Die Erfindung betrifft Cyclopentenyl- und Thienyl-Imidazolderivate sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

In menschlichen Zellen existieren 3 spezifische Formen von Stickstoffmonoxid- Synthasen, die Arginin in Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin überführen. So wurden zwei konstitutive NO-Synthasen (NOS) identifiziert, die als Ca ⁺⁺ /Calmoduiin abhängige Enzyme im Gehirn (ncNOS oder NOS 1) bzw. im Endothel (ecNOS oder NOS 3) vorhanden sind. Die dritte Isoform ist die induzierbare NOS (iNOS oder NOS 2), die ein Ca ⁺⁺ unabhängiges Enzym ist und induziert wird nach Aktivierung unterschiedlicher Zellen durch Endotoxin und Cyctokine.

NOS-lnhibitoren und insbesondere spezifische Inhibitoren der NOS 1 , NOS 2 oder NOS 3 sind daher zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen geeignet, die durch pathologische Konzentrationen von NO in Zellen hervorgerufen oder verschlimmert werden (Clin. Neuropharmac. .18, 1995 Seite 482).

Als NOS-lnhibitoren werden unterschiedliche Verbindungen beschrieben wie beispielsweise Phenylimidazol.

Es wurde nun gefunden, daß die Affinität von Imidazolderivaten an NOS in nicht vorhersehbarer Weise erhöht werden kann, wenn diese geeignete Substituenten tragen. Man erhält Verbindungen, die selektiv in sehr geringen Konzentrationen (IC50) die induzierbare humane Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) hemmen und mit ausgezeichneter Wirksamkeit in vivo aufwarten. Die Affinität gegenüber den anderen Isoformen des Enzyms NOS ist schwächer ausgeprägt.

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I und la :

la

worin

Z Schwefel oder -NH-, A CH2- oder eine Bindung,

R ¹ Cg-io-Aryl oder ein 5-oder 6-gliedriger Heteroarylrest mit 1 - 3 N-, O- oder S- Atomen, die jeweils mit Halogen, Cyano, C^-Alkyl, NH2, -N(Cι_4-Alkyl)2 oder - NH(C-j_4-Alkyl) substituiert sein können, Halogen, S(O) _m -R ³ oder OR ⁴ , R ² Wasserstoff, gegebenenfalls mit R substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit R substituiertes Pyridinyl, Halogen, Cyano, NO2, NH2 oder C- ₎ -^-Alkyl,

R = Halogen, OH, NO2, NH2, Cyano, C-|_ ₆ -Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, NH(Cι_ - Alkyl), -CONHR ⁵ , - CF ₃ , -C(NH)-NHR ⁶ , -NH-C(NH)NHR ⁷ , -CH ₂ -NHR ⁸ , m = 0, 1 , 2, R ³ -R ⁸ gleich oder verschieden Wasserstoff, C^g-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6- lkinyl oder C3_7-Cycloalkyl bedeutet und deren Isomeren, Tautomeren und physiologisch verträglichen Salze.

Unter Cg-io-Aryl ist Phenyl oder Naphthyl zu verstehen.

Als Heteroarylreste R - seien beispielsweise genannt:

Furanyl, Imidazolyl, Indolyl, Isooxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl,

Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl und 2,3-

Dihydrothiophenyl.

Bevorzugt sind 5-Ring Heteroaromaten wie beispielsweise Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und 2,3-Dihydrothiophenyl.

Die Heteroaromaten sind in beliebiger Position an die Verbindungen der Formel I bzw. la gebunden.

Der Aryl- oder Heteroarylrest R ¹ kann 1 - 3-fach, vorzugsweise 1 - 2-fach gleich oder verschieden substituiert sind mit den oben genannten Substituenten.

Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl., sek. Hexyl, Heptyl, Octyl.

Die Alkenyl- und Alkynyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und haben insbesondere 2 - 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1- Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl.

Unter C3_7-Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl gemeint, insbesondere C3_5-Cycloalkyl.

Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.

Als Salze sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Oxalate, Maleat,Citrat,Fumarat,Acetat,Lactate, Tosylate, Mesylate.Phosphate.Hydrochloride, Hydrobromide, Tartrate, Sulfate und andere.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und la beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen bei Doppelbindungen die E- sowie Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.

Der Substituent -A-R1 steht bevorzugt in der Nachbarstellung zum Imidazol des Grundgerüstes. Bei Verbindungen des Typs I stehen Imidazol und -A-R1 bevorzugt an der Doppelbindung. Ist ein Substituent R vorhanden, so bedeutet dieser insbesondere Halogen, OH, NO ₂ , NH ₂ , NH(Alkyl), N(Alkyl) ₂ , C^-Alkyl, Cyano oder CF ₃ .

Die Verbindungen der Formel I bzw. la sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu und Hemmung der Wirkung der Stickstoffmonoxid- Synthasen und hier insbesondere der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoff- Monoxid in pathologischen Konzentrationen hervorgerufen werden.

Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Beispielsweise seien genannt: Cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare

skierotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington^ Disease, Korksakoffs Disease, Epilepsie, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Migräne, Hypoglykämie, Demenz wie z.B. Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenz und Presenile Demenz.

Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens /Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-.Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1-2000 mg, vorzugsweise 20-500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.

Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und IA und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1990) 87, 682 -685 bestimmt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I und la dadurch, daß man a) eine Verbindung der Formel II oder Ha

Ha

worin

-AR ¹ , R ² und Z die obige Bedeutung haben und Flu eine Fluchtgruppe ist, in Gegenwart einer Base mit Imidazol umsetzt, oder

b) eine Verbindung der Formel III oder lila

lila

worin Z und A die obige Bedeutung haben und Hai Halogen darstellt, in Gegenwart einer Base oder mit einer metallorganischen Verbindung substituiert und anschließend gegebenenfalls halogeniert oder selektiv reduziert oder Thioether bildet oder Ether spaltet oder Nitrile verseift oder Säuren verestert oder amidiert oder aus Phenolen Ether oder Ester synthetisiert oder Aminogruppen via Sandmeyer-Reaktion austauscht oder verkocht oder Sulfide zu Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert oder Sulfoxide zu Sulfiden reduziert oder Amine zu Amiden oder Sulfonamiden umsetzt oder alkyliert oder decarboxyliert oder Isomere trennt oder Salze bildet.

Als Fluchtgruppe kann beispielsweise Tosylat, Mesylat, Triflat, Nonaflat oder Halogen eingesetzt werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart von Basen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in aprotischen Lösungsmitteln vorgenommen. Die Umsetzung kann erleichtert oder die Ausbeute verbessert werden, wenn Kupfer oder Kupfersalze zugegeben werden.

Als Basen sind beispielsweise Alkaliverbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Alkalialkoholate wie Kaliumtertiärbutylat und insbesondere Metallhydride wie Natriumhydrid geeignet. Manchmal können die Verbindungen auch unter Phasentransferbedingungen umgesetzt werden. Erhält man Gemische von Verbindungen mit dem Substituenten Imidazolyl in verschiedener Anzahl und oder in verschiedenen Positionen, so werden diese in üblicher Weise getrennt.

Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder DMSO oder andere vergleichbare.

Bei geeigneter Reaktionsführung können sowohl die Fluchtgruppe wie auch ein zusätzlich vorhandenes Halogenatom substituiert werden.

Wird die Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen durchgeführt, so sind Grignardverbindungen gegebenenfalls unter Übergangsmetallkatalyse, Stannylverbindungen oder Palladium-katalysierte Kupplung mit Boronsäurederivaten geeignet.

Halogen oder Nitro können durch Bromierung oder Nitrierung eingeführt werden, wobei gegebenenfalls die Reaktivität der schon vorhandenen aromatischen Substituenten zu beachten ist. Eventuell muß erst der Grundkörper nitriert oder halogeniert werden, bevor mit einem Heterocyclus umgesetzt wird. Anschließend kann die Nitrogruppe reduziert und die entstandene Aminogruppe via Sandmeyer-Reaktion ausgetauscht oder zu Phenol verkocht oder alkyliert werden, und die resultierenden Hydroxyverbindungen können verethert oder verestert werden. Durch nucleophile Substitution von Fluchtgruppen wie Bromiden werden Thioether hergestellt. Diese Sulfide können dann zu Sulfonen oder Sulfoxiden beispielsweise mit m- Chlorperbenzosäure in Methylenchlorid oxidiert werden. Nitrile werden verseift und ggf. Säuren verestert oder amidiert.

Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder notfalls sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z.Bsp. Salzsäre hydrolysiert und ggf. Imidazoliumsalze weiterverarbeitet.

Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage.

Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie bei- spielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.

Zusätzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehen Gemische, die substituierte 5-Ring Heterocyclen enthalten können und in üblicher Weise zu trennen sind. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin überführt werden.

Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägern wie Kohle geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zink in wässriger Ammoniumchloridlösung oder Essigsäure, Zinn-ll-chlorid oder Titan-lll-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen.

Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden.

Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu-l-cyanid umsetzen.

Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(l)chlorid oder Cu(l)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.

Die Einführung einer Nθ2-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungsmethoden. Beispielsweise kann mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z.B. durch Nitriersäure in Wasser oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen O^C und 3θOC.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise

Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I oder la mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. 5-Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophen wurde wie in Synlett 1995, S.1053 beschrieben erhalten.

Die Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Schmelzpunkt, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Nuklear¬ magnetische Resonanzspektroskopie (NMR). NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel werden jeweils angegeben und wie folgt abgekürzt: CDCI3 (Chloroform), DMSO (Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in delta und ppm angegeben. Ferner bedeuten: THF (Tetrahydrofuran), DME (Dimethoxyethan), DMF (N.N-Dimethylformamid), NMP (N-Methylpyrrolidon), EE (Ethylacetat). Alle Lösemittel sind pAQualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter Schutzgas ausgeführt, es sei denn es handelt sich um wässrige Lösungen. Es bedeuten: [m]g ([millijGramm), m (Multiplett, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett usw.), tr (Triplett), H (Wasserstoffprotonen), Hz (Hertz), ml (Milliliter), RT (Raumtemperatur). Schmelzpunkte werden in Grad Celsius angegeben und sind nicht korrigiert. Die Ausbeuten in Prozent beziehen sich auf das Edukt, nicht auf den Umsatz.

Folgende Beispiele mögen die erfindungsgemäßen Strukturen und deren Herstellung zeigen.

Beispiel 1

1-(Cyclopenten-1-yl)-imidazol, 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol, und 1-(2-[lmidazol- 1 -yl]-cyclopenten-1 -yl)-imidazol

1 ,12 g 1 ,2-Dibromcyclopenten werden in 1 ml NMP gelöst, mit 2 Equivalenten Imidazol, 2,2 Equivalenten Kaliumcarbonat sowie 50 mg Kupferpulver versetzt und 1 Stunde bei 200° gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Essigester versetzt, vom ungelösten abgesaugt, das Filtrat eingeengt und auf einer 3 cm dicken Säule mit Essigester unter Zugabe von Ethanol im Gradienten chromatographiert. Man erhält mehrere Produkte, als polare Fraktion 755 mg 1-(2-[lmidazol-1-yl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol vom Schmelzpunkt 85°, als unpolare Fraktion 340 mg 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol sowie fast laufgleich damit 1-(Cyclopenten-1-yl)-imidazol. [1 H]-NMR (CDCL3) von 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol: 7,95, 7,45, 7,11 je s breit 1H von Imidazol, 2,8 m 4H, 2,12 dtr 2H.

[1HJ-NMR (CDCL3) von 1-(Cyclopenten-1-yl)-imidazol: 7,60, 7,06, 7,01 je s breit 1H Imidazol, 5,60 m 1H Cyclopenten, 2,75 m 4H, 2,43 dtr 2H.

Beispiel 2

1-(2-Methylthiocyclopenten-1-yl)-imidazol

213 mg 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol werden mit 105 mg Natriumthiomethylat in 3 ml NMP 8 Stunden bei 100 bis 120° gerührt. Das Rohprodukt zwischen EE und Wasser verteilen, die organische Phase mit Sole waschen, trocknen mit

Magnesiumsulfat und einrotieren. Säulenchromatografie mit Hexan/EE liefert 130 mg leicht verunreinigtes Produkt, das am Kugelrohr von Verunreinigungen gereinigt wird. [1 HJ-NMR (CDCL3): 7,83, 7,39, 7,10 je s breit 1 H Imidazol, 2,74 und 2,83 m je 2H, 2,09 dtr 2H, 2,30 s 3H Methyl. Auf gleiche Weise werden aus Natriumthioethylat und Natriumthioisopropylat sowie mittels Natriumhydrid und 2-Methyl-1-mercaptopropan 1-(2-Ethylthiocyclopenten-1-yl)- imidazol und 1-(2-[Prop-2-yl-thio]cyclopenten-1-yl)-imidazol dargestellt.

Beispiel 3

1 -(2-[Pyrazol-1 -yl]-cyclopenten-1 -yl)-imidazol

0,21 gr 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol werden in 0,5 ml NMP gelöst, mit 1 Equivalent Pyrazol, 1,1 Equivalenten Kaliumcarbonat sowie 30 mg Kupferpulver versetzt. Nach 2 Stunden bei 200° wird mit Essigester versetzt, abgesaugt und der Niederschlag gut nachgewaschen, das Filtrat eingeengt und auf einer 2 cm dicken Säule mit Essigester chromatographiert. Man erhält 100mg Produkt.

[1HJ-NMR (CDCL3): 7,61 d 0.5Hz, 7,42, 7,10 je s breit 1H Imidazol, 7,07d, 0,6 Hz 1H, 6,68 s breit 1 H, 6,29 dd 1H, 3,1 und 2,9 m je 2H, 2,19 ddtr 2H.

Analog erhält man 1 -(2-[Pyrrol-1 -yl]-cyclopenten-1 -yl)-imidazol

sowie

1-(2-[1 ,2,4-Triazol-1-yl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol

Beispiel 4

1-(2-[2-thienyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol

1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol (213 mg) wird unter Schutzgas in 3 ml DME mit 118 mg Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(O) versetzt, 1 ,2 Equivalente 2- Thiophenboronsäure (153,5 mg) sowie 255 mg Natriumhydrogencarbonat in 3 ml Wasser werden zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100° gerührt. Es wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es folgt Säulenchromatografie mit Toluol / EE 1 : 1. Die Ausbeute beträgt 64%.

[1HJ-NMR (CDCI3): 7,50, 7,20, 7,205 d, 6,94 d, 6,93 s breit, 6,80 d, 2,94 und 2,82 je 2H, 2,15 ddtr 2H.

Auf die gleiche Art entsteht mit 3-Thiophenboronsäure 1-(2-[3-thienyl]-cyclopenten-1- yl)-imidazol in 68% Ausbeute.

[1HJ-NMR (CDCI3): 7,50, 7,19 dd, 7,14 d, 7,04 dd, 6,93 dd, 6,52 dd, 2,9 4H, 2,12 dtr 2H.

Analog erhält man mit Phenylboronsäure 1-(2-[Phenyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol .

Mit 5-Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophen erhält man 1-(2-[2,3-Dihydrothiophen-5-yl]- cyclopenten-1-yl)-imidazol

Beispiel 5

1-(2-[2-thienyl]-cyclopenten-1 -yl)-imidazol oxalat

Zu 55 mg 1-(2-[2-thienyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol in 1 ,5 ml Ethanol p.a. werden 22,8 mg Oxalsäure (1 Equivalent) gegeben. Nach 3 Stunden rühren bei RT stellt man die Lösung in den Tiefkühlschrank. Man erhält 34 mg Kristalle sowie weiteres Produkt in der Mutterlauge. [1 H]-NMR (DMSO): 7,95, 7,49 d, 7,30, 7,22, 7,02 dd, 6,94 d, 2,92 und 2,82 je 2H, 2,10 dtr 2H.

Analog stellt man 1-(2-[3-thienyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol oxalat her.

Beispiel 6

1 -(2-[3-BromJthienyl)-imidazol und 1 -(2-[3-lmidazol-1 -yl]-thienyl)-imidazol

Man gibt zu 1 ,2 g 2,3-Dibromthiophen in wenig NMP 2 Equivalente Imidazol, 1 ,52 g Kaliumcarbonat und 50 mg Kupferpulver und erhitzt die Mischung 4 Stunden bei 200°. Nach Verdünnung mit Essigester wird abgesaugt, einrotiert und mittels Säulenchromatografie mit Hexan/EE gereinigt. Man erhält 19% Bromverbindung sowie 21% 1-(2-[3-lmidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol und 40% 1-(2-thienyl)-imidazol. Bromverbindung: [1 H]-NMR (CDCI ₃ ): 7,75, 7,21 , 7,18, 7,27 Thiophen, 7,01 Thiophen. 1-(2-[3-lmidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol: [1HJ-NMR (CDCI3): 7,5 2H, 7,17 bis 6,8 m 4H, 7,36, 7, 13 je 1H.

1-(2-thienyl)-imidazol: Zusätzlich zu dem beschriebenen Verfahren entsteht auch aus 2-Bromthiophen in guter Ausbeute 1-(2-thienyl)-imidazol mit folgendem [1H]-NMR (CDCI3): 7,73, 7,2, 7,17 je 1 H, 7,15 dd 5Hz/1Hz, 7,00, 6,99 je 1H.

Beispiel 7

1 -(3-[4-Brom]thienyl)-imidazol und 1 -(3-[4-lmidazol-1 -yl]-thienyl)-imidazol

Man gibt zu 1 ,8 g 3,4-Dibromthiophen in 2 ml NMP 0.68 g Imidazol, 1,52 g

Kaliumcarbonat und 80 mg Kupferpulver und erhitzt die Mischung 2 Stunden bei 200°. Man verdünnt die Masse mit Essigester, saugt ab, rotiert ein und mittels Säulenchromatografie mit Hexan / EE reinigt man das Rohprodukt. Es sind 20% 1-(3-

[4-Brom]thienyl)-imidazol mit folgendem [1 H]-NMR (CDCI3): 7,71 s breit, 7,18, 7,10,

7,42 d 1.5 Hz, 7,32 d 1.5 Hz; sowie 17% 1-(3-[4-lmidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol isolierbar.

([1 HJ-NMR (CDCI ₃ ):7,47, 7,11 , 6,77 je 2H, 7,45 s 2H

1 -(2-[5-Brom]thienyl)-imidazol und 1 -(2-[5-lmidazol-1 -yl]-thienyl)-imidazol

erhält man bei analoger Durchführung in 11% sowie 22% Ausbeute respektive. [1 HJ-NMR der Bromverbindung (CDCI3): 7,70, 7,17, 7,15 je 1 H, 7,00 d 4Hz und 6,79 d 4Hz Thiophen-H.

[1 HJ-NMR der Bisimidazolverbindung: (CDCI3): 7,77 m 2H, 7,2 m 4H, 6,92 s 2H Thiophen-H.

Analog werden synthetisiert: 1-(2-[4-Brom]thienyl)-imidazol und 1-(3-[5-BromJthienyl)-imidazol aus 2,4- Dibromthiophen in jeweils 5-6 % Ausbeute.

1-(2-[4-Brom]thienyl)-imidazol: [1 HJ-NMR (CDCI3): 7,74, 7,20 2H, 7,08 d, 6,97 d. 1-(3-[5-Brom]thienyl)-imidazol [1HJ-NMR (CDCI3): 7,8, 7,25, 7,20, 7,15 d, 7,10 d.

Ebenfalls mit dieser Methode erhält man aus 2,3,5-Tribromthiophen 1-(2-[4,5-

Dibrom]thienyl)-imidazol mit

[1 HJ-NMR (CDCI3): 7,75, 7,22, 7,17, 7,36 scharfes s je 1H.

Dabei entsteht auch in veränderlichen Anteilen 1-(2-[3-Brom-5-imidazol-1-yl]-thienyl)- imidazol mit [iHj -NMR CCDCI ₃ ) : 7,75 2H, 7,13 4H, 7,3 1H.

Ebenso erhält man aus 2,3,4-Tribromthiophen 1-(2-[3,4-DibromJthienyl)-imidazol.

Beispiel 8

1-(2-[3-MethylthioJ-thienyl)-imidazol

Zu 101 mg 1-(2-[3-Brom]thienyl)-imidazol in 3 ml NMP werden langsam bei RT 0.75 mmol Natriumthiomethylat gegeben, nach 3 Stunden bei 100° wird aufgearbeitet: Zugabe von Essigester und Wasser, die organische Phase mit Sole waschen, trocknen mit Magnesiumsulfat und einrotieren. Säulenchromatografie mit Essigester liefert 85% Produkt. [1 HJ-NMR (CDCI3): 7,72, 7,19 2H, 7,22 d 5Hz, 7,0 d 5 Hz, 2,32 s 3H Methyl.

Analog erhält man bei der Umsetzung von 230 mg 1-(3-[4-Brom]thienyl)-imidazol mit 70 mg Natriumthiomethylat in NMP 1-(3-[4-MethylthioJ-thienyl)-imidazol in 7 % Ausbeute. Ferner entsteht mit 16% Ausbeute 1-(3-thienyl)-imidazol. [1HJ-NMR (CDCI ₃ ):7,82, 7,25, 7,18, 7,42dd, 7,19 dd, 7,18 dd.

Beispiel 9

1-(2-[4-Thiophen-2-yl]thienyl)-imidazol

1-(2-[4-BromJthienyl)-imidazol (16 mg) wird unter Schutzgas in 0,3 ml DME mit 8,2 mg Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(O) versetzt, 1 ,2 Equivalente Thiophen-2- boronsäure sowie 17 mg Natriumhydrogencarbonat in 0,3 ml Wasser werden zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100° gerührt. Es wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es folgt Säulenchromatografie mit Hexan/EE 1:1. Die Ausbeute beträgt 86%. [1HJ-NMR (CDCI3): 7,80, 7,3 bis 7,2 m 5H, 7,17 d, 7,07 dd.

Analog entsteht:

aus 1 -(2-[5-Brom]-thienyl)-imidazol

1-(2-[5-Thiophen-2-ylJthienyl)-imidazol in 27% Ausbeute.

[1HJ-NMR (CDCI3): 7,78, 7,22, 7,19, 7,28 d 4Hz, 7,15d, 7,05d, 7,02 m , 6,92 m.

aus 1 -(3-[4-Brom]-thienyl)-imidazol

1-(3-[4-Thiophen-2-yl]-thienyl)-imidazol in einer Ausbeute von 67%.

[1HJ-NMR (CDCI3): 7,56, 7,18, 6,99, 7,46 d 4 Hz, 7,38 d 4 Hz, 7,22 dd 5Hz/0.8Hz,

6,93 dd, 6,55 dd.

mit Thiophen-3-boronsäure aus 1-(3-[4-Brom]-thienyl)-imidazol

1-(3-[4-Thiophen-3-yl]thienyl)-imidazol in 74% Ausbeute.

[1HJ-NMR (CDCI3): 7,54, 7,18, 6,97, 7,43 d 4 Hz, 7,35 d 4 Hz, 7,29 dd, 6,83 dd,

6,80dd.

aus 2,3-Dibromthiophen mit Thiophen-2-boronsäure

2-Thienyl-3-brom-thiophen. Die Ausbeute beträgt 34%:

[1 HJ-NMR (CDCI3): 7,43 dd, 7,39 dd, 7,20 d, 7,10dd, 7,02 d je 1 H.

(Weiterverarbeitung nach Beispiel 9)

Aus 2,3,5-Tribromthiophen wird mit 3-Nitrophenylboronsäure 2-(3-Nitrophenyl)-4,5- dibromthiophen hergestellt. Die Ausbeute beträgt 41%. [1 HJ-NMR (CDCI ₃ ): 8,33, 8,19, 7,80, 7,60, 7,25 je d oder dd, je1 H.

Daneben entsteht ein geringer Anteil an 2-(3-Nitrophenyl)-5-bromthiophen.

2,3,5-Tribromthiophen wird auch mit p-Chlorphenylboronsäure, mit o,p-Dichlor phenylboronsäure, mit Phenylboronsäure, mit p-Methylphenylboronsäure und anderen zu den entsprechenden Produkten umgesetzt (siehe Beispiel 10).

Beispiel 10

5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen

2-(3-Nitrophenyl)-4,5-dibromthiophen wird mit Imidazol wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt. Man erhält 21% 5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen neben 5-(3-Nitrophenyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen sowie 5-(3-Nitrophenyl)-2,3-bis(imidazol-1- yl)thiophen. 5-(3-Nitrophenyl)-2,3-bis(imidazol-1-yl)thiophen :

[1 HJ-NMR (CDCI ₃ ):8,45, 8,27, 7,9, 7,69, 7,59, 7,4 s, 7,2, 7,15, 6,99, 6,85 je 1H.

5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen:

[1 HJ-NMR (CDCI3): 8,41, 8,20, 7,85, 7,63, 7,81 , 7,26, 7,35 s, je 1H.

Analog entstehen:

5-Phenyl-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen und 5-Phenyl-2,3-bis(imidazol-1-yl)thiophen

5-(4-Chlorphenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen

5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen

5-(4-Methylphenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen 5-(4-Chlorphenyl)-2,3-bis(imidazol-1 -yl)thiophen

5-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3-bis(imidazol-1-yl)thiophen

5-(4-Methylphenyl)-2,3-bis(imidazol-1-yl)thiophen

Beispiel 11

Aus 5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen erhält man analog zu Beispiel 9 mit 2-Thiophenboronsäure 5-(3-Nitrophenyl)-3-(2-thienyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen

mit [1 HJ-NMR (CDCI ₃ ): 8,49 dd, 8,22 dd, 7,91 dd, 7,64 tr, 7,66 s breit, 7,28 s breit 2H, 7,56 s 1H, 7,28 d, 7,01 dd, 6,85 dd.

und mit 3-Thiophenboronsäure 5-(3-Nitrophenyl)-3-(3-thienyl)-2-(imidazol-1 -yl)-thiophen.

Analog wird hergestellt:

5-Phenyl-3-(2-thienyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen und 5-Phenyl-3-(3-thienyl)-2-(imidazol-

1-yl)-thiophen 5-(4-Chlorphenyl)-3-(2-thienyl)-(2-(imidazol-1-yl)-thiophen und 5-(4-Chlorphenyl)-3-(3- thienyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen

5-(2,4-Dichlor)-3-(2-thienyl)-(2-(imidazol-1 -yl)-thiophen und 5-(2,4-Dichlor)-3-(3-thienyl)-

2-(imidazol-1 -yl)-thiophen

5-(4-Methyl)-3-(2-thienyl)-(2-(imidazol-1-yl)-thiophen und 5-(4-Methyl)-3-(3-thienyl)-2- (imidazol-l-yl)-thiophen

Beispiel 12

1-(3-[4-(2,3-Dihydrothiophen-5-yl)]-thienyl)-imidazol Man versetzt 0,5 mMol 1-(3-[4-Brom]-thienyl)-imidazol mit 1 ,2 Equivalenten 5- Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophen in 5 ml Toluol unter Zugabe von Bis- (triphenylphosphin)-palladiumchlorid (0,03 mMol ) und 2,5 mMol Lithiumchlorid. Nach 8 Stunden Rückfluß, abfiltrieren, einengen und Säulenchromatografie erhält man das Produkt in 37 % Ausbeute.

Analog wird hergestellt:

1-(2-[3-(2,3-Dihydrothiophen-5-yl)]-thieπyl)-imidazol aus 1-(2-[3-Brom]-thienyl)-imidazol

Beispiel 13

1-(3-[2-Thiophen-2-yl]thienyl)-imidazol

Man gibt zu 0,245 g 2-Thienyl-3-brom-thiophen (siehe Bsp. 9 ) in 1 ml DMF 82 mg Imidazol, 166 mg Kaliumcarbonat und 10 mg Kupferpulver und erhitzt die Mischung 1 Stunde bei 180°. Man verdünnt mit Essigester, saugt ab, rotiert ein und mittels

Säulenchromatografie mit Hexan / EE 1:1 reinigt man das Rohprodukt. Ausbeute 53%. [1H ₃ -NMR ccocι ₃ ):7,58, 7,21 , 7,02, 7,29, 7,27, 7,02, 6,95, 6,90 je 1 H.

Beispiel 14

A.) 2-Brom-3-brommethylthiophen

3,54 g 2-Brom-3-methylthiophen (käuflich) werden in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 3,91 g N-Bromsuccinimid sowie einer Messerspitze Azoisobutyronitril 1 Stunde rückflussiert. Man verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mehrmals, trocknet die organische Phase und engt ein. Säulenchromatographie liefert 42% Produkt. M HJ -NMR (CDCI ₃ ): 7,27 d, 7,01 d, 4,46 s 2H.

Analog erhält man aus 2,5-Dibrom-3-methylthiophen 2,5-Dibrom-3- brommethylthiophen, sowie aus

2-Brom-5-methylthiophen: 2-Brom-5-brommethylthiophen 3-Brom-4-methylthiophen : 3-Brom-4-brommethylthiophen

B . ) 2-Brom-3-methylthiomethylthiophen

512 mg 2-Brom-3-brommethylthiophen werden mit 161 mg Natriumthiomethylat in 10 ml NMP gerührt. Nach erfolgter Umsetzung verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht mehrmals, trocknet die organische Phase und engt ein. Das

Rohprodukt wiegt nach Trocknung 462 mg und eignet sich für weitere Umsetzungen. 1 HJ-NMR (CDCI ₃ ): 7,28 d, 6,98 d, 3,56 s 2H, 2,02 s 3H Methyl.

Analog erhält man aus 2,5-Dibrom-3-brommethylthiophen, 2-Brom-5- brommethylthiophen und 3-Brom-4-brommethylthiophen nahezu quantitativ die entsprechenden Methylthioether.

C.) 2-Brom-3-(lmidazol-1-yl)methyl-thiophen

2-Brom-3-brommethylthiophen werden mit 1 Equivalent Imidazol, 1 Equivalent

Kaliumcarbonat 3 Stunden bei 120" umgesetzt. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung und Säulenchromatographie mit Essigester / Ethanol das Produkt in 56% Ausbeute. [1 HJ-NMR (CDCI3): 7,56, 7,08, 6,93, breite s je 1H von Imidazol, 7,27 d, 6,72d, 5,08 s 2H.

Analog erhält man 3-Brom-4-(lmidazol-1-yl)methylthiophen aus 3-Brom-4- brommethylthiophen.

D.) 2-(lmidazol-1-yl)-3-methylthiomethylthiophen

Wie in Beispiel 7 beschrieben, synthetisiert man aus 2-Brom-3-methylthiomethyl- thiophen 2-(lmidazol-1-yl)-3-methylthiomethylthiophen in 11% Ausbeute. [1HJ-NMR (CDCI3): 7,7 s, 7,19 m 2H, 7,15 s 1H, 7,02 d 1H, 3,49 s 2H, 2,03 s 3H.

Analog stellt man her

2-( I midazol- 1 -yl)-[3-(l midazol- 1 -yl)methylJ-thiophen aus 2-Brom-3-(lmidazol-1-yl)methyl-thiophen. Ausbeute 9%

3-lmidazolyl-4-(lmidazol-1 -yl)methylthiophen aus 3-Brom-4-(lmidazol-1 - yl)methylthiophen.