ESI-MS [M+H+] = 462. 15 Beispiel 80 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'-8H-indeno [1,2-d] [1,3] thiazol-2-ylguanidin Hydrobromid EST-MIS [M+H+] = 381. 15 Beispiel 81 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-(5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2- yl)guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 375.05 Beispiel 82 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- {4- [4- (methylsulfonyl) phenyl]-1, 3-thiazol-2- yl} guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 447.05 Beispiel 83 : <BR> <BR> <BR> N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (3-phenylisoxazol-5-yl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 436. 15 Beispiel 84 : N-(2,6-Dimethoxylbenzyl)-N'-{4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1 ,3-thiazol-2- ylguanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 437.15 Beispiel 85 : N- [4- (1-Adamantyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 427. 15 Beispiel 86 : N-(2-Fluoro-6-methoxybenyl)-N'-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)gu anidin ESI-MS [M+H+] = 295. 05 Beispiel 87 : N-[4-(3,4-Difluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-N'-(2,6-dimethox ybenzyl)guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 405. 15 Beispiel 88 : N-[4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-N'-(2,6-dimet hoxybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 426.05 Beispiel 89 : N- [4- (3-Chlorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 403. 05 Beispiel 90 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-[4-(2-thienyl)-1,3-thiazol-2-yl] guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 375.05 Beispiel 91 : N-[4-(2,4-Difluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-N'-(2,6-dimethox ybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 405. 15 Beispiel 92 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (1-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 310. 15 Beispiel 93 : N-1 H-Benzimidazol-2-yl-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin acetat ESI-MS [M+H+] =296.15 Beispiel 94 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4, 5,6, 7-tetrahydro-1, 3-benzothiazol-2-yl) guanidin Acetat ESI-MS [M+H+] = 347. 15 Beispiel 95 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-[4-(4-isopropylphenyl)-1,3-thiazo l-2-yl] guanidin ESI-MS [M+H+] -411.15 Beispiel 96 : N- [4- (1-Benzothien-3-yl)-1, 3-thiazol-2-yfj-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 425. 05 Beispiel 97 : N- (4-Cyclohexyl-1, 3-thiazol-2-yl)-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 375.15/376. 15 Beispiel 98 : N- [4- (2-Fluorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 357.05 Beispiel 99 : N- [4- (3-Fluorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 357. 05 Beispiel 100 : N-(2-Methoxybenzyl)-N'-{4-[4-(trifluoromethoxyl)phenyl]-1,3- thiazol-2-yl}guanidin ESI-MS [M+H+] = 423. 05 Beispiel 101 : N- [4- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-1, 3-thiazol-2-y1]-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 383.05 Beispiel 102 : 2-U [ (2, 6-Dimethoxybenzyl) aminoj (imino) methyliaminol-N, N, 4-trimethyl-1, 3- thiazole-5-carboxamid ESI-MS [M+H+] = 378.15 Beispiel 103 : <BR> <BR> <BR> <BR> N- (2-Methoxybenzyl)-N'- 4- [2- (trifluoromethyl) phenyl]-1, 3-thiazol-2-yl} guanidin ESI-MS [M+H+] = 407.05 Beispiel 104 : N-{4-[2-({Imino[(2-methoxybenzyl_ amino] methyl} amino)-1, 3-thiazol-4- yl] phenyl} methanesulfonamid ESI-MS [M+H+] = 432.05 Beispiel 105 : N'- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N- (3-phenyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl) guanidin x 0,5 (2E) -But-2-endioat ; ESI-MS [M+H+] = 370.1 N'- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N- (3-phenyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl) guanidin wurde analog Beispiel 1 hergestellt mit folgenden Variationen : Die Alkylierung von N-(3- Phenyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl) thioharnstoff mit Methyliodid wurde in Gegenwart von 1,5 Äquivalenten Triethylamin durchgeführt und die Umsetzung von Methyl N'- (3- phenyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl) imidothiocarbamat mit 2, 6-Dimethoxybenzylamin erfolgte bei 140°C in der Mikrowelle (120 Watt). Nach chromatographischer Reinigung wurde das Produkt ins (2E)-But-2-endioat überführt.

'H-NMR (500 MHz, d6-DMSO), 8 (ppm) : 3, 83 (s, 6H), 4,42 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,24 (sbr, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,96 (sbr, 2H).

3C-NMR (100,6 MHz, d6-DMSO), 8 (ppm) : 33,80 (t), 55,92 (q), 104.15 (2x d), 112,67 (s), 127,13, (d), 128, 53 (2x d), 129, 73 (d), 133, 14 (s), 134, 00 (2x d), 156,13 (s), 158,07 (s), 166,02 (2x s).

Beispiel 106 : N"- (2-Methoxybenzyl)-N- (3-phenyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl) guanidin (2E)-But-2- enedioat ; ESI-MS [M+H+] = 340.1 Die Synthese erfolgte analog Beispiel 105 Beispiel 107 : 'N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-{4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1 ,3-thiazol-2- yl} guanidin Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 3 durch Umsetzung von 140 mg (0.52 mmol) N-[[2,6-Dimethoxybenzyl)amino](imino)methyl]thioharnstoff mit 140mg (0.52 mmol) 4- (Trifluormethyl) phenacylbromid. Die Edukte wurden in 3ml Dioxan suspendiert, 0. 3m1 Essigsäure zugesetzt und 40 Minuten lang ind der Mikrowelle erhitzt (Einstrahlung 300W). Anschließend wurde die Mischung eingeengt und das erhaltene Rohprodukt über Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 1-4%) gereinigt. Verrühren des erhaltenen gelblichen Schaum mit Methyl-tert. butylether ergab 120mg eines weißen amorphen Feststoffs ESI-MS [M+H+] = 437.05.

Analog zu Beispiel 107 wurden hergestellt: Beispiel 108 : <BR> <BR> <BR> <BR> 'N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl]-1, 3-thiazol-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl} guanidin ESI-MS [M+H+] = 437.05 Beispiel 109 : N-f 4- [4- (Difluoromethoxy) phenyl]-1, 3-th iazol-2-yl}-N'- (2, 6- dimethoxybenzyl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 435.05 Beispiel 110 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-{4-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,3- thiazol-2- yl}guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 412. 15 Beispiel 111 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,3 -thiazol-2- yl] guanidin ESI-MS [M+H+] = 417. 15 Beispiel 112 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1, 3-thiazol-2- yl] guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 417.15 Beispiel 113 : <BR> <BR> <BR> N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (2, 6-dimethoxyphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin ESI-MS [M+H+] = 429. 15 Beispiel 114 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-[4-(4-fluoro-1-naphthy)-1,3-thiaz ol-2-yl]guanidin ESI-MS [M+H+] = 437.25 Beispiel 115 : N-[4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-N'-(2 ,6- dimethoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 411. 15 Beispiel 116 : <BR> <BR> <BR> N- [4- (2-Chloro-4-fluorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 421. 05 Beispiel 117 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (2-furyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 359. 15 Beispiel 118 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (4-fluorophenyl)-5-methyl-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin ESI-MS [M+H+] = 401. 15 Beispiel 119 : N- [4- (2, 6-Dichlorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 439.05 Beispiel 120 : tert-Butyl 2-(2-{[[(2,6-dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4- yl) pyrrolidin-1-carboxylat ESI-MS [M+H+] = 462. 25 Beispiel 121 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (4-methyl-2-thienyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin ESI-MS [M+H+] = 289. 05 Beispiel 122 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-pyrimidin-2-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin Hydrobromid ESI-MS [M+H+] = 370.85 Beispiel 123 : N-(4-(5-Chloropyridin-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-N'-(2,6-dimeth oxybenzyl) guanidin Acetat ESt-MS [M+H+] = 404.25 Beispiel 124 : N- [4- (4-Chloro-2-thienyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 409.05 Beispiel 125 : tert-Butyl [(2-{[[ (2, 6-dimethoxybenzyl)amino](imino)methyl]amino}-1,3-thiazol-4- yl) methyl] carbamat ESI-MS [M+H+] =422. 15 Beispiel 126 : N- [4- (3, 5-Dichloropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 440.05 Beispiel 127 : N- (4, 5-Dihydronaphtho [1, 2-d] [1,3] thiazol-2-yl)-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 395. 15 Beispiel 128 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-[5-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2 -yl]guanidin ESI-MS [M+H+] =387.15 Analog zu Beispiel 2 wurden hergestellt : Beispiel 129 : N-(5-Fluoro-2-methoxybenzyl)-N'-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 357i05 Beispiel 130 : N- (5-Fluoro-2-methoxybenzyl)-N'- (4-methyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin Fumarat ESI-MS [M+H+] = 295.05 Beispiel 131 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-isopropyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 335. 15 Beispiel 132 : N- (2-Chloro-6-methoxybenzyl)-N'- (4-phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin 132. 1 2-Chloro-6-methoxy-benzylbromid Zu 13. 0g (84. 92mmol) 3-Chlor2-methylanisol in 80ml CC4 wurden bei Rückfluß erst 0.4g Dibenzoylperoxid, anschließend portionsweise mit eine Mischung aus 15.2g N-Bromsuccinimid und 0. 4g Dibenzoylperoxid gegeben. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und erneut eingedampft. 20.8 gelbes Öl.

132.2 2-Chloro-6-methoxy-benzylamin Hydrochlorid Zu einer Suspension von 24g NaH (60% Dispersion in Mineralöl ; entölt mit n- Pentan) in 20m1 DMF wurden bei 5°C 13g Di-tert. butyliminodicarboxylat, gelöst in 40m1 DMF, zugetropft. Nach 1h vvurden 15g 2-Chloro-6-methoxy-benzylbromid (Rohprodukt 131. 1), gelöst in 40mi DMF, zugegeben, die Mischung mit weiteren 100m DMF versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde überschüssiges NaH durch Zugabe von 20ml DMF-Wasser 1 : 1 zerstört, anschließend zur Trockene eingedampft, der erhaltene Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, nacheinander mit 0.1 n HCI-und gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und erneut eingedampft.

Verrühren des so erhaltenen öligen Rückstands mit Cyclohexan ergab 11.9g beige Festkörper, die direkt in ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.

Zur Boc-Abspaftung wurden 11. 6g Festkörper in 60mi Dichlormethan mit 60m14n HCL in Dioxan versetzt und 2h auf 70°C erhitzt. Eindampfen der Reaktionsmischung und Behandlung des erhaltenen Öls mit n-Pentan ergab 6. 0g 2-Chloro-6-methoxy-benzylamin Hydrochlorid als amorphe Festkörper, ESI-MS [M+H+] = 172.05. Für die weiteren Umsetzungen wurde das Hydrochlorid in die frei Base überführt.

132.3 N- (2-Chloro-6-methoxybenzyl)-N- (4-phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin Umsetzung von 0.35g Methyl-N'- (4-phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) imidothiocarbamat Hydroiodid (0.93 mmof) und 0.5 g 2-Chforo-6-methoxy-benzyiamin (2.91 mmol) analog zu Beispiel 2,2. 4, ergab 220mg N- (2-Chloro-6-methoxybenzyl)-N'- (4- phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin ; ESI-MS [M+H+] = 373.05 Analog zu Beispiel 132 wurden hergestellt : Beispiel 133 : N- (2-Chloro-6-methoxybenzyl)-N'- (4-pyridin-2-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 374.05 Beispiel 134 : N-(2-Chloro-6-methoxybenzyl)-N'-[4-(5-chloropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2- ylguanidin ESI-MS [M+H+] =410. 05 Beispiel 135 : N- (2-Chloro-6-methoxybenzyl)-N'- (4-pyrimidin-2-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 375.05 Beispiel 136 : N- (2-Chloro-6-methoxybenzyl)-N'- [4- (4-fluorophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin ESI-MS [M+H+] = 391. 05 Beispiel 137 : N- [4- (5-Chloropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2-methoxy-6-methylbenzyl) guanidin 137. 1 2-Methoxy-6-methylbenzylamin Hydrochlorid Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 ; 2.4, ausgehend von 7.1 g (41.61 mmol) 2-Methoxy-6-methylbenzylchlorid. Boc-Spaltung ergab 1.2g 2-Methoxy-6- methylbenzylamin Hydrochlorid als weißen Feststoff ; Für die weiteren Umsetzungen wurde das Hydrochlorid in die frei Base überführt.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm) = 2.38 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.45 (s breit, 3H), 137.2 N- [4- (5-Chloropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2-methoxy-6- methylbenzyl) guanidin Die Umsetzung erfolgte analog zu Beispiel 2,2. 4, ausgehend von 260mg (0.63 mmol) Methyl-N'- [ (4- (5-chloropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl] imidothiocarbamat Hydroiodid mit 260mg (1. 39mmol) 2-Methoxy-6-methylbenzylamin Hydrochlorid ; nach Aufreinigung wurden 64mg des Zielprodukts als weißer Feststoff erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm) = 2.48 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.75 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.81 (s breit, 1H), 11.68 (s breit, 1H).

Analog wurden hergestellt : Beispiel 138 : N- [4- (4-Fluorophenyl)-1, 3-thiazo (-2-yl]-N'- (2-methoxy-6-methylbenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 371. 15 Beispiel 139 : N- (2-Methoxy-6-methylbenzyi)-N'- (4-pyrimidin-2-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 355W05 Beispiel 140 : N- (2-Methoxy-6-methylbenzyl)-N'- (4-pyridin-2-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 354. 15 Beispiel 141 : N-(2-Fluoro-6-methoxybenzyl)-N'-[4-(4-fluorophenyl)-1,3-thia zol-2-yl]guanidin ESI-MS [M+H+] = 375.15 Beispiel 142 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-[4-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]guanidin 142.1 2-Brom-1- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) ethanon 450mg (2.92 mmol) 2-Fluorohydroxyacetophenon in 5mi Diethoxyethan wurden mit 2.5g CuBr2 versetzt und 1 Stunde lang bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt.

Filtration der Mischung über Celite und Eindampfen ergaben 870mg rotes Öl, das direkt weiter eingesetzt wurde.

142.2 N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-1, 3-thiazol-2- yl] guanidin Umsetzung analog zu Beispiel 107 ergab das Zielprodukt ; 188mg ; ESI-MS [M+H+] = 403.25.

Beispiel 143 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-[4-(4-fluorobenzyl)-1,3-thiazol-2 -yl] guanidin Herstellung analog zu Beispiel 3,3. 2 ; das isolierte Rohprodukt wurde durch Chromatographie an RP-Kieselgel (Chromabond-Säule, Acetonitril/Wasser + 0. 1% Eisessig ; 0-100%) gereinigt. Nach Lyophilisieren wurde 1mg des Zielprodukts als weißer Feststoff erhalten ; ESI-MS [M+H+] = 401.15.

Beispiel 144 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (5-fluoropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin 144.1 1- (5-Fluoropyridin-2-yl) ethanon 1g (5. 68mmol) 2-Brom-5-fluoropyridin, 160mg Dichlorbis (triphenylphosphin)- palladium und 170mg Cul wurden im ausgeheizten Kolben unter Schutzgas in 30m1 Acetonitril suspendiert, 6.09g (16. 87mmol) (l-Ethoxyvinyl)-tributylstannan zugesetzt, die Mischung 8 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, anschließend 200mi 1.5n HCI zugegeben und erneut 1 Stunde refluxiert. Zur Aufarbeitung wurde mit ges. NaHCO3-Lösung neutralisiert, 3x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten org. Phasen mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wurde die Mischung mit 30mI ges. KF-Lösung versetzt, über Celite filtriert und eingedampft. Reinung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 0-3%) ergab 120mg 1- (5-Fiuoropyridin-2- yl) ethanon ais Öl, das direkt weiter umgesetzt wurde.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm) = 2.65 (s, 3H), 7.92 (m, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H).

144.2 2-Brom-1- (5-fluoropyridin-2-yl) ethanon 100mg 1- (5-Fluoropyridin-2-yl) ethanon, 500mg polymergebundenes Tribromid -(immol Br3~/g, Fa. Aldrich) und 0. 05mi Eisessig in 5ml THFwurden ca. 24 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Filtration und Eindampfen ergab 150mg des gewünschten Bromids als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.

144.3 N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (5-fluoropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Die Umsetzung erfolgte analog zu Beispiel 107 ; es wurden 83mg des Zielprodukts isoliert ; ESI-MS [M+H+] = 388.15.

Beispiel 145 : N- [4- (3, 5-Difluoropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin 145.1 1- (3, 5-Difluoropyridin-2-yl) ethanon Zu einer Lösung aus 15g (10. 71mmol) 2-Cyano-3, 5-difluoropyridin in 100m1 THF wurde bei 0°C Methylmagnesiumbromid (10m1 einer 3N Lösung in Diethylether) unter rühren zugetropft, anschließend wurde bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 10% H2S04 auf pH 4 angesäuert, anschließend mit 25% NH40H basisch gestellt, 2x mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten org. Phasen mit MgS04 getrocknet. Reinung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 0-5%) ergab 500mg eines hellen Öls, das beim Stehen durchkristallisierte.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), b (ppm) = 2. 62 (sm 3H), 8. 11 (m, 1H), 8.86 (d, 1H).

145.2 2-Brom-1-(3, 5-difluoropyridin-2-yl) ethanon Die Bromierung wurde analog zu Beispiel 144.2 durchgeführt, das erhaltene Bromid wurde direkt weiter umgesetzt.

145. 3 N- [4- (3, 5-Difluoropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Die Umsetzung erfolgte analog zu Beispiel 107 ; es wurden 90mg des Zielprodukts als heller Feststoff isoliert ; ESI-MS [M+H+] = 406.05.

Beispiel 146 : N-[(2-Methoxy-1-naphthyi) methyi]-N'-(4-phenyl-1, 3-thiazol-2-yi) guanidin Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 ; ESI-MS [M+H+] = 389. 15.

Beispiel 147 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-pyrrolidin-2-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin Hydrochlorid 490mg (1. 06mmol) tert-Butyl 2-(2-{[[(2, 6-dimethoxybenzyl) amino3 (imino) methyl] amino}- 1, 3-thiazol-4-yl) pyrrolidin-1-carboxylat aus Beispiel 120 in 20ml Dioxan wurden bei Raumtemperatur mit 5ml 4N HCI in Dioxan versetzt und 3 Stunden lang gerührt.

Chromatographie des nach Einengen erhaltenen Rohprodukts über RP-Kieselgel (Chromabond-Säule, Acetonitril/Wasser + 0. 1% Eisessig ; 0-100%) ergab 240mg des Zielprodukts als hellen Feststoff ; EST-MIS [M+H+] = 362.15.

Beispiel 148 : N- [4- (1-Acetylpyrrolidin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yi]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Eine Mischung aus 100mg (0. 25mmof) N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-pyrrolidin-2-yl- 1, 3-thiazol-2-yl) guanidin Hydrochlorid, Beispiel 147,0. 021moi Acetylchlorid und 0. 04m1 Pyridin in 10m1 THF wurde 1 Stunde bei 5°C, dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Chromatographie des Rohprodukts über RP-Kieselgel (Chromabond-Säule, Acetonitril/Wasser + 0. 1% Eisessig ; 0-100%) ergab 33mg des gewünschten Produkts ; ESI-MS [M+H+] = 404. 15.

Beispiel 149 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (1-methylpyrrolidin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yljguanidin 72mg (0. 2mmol) N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-pyrrolidin-2-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin Hydrochlorid, Beispiel 147, und 20mg Formalin (37% wässr. Lösung) wurden bei 10°C mit 51mg Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt, 30 Minuten bei 10°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung eingedampft, der Rück- stand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und erneut eingeengt. Nach Chromatographie des Rohprodukts über RP-Kieseigel (Chromabond- Säule, Acetonitril/Wasser + 0. 1 % Eisessig ; 0-100%) wurden 22mg weiße Festkörper erhalten, ES)-MS [M+H+] = 376. 15.

Beispiel 150 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- 4- [1- (phenylsulfonyl) pyrrolidin-2-yl]-1, 3-thiazol-2-<BR> yl} guanidin Umsetzung von 170mg (0. 38mmol) N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-pyrrolidin-2-yl-1, 3- thiazol-2-yl) guanidin Hydrochlorid, Beispiel 147, mit 68.85mg Benzolsulfonsäurechlorid und 0. 12m1 Triethylamin in 15mi Acetonitril und Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 0-5%) ergab 70mg des gewünschten Produkts als weiße Festkörper ; ESI-MS [M+H+] = 502.45 Beispiel 151 : N- [4- (1-Benzylpyrrolidin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin 177mg N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-pyrrolidin-2-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin, Beispiel 147 freie Base, 100mg Benzylbromid und 870mg polymergebundenes Triazabicyclodecen (1. 3mmol/g, Fa. Argonaut) in 20ml Acetonitril wurden über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Chromatographie des nach Eindampfen erhaltenen Rückstands an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 0-5%) ergab 112mg weiße Festkörper ; ESI-MS [M+H+] = 452.15.

Beispiel 152 : N- (2-Chloro-6-methoxybenzyl)-N'- [4- (3, 5-difluoropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Umsetzung von 130mg (0. 31mmol) Methyl-N' { [4- (3, 5-Difluoropyridin-2-yl)-, 3-thiazol-2- yl] imidothiocarbamat Hydroiodid, Herstellung analog zu Beispiel 2.3, mit 120mg 2-Chlor- 6-methoxybenzylamin analog zu Beispiel 2.4 und Verrühren des erhaltenen Rohprodukts in Methyl-tert. butylether ergab 33mg des Zielprodukts.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), S (ppm) = 3.87 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 8.95 (m, 1H), 8. 52 (s, 1H).

Beispiel 153 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- {4- [4-fluoro-2- (2-morpholin-4-ylethoxy) phenyl]-1, 3-thiazol-2-<BR> y)} guanidin 153.1 1- [4-Fluoro-2- (2-morpholin-4-ylethoxy) phenyl] ethanon 0.5g (3. 24mmol) 4-Fluoro-2-hydroxyacetophenon, 720mg (3. 87mmol) N- (2- Chlorethyl) morpholin Hydrochlorid, 900mg K2C03 und eine kat. Menge Nal in 20m1 Aceton wurden 20 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde aufkonzentriert, in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI- Lösung gewaschen, getrocknet und erneut eingeengt. Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 0-4%) ergab 730mg eines klaren, farblosen Öls ; ESI-MS [M+H+] = 268. 15.

153. 2 150mg (0. 56mmol) 1- [4-Fluoro-2- (2-morpholin-4-ylethoxy) phenyl] ethanon wurden analog zu Beispiel 144.2 bromiert ; das nach Eindampfen erhaltene Öl wurde direkt weiter umgesetzt.

153.3 N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- {4- [4-fluoro-2- (2-morpholin-4-ylethoxy) phenyl]-1, 3- thiazol-2-yl} guanidin Umsetzung analog zu Beispiel 3 ergab das gewünschte Produkt als weißen Feststoff ; 66mg ; ESI-MS [M+H+] = 516.15.

Beispiel 154 : N- [4- (Aminomethyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Hydrochlorid Abspaltung der Boc-Gruppe ausgehend von 675mg (1. 6mmol) tert-Butyl [(2-{[[(2, 6- dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4-yl) methyl] carbamat analog zu Beispiel 147 ergab 570mg Festkörper ; ESI-MS [M+H+] = 422.15.

Beispiel 155 : N-[(2-{[[(2, 6-Dimethoxybenzyl) am i no] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4- yl) methyl] benzamid Umsetzung von 50mg (0. 16mmol) N-[4-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-2-yl]-N'-(2, 6- dimethoxybenzyl) guanidin Hydrochlorid, Beispiel 154 freie Base, mit 24. 2mg Benzoylchlorid in 5ml THF unter Zusatz von 230mg polymergebundenem NMM (1. 7mmol/g ; Fa. Argonaut) und Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel Dichlormethan/Methanol 0-2%) ergab 20mg ; ESI-MS [M+H+] =426.15.

Beispiel 156 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (1-Isopropylpyrrolidin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Reduktive Aminierung von 100mg (0. 28mmol) N-[4-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Hydrochlorid, Beispiel 154 freie Base, mit 0. 04ml Aceton und 120mg Natriumtriacetoxyborhydrid in 10ml Acetonitril analog zu Beispiel 149 ergab das Zielprodukt als weiße Festkörper ; 52mg ; ESI-MS [M+H+] = 404.15.

Beispiel 157 : N- (2-{[j'(2, 6-DimethOxybenzyl) amino] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4-yl) methyl] butan- 1-sulfonamid Umsetzung von 100mg (0. 33mmol) N- [4- (Aminomethyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6- dimethoxybenzyl) guanidin Hydrochlorid, Beispiel 154 freie Base, mit 60.4mg Butansulfonsäurechlorid in 5ml THF unter Zusatz von 480mg polymergebundenem NMM (1. 7mmol/g ; Fa. Argonaut) und Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel Dichlormethan/Methanol 0-2%) ergab 46mg ; ESI-MS [M+H+] =442.05.

Beispiel 158 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'-4- [ (dimethylamino) methyl]-1, 3-thiazol-2-yl} guanidine acetate Reduktive Aminierung von N- [4- (Aminomethyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6- dimethoxybenzyl) guanidin Hydrochlorid, Beispiel 154 freie Base, analog zu Beispiel 149 in 5ml DMF unter Verwendung von polymergebundenem MP-Triacetoxyborhydrid (2mmol/g, Fa. Argonaut) ergab 24mg Zielprodukt ; ESI-MS [M+H+] = 350.15.

Beispiel 159 : Methyl[2-{[[2,6-dimethoxybenzyl)amino](imino)methyl]amino}-1 ,3-thiazol-4- yi) methyl] carbamat 360mg (1. 12mmol) N- [4- (Aminomethyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6- dimethoxybenzyl) guanidin Hydrochlorid, Beispiel 154 freie Base, in 13. 5m1 THF wurden mit 0. 2m1 NMM versetzt, und unter Rühren 0. 1ml Chlorameisensäuremethylester in 1. 5m1 THF zugetropft. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung konzentriert, mit Dichlormethan verdünnt, mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 0-1%) ergab 140mg ; ESI-MS [M+H+] = 380.05.

Beispiel 160 : Methyl-2-{[[(2,6-dimethoxybenzyl)amino](imino)methyl]amino}- 4-(4-fluorophenyl)-1, 3- thiazol-5-carboxylat Bromierung von 800mg (4. 08mmol) Methyl-4-fluorbenzoylacetat analog zu Beispiel 144. 2 und weitere Umsetzung zum Thiazol analog zu Beispiel 3 ergab 27mg.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), 5 (ppm) = 3.68 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 4.34 (m breit, 2H), 6.69 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 1 H), überlagert 6.95-7. 40 (m, 2H), 7.63 (m breit, 2H).

Beispiel 161 : tert-Butyl 4-(2-{[[(2, 6-dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4- yl) piperidin-1-carboxylat ESI-MS [M+H+] = 476. 15 Beispiel 162 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-piperidin-4-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin Hydrochlorid Abspaltung der Boc-Gruppe ausgehend von 490mg (1. Ommoi) fert-Butyl 4-(2-{[[(2,6- dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4-yl) piperidin-1-carboxylat analog zu Beispiel 147 ergab 380mg Festkörper ; ESI-MS [M+H+] = 376.1 Beispiel 163 : <BR> <BR> <BR> N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- {4- [1- (methyfsulfonyl) piperidin-4-yl]-1, 3-thiazol-2-yl} guanidin ESI-MS [M+H+] = 454.05 Beispiel 164 : N- [4- (3-Chloropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yf]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin 164.1 1- (3-Chloropyridin-2-yl) ethanon Grignard-Reaktion ausgehend von 0.5g (0. 61mmol) 2-Cyano-3-chlorpyridin analog zu Beispiel 145.1 ergab 360mg des gewünschten Produkts als hellgelbes Öl.

H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm) = 2.65 (s, 3H), 7.66 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.64 (m, 1H).

164.2 N- [4- (3-Chloropyridin-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Bromierung analog zu Beispiel 144.2 und weitere Umsetzung des entsprechenden 2-Brom-1- (3-chloropyridin-2-yl) ethanons analog zu Beispiel 3 ergab 110mg des Zielprodukts als hellen Feststoff ; ESI-MS [M+H+] = 404.25 Beispiel 165 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (8-fluorochinolin-4-yl)-1, 3-thiazo1-2-yl] guanidin 165.1 8-Fluorochinolin-4-yl Trifluoromethanesulfonat Zu 1. 9g (11. 65mmol) 8-Fluoro-4-hydroxychinolin und 4. 7m ! Triethylamin in 15moi Dichlormethan wurden bei 5°C 4.9g Trifluormethansulfonsäureanhydrid, gelöst in 5ml Dichlormethan, zugetropft, und ca. 20 Minuten bei 5°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 30mi Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert und die org. Phase mit ges. NaCI-Lösung gewaschen. Reinigung des nach Trockenen mit MgS04 erhaltenen Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) ergab 2.3g des Triflats als helles Öl ; ESI-MS [M+H+] = 295.5.

165. 2 1- (8-Fluorochinolin-4-yl) ethanon 1.3g (4. 4mmol) 8-Fluorochinolin-4-yl Trifluoromethanesulfonat, 153mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 600mg LiCI wurden im ausgeheizten Kolben unter Schutzgas in 30mi Dioxan suspendiert, 1. 6g (4. 43mmol). (1- Ethoxyvinyl)-tributy (stannan zugesetzt, die Mischung 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 30moi THF gelöst und nach Zugabe von 2mi 5N HCL 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit ges. NaHCO3-Lösung auf pH 11 gestellt, mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten org. Phasen mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit MgS04 getrocknet. Reinung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) ergab 700mg ; ESI-MS [M+H+] = 190.05.

165.3 2-Bromo-1- (8-fluorochinolin-4-yl) ethanon Zu 480mg (2. 54mmol) 1- (8-Fluorochinolin-4-yl) ethanon in 2ml 48% HBr in Wasser wurden bei 90°C insgesamt 0. 13ml Br2 portionsweise zugesetzt und 30 Minuten bei 90°C gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde mit Wasser verdünnt, durch Zugabe von festem NaHC03 neutralisiert und mit dichlormethan extrahiert. Waschen der vereinigten org. Phasen mit ges. naCI-Lösung, Trocken und Eindampfen ergab 600mg des gewünschten Bromids, das direkt weiter umgesetzt wurde.

165.4 N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (8-fluorochinolin-4-yl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin Umsetzung von 150mg (0. 56mmol) 2-Bromo-1- (8-fluorochinolin-4-yl) ethanon analog zu Beispiel 3 ergab 110mg des Zielprodukts als weiß-gelbe Festkörper ; ESI-MS [M+H+] =438. 05.

Beispiel 166 : 1-[2-({lmino [(2-methoxybenzyl) aminogmethyl} amino)-1 3-thiazol-4 (5H) - yliden] piperidinium Chlorid Umsetzung von 100mg (0. 38mmol) N- (2-Chloro-1-piperidin-1-ylethyliden)-4- methylbenzolsulfonamid (Herstellung nach : Abdelaal, S. ; Bauer, L. J. Hef. Chem. 1988, 25 (6), 1849-1856) mit 120mg (0. 38mmoi) N-[[(2-Methoxybenzyl) amino] (imino)- methyl] thioharnstoff analog zu Beispiel 3 ergab 12mg des gewünschten Produkts ; ESI- MS [M+H+] = 346. 15. Die Verbindung liegt laut NMR als Tautomerengemisch von 1- [2- ({Imino [(2-methOxybenzyl) amino] methyl} amino)-1, 3-thiazol-4 (5H)-ylidene] piperidin und N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (4-piperidin-1-yl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin vor.

C-NMR (100. 61 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm) : 23.61, 25.75, 36.23, 40.91, 49.94, 109.95, 120. 28,125. 50,128. 30,128. 80,157. 09,176. 7667,185. 96.

Beispiel 167 : 4-[2-{[[(2, 6-DimethOxybenzyl) amìno] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4 (5H) - yliden] morpholin-4-ium Chlorid 167.1 N- (2-Chloro-1-morpholin-4-ylethyliden)-4-methylbenzolsulfonami d 1g (5. 02mmol) 2-Chloro-1-morpholin-4-ylethaniminium Chlorid und 0. 7m1 Triethylamin in 25mut Acetonitril wurden bei 10°C mit 0.96g p-Toluolsulfon- säurechlorid versetzt, und 2 Stunden lang bei 5-10°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, mit MgS04 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 0-3%) ergab 400mg des Zielprodukts ; ESI-MS [M+H+] = 317.05.

167.2 4-[2-{[[(2, 6-DimethOxybenzyl) amino] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4 (5H) - yliden] morpholin-4-ium Chlorid Die Mischung aus 200mg (0. 75mmol) N-[[(2, 6-Dimethoxybenzyl) amino] (imino)- methyl] thioharnstoff und 240mg (0. 75mmol) N-(2-Chloro-1-morpholin-4- ylethyliden)-4-methylbenzolsulfonamid in 20mi 2-Butanon wurde 24 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Übliche Aufarbeitung ergab 170mg helle Festkörper ; ESI-MS [M+H+] = 378.25. Die Verbindung liegt laut NMR als Tautomerengemisch von 4- [2-{[[(2,6-Dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4 (5H) - yliden] morpholin und N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-morpholin-4-yl-1, 3-thiazol- 2-yl) guanidin vor.

13C-NMR (100. 61 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm) : 34.76, 36.36, 47.81, 55.95, 65.15, 104. 1, 110.66, 130.19, 158.11, 160.00, 177. 51, 180.89.

Beispiel 168 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (6-methyl-1, 3-benzothiazof-2-yl) guanidin Fumarat 102mg (0, 62mmol) 6-Methyl-1, 3-benzothiazol-2-amin und 200mg (1.24 mmol) 1,1-Di- 1H-imidazol-1-ylmethanimin (Wu, Y. -Q. ; Hamilton, S. K. ; Wilkinson, D. E. ; Hamilton, G.

S. J. Org. Chem. 2002,67, 7553) wurden in THF (1ml) vorgelegt und 40 Minuten unter Rühren in der Mikrowelle bei 300 W Einstrahlung auf 130°C erhitzt. Nach Zugabe von 2- Methoxybenzylamin (85mg, 0. 62mmol) wurde das Reaktionsgemisch 60 Minuten auf 130°C erhitzt (300 W, heating by cooling). Das THF wurde am Rotationsverdampfer unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan, Methanol). Der so erhaltene Feststoff wurde mit Dichlormethan und tert-Butylmethylether gewaschen ; 20mg, ESI-MS [M+H+] = 327.1 Analog zu Beispiel 168 wurden hergestellt : Beispiel 169 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (6-methyl-1, 3-benzothiazol-2-yl) guanidin Fumarat ESI-MS [M+H+] = 357.1.

Beispiel 170 : N- (6-Ethoxy-1, 3-benzothiazol-2-yl)-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin Fumarat ESI-MS [M+H+] = 357.1.

Beispiel 171 : N- (5-Chlor-6-methyl-1, 3-benzothiazol-2-yl)-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Difumarat ESI-MS [M+H+] = 391.0.

Beispiel 172 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (5, 6-dimethyl-1, 3-benzothiazol-2-yl) guanidin Fumarat ESI-MS [M+H+] = 371.1.

Die Verbindungen 181 und 185 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln II und IV analog zu Beispiel 2, hergestellt : Beispiel 181 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (5-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) guanidin Die Herstellung des N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (5-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-3- yl) guanidins wurde analog Beispiel 2 durchgeführt mit folgenden Variationen : Die Verseifu ng von N-{[(5-Methyl-4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) amino] carbonothioyl}- benzamid in methanolischer Natronlauge ließ sich bereits bei Raumtemperatur durchführen. Der entstandene N- (5-Methyl-4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) thioharnstoff wurde mit Methyliodid bei Raumtemperatur alkyliert, und das resultierende Methyl N- (5-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) imidothiocarbamat wurde durch Extraktion der organischen Phase mit 1 N NaOH freigesetzt. Abschließend wurde das Methyl N- (5-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) imidothiocarbamat mit 2, 6-Dimethoxybenzylamin in Ethanol bei 130°C in der Mikrowelle (100 Watt) zur Reaktion gebracht, und man isolierte nach chromatographischer Reinigung über präparative HPLC (Fa.

Merck : Chromolith RP-18E, 100-25 ; Fließmittel Wasser/Acetonitril/0, lmolar Essigsäure) das N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (5-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-3- yl) guanidin.

ESI-MS [M+H+] = 291. 15 Beispiel 185 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (5-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) guanidin Acetat Die Herstellung wurde analog Beispiel 183 durchgeführt. Hier wurde das intermediär gebildete N-[lmino(methylthio)methyl]-5-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-3- aminium lodid direkt mit 2-Methoxybenzylamin in Ethanol und einem 1.5-fachen Überschuß an Diisopropylethylamin zum Zielprodukt umgesetzt.

ESI-MS [M+H+] = 261. 15 Die Verbindung 192 wurde durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln IV und V analog zu Beispiel 107 hergestellt : Beispiel 192 : Ethyl 2-{[[(2,6-dimethoxybenzyl)amino] (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4- carboxylat Acetat Die Reinigung des Produktes erfolgte über präparative HPLC (Fa. Merck : Chromolith RP-18E, 100-25 ; Fließmittel Wasser/Acetonitril/0. 1molar Essigsäure).

ESI-MS [M+H+3 = 365.05 Die erfindungsgemäßen Verbindungen 193,195 und 196 wurden nach dem allgemeinen Verfahren, beispielsweise beschrieben in Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Leipzig, Berlin, Heidelberg, 21. Auflage, 2001,483 oder Synth. Commun. 1982, 12, 989-993 durch Aminolyse von 192 hergestellt : Beispiel 196 : 2-{[[(2, 6-Dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] amino}-N-isopropyl-1, 3- thiazol-4-carboxamid 0.157g (0. 35mmol) Ethyl 2-{[[(2,6-dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] amino}- 1, 3-thiazol-4-carboxylat Bromid wurden mit 1. 50m1 (17. 28mmol) Diisopropylamin vereinigt und in der Mikrowelle bei 50 bis 70 °C (150 Watt) 2 Stunden lang erwärmt. In diesem Beispiel wurde vollständiger Umsatz erst nach weiterem Erwärmen in der Mikrowelle bei 70 °C (150 Watt) unter"Heating by Cooling"nach 4.5 Stunden erzielt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20mi Dichiormethan verdünnt und mit Wasser (3 x 30 ml) gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4, Filtration und Entfernen des organischen Lösungsmittels i. Vak. wurde die Mischung über präparative HPLC (Fa. Merck : Chromolith RP-18E, 100-25 ; Fließmittel Wasser/Acetonitril/O. molar Essigsäure) gereinigt. Man isolierte 26mg an 2-{[[(2, 6-DimethOxybenzyl) amino] (imino) methyl] amino}-N-isopropyl-1, 3- thiazol-4-carboxamid.

ESI-MS [M+H+] = 378. 15 Analog zu Beispiel 196wurden hergestellt : Beispiel 193 : N-Allyl-2-U [ (2, 6-dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] aminol-1, 3-thiazol-4- carboxamid ESI-MS [M+H+] = 376. 15 Beispiel 194 : N-Benzyl-2-{[[(2, 6-dimethOxybenzyl) aminoj (imino) methyl] amino}-1, 3-thiazol-4- carboxamid ESI-MS [M+H+] = 426. 15 Die Verbindung 175 wurde durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln 11 und IV wie folgt hergestellt : Beispiel 175 N-(2-Methoxybenzyl)-N'-(5-phenyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) guanidin Acetat 175. 1. N- (5-Phenyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-1H-imidazol-1-carbothioamid 1.80g (6. 56mmol) 5-Phenyl- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl-ammoniumsulfat wurden in 1 Omi DMF vorgelegt, 4.99 ml (29. 7mmol) Diisopropylethylamin zugegeben und die Mischung solange bei Raumtemperatur gerührt, bis die Suspension in Lösung ging. Es wurde anschließend 1. 3g (7.29 mmol) N, N'-Thiocarbonyldiimidazol in 10m1 Acetonitril zugetropft und bei Raumtemperatur 12 Stunden lang nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. Entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff durch Filtration abgetrennt. Nach Trocknen des Feststoffs isolierte man 2. 10g N- (5-Phenyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)- 1H-imidazol-1-carbothioamid als Rohmischung, die ohne weitere Auftrennung eingesetzt wurde.

'H-NMR ( [400 MHz, DMSO-d6) : J (ppm) 7.33 (pt, 1H), 7.33-7. 54 (m, 3H), 7.66 (m, 1H, J = 1. 1 Hz), 7.96 (dd, 2H, J = 8. 1 Hz, J = 1. 4 Hz), 8.16 (pt, 1H, ;/= 1. 3 Hz), 9. 18 (s, 1H),.

175. 2 N- (5-Phenyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thioharnstoff 1. 0g der Rohmischung mit N- (5-Phenyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-1H-imidazol-1- carbothioamid vereinigte man mit 0.536g (6. 96mmol) Ammoniumacetat in 4 ml Ethanol. Die Reaktionsmischung wurde in der Mikrowelle (bei 100 Watt) 30 Minuten lang bei 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert, und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Nach Extraktion mit CH2CI2 und Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat kristallisierte aus der organischen Lösung das Produkt aus, das nach Filtration noch mit Diethylether gewaschen wurde. Es wurden 0.52g des N- (5-Phenyl- 1,3, 4-thiadiazol-2-yl)-thioharnstoffs erhalten.

ESI-MS [M+H+] = 237.05 175.3 Methyl N- (5-phenyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) imidothiocarbamat 0. 52g (2. 22mmol) N- (5-Phenyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thioharnstoff wurden in 4 ml Methanol gelöst und mit 0.515g (3. 63mmol) Methyliodid versetzt. Man rührte das Reaktionsgemisch bei 50°C 2 Stunden lang und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Freisetzung des intermediär entstandenden lodid-Salzes wurde die Mischung mit 0.427g (3. 30mmol) Diisopropylethylamin versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt, und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Freisetzung des lodid- Salzes kann auch alternativ durch Extraktion mit 2 N Natronlauge erfolgen. Nach Extraktion mit Wasser (3 x 50 ml) wurde die organische Phase über MgS04 getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. wurden 0.37g an Rohprodukt isoliert, das ohne weitere Aufreinigung für die Folgeumsetzung verwandt wurde.

ESI-MS [M+H+] = 251. 10 175.4 N-(2-MethOxybenzyl)-N'-(5-phenyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) guanidin Acetat 0.185g (0. 74mmol) Methyl N- (5-phenyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) imidothiocarbamat wurden zusammen mit 0. 132g (0. 96mmol) 2-Methoxybenzylamin in 3mi Ethanol gelöst und in der Mikrowelle (bei 100 Watt) 30 Minuten lang bei 90 °C erhitzt. In den Fällen, in denen die Umsetzung nicht vollständig erfolgte, wurde noch. 2 ml Toluol zugegeben und wiederholt in der Mikrowelle (bei 100 Watt) 30 Minuten lang bei 100 °C erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel i.

Vak. entfernt. Den Rückstand trennte man mittels präparativer HPLC (Fa. Merck : Chromo ! ith RP-18E, 100-25 ; Fließmittel Wasser/Acetonitril/0. 1 molar Essigsäure) auf, und man isolierte 32mg des reinen N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (5-phenyl-1, 3,4- thiadiazol-2-yl) guanidin Acetats.

ESI-MS [M+H+] = 340. 15 Die Verbindungen 176-178, und 183 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln 11 und IV analog zu Beispiel 175 hergestellt : Beispiel 176 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (5-phenyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 370. 15 Beispiel 177 : N-(2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'-1H-imidazol-2-ylguanidin Acetat ESI-MS [M+H+] = 276. 15 Beispiel 178 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 278. 05 Beispiel 183 : N-1H-Imidazol-2-yl-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin Acetat ESI-MS [M+H+] = 246.05 Die Verbindungen 179 und 180 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln Il und IV analog zu Beispiel 175 hergestellt, wobei die entsprechend kommerziell erhältlichen Thioharnstoff-Derivate nach der Umsetzung mit Methyliodid mit 1 N Natronlauge wie in 175. 3 behandelt wurden, um das lodid-Salz freizusetzen. Der Zusatz an Toluol wie in 175. 4 war hier nicht erforderlich : Beispiel 179 : N-1H-Indazol-3-yl-N'-(2-methoxybenzyl) guanidine Acetat ESI-MS [M+H+] = 296. 15 Beispiel 180 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'-1 H-indazol-3-ylguanidin Acetat ESI-MS [M+H"] =326. 15 Beispiel 182 : N-1H-Benzimidazol-2-yl-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Diacetat 182.1 N-1H-Benzimidazol-2-ylthioharnstoff 0.535g (3. Ommol) N, N'-Thiocarbonyldiimidazol löste man in 5 ml Acetonitril, tropfte zu dieser gelben Lösung 0.40g (3. Ommol) 2-Aminobenzimidazol, suspendiert in 5 ml Acetonitril, bei Raumtemperatur zu. Nach 30 Minuten bildete sich ein Niederschlag, wobei noch weitere 12 Stunden lang nachgerührt wurde.

Nachdem man dann zu dieser Mischung 0.474g (6. Ommol) Ammoniumacetat in Substanz gegeben hatte, wurde in der Mikrowelle (bei 100 Watt) 30 Minuten lang bei 90°C erhitzt. Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert (3 x 30 ml). Die vereinigte organische Phase wurde nochmals mit Wasser gewaschen und nach Trocknung über MgS04 das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC (Fa. Merck : Chromolith RP-18E, 100-25 ; Fließmittel Wasser/Acetonitril/0, 1molar Essigsäure) gereinigt. In diesem Eintopfverfahren wurde ohne Isolation der Zwischenstufe direkt 0.27g des (N-1H-Benzimidazol-2-ylthioharnstoffs gewonnen.

ESI-MS [M+H+] = 193. 05 182.2 (1H-Benzimidazol-2-ylamino) (methylthio) methaniminium lodid 0.27g (1. 40mmol) N-1H-Benzimidazol-2-ylthioharnstoff wurden in 4ml Methanol gelöst und mit 0. 115ml (1. 83mmol) Methyliodid versetzt. Es wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und 0.47g 1H-Benzimidazol-2-ylamino) (methylthio) methan iminium iodid ohne weitere Aufreinigung für die Folgeumsetzung verwandt.

ESI-MS [M+H+] = 207.05 182. 3 N-1H-Benzimidazol-2-yl-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Diacetat 0.470g (1. 4mmol) 1H-Benzimidazol-2-ylamino) (methylthio) methan iminium iodid wurden in 4ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0. 24mi (1. 41mmol)- Diisopropylethylamin und 0.282g (1. 69mmol) 2, 6-Dimethoxybenzylamin zusammen 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Alternativ kann die Umsetzung entsprechend auch in der Mikrowelle (bei 100-200 Watt) 30 Minuten lang bei 90- 100 °C erfolgen. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan wurde das Produkt in die organische Phase extrahiert. Die organische Phase wurde noch mit 1 N NaOH (2 x 50 ml) gewaschen, um das Produkt vollständig vom lodid zu befreien. Nach Trocknen über MgS04 und Filtration wurde das organische Solvens i. Vak. entfernt. Es bildete sich ein voluminöser Niederschlag, nachdem der Rückstand in 4 ml Acetonitril/Wasser (1 : 1) und 0. 5 ml Eisessig aufgenommen wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und man erhielt 30mg des gewünschten Produkts.

ESI-MS [M+H+] = 326.25 Die Verbindungen 184 und 189 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln II und IV analog zu Beispiel 182 hergestellt : Beispiel 184 : N (2-Methoxybenzyl)-N'-4H-1, 2, 4-triazol-3-ylguanidin Acetat ESI-MS [M+H+] = 247.05 Beispiel 189 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-4H-1, 2, 4-triazol-3-ylguanidin Acetat ESI-MS [M+H+] = 277.10 Beispiel 187 N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-phenyl-1 H-imidazol-2-yl) guanidin Acetat 187.1 N-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)thioharnstoff 2. 10g (11. 78mmol) N, N'-Thiocarbonyldiimidazol und 2.44g (5. 64mmol) Bis (4- phenyl-1H-imidazol-2-aminium) sulfat wurden zusammengegeben und 50moi Acetonitril zugefügt. Man erwärmte die Reaktionsmischung auf 50 °C 6 Stunden lang. Nach vollständiger Umsetzung gab man 2.26g (29. 29mmol) Ammoniumacetat hinzu und erhitzte die Mischung eine Stunde lang auf 80 °C.

Der Ansatz wurde i. Vak. vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan (3 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über MgS04 getrocknet, filtriert und eingedampft ; 1. 78g ESI-MS [M+H+] =219. 05 187.2 Methyl N- (4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) imidothiocarbamat Die Herstellung erfolgte analog zu 182.2 Es wurden 1.89g an Produkt isoliert.

ESI-MS [M+H+] = 233.95 187. 3 N-(2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'-(4-phenyl-1 H-imidazol-2-yl) guanidin Acetat Die Herstellung erfolgte analog zu 182.3. Es wurden nach Reinigung 180mg sauberes Produkt isoliert.

ESI-MS [M+H+] = 352. 15 Die Verbindungen 186 und 188 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln 11 und IV analog zu Beispiel 187 hergestellt : Beispiel 186 : N- [4- (4-Fluorophenyl)-1 H-imidazol-2-yl]-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H+] = 340. 15 Beispiel 188 : N (2-Methoxybenzyl)-N'- (4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) guanidin acetat ESI-MS [M+H+] = 322. 15 Die Verbindung 191 und 195 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln fi und IV wie folgt hergestellt : Beispiel 191 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (4-fluorphenyl)-1 H-imidazol-2-yl] guanidin Acetat 191. 1 N- [4- (4-Fluorphenyl)-1 H-imidazol-2-yl] acetamid 3. 00g (13. 82mmol) 2-Brom-4'-fluoracetophenon, 2. 80g (27. 64mmol) Acetylguanidin und 15 ml Acetonitril wurden vereinigt und zusammen in der Mikrowelle (bei 100 Watt) 60 Minuten lang bei 40 °C unter"Heating by Cooling" zur Reaktion gebracht. Der nach Abkühlen entstandene Feststoff wurde vom Lösungsmittel abfiltriert. Zusätzlich wurde aus dem Rückstand der Mutterlauge durch fraktionierte Kristallisation mit Ethanol eine Gesamtmenge von 1. 02g N [4- (4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]acetamid isoliert.

ESI-MS [M+H+] = 220.05 191.2 4- H-imidazol-2-aminium chlorid 1. 0g (4. 56mmol) N- [4- (4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl] acetamid wurde in 30 ml 2 N HCI und 30 ml Ethanol suspendiert und 2 Stunden lang bei 80 °C gerührt.

Nach Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. erhielt man 0.97g 4- (4-Fluorphenyl)- 1 H-imidazol-2-aminium chlorid, das ohne weiterer Aufreinigung für die folgende Reaktion eingesetzt wurde.

ESI-MS [M+H+] = 214. 05 1919. 3 N- [4- (4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl] thioharnstoff Die Herstellung erfolgte analog zu 187.1. Es wurden nach Reinigung 0. 74g sauberes Produkt isoliert.

ESI-MS [M+H+] = 237.05 191.4 Methyl N-[4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl] imidothiocarbamat Die Herstellung erfolgte analog zu 175.3, wobei das intermediär erhaltene 4- (4- Fluorphenyl)-N-[imino (methylthio) methyl]-1H-imidazol-2-aminium iodid mit 2 N Natronlauge behandelt wurde. Es wurden nach Reinigung 0.75g sauberes Produkt isoliert.

ESI-MS [M+H+] = 251. 05 191.5 N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [4- (4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl] guanidin Acetat Die Herstellung erfolgte analog zu 175.4. Die Reaktion von 0.40g (1. 60mmof) Methyl N- [4- (4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl] imidothiocarbamat mit 0.53g (3, 20mmol) 2, 6-Dimethoxybenzylamin in ethanolischer Lösung wurde in der Mikrowelle 3 Minuten lang bei 150 °C (200 Watt) durchgeführt. Es wurden nach Reinigung 35mg sauberes Produkt isoliert.

ESI-MS [M+H+] = 370. 15 Beispiel 195 : N- (2-Chlor-6-methoxybenzyl)-N'- [4- (4-fluorphenyl)-1 H-imidazol-2-yl] guanidin Acetat ESI-MS [M+H+] = 374.10/376. 10 Beispiel 190 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-methyl-1, 3-oxazol-2-yl) guanidin Acetat 190. 1 N-Cyano-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin 5. 0g (29. 9mmol) 2, 6-Dimethoxybenzylamin wurden mit 15 mi 2 N Salzsäure versetzt und anschließend die wäßrige Phase i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde dann in 50ml 1-Butanol aufgenommen und 2.66g (29. 9mmol) Natriumdicyanamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5.5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur nachgerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen ; 6.81g.

ESI-MS [M+H+] = 235.15 190.2 N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-methyl-1, 3-oxazol-2-yl) guanidin Acetat 0.20g (0. 85mmol) N-Cyano-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin wurden in 20moi Methanol/Wasser (1 : 1) suspendiert. Anschließend wurden 63.3mg (0. 85mmol) Hydroxyaceton zugegeben und die Mischung auf 40 °C erhitzt. Der pH-Wert wurde bei erhöhter Temperatur mit 1 N HCI auf pH 2.5-3 eingestellt. Insgesamt wurde die Reaktionsmischung 34 Stunden lang bei 40 °C unter stetiger pH- Kontrolle erwärmt, bis keine Edukte mehr über Massenspektrometrie zu detektieren waren. Das Methanol wurde i. Vak. abdestilliert, und es blieb ein weißer Feststoff zurück, der über HPLC (Fa. Merck : Chromolith RP-18E, 100-25 ; Fließmittel Wasser/Acetonitril/0. 1 molar Essigsäure) gereinigt wurde ; 64mg.

ESI-MS [M+H+] = 291. 15 Die Verbindungen 173, 174 und 197-199 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln IV und Vil analog zu Beispiel 190 hergestellt : Beispiel 173 : N- (4, 5-Dimethyl-1, 3-oxazol-2-yl)-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin ESI-MS [M+H] = 275. 15 Beispiel 174 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4, 5-dimethyi-1, 3-oxazol-2-yi) guanidin Acetat ESI-MS [M+H+] = 305. 15 Beispiel 197 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (4-phenyl-1, 3-oxazol-2-yl) guanidin Die Cyclisierung von 0.60g (2. 94mmol) N-Cyano-N'-(2-methoxybenzyl) guanidin mit 0. 44g (2. 94mmol) 2-Hydroxyacetophenon wurde in 20 ml Acetonitril und Wasser (1 : 1) durchgeführt. Der pH-Wert der Mischung wurde dabei mit 1 N..

Salzsäure auf pH 1 5 eingestellt, und die Mischung daraufhin in der Mikrowelle bei 45 °C (100 Watt) 4.5 Stunden lang erwärmt. Nach Aufarbeitung und Reinigung analog zu 190.2 erhielt man 0. 10g reines Produkt.

ESI-MS [M+H+] = 323. 15 Beispiel 198 : N- [4- (4-Fluorophenyl)-1, 3-oxazol-2-yl]-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin Die Herstellung des N-[4-(4-Fluorophenyl)-1,3-oxazol-2-yl]-N'-(2- methoxybenzyl) guanidins erfolgte analog dem Beispiel 197.

ESI-MS [M+H+] = 341. 05 Beispiel 199 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-phenyl-1, 3-oxazol-2-yl) guanidin Die Herstellung des N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4-phenyl-1, 3-oxazol-2- yl) guanidins erfolgte analog dem Beispiel 197.

ESI-MS [M+H+] = 353. 35 Beispiel 200 : N- (5-tert-Butyl-1 H-pyrazol-3-yl)-N'- (2-methoxy-benzyl)-guanidin 200.1 (5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-yl)-thioharnstoff Zu einer Lösung von 2. 0g (11.3 mmol) Thiocarbonyldiimidazol in 25m1 Acetonitril wurde bei 0°C langsam 1.5g (1 1. 3mmol) 3-Amino-5-tert- butylpyrazol, gelöst in Acetonitril, zugetropft. Der Ansatz wurde noch 20 Minuten bei 0°C nachgerührt, dann mit Ammoniumacetat (1.6g, 21. 5mmol) versetzt und in der Mikrowelle 30 Minuten auf 90°C erhitzt (Einstrahlleistung 200Watt/ohne Kühfung). Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, die Lösung eingeengt und der ölige Rückstand (4.3 g) an Kieselgel grob gereinigt (0.9g gelblicher Feststoff) 200. 2 1- (5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-methyl-isothioharnstoff Hydroiodid 270mg (1.4 mmoi) (5-tert-Butyl-1 H-pyrazol-3-yf)-thioharnstoff wurden in 2ml Methanol gelöst, mit Methyliodid (202mg, 1. 4mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet (0.43g).

200. 3 N-(5-tert-Butyl-1 H-pyrazol-3-yl)-N'-(2-methoxy-benzyl)-guanidin 120mg (0.35 mmol) 1- (5-tert-Butyl-1H-pyrazoi-3-yl)-2-methyl-isothioharnstoff Hydroiodid und 150mg (1. 1mmol) 2-Methoxybenzylamin wurden in 1ml 1- Propanol gelöst, und in der Mikrowelle bei 100°C 30Minuten gerührt (Einstrahileistung 200Watt/ohne Kühlung).

Die Reaktionslösung wurde eingeengt und das farblose Öl (0.29g) durch Chromatographie an Kieselgel (Chromabond RP18 ; Wasser/Acetonitril + 0. 1% Essigsäure 0-80%) gereinigt, wonach 83mg hellgelber Schaum. erhalten wurden. Verrühren mit Diethylether ergab 53mg weißen Feststoff.

ESI-MS [M+H+] = 303 Analog zu Beispiel 200 wurden hergestellt Beispiel 201 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (5-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl) guanidin Ausgehend von 100mg 2-Methyl-1-(5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-isoharnstoff Hydroiodid ; 57mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 322 Beispiele 202 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (5-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl) guanidin Ausgehend von 100mg 2-Methyl-1- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-isoharnstoff Hydroiodid ; 49mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 352 Beispiel 203 : N-(2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'-1 H-pyrazol-3-ylguanidin Ausgehend von 100mg 2-Methyl-1-(1H-pyrazol-3-yl-isoharnstoff Hydroiodid, 46mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 276 Beispiel 204 : N- (5-tert-Butyl-1 H-pyrazol-3-yl)-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Ausgehend von 120mg 1- (5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-methyl-isothioharnstoff Hydroiodid, 82 mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 332 Beispiel 205 : N-(2-Methoxybenzyl)-N'-1 H-pyrazol-3-ylguanidin Ausgehend von 130mg 2-Methyl-1- (1 H-pyrazol-3-yl)-isoharnstoff Hydroiodid ; 67mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 246 Beispiel 206 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- [5- (4-methylphenyl)-1 H-pyrazol-3-yl] guanidin Ausgehend von 150mg 2-Methyl-1-(5-p-tolyl-1H-pyrazol-3-yl)-isoharnstoff Hydroiodid ; 79mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 336 Beispiel 207 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [5- (4-methylphenyl)-1 H-pyrazol-3-yl] guanidin Ausgehend von 150mg 2-Methyl-1-(5-p-tolyl-1H-pyrazol-3-yl)-isoharnstoff Hydroiodid ; 103mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 366 Beispiel 208 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- [5- (4-methoxyphenyl)-1 H-pyrazo !-3-yl] guanidin Ausgehend von 120mg 1- [5- (4-Methoxy-phenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]-2-methyl- isoharnstoff Hydroiodid ; 56mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 352 Beispiel 209 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-[5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3 -yl]guanidin Ausgehend von 120mg 1- [5- (4-Methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-methyl- isoharnstoff Hydroiodid ; 54mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 382 Beispiel 210 : N- (5-tert-Butyl-1 H-pyrazol-3-yl)-N'- (2-fluoro-6-methoxybenzyl) guanidin Ausgehend von 170mg 1-(5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-methyl-isoharnstoff Hydroiodid ; 93mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 320 Beispiel 211 : N- [5- (4-Chlorophenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]-N'- (2-methoxybenzyl) guanidin Ausgehend von 150mg 1- [5- (4-Chloro-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-methyl- isoharnstoff Hydroiodid ; 30mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 356/358 Beispiel 212 : N- [5- (4-Chlorophenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Ausgehend von 140mg 1- [5- (4-Chloro-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-methyl- isoharnstoff Hydroiodid ; 71mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 386/388 Beispiel 213 : N-(5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-yl)-N'-(2-chloro-6-methoxybenzy l)guanidin Ausgehend von 150mg 1-(5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-methy-isoharnstoff Hydroiodid, ; 89mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 336/338 Beispiel 214 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl) guanidin Ausgehend von 160mg 2-Methyl-1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-isoharnstoff Hydroiodid ; 34mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 260 Beispiel 215 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl) guanidin Ausgehend von 160mg 2-Methyl-1- (1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-isoharnstoff Hydroiodid, 56mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 290 Beispiel 216 : N-(5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-yl)-N'-(2-methoxy-6-methylbenzy l)guanidin Ausgehend von 130mg 1-(5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-methy-isoharnstoff Hydroiodid ; 47mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 316 Beispiel 217 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (4-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl) guanidin Ausgehend von 150mg 2-Methyl-1- (4-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)-isoharnstoff Hydroiodid ; 76mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 322 Beispiel 218 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-(4-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) guanidin Ausgehend von 160mg 2-Methyl-1- (4-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-isoharnstoff Hydroiodid ; 83mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 352 Beispiel 219 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) guanidin Ausgehend von 160mg 2-Methyl-1- (1-phenyl-'l H-pyrazol-3-yl)-isoharnstoff Hydroiodid ; 34mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 352 Beispiel 220 : N- (2-Methoxybenzyl)-N'- (1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) guanidin Ausgehend von 130mg 2-Methyl-1-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)- isoharnstoff Hydroiodid ; 47mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+j = 322 Beispiel 221 : N- [2-Methoxy-5- (trifluoromethyl) benzyl]-N'- (4-phenyl-1, 3-thiazol-2-yl) guanidin 221.1 Die Herstellung von 2-Methoxy-5-trifluoromethyl-benzylamin erfolgte ausgehend von 2-Methoxy-5-trifluoromethyl-benzonitril durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Standardbedingungen.

221.2 Ausgehend von 100mg 2-Methyl-1- (4-phenyl-thiazol-2-yl)-isoharnstoff Hydroiodid ; 41mg Zielprodukt.

ESI-MS [M+H+] = 407 Beispiel 222 : N-4H-Chromeno [4,3-d] [1,3] thiazol-2-yl-N'- (2, 6-dimethoxybenzyl) guanidin Umsetzung analog zu Beispiel 107 ausgehend von 210mg 3-Brom-2, 3-dihydro-4H- chromen-4-on (0. 92mmol) ergab 80mg des gewünschten produkts als weißen Feststoff ; ESI-MS [M+H+] = 399. 1.

Beispiel 223 : N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-(4, 5,6, 7-tetrahydro [1, 3jthiazofo [5, 4-c] pyridin-2-yl) guanidin 223. 1-3-Bromo-4-oxopiperidin-1-carboxylat Zu 1g N-Benzyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat (4. 3mmol) in 20m THF wurden bei 10°C 0. 5ml Eisessig und 0. 22ml Brom zugegeben, und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemparatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 20moi Wasser versetzt, mit NaHC03 neutralisiert und anschließend mit Dichlormethan mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit ges. NaCI- Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Auf diese Weise wurden 1.2g des gewünschten Bromids als gelbliches Öl erhalten, das ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wurde.

223.2 Benzyl-2-{[[(2, 6-dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl]amino}-6, 7- dihydro [1, 3] thiazolo [5,4-c] pyridine-5 (4H)-carboxylat Umsetzung von 180mg Benzyl-3-bromo-4-oxopiperidin-1-carboxylat analog zu Beispiel 107 ergab 40mg des gewünschten Produkts ; ESI-MS [M+H+] = 482.1.

223.3 N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- (4, 5, 6,7-tetrahydro [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridin-2- yl) guanidin 150mg Benzyl-2-U [ (2, 6-dimethoxybenzyl) amino] (imino) methyl] aminol-6, 7- dihydro [1,3] thiazolo [5, 4-c] pyridine-5 (4H)-carboxylat (0. 28mmol) in 2ml Eisessig wurden mit 0. 2ml HBr (33% in Eisessig) versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemparatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung eingedampft, über C18-Chromabond filtriert (Wasser/CH3CN+0. 1% Eisessig ; 0- 30%), und durch Rühren mit polymergebundenem Carbonat in Methanol die freie Base erhalten. 60mg ; ESI-MS [M+H+] = 348.15.

Beispiel 224 : N- (5-Acetyl-4, 5,6, 7-tetrahydro [1,3] thiazolo [5, 4-c]pyridin-2-yl)-N'-(2, 6- dimethoxybenzyl) guanidin Acetylierung von 110mg N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'(4, 5,6, 7- tetrahydro [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) guanidin (0. 26mmol, Beispiel 221.3) unter Standarbedingungen mit Acetylchlorid und Triethylamin in 15mi THF und anschließende Aufreinigung ergab 16mg des gewünschten Produkts als weißen Feststoff ; ESI-MS [M+H+] = 390.15.

Beispiel 225 : N- (2, 6-Dimethoxybenzyl)-N'- [5- (phenylsulfonyl)-4, 5,6, 7-tetrahydro [1,3] thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl] guanidin Umsetzung von 30mg N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N'-(4, 5,6, 7-tetrahydro [1,3] thiazol [5,4- c] pyridin-2-yl) guanidin (0. 09mmol, Beispiel 221.3) mit 18mg Benzolsulfonsäurechlorid und 40mg polymergebundenem DMAP (Fa. Argonaut ; 1. 06mmol/g) in 5mi Dichlormethan und anschließende chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan/Methanol 2-4%) ergab 15mg des Zielprodukts ; ESI-MS [Ms] = 488.15.

Beispiel 226 : N-(5-Benzyl-4, 5,6, 7-tetrahydro [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl)-N'- (2, 6- dimethoxybenzyl) guanidin 226.1 1-Benzyl-3-bromopiperidin-4-on Hydrobromid Bromierung von 3g N-Benzyl-4-oxopiperidin (15. 85mmol) analog zu Beispiel 221.1 ergab 5.2g des Bromids als hellgelben Feststoff.

226.2 Freisetzung der Base vom Hydrobromid und Umsetzung von 200mg 1-Benzyl- 3-bromopiperidin-4-on (0. 75mmol) analog zu Beispiel 107 ergab 93mg des gewünschten Produkts ; ESI-MS [M+H+] = 438.3.

Biologische Tests 1. [3H]5-CT Bindungsassay h5-HTSA Membranen von HEK293-Zellen, die das h5-HTsA-Rezeptorgen permanent exprimieren, werden in 100 mM Tris-HCI-Puffer (pH 7,7), der 1mM EDTA enthält, in Gegenwart von 2,5 nM [3H] 5-CT inkubiert (600 lli Gesamtvolumen). Die Gesamtbindung ist definiert durch die Bindung, die beobachtet wird, wenn die Membranen in Gegenwart des Radioliganden allein inkubiert werden. Die durch die Verbindung induzierte Hemmung wird bestimmt durch Inkubieren von Zellmembranen in Gegenwart des Radioliganden und von verschiedenen Konzentrationen der interessierenden Verbindung. Die unspezifische Bindung ist definiert durch die [3H] 5-CT-Bindung, die durch Inkubieren der Membranen wie für die Gesamtbindung, aber in Gegenwart von 10 p. M Methiothepine erhalten wird. Im Anschluss an eine Inkubation von 75 min bei 30°C wird die Membransuspension durch GF/B-Filter, eingehüllt mit 0,03 % PEI, filtriert, wobei ein SkatronR-Erntesystem verwendet wird. Die in dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationszählung quantifiziert.

2. Funktioneller Assay für menschliche 5-HT5A-Rezeptorliganden - Serotonin-induzierte Zunahme der GTP-Europium-Bindung Allgemeine Beschreibung : Eine Stimulierung von G Protein-gekoppelten Rezeptoren durch geeignete Agonisten führt zur Bindung von GTP an die a-Untereinheit von trimeren G-Proteinen, gefolgt von der Dissoziation der GTP-gebundenen a-Untereinheit von den ßy-Untereinheiten und der Aktivierung der Signaltransduktion. Durch Verwenden eines Europium-markierten GTP-Analogons, GTP-Eu, kann die Aktivierung eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors durch einen Agonisten als eine Zunahme der Bindung von GTP-Eu an den Rezeptor-G- Protein-Komplex verfolgt werden. Nach dem Entfernen von ungebundenem GTP-Eu kann gebundenes GTP-Eu durch Messen der zeitaufgelösten Fluoreszenzemission in geeigneten Nachweisvorrichtungen quantifiziert werden.

Zellinie : h5HT5A_18. 2_SH-sy-5y, eine menschliche Neuroblastomzelilinie, die den menschlichen 5-HT5A-Rezeptor stabil exprimiert.

Membranpräparation : Zellmembranen werden gemäß einer Standardvorschrift in Gegenwart von Proteaseinhibitoren hergestellt und werden durch zwei aufeinanderfolgende Zentrifugationsschritte bei 40000xg teilweise aufgereinigt. Aliquots werden bei-80°C aufbewahrt.

Assay : Der Assay wird in Filterplatten mit 96 Vertiefungen (AcroWell-96, Pall Corp.) durchgeführt. Die in Assaypuffer (2,5 uM GDP, 100 mM NaCI, 3 mM MgCis, 50 mM HEPES pH 7,4) verdünnten Rezeptormembranen werden zu der Filterplatte zugegeben (5 pg Rezeptormembran/Vertiefung). Testverbindungen werden in 100 % DMSO gelöst und Reihenverdünnungen werden zu den Rezeptormembranen zugegeben (DMSO- Endkonzentration 0,5 %). Die Reaktion wird durch die Zugabe von Serotonin (Endkonzentration 1 AM, gesamtes Assayvolumen 100 AI) gestartet. Nach einem ersten Inkubationszeitraum von 30 min bei 30°C wird GTP-Eu (Endkonzentration 10 nM) zugegeben, gefolgt von einem zweiten Inkubationszeitraum von 30 min bei 30°C. Die Reaktion wird durch schnelle Vakuumfiltration angehalten und die Vertiefungen werden zweimal mit eiskaltem Assaypuffer gewaschen. Gebundenes GTP-Eu wird in einem VICTOR-Multilabel-Counter (PerkinElmerCorp.) unter Verwendung der zeitaufgelösten Europium-Einstellungen gemessen. Die Daten werden bezüglich der unspezifischen Bindung korrigiert und IC50-Werte werden mit PRISM4. 0 (GraphPad Inc.) unter Verwendung von standardmäßigen nicht-linearen Kurvenanpassungsalgorithmen berechnet. Kb-Werte werden aus IC50-Werten unter Verwendung der Cheng-Prusoff- Näherung berechnet.

In beiden Assays werden verschiedene Konzentrationen der Testsubstanzen eingesetzt, und die Ki-bzw. die IC50-Werte bestimmt. Die Affinität ausgewählter Verbindungen ist in nachfolgender Tabelle gezeigt : Tabelle 1 Affinität an 5-HT5A (Ki) + bedeutet eine Affinität >500nM ++ bedeutet eine Affinität zwischen 50 und 500nM +++ bedeutet eine Affinität <50nM Bindungsaffinität Beispiel # 5-HT5A (Ki 1+++ +++ -4 ++ ++ +++ 6 +++ 7 + 8 +++ g +++ 11 ++ 12 + 13 + 14 ++ 15 + 1 + 1 ++ 18 + 19 ++ 20 + 21 +++ 22 + 23 + 24 + 26 + 27 +++ 28 ++ 29 ++ 30 ++ 31 ++ 32 +++ 33 +++ 34 +++ 35 + 36 +++ 37 ++ 38 ++ 39 +++ 40 +++ 41 +++ 42 +++ 43 ++ 44 +++ 46 +++ 46 +++ 47 +++ 48 ++ 49 +++ 50 +++ 51 +++ 52 + 53 ++ 54 +++ 55 +++ 56 +++ 57 +++ 58 +++ 59 +++ 60 +++ 61 +++ 62 ++ 63 +++ 64 +++ 65 +++ 66 +++ 67 +++ 68 +++ 69 +++ 70 +++ 71 +++ 71 +++ 72 +++ 73 +++ 74 +++ 75 +++ 76 +++ 77 +++ 78 +++ 79 +++ 80 +++ 81 ++ 82 +++ 83 +++ 84 +++ 85 +++ 86 +++ 87 +++ 88 +++ 89 +++ 90 +++ 91 +++ 92 ++ 93 +++ 94 +++ 95 ++ 96 +++ 97 +++ 98 ++ 99 ++ 100 +++ 101 ++ 102 +++ 103 ++ 104 + 105 + 106 + 107 ++ 108 + 109 ++ 110 +++ 111 +++ 112 +++ 113 +++ 114 +++ 115 +++ 116 +++ 117 +++ 118 +++ 119 +++ 120 ++ 121 +++ 122 +++ 123 +++ 124 +++ 125 +++ 126 +++ 127 +++ 128 +++ 129 ++ 130 ++ 131 +++ 132 +++ 133 +++ 134 ++ 135 +++ 136 ++ 137 + 138 +++ 139 +++ 140 +++ 141 ++ 142 +++ 143 +++ 144 +++ 145 +++ 146 ++ 147 +++ 148 +++ 149 +++ 150 +++ 151 +++ 152 +++ 153 +++ 154 +++ 155 +++ 156 ++ 157 +++ 158 +++ 159 +++ 160 +++ 162 +++ 163 +++ 164 +++ 165 +++ 166 + 167 ++ 168 ++ 169 +++ 170 ++ 171 ++ 172 +++ 173 ++ 174 +++ 175 + 176 ++ 177 +++ 178 ++ 179 +++ 180 +++ 181 +++ 182 +++ 183 ++ 184 + 185 + 186 +++ 187 +++ 188 +++ 189 +++ 190 +++ 191 +++ 192 +++ 193 +++ 194 +++ 195 +++ 196 +++ 197 ++ 198 +++ 199 +++ 200 ++ 201 +++ 202 +++ 203 +++ 204 +++ 205 ++ 206 +++ 207 +++ 208 +++ 209 +++ 210 +++ 211 +++ 212 +++ 213 +++ 214 +++ 215 +++ 216 +++ 217 + 218 + 219 +++ 220 +++ 221 + 222 +++ 223 +++ 222 +++ 223 +++ 224 +++ 225 +++ 226 +++