Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig"abgedichtet"werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt.

Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrinmonomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.

Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität-systemisch-bei einer Verbrauchskoagulo- pathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämie, extrakorporalen Blutkreis- läufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.

Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern (Heart Disease ; A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W. B. Saunders Company, Philadelphia ; Allgemeine und

spezielle Pharmakologie und Toxikologie, W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke, 7.

Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg).

Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d. h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.

Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt ; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung.

Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort"Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort"Heparin").

Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1, 3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 292 ff., Stichwort"Cumarinderivate"; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. Auflage, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985-1996, Stichwort"Vitamin K").

In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa (vgl. WO-A-99/37304 ; WO-A-99/06371 ; J. Hauptmann,

J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999,93, 203 ; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998,3, 223 ; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999,9, 931 ; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998,23, 423 ; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998,3, 189 ; B. -Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63). Entsprechend der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische Wirkstoffe dar [S. A. V. Raghavan, M. Dikshit, Drugs of the Future 2002,27, 669-683"Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents"; H. A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4, 264-271"Approaches in anticoagulation : Rationales for target positioning"].

Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nichtpeptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind. Eine große Anzahl von direkten Faktor Xa Inhibitoren ist bislang bekannt [J. M. Walenga, W. P. Jeske, D. Hoppensteadt, J.

Fareed, Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4, 272-281"Factor Xa Inhibitors : Today and beyond" ; K. T. Tan, A. Makin, G. Y. H. Lip, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799-804"Factor X Inhibitors" ; J. Ruef, H. A. Katus, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797"New antithrombotic drugs on the horizon"; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin.

Ther. Patents 2001, 11, 1007 ; M. M. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, 267]. Derartig wirksame Oxazolidinone sind beispielsweise in WO 01/47919 und WO 02/064575 beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substanzen zur Bekämpfung von Erkrankungen, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.

Gegenstand der vorliegende Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) in welcher A eine Gruppe 5 0. //// * * [N] *ICI s S N CH2 IN] , 0 oder bedeutet, * [C]

wobei * [N] für die Anknüpfstelle an den Stickstoff steht, * [C] für die Anknüpfstelle an den Kohlenstoff steht und Rs für Wasserstoff oder Alkyl steht, M einen Rest Aryl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl oder Pyrrolyl bedeutet, der unsubstituiert ist oder ein-oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig vonein- ander ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carbamoyl, Hydroxy, Amino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls durch Alkylamino substituiertem Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkyl, Alkyl- amino und Alkoxy, wobei Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkoxy, Heterocyclyl oder Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können, Rl einen Rest Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl bedeutet, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei-oder dreifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, gegebenenfalls durch Amino substituiertem Alkyl, Amino, Alkyl-

amino, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro, Oxo, Carboxyl und Cyano, R2 einen Rest Aryl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl bedeutet, der durch Halogen, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl oder Alkylaminosulfonyl substituiert sein kann, oder einen Rest-N (R6) C (0) R7,-N (R8)C(O)NR9R10, -N(R11) S (O)xR12, oder -C (O)NR15R16 bedeutet, wobei R6, R8, R", R 13 und R'5, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino oder Alkoxy substituiert sein können, k', R9, R12, R14 und Rl6, unabhängig voneinander, Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino oder Alkoxy substituiert sein können, oder R6 und R7, gemeinsam mit der N-C (0)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4-bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, R8 und R9, gemeinsam mit der N-C (O)-N (RI°)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R'° Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Cycloalkyl, Alkyl, Alkylamino oder Alkoxy bedeutet,

wobei Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkoxy oder Heterocyclyl substituiert sein können, R"und R'2, gemeinsam mit der N-S (O) X Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4-bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, R'3 und R'4, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, Rls und Rl6, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der von R6 und R7 ; R3 und R9 ; R"und R'2 ; R 13 und R 14 oder von Rls und Rl6 gebildete Heterocyclus kein, ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und unsubstituiert ist oder ein-, zwei-oder dreifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Oxo, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkyl, Alkylamino und Alkoxy, wobei Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkoxy oder Heterocyclyl substituiert sein können, x 1 oder 2 bedeutet, y 0 oder 1 bedeutet, R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, R4 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder Alkyl bedeutet, wobei Alkyl seinerseits durch Hydroxy, Amino, Alkoxy oder Alkylamino substituiert sein kann, Y O oder S bedeutet

und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze ; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmor- pholin, Dihydroabietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex

bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung : Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkylaminosulfonyl. Alkylsulfonyl. Alkoxycarbonyl. Alkvicarbonylamino und Alkylcarbonyloxy stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, tert. -Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetyl, Propanoyl und tert.-Butanoyl.

Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N, N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propyl- amino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarb- onyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylamino- carbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Iso- <BR> <BR> <BR> propyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino- carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.

Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, n- Pentylaminosulfonyl, n-Hexyl-aminosulfonyl, N, N Dimethylaminosulfonyl, N, N Diethylamino- sulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n- propyl-aminosulfonyl, N tert.-Butyl N methylaminosulfonyl, N Ethyl N n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl.

Alkylsulfonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonylrest. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt : Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.

Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Prop- oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.

Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetoxy und Propionyloxy.

Cycloalkyl per se und in Cycloalkylamino steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Cycloalkylamino steht für einen Cycloalkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Cycloalkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylamino, Cyclo- butylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino und Cycloheptylamino.

Aryl steht für einen mono-, bi-oder tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl, insbesondere für Phenyl und Naphtyl.

Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono-oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.

Heterocyclyl per se und in Heterocyclylcarbonyl steht für einen mono-oder polycyclischen, vorzugsweise mono-oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 7, vorzugsweise 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5-bis 7- gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperi- dinyl, Piperazinyl, Morpholinyl.

Heterocyclylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Tetrahydrofurancarbonyl, Pyrrolidin- carbonyl, Pyrrolincarbonyl, Piperidincarbonyl, Piperazincarbonyl, Morpholincarbonyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein-oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfin- dung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin A eine Gruppe 0 O /\/\ * t s oder bedeutet, * [C]

wobei * [N] für die Anknüpfstelle an den Stickstoff steht, * [C] für die Anknüpfstelle an den Kohlenstoff steht und Rs für Wasserstoff oder Methyl steht, M einen Rest Phenyl oder Pyridyl bedeutet, der gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Acetyl, Alkyl, Alkylamino oder Alkoxy substituiert ist, wobei Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkoxy oder Heterocyclyl substituiert sein können,

R'einen Rest Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrrolyl bedeutet, der unsubstituiert ist oder ein-oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Methoxy, Acetyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano, R2 einen Rest Phenyl oder Pyridyl bedeutet, der durch Fluor, Chlor, Amino oder Alkylamino substituiert sein kann, oder einen Rest-N (R6) C (O) R7,-N (R8) C (O) NR9R'°,-N (R11) S (O)"R xR12, oder -C(O)NR15R16 bedeutet, wobei R6, R7, R8, R9, Rll, R, 2, R, R, R und R 9 unabhängig voneinander, Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert. -Butyl, Cyclopropyl oder Cyclopentyl bedeuten, die ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethyl- amino, Dimethylamino oder Diethylamino substituiert sein können, oder R6 und R7, gemeinsam mit der N-C (0)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5-oder 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, R8 und R9, gemeinsam mit der N-C (O)-N (R10)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, R'° Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, wobei Alkyl seinerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkoxy oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann,

R"und R, gemeinsam mit der N-S (O) X Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5-oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, R13 und R14, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-oder 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, Rls und Rl6, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der von R6 und R7 ; R8 und R9 ; Rll und R12 ; Rl3 und Rl4 oder von R'S und Rl6 gebildete Heterocyclus gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O und/oder S enthält und unsubstituiert ist oder ein-oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Amino, Hydroxy, Oxo, Acetyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkyl, Alkylamino und Alkoxy, wobei Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkoxy oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, x 2 bedeutet, y 0 bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, wobei Alkyl seinerseits durch Hydroxy, Amino, Alkoxy oder Alkylamino substituiert sein kann, Y O bedeutet und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin A eine Gruppe 0\ \S-0 bedeutet, *

wobei * [N] für die Anknüpfstelle an den Stickstoff steht, * [C] für die Anknüpfstelle an den Kohlenstoff steht, M Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methylamino oder Dimethylamino substituiert ist, wobei Methyl und Ethyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Methylamino, Dimethylamino, Methoxy, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sein können, Rl Thienyl bedeutet, das einfach durch Chlor, Brom oder Methyl substituiert ist, R2 einen Rest C-Q-Q-Q- , 0'O, I4N bedeutet, , R

wobei dieser Rest unsubstituiert ist oder ein-oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Amino, Hydroxy, Methoxy, Methylamino und Dimethylamino,

* für die Anknüpfstelle an M steht, und RIO Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeutet, wobei Ethyl und n-Propyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Methylamino, Ethylamino, Cyclopropylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sein können, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, Y O bedeutet und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinatio- nen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder [A] Verbindungen der Formel (II) worin A, M, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,

mit Verbindungen der Formel (III) worin Rl und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X1 für Chlor oder Hydroxy steht oder [B] Verbindungen der Formel (IV) worin M, R', R2, R3, R4 und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, [B 1] mit Verbindungen der Formel (V)

worin V für Alkoxy oder Chlor steht und X2 für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, steht oder [B2] mit Thionylchlorid (SOC12) oder

[B3] mit Thionylchlorid (SOC12) und anschließend mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Natriumperiodat, oder [B4] mit N, N'-Thiocarbonyldiimidazol oder [C] Verbindungen der Formel (VI) worin M, R', R2, R3, R4, R5 und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, [C1] mit einem Kohlensäureäquivalent, beispielsweise Carbonyldiimidazol (CDI), oder [C2] mit Thionylchlorid (SOC12) oder [C3] mit Thionylchlorid (SOC12) und anschließend mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Natriumperiodat, oder [C4] mit N, N'-Thiocarbonyldiimidazol umsetzt und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den ent- sprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.

Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise aus Verbindungen der Formel der Formel (VII)

worin A, M, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, durch Abspaltung der Phthalimidschutzgruppe hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (VII) ihrerseits können beispielsweise [a] aus Verbindungen der Formel (VIII) R2-M-NH2 (VIII), worin M und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, hergestellt werden entweder [al] durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (IX) worin R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, zu Verbindungen der Formel (X)

A * [N]-C (0)-CH2- * [C] bedeutet und * [N], * [C], M, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, anschließende Reduktion der Carboxylgruppe zu Verbindungen der Formel (XI) worin A * [N]-C (O)-CH2-* [C] bedeutet und * [N], * [C], M, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und abschließende Substitution der Hydroxygruppe mit Phthalimid beispielsweise unter Mitsunobu-Bedingungen oder [a2] durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (XII) worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der Formel (XE) worin

M, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und abschließende Umsetzung mit Thionylchlorid und gegebenenfalls anschließend, noch mit einem Oxidationsmittel oder [b] durch Oxidation der Hydroxygruppe in Verbindungen der Formel (XIII) zu Verbindungen der Formel (XIV) worin M, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, reduktive Aminierung der entstandenen Ketogruppe zu Verbindungen der Formel (XV) worin M, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und abschließende Umsetzung mit einem Kohlensäureäquivalent, beispielsweise Carbonyl- diimidazol (CDI), oder mit Thionylchlorid und gegebenenfalls anschließend noch mit einem Oxidationsmittel.

Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise aus Verbindungen der Formel (VE) durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (XVI)

worin R', R3, R4 und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (VI) können beispielsweise durch Oxidation der Hydroxygruppe in Verbindungen der Formel (IV) zu Verbindungen der Formel (XVII)

worin M, Rl, R2, R3, R4 und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und anschließende reduktive Aminierung der entstandenen Ketogruppe hergestellt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.

Syntheseschema : Rs R3 R Rus R VI) Xi (VII) R3 . III) R Ra R 3 R (Ip rua (i)) R3 V) R3 A 4 NPht (XVI) R /-R (vit) (XVI) R4 R, (XII) H N HO Ra RdNPht 3 (VIII) Ra R naht R2 3 (XII) R3 R ruz (XIV) Der Verfahrensschritt (II) + (III)-> (I) erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen

und/oder Basen in einem Temperaturbereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur.

Als Hilfsstoffe für die Amidbildung werden übliche Kondensationsmittel und/oder Aktivierungs- reagenzien eingesetzt, wie Carbodiimide z. B. N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodi- imid HC1 (EDC), N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hy- droxy-1H-benzotriazol-H20 (HOBt), Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexa- fluorophosphat (PyBOP@), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1, 1,3, 3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU), 2- (lH-Benzotriazol-1-yl)-1, 1, 3, 3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2- (2- Oxo-1- (2H)-pyridyl)-1, 1, 3, 3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder 0- (7-Azabenzotria- zol-l-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol.

Als Basen werden insbesondere Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N- Methylpiperidin, N, N-Diisopropylethylamin (Hünigbase) oder 4-N, N-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder Pyridin eingesetzt.

Der Verfahrensschritt (IV) + (V)-> (I) erfolgt vorzugsweise mit Chloressigsäureethylester oder Chloracetylchlorid als (V) in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium- tert.-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylform- amid bei Raumtemperatur.

Die Verfahrensschritte (IV) + SOC12-> (I) ; (VI) + SOC12-> (I) ; (XIH) + SOC12-> (VII) ; (XV) + SOC12-> (VII) erfolgen vorzugsweise in Gegenwart von N, N-Diisopropylethylamin (Hünigbase) als Base, in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von-78°C bis Raum- temperatur.

Die Verfahrensschritte (IV) + SOC12 +"Ox"-> (I) ; (VI) + SOC12 +"Ox"-> (I) ; (XaI) + SOCl2+ "Ox"-> (VII) ; (XV) + SOC12 +"Ox"-> (VII) erfolgen vorzugsweise im ersten Schritt durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Gegenwart von N, N-Diisopropylethylamin (Hünigbase) als Base, in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von-78°C bis Raumtem- peratur. Die anschließende Oxidation wird vorzugsweise mit Natriumperiodat in Gegenwart von Ruthenium (III) chloridhydrat in Acetonitril in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtempe- ratur durchgeführt.

Die Cyclisierungsreaktionen zu cyclischen Harnstoffderivaten in den Verfahrensschritten (VI)-> (I) sowie (XV)-> (VII) erfolgen vorzugsweise mit Carbonyldiimidazol (CDI) als Kohlensäure-

äquivalent in Gegenwart von 4-N, N-Dimethylaminopyridin (DMAP) als Base in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C.

Die Cyclisierungsreaktion zu Oxazolidinthionen im Verfahrensschritt (IV)-> (I) sowie zu Imida- zolidinthionen im Verfahrenschritt (VI)-> (I) erfolgt vorzugsweise mit N, N'-Thiocarbonyl- diimidazol in Gegenwart von 4-N, N-Dimethylaminopyridin (DMAP) als Base in Dimethylform- amid oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C.

Die Abspaltung der Phthalimidschutzgruppe im Verfahrensschritt (VII)-> (II) erfolgt vorzugs- weise mit Hydrazinhydrat oder Methylamin in Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C.

Der Verfahrensschritt (VE) + (IX)-> (X) erfolgt vorzugsweise in wässriger Lösung unter Rückfluss.

Die Umsetzung der Carboxylgruppe zum entsprechenden Alkohol im Verfahrensschritt (X)-> (XI) erfolgt vorzugsweise über die Stufe des entsprechenden Methylesters durch Umsetzung von (X) mit Thionylchlorid in Methanol bei 0°C und anschließende Reduktion des entstandenen Methylesters mit Natriumborhydrid in Methanol unter Rückfluss zu (XI).

Der Verfahrensschritt (XI)-> (VII) (Mitsunobu-Reaktion) erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung von (XI) mit Phthalimid in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarboxylaten wie bei- spielsweise Azodicarbonsäurediethylester (DEAD) in Tetrahydrofuran in einem Temperatur- bereich von 0°C bis Raumtemperatur.

Die Verfahrensschritte (VE) + (XII)-> (XIH) sowie (VE) + (XVI)-> (IV) erfolgen vorzugsweise mit primärem Amin-oder Anilin-Derivaten in 1,4-Dioxan, 1,4-Dioxan-Wasser-Gemischen, Etha- nol oder Ethanol-Wasser-Gemischen in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C oder alternativ in Gegenwart von katalytischen Mengen Ytterbium (III) trifluormethansulfonat in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C.

Die Oxidation der Alkoholfunktion zum entsprechenden Keton in den Verfahrensschritten (XIII)- > (XIV) sowie (IV)-> (XVII) erfolgt vorzugsweise unter den Bedingungen der Swern-Oxidation mit Dimethylsufoxid und Oxalylchlorid oder analoger, auf aktiviertem DMSO beruhenden Methoden, wie beispielsweise mit Dimethylsufoxid und Trifluoressigsäureanhydrid oder Dime- thylsufoxid und N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/Phosphorsäure (Pfitzner-Moffat-Oxidation).

Die reduktive Aminierung der Ketofunktion in den Verfahrensschritten (XIV)-> (XV) sowie (XVII)-> (VI) erfolgt vorzugsweise mit Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel in Gegen- wart von Essigsäure und Molekularsieb (4A) in Methanol.

Die Verbindungen der Formel (in), (V), (VIII), (IX), (XII) und (XVI) sind dem Fachmann an sich bekannt oder lassen sich nach üblichen literaturbekannten Verfahren herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakolo- gisches Wirkspektrum.

Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive Inhibitoren des Blutgerin- nungsfaktors Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbin- dungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboem- bolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.

Zu den"thromboembolischen Erkrankungen"im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbe- sondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, peri- phere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nieren- venenthrombosen.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.

Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie Rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung und neoplastischen Erkran- kungen wie Krebs.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z. B. bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwen- dung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt : Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA- (3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A) -Reduk- tase-Inhibitoren, Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE- (Angiotensin-Converting-Enzy- me)-Inhibitoren ; AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten ; ß-Adrenozeptor-Antago- nisten ; alpha-l-Adrenozeptor-Antagonisten ; Diuretika ; Calciumkanalblocker ; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken wie bei- spielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase ; Seite 35 ; Zeile 14 :

Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigende Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhi- bitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI) ; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) ; plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombo- zytenaggregationshemmer) ; Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/IIa-Antagonisten).

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin- gual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw.

Stent.

Für diese Applikationswege kann die erfindungsgemäße Verbindung in geeigneten Applikations- formen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäße Verbindung abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäße Verbindung in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten, sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäße Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions-und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, Sprays ; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren-und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann in an sich bekannter Weise in die angeführten Applika- tionsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, phar- mazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol u. a. ), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier-oder Netzmittel (z. B. Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat u. a. ), Bindemittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) und Geschmacks-und/oder Geruchskorrigentien.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation pro Tag Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge pro Tag etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 4 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente ; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele Abkürzungen und Akronyme : DC Dünnschichtchromatographie DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) DMF N, N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq Äquivalent (e) ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) Fp. Schmelzpunkt h Stunde (n) HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie MS Massenspektroskopie NMR Kernresonanzspektroskopie Rf Retentionsindex (bei DC) RP reverse phase (bei HPLC) RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC) THE Tetrahydrofuran Zers. Zersetzung LC-MS-und HPLC-Methoden : Methode 1 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2795 ; Säule : Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm ; Eluent A : Wasser + 500 gl 50 % ige Ameisensäure pro 1 Wasser ; Eluent B : Acetonitril + 500 ul 50 % ige Ameisensäure pro 1 Acetonitril ; Gradient : 0.0 min 10 % B-> 3.0 min 95 % B o 4.0 min 95 % B ; Ofen : 35°C ; Fluss : 0. 0 min 1. 0 ml/min # 3.0 min 3.0 ml/min-> 4.0 min 3.0 ml/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 2 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : HP 1100 Series ; UV DAD ; Säule : Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 gm ; Eluent A : Wasser + 500 til 50 % ige Ameisensäure pro 1 Wasser, Eluent B : Acetonitril + 500, µl 50 % ige Ameisensäure pro 1 Acetonitril ; Gradient : 0.0 min 0 % B # 2.9 min 70 % B # 3.1 min 90 % B # 4.5 min 90 % B ; Ofen : 50°C ; Fluss : 0. 8 ml/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 3 : Säule : Symmetry C18, 2.1 mm x 150 mm ; Eluent A : Acetonitril, Eluent B : 0.6 g 30 % ige HCI pro 1 Wasser ; Gradient : 0.0 min 10 % A-> 4.0 min 90 % A-> 9.0 min 90 % A ; Ofen : 50°C ; Fluss : 0.6 ml/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 4 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2795 ; Säule : Phenomenex Synergi 2, Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm ; Eluent A : 1 1 Wasser + 0.5 ml 50 % ige Ameisensäure, Eluent B : 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50 % ige Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90 % A, Fluss 1 mUmin < 2. 5 min 30 % A, Fluss 2 ml/min-> 3.0 min 5 % A, Fluss 2 ml/min-> 4.5 min 5 % A, Fluss 2 ml/min ; Ofen : 50°C ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 5 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : HP 1100 Series ; UV DAD ; Säule : Phenomenex Synergi 2, Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm ; Eluent A : 1 1 Wasser + 0.5 ml 50 % ige Ameisensäure, Eluent B : 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50 % ige Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90 % A, Fluss 1 ml/min-> 2.5 min 30 % A, Fluss 2 ml/min # 3. 0 min 5 % A, Fluss 2 ml/min # 4.5 min 5 % A, Fluss 2 ml/min ; Ofen : 50°C ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 6 : Instrument : Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Phenomenex Synergi 2g Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm ; Eluent A : 1 1 Wasser + 0.5 ml 50 % ige Ameisensäure, Eluent B : 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50 % ige Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90 % A, Fluss 1 ml/min # 2.5 min 30 % A, Fluss 2 ml/min-> 3.0 min 5 % A, Fluss 2 ml/min-> 4.5 min 5 % A, Fluss 2 ml/min ; Ofen : 50°C ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 7 : Instrument : Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 um ; Eluent A : 1 1 Wasser + 1 ml 50 % ige Ameisensäure, Eluent B : 1 1 Acetonitril + 1 ml 50 % ige Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 100 % A--> 0.2 min 100 % A # 2.9 min 30 % A-> 3.1 min 10 % A- 4.5 min 10 % A ; Ofen : 55°C ; Fluss : 0.8 ml/min ; UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 8 : Instrument : Micromass Quattro LCZ, HP1100 ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3. 5 um ; Eluent A : Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B : Wasser + 0.1 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 10 % A # 4.0 min 90 % A-> 6.0 min 90 % A ; Ofen : 40°C ; Fluss : 0.5 ml/min ; UV- Detektion : 208-400 nm.

Ausgangsverbindungen : Beispiel 1A 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid Zu erhalten durch Umsetzung von 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure mit Thionylchlorid, siehe R.

Aitken et al., Arch. Pltarm. (Weinheirn Ger.), 1998, 331, 405-411.

Beispiel 2A 1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-2-on Zu erhalten durch Reduktion von 1- (4-Nitrophenyl)-2-pyrrolidinon, siehe Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chent. 1955, 596,209.

Beispiel 3A 4- (4-Aminophenyl) morpholin-3-on Zu erhalten durch Substitution von 4-Fluornitrobenzol mit Morpholin-3-on (J. -M. Lehn, F.

Montavon, Helv. Claim. Acta 1976, 59, 1566-1583) und anschließende Reduktion des 4- (4- Morpholin-3-onyl) nitrobenzols (siehe WO 01/47919, Ausgangsverbindungen I bzw. II, S. 55-57).

Beispiel 4A 1- (4-Aminophenyl) imidazolidin-2-on 2.0 g (9.6 mmol) 1- (4-Nitrophenyl) imidazolidin-2-on [zu erhalten durch Mitsunobu-Reaktion von 1- (2-Hydroxyethyl)-3- (4-nitrophenyl) harnstoff, siehe T. H. Kim, G. J. Lee, M. -H. Cha, Synth.

Coininun. 1999,29, 2753-2758] werden in 20 ml DMF/THF (1 : 1) gelöst, mit 200 mg Palladium auf Aktivkohle (5 % ig) versetzt und hydriert. Nach 12 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Tonsil über Celite abgesaugt, mit THF gewaschen, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute : 1.7 g (93 % d. Th.) LC-MS (Methode 7) : Rt = 0.31 min.

MS (ESIpos) : m/z = 178 [M+H] +.

Beispiel 5A 1-(4-Aminophenyl)-3-(2-{[tert.-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) tetrahydro-2 (lH)-pyrimidinon Stufe a) : 1-(2-{[tert.-Butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon

10 g (69.4 mmol) 1- (2-Hydroxyethyl) tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon werden in 300 ml DMF gelöst und bei RT mit 14.4 ml (104 mmol) Triethylamin, 423.7 mg (3.5 mmol) 4-N, N- Dimethylaminopyridin und 21.1 ml (90. 2 mmol) tert.-Butylchlordiphenylsilan versetzt. Die Lösung wird 24 Stunden bei RT gerührt. Nach dem Einengen der Lösung wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Essigsäureethylester, dann Methanol) erhält man 24.2 g (91 % d. Th. ) des gewünschten Produktes.

LC-MS (Methode 1) : Rt = 2. 68 min.

MS (ESIpos) : m/z = 383 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 7.70-7. 62 (m, 4H), 7.48-7. 32 (m, 6H), 4.75 (br, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.52-3. 37 (m, 4H), 3.32-3. 22 (m, 2H), 1.96-1. 83 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).

Stufe b) : 1-(2-{[tert.-Bubl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl)-3-(4-nitrophenyl) tetrahydro-2 (1H)- pyrimidinon

5 g (13 mmol) 1-(2-{ [tert.-Butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon werden in 60 ml DMF im Ultraschallbad gelöst und bei RT unter Argon mit 2.18 g (19.4 mmol) Kalium-tert.- butylat versetzt. Nach 45 Minuten werden 2.21 g (15.5 mmol) 1-Fluor-4-nitrobenzol portionsweise zugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach der Extraktion wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 20 : 1 und 3 : 1) werden 2.44 g (37 % d.

Th. ) des gewünschten Produktes erhalten.

LC-MS (Methode 1) : R, = 3.10 min.

MS (ESIpos) : m/z = 504 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : S = 8.17 (dd, 2H), 7.69-7. 63 (m, 4H), 7.49-7. 33 (m, 8H), 3.91 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.55 (t, 3H), 2.17-2. 07 (m, 2H), 1.06 (s, 9H). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Stufe cJ : 1-(4-Aminophenyl)-3-(2-{[tert.-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) tetrahydro-2 (1H)- pyrimidinon 7. 80 g (15.5 mmol) 1-(2-{[tert-Butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl)-3- (4-nitrophenyl) tetrahydro- 2 (1H)-pyrimidinon werden in THF gelöst und mit 2.0 g Palladium auf Aktivkohle (5 % ig) versetzt und hydriert. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Tonsil über Celite abgesaugt, mit THF gewaschen, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute : 7.34 g (100 % d. Th.)

LC-MS (Methode 1) : Rt = 2.56 min.

MS (ESIpos) : m/z = 474 [M+H] + 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 7.70-7. 64 (m, 4H), 7.44-7. 34 (m, 6H), 7.06-7. 00 (m, 2H), 6.65- 6.61 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.62-3. 50 (m, 6H), 2.10-2. 00 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

Beispiel 6A 5-Chlor-N-[(2S)-2-oxiranylmethyl]-2-thiophencarboxamid Stufe a) : 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-((S)-2, 3-dihydroxypropyl)-amid

461 g Natriumhydrogencarbonat und 350 g (2S)-3-Amino-propan-1, 2-diol-Hydrochlorid werden bei 13-15°C in 2. 1 1 Wasser vorgelegt und mit 950 ml 2-Methyltetrahydrofuran versetzt. Zu dieser Mischung werden unter Kühlung bei 15-18°C 535.3 g 5-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (ca.

93 % ig) in 180 ml Toluol über einen Zeitraum von zwei Stunden zugetropft. Zur Aufarbeitung werden die Phasen getrennt, und die organische Phase wird in mehreren Portionen mit insgesamt 1.5 1 Toluol versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewa- schen und getrocknet.

Ausbeute : 593.8 g (91.8 % d. Th.) Fp. : 114-114. 5°C.

Stufe b) : N-[(2S)-3-Brom-2-hydroxypropyl]-5-chlor-2-thiophencarboxamid

Zu einer Suspension von 100 g 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-((S)-2, 3-dihydroxy-propyl)-amid in 250 ml Eisessig werden bei 21-26°C über einen Zeitraum von 30 Minuten 301.7 ml einer 33 % igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zugegeben. Anschließend werden 40 ml Essig- säureanhydrid zugegeben, und der Reaktionsansatz wird drei Stunden bei 60-65°C gerührt. Bei 20- 25°C werden dann über einen Zeitraum von 30 Minuten 960 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 Stunden unter Rückfluss und dann über Nacht bei 20-25°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die Lösungsmittel im Vakuum bei ca. 95 mbar abdestilliert. Die zurück- bleibende Suspension wird mit 50 ml 1-Butanol und 350 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 89. 8 g (70.9 % d. Th.) Fp. : 120°C.

Stufe c) : 5-Chlor-N-[(2S)-2-oxiranylmethyl]-2-thiophencarboxamid Eine Lösung aus N-[(2S)-3-Brom-2-hydroxypropyl]-5-chlor-2-thiophencarboxamid (9.51 g, 31.9 mmol) in Dichlormethan (510 ml) wird bei RT mit gepulvertem Kaliumcarbonat (30.8 g, 138. 2 mmol) versetzt und für drei Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über eine Filterschicht filtriert, die Filterschicht mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei RT eingeengt.

Ausbeute : 7 g (93 % d. Th. ) LC-MS (Methode 2) : Rt = 2.57 min.

MS (ESIpos) : m/z = 218 [M+H] +

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 = 8.78 (t, 1H), 7. 68 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.58-3. 48 (m, 1H), 3.29-3. 21 (m, 1H), 3.12-3. 05 (m, 1H), 2.78-2. 71 (m, 1H), 2. 58-2. 52 (m, 1H).

Beispiel 7A 5-Chlor-N- (2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid (racenüsch) Stufe a) : N-Allyl-5-chlor-2-thiophencarboxamid

Zu einer eisgekühlten Lösung von 1.78 ml (24 mmol) Allylamin in 10 ml absolutem Pyridin und 10 ml absolutem THF werden 5.14 g (28 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid in 2 ml absolutem THF getropft. Die Eiskühlung wird entfernt, die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute : 4.67 g (95 % d. Th.) LC-MS (Methode 2) : Rt = 2.98 min.

MS (ESIpos) : m/z = 202 [M+H] +.

Stufe b) : 5-Chlor-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid

Eine eisgekühlte Lösung von 2.0 g (9.92 mmol) N-Allyl-5-chlor-2-thiophencarboxamid in 10 ml Dichlormethan wird mit 3.83 g meta-Chlorperbenzoesäure (ca. 60 % ig) versetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt und anschließend dreimal mit 10 % iger Natriumhydrogensulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewa- schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Chromato- graphie an Silicagel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 837 mg (39 % d. Th.) LC-MS (Methode 2) : Rt = 2.57 min.

MS (ESIpos) :'m/z = 218 [M+H] +.

Beispiel 8A 2-t (2S)-2-Oxiranylmethyl]-lH-isoindol-1, 3 (2H)-dion Zu erhalten durch Mitsunobu-Reaktion von (S)-(-)-2, 3-Epoxy-l-propanol mit Phthalimid, siehe A.

Gutcait, K. -C. Wang, H. -W. Liu, L.-W. Chern, Tetrahedron Asym. 1996,7, 1641-1648.

Ausführungsbeispiele : [A] Allgemeine Methode zur Darstellung von substituierten N-(3-Amino-2-hydroxy- Propvl)-5-chlor-2-thiophencarboxamid-Derivaten ausgehend von 5-Chlor-N-(2- oxiranvlmethyl)-2-thiophencarboxamid :

Zu einer Lösung von primärem Amin-oder Anilin-Derivat (1.0 bis 2.0 eq. ) in 1,4-Dioxan, 1,4- Dioxan/Wasser-Gemischen, Ethanol oder Ethanol/Wasser-Gemischen (ca. 0.3 mol/l bis 1.0 mol/l) wird bei Raumtemperatur portionsweise 5-Chlor-N-[(2S)-(2-oxiranylmethyl)]-2-thiophencarbox- amid (1.0 eq. ) gegeben.

Alternativ : Zu einer Lösung von primärem Amin-oder Anilin-Derivat (1.0 eq. ) in THF (ca. 0.3 mol/1 bis 1.0 mol/l) wird bei Raumtemperatur 5-Chlor-N-[(2S)-(2-oxiranylmethyl)]-2-thiophen- carboxamid (1.2 eq. ) und Ytterbium (in) trifluormethansulfonat (0.1 eq. ) gegeben.

Das jeweilige Reaktionsgemisch wird 2 bis 16 Stunden bei Raumtemperatur oder bei Tempera- turen bis zu 80°C gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gemische, Dichlor- methan/Methanol-Gemische oder Dichlormethan/Methanol/Triethylamin-Gemische) gereinigt werden.

Beispiel 1 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxido-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- 1, 2, 3-oxathiazolidin-5-yl}- methyl)-2-thiophencarboxamid

Stufe a) : 5-Chlor-N-((2R)-2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl] amino} propyl)-2- <BR> <BR> thiophencarboxamid

500 mg (2.6 mmol) 4- (4-Aminophenyl) morpholin-3-on werden in 10 ml THF gelöst und bei RT mit 679.47 mg (3.1 mmol) 5-Chlor-N-[(2S)-2-oxiranylmethyl]-2-thiophencarboxamid und 161.34 mg (0.3 mmol) Ytterbium (in) trifluormethansulfonat versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei 60°C gerührt. Das ausgefallene weiße Produkt wird abfiltriert, mit THF nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 574 mg (54 % d. Th. ) der Titelverbindung. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule : YMC Gel ODS-AQ S-11 um ; Laufmittel : Wasser/Acetonitril, Gradient 90 : 10-> 5 : 95) feingereinigt. Weitere 402 mg (38 % d.

Th. ) des gewünschten Produkts werden so erhalten.

Ausbeute : insgesamt 976 mg (92 % d. Th.) LC-MS (Methode 1) : Rt = 1. 67 min.

MS (ESIpos) : m/z = 410 [M+H] +

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8.62 (t, 1H), 7. 68 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7. 02 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.66 (t, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.96-3. 88 (m, 2H), 3. 86-3. 74 (m, 1H), 3.64-3. 55 (m, 1H), 3.30-2. 90 (m, 2H).

Stufe b) : 5-Chlor-N- ( { 5S)-2-oxido-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1, 2, 3-oxathia- zolidin-S-yl} methyl)-2-thiophencarboxamid 550 mg (1.3 mmol) 5-Chlor-N-((2R)-2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl] amino} pro- pyl)-2-thiophencarboxamid werden in 40 ml THF gelöst und bei-78°C unter Argon mit 2.34 ml (13.4 mmol) N, N-Diisopropylethylamin versetzt. 117.45 gl (1.6 mmol) Thionylchlorid, gelöst in 10 ml THF, werden zugetropft. Die Lösung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach dem Einengen der Lösung wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Säule : YMC Gel ODS-AQ S-11 um ; Laufmittel : Wasser/Acetonitril, Gradient 90 : 10 # 5 : 95) feingereinigt.

Ausbeute : 392 mg (64 % d. Th.) LC-MS (Methode 1) : Rt = 1.88 min.

MS (ESIpos) : m/z = 456 [M+H] + tH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8.89 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 5.45-5. 35 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.09-4. 02 (m, 1H), 3.99-3. 93 (m, 2H), 3.72-3. 62 (m, 5H).

Beispiel 2 5-Chlor-N- ({1-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-5-oxo-3-pyrrolidinyl}-methyl)- 2-thiophen- carbonsäureamid Stufe a) : 1- [4- (4-Morpholinyl) phenyl]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure

730 mg (5.61 mmol) Itaconsäure werden in 6 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit 1000 mg (5.61 mmol) 4- (4-Morpholinyl) anilin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Dichlormethan verdünnt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 1390 mg des gewünschten Produkts erhalten, das direkt weiter umgesetzt wird.

Stufe b) : 1- [4- (4-Morpholinyl) phenyl]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäuremethylester

1390 mg (4.79 mmol) 1- [4- (4-Morpholinyl) phenyl] -5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure werden in 40 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit 0.42 ml (5.57 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktions- gemisch wird 1 h bei 0°C und 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der

Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Ethanol/Dichlormethan- Gemische) gereinigt. Es werden 1158 mg des gewünschten Produktes erhalten.

MS (ESIpos) : m/z = 305 [M+H] + HPLC (Methode 3) : Rt = 2.95 min.

Stufe c) : 4- (Hydroxymethyl)-1- [4- (4-morpholinyl) phenyl]-2-pyrrolidinon

1105 mg (3.63 mmol) 1- [4- (4-Morpholinyl) phenyl]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure-methylester werden in 40 ml Methanol gelöst und mit 412 mg (10.9 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren für 6 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch vorsichtige Zugabe von 2 N Salzsäure angesäuert und die Hauptmenge des Methanols unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 998 mg des gewünschten Produktes erhalten.

MS (ESIpos) : m/z = 277 [M+H] + HPLC (Methode 3) : Rt = 2.23 min. <BR> <BR> <BR> <P>Stufe d) : 2- ( 1- [4- (4-Morpholinyl) phenyl]-5-oxo-3-pyrrolidinyl} methyl)-1H-isoindol-1, 3 (2H)- dion

574 mg (3.9 mmol) Phthalimid und 1023 mg (3.9 mmol) Triphenylphosphin werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Suspension von 980 mg (3.55 mmol) 4- (Hydroxymethyl)-1- [4- (4-morpholinyl) phenyl]-2-pyrrolidinon in wenig Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsge- misch wird auf 0°C gekühlt und mit 679 mg (3.9 mmol) Azodicarbonsäurediethylester versetzt. Es wird 1 h bei 0°C und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand, der neben dem gewünschten Produkt auch Triphenylphosphinoxid enthält, wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

MS (ESIpos) : m/z = 406 [M+H] + HPLC (Methode 3) : Rt = 3.53 min.

Stufe e) : 4- (Aminomethyl)-1- [4- (4-morpholinyl) phenyl]-2-pyrrolidinon

Das Rohprodukt der vorhergehenden Umsetzung [2- ( {l- [4- (4-MorpholinyI) phenyI]-5-oxo-3-pyrro- lidinyl} methyl)-lH-isoindol-1, 3 (2H)-dion, ca. 3.5 mmol] wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 0.25 ml (5.25 mmol) Hydrazin-Monohydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über

Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

MS (ESIpos) : m/z = 276 [M+H] +. <BR> <BR> <BR> <P>Stufe, f) : 5-Chlor-N- ( 1- [4- (4-morpholinyl) phenyl]-5-oxo-3-pyrrolidinyl}-methyl)-2-thiophen- carbonsäureamid

Das Rohprodukt der vorhergehenden Umsetzung [4- (Aminomethyl)-1- [4- (4-morpholinyl) phenyl] - 2-pyrrolidinon, ca. 0.8 mmol] wird in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0.2 ml (1.43 mmol) Triethylamin und 150 mg (0. 83 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel : Dichlor- methan/Ethanol-Gemische). Es werden 170 mg des gewünschten Produktes erhalten.

MS (ESIpos) : m/z = 420 [M+H] + HPLC (Methode 3) : Rt = 3.49 min.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8. 78 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.90 (dd, 1H), 3.72 (t, 4H), 3.58 (dd, 1H), 3.35-3. 27 (m, 2H), 3.07 (t, 4H), 2.72-2. 56 (m, 2H), 2.40-2. 20 (m, 1H).

Beispiel 3 <BR> <BR> <BR> 5-Chlor-N- ( {5-oxo-1- [4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl]-3-pyrrolidinyl} methyl)-2- thiophencarbonsäureamid

Stufe a) : 5-Oxo-1- [4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) phenyll-3-pyrrolidincarbonsäure

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe a) durch Umsetzung von 1- (4-Aminophenyl)- 2-pyrrolidinon mit Itaconsäure erhalten.

MS (ESIpos) : m/z = 289 [M+H] + HPLC (Methode 3) : Rt = 2.53 min. <BR> <BR> <P>Stufe b) : 5-Oxo-1- [4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl]-3-pyrrolidincarbonsäuremethylester Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe b) durch Umsetzung von 5-Oxo-1- [4- (2-oxo- l-pyrrolidinyl) phenyl]-3-pyrrolidincarbonsäure mit Thionylchlorid in Methanol erhalten. MS (ESIpos) : m/z = 303 [M+H] + HPLC (Methode 8) : Rt = 2.73 min.

Stufe c): 4-(Hydroxymethyl)-1-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-2-pyrro lidinon

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe c) durch Umsetzung von 5-Oxo-1- [4- (2-oxo- 1-pyrrolidinyl) phenyl]-3-pyrrolidincarbonsäuremethylester mit Natriumborhydrid erhalten.

MS (ESIpos) : m/z = 275 [M+H] + HPLC (Methode 3) : Rt = 2.39 min.

Stufe d) : 2- ( {5-Oxo-1- [4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl]-3-pyrrolidinyl} methyl)-1H-isoindol- 1, 3 (2H)-dion

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe d) durch Umsetzung von 4-(Hydroxymethyl)- 1- [4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) phenyl]-2-pyrrolidinon mit Phthalimid erhalten.

MS (ESIpos) : m/z = 404 [M+H] + HPLC (Methode 3) : Rt = 3.51 min.

Stufe e) : 4- (Aminomethyl)-1- [4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) phenyl]-2-pyrrolidinon

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe e) durch Umsetzung von 2- ( {5-Oxo-1- [4- (2- oxo-l-pyrrolidinyl) phenyl]-3-pyrrolidinyl} methyl)-lH-isoindol-1, 3 (2H)-dion mit Hydrazin-Mono- hydrat erhalten.

Stufe f) : 5-Chlor-N-({5-oxo-1-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-3-pyrro lidinyl}methyl)-2- thiophencarbonsäureamid

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe f) durch Umsetzung von 4- (Aminomethyl)-1- [4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) phenyl] -2-pyrrolidinon mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid erhal- ten.

MS (ESIpos) : m/z = 418 [M+H] + HPLC (Methode 3) : Rt = 3.57 min.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : # = 8.79 (t, 1H), 7.70-7. 58 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.38-3. 25 (m, 2H), 2.75-2. 49 (m, 2H), 2.50-2. 28 (m, 3H), 2.15-1. 97 (m, 2H).

Beispiel 4 5-Chlor-N- ({5-oxo-4-[4-92-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-2-morpholinyl}met hyl)-2- thiophencarboxamid

Stufe a) : 5-Chlor-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl] amino} propyl)-2-thio- phencarboxamid

Die Titelverbindung wird entsprechend der allgemeinen Methode [A] durch Umsetzung von 1- (4- Aminophenyl) pyrrolidin-2-on mit 5-Chlor-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid in einem Ethanol/Wasser-Gemisch dargestellt.

MS (DCI, NH3) : m/z = 411 [M+NBL Rf = 0. 11 (Ethylacetat) Fp. : 164°C 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : S = 8.59 (t, 1 H), 7.68 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6. 58 (d, 2H), 5.40 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.87-3. 76 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.41-3. 18 (m, 2H), 3.16-3. 03 (m, 1H), 3.01-2. 88 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.09-1. 97 (m, 2H).

Stufe b): 5-Chlor-N-({5-oxo-4-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-2-morph olinyl}methyl)-2- thiophencarboxamid

Zu einer Suspension von 400 mg (1.02 mmol) 5-Chlor-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)- phenyl] amino} propyl)-2-thiophencarboxamid in 12 ml THF werden unter Argon bei Raumtemperatur 30 mg (1.13 mmol) Natriumhydrid gegeben und nach 30 Minuten Rühren 120 mg (1.02 mmol) Chloressigsäureethylester innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Das Reaktions- gemisch wird 20 h bei RT gerührt, der Rückstand abfiltriert und gewaschen.

MS (ESIpos) : m/z = 434 [M+H] +, 456 [M+Na] + Rf = 0. 76 (Ethanol) Fp. : 201°C (Zers. ) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 6 = 8.95 (t, 1 H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.20-4. 06 (m, 1H), 3.90-3. 79 (dd, 2H), 3.78-3. 58 (m, 4H), 3.53-3. 41 (m, 2H), 2.13-1. 98 (m, 2H).

Beispiel 5 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Chlor-N- ( { 5S)-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-2-thioxo-1, 3-oxazolidin-5-yl} methyl)-2- thiophencarboxamid 86 mg (0.2 mmol) 5-Chlor-N ( (2R)-2-hydroxy-3- { [4- (3-oxo-4-morpholinyl) phenyl] amino} propyl)- 2-thiophencarboxamid [Beispiel 1 Stufe a) ] werden in 5 ml DMF gelöst und mit 56.09 mg (0.3 mmol) N, N'-Thiocarbonyldiimidazol und 2.6 mg (0.02 mmol) 4-N, N-Dimethylaminopyridin versetzt. Die Lösung wird 6 Stunden bei RT und anschließend 12 Stunden bei 60°C gerührt. Die

Lösung wird eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule : YMC Gel ODS-AQ S-1 1 um ; Laufmittel : Wasser/Acetonitril, Gradient 90 : 10- 5 : 95) feingereinigt.

Ausbeute : 26 mg (27 % d. Th.) LC-MS (Methode 5) : Rt = 2.07 min.

MS (ESIpos) : m/z = 452 [M+H] + H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.12-5. 02 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.16-4. 07 (m, 1H), 4.01-3. 95 (m, 2H), 3. 78-3. 72 (m, 2H), 3.65 (t, 2H).

Beispiel 6 5-Chlor-N- ({(5S)-3-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]-2-thioxo-1,3-oxa zolindin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid Stufe a) : 5-Chlor-N-((2R)-2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phen yl]amino}pyropyl)- 2-thiophencarboxamid 1.0 g (5.6 mmol) 1- (4-Aminophenyl) inüdazolidin-2-on werden in 10 ml THF gelöst und bei RT mit 1.47 g (6.8 mmol) 5-Chlor-N [ (2S)-2-oxiranylmethyl]-2-thiophencarboxamid und 350 mg (0.6 mmol) Ytterbium (i) trifluormethansulfonat versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei 60°C gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule : YMC Gel ODS-AQ S-11 µm ; Laufmittel : Wasser/Acetonitril, Gradient 90 : 10 # 5 : 95) feingereinigt.

Ausbeute : 1.6 g (72 % d. Th.) LC-MS (Methode 4) : Rt = 1.39 min.

MS (ESIpos) : m/z = 395 [M+H] +.

Stufe b) : 5-Chlor-N-({(5S)-3-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]-2-thio xo-1,3-oxazolidin-5- yl} methyl)-2-thiophencarboxamid

380 mg (0.2 mmol) 5-Chlor-N- « 2R)-2-hydroxy-3- { [4- (2-oxo-l-imidazolidinyl) phenyl] amino} pro- pyl) -2-thiophencarboxamid werden in 10 ml THF gelöst und mit 343 mg (1.9 mmol) N, N'- Thiocarbonyldiimidazol und 11.76 mg (0.1 mmol) 4-N, N-Dimethylaminopyridin versetzt. Die Lösung wird 6 Stunden bei RT und anschließend 12 Stunden bei 60°C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen.

Ausbeute : 94 mg (22 % d. Th.) LC-MS (Methode 6) : Rt = 2.07 min.

MS (ESIpos) : m/z = 437 [M+H] + 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : # = 9.02 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63-7. 56 (m, 2H), 7.52-7. 44 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (br. s, 1H), 5.12-5. 00 (m, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.11-4. 00 (m, 1H), 3.91-3. 80 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.35-3. 30 (m, 2H).

Beispiel 7 5-Chlor-N- [((5S)-3-{4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-oxotetrahydro-1(2H)-pyrimi dinyl]phenyl}-2- thioxo-1, 3-oxazolidin-5-yl) methyl]-2-thiophencarboxamid Stufe a): N-[(2R)-3-({4-[3-(2-{[tert.-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)- 2-oxotetrahydro-1(2H)- pyrimidinyl] phenyl} amino)-2-hydroxypropyl]-5-chlor-2-thiophencarboxamid

7.35 g (15.5 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-3-(2-{[tert.-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) tetrahydro- 2 (lH)-pyrimidinon werden in 140 ml THF gelöst und bei RT mit 4.05 g (18.6 mmol) 5-Chlor-N- [(2S)-2-oxiranylmethyl]-2-thiophencarboxamid und 962.40 mg (1. 6 mmol) Ytterbium (III) trifluor- methansulfonat versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei 60°C gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Dichlormethan/Essig- säureethylester 10 : 1-> 1 : 10) gereinigt.

Ausbeute : 6.16 g (51 % d. Th.) LC-MS (Methode 1) : Rt = 2.92 min.

MS (ESIpos) : m/z = 691 [M+H] +.

Stufe b) : 5-Chlor-N- [ ( (5S)-3-f4- [3- (2-hydroxyethyl)-2-oxotetrahydro-1 (2H)-pyrimidinyl]- phenyl}-2-thioxo-1, 3-oxazolidin-5-yl) methyl]-2-thiophencarboxamid 300 mg (0.4 mmol) N-[(2R)-3-({4-[3-(2-{[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)- 2-oxotetrahydro- 1 (2H)-pyrimidinyl] phenyl} amino)-2-hydroxypropyl]-5-chlor-2-thiophencarboxamid werden in 10 ml THF gelöst und mit 154.7 mg (0.9 mmol) N, N'-Thiocarbonyldiimidazol und 5.3 mg (0.04 mmol) 4-N, N-Dimethylaminopyridin versetzt. Die Lösung wird 6 Stunden bei RT und anschließend 12 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Einengen der Lösung wird der Rückstand in 10 ml THF gelöst und mit 868 Al (0.9 mmol) Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung (1 M in THF) versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei RT gerührt. Nach dem Einengen der Lösung wird der

Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser (1 : 1) gelöst. Nach dem Abtrennen wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC (Säule : YMC Gel ODS-AQ S-ll, um ; Laufmittel : Wasser/Acetonitril, Gradient 90 : 10 5 : 95) gereinigt.

Ausbeute : 63 mg (29 % d. Th.) LC-MS (Methode 5) : Rt = 2.00 min.

MS (ESIpos) : m/z = 496 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 = 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52-7. 46 (m, 2H), 7.34-7. 29 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.11-5. 00 (m, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.12-4. 04 (m, 1H), 3. 68-3. 61 (m, 4H), 3.56-3. 48 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.36-3. 26 (m, 2H), 2.06-1. 96 (m, 2H).

B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit Die Verbindungen der Formel (I) wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Thrombin, Plasmin oder Trypsin.

Als"selektiv"werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die 1C5O-Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den ICsO-Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Thrombin, Plasmin und Trypsin, um das 100-fache, vorzugsweise um das 500-fache, insbesondere um das 1.000-fache, kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele B. a. l) und a. 2).

Die besonders vorteilhaften biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden. a) Testbeschreibung (in vitro) a. 1) Messung der Faktor Xa-Hemmung Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wurde über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromogenen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen wurden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt.

Die Prüfsubstanzen wurden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0,5 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C, C, C-Tris (hydroxy-

methyl)-aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0,1 % BSA (bovine serum albumine), pH = 8, 3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wurde das chromogene Substrat (150 gmol/1 Pefachrome FXa von der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wurde die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz wurden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die ICsO-Werte berechnet. a. 2) Bestimmung der Selektivität Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition wurden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Thrombin, Trypsin, Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Thrombin (75 mU/ml), Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3,2 nmol/l) wurden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/l, 20 mmol/1 CaCl2, pH = 8,0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wurde durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Thrombin von der Firma Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin von der Firma Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin von der Firma Boehringer Mannheim) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen wurden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz wurden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die ICsO-Werte berechnet. a. 3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wurde in vitro in Human-und Rattenplasma bestimmt. Dazu wurde Humanblut unter Verwendung einer 0,11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wurde unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme : Thromboplastinzeit, Quick- Test) wurde in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen wurden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert.

Anschließend wurde durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wurde die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.

b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b. 1) Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte) Nüchterne männliche Ratten (Stamm : HSD CPB : WU) mit einem Gewicht von 200-250 g wurden mit einer Rompun/Ketavet Lösung narkotisiert (12 mg/kg/50 mg/kg). Die Thrombusbildung wurde in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J.

Pharmacol. (1994), 113,1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu wurden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wurde mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch war in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wurde 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wurde der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens war vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen wurden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden : Tablette : Zusammensetzung : 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose, 50 mg mikrokristalline Cellulose, 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP), 10 mg quervernetzte Na-Carboxymethyl-Cellulose und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 222 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm Herstellung : Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Cellulose wird mit einer 5 % igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit der quervernetzten Na- Carboxymethyl-Cellulose und dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst.

Oral applizierbare Suspension : Zusammensetzung : 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Xanthan Gummi und 97,6 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 g orale Suspension.

Herstellung : Der Xanthan Gummi wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt.

Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Xanthan Gummis wird ca. 6 Stunden gerührt.

Oral applizierbare Lösung : Zusammensetzung 500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung Der Wirkstoff wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung des Wirkstoffes fortgesetzt. i. v. Lösung : Der Wirkstoff wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isoton. Kochsalzlösung, Glucoselösung 5 %, PEG 400 Lösung 30 %) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.