Herbizide machen etwa die Hälfte der weltweit eingesetzten Pflanzenschutzmittel aus. Sie sind ein wichtiger Bestandteil des integrierten Pflanzenschutzes und tragen entscheidend zu Ernteertrag und Kontinuität der Ernten in aller Welt bei.

Da sich die ökologischen und ökonomischen Anforderungen an moderne Herbizide laufend erhöhen, beispielsweise was Rückstandsbildung, Toxizität, Selektivität, Aufwandmenge und günstige Herstellbarkeit angeht, und außerdem z. B. Probleme mit Resistenzen auftreten können, besteht die ständige Aufgabe, neue Herbizide zu entwickeln, die zumindest in Teilbereichen beispielsweise die oben aufgeführten Probleme überwinden.

Als vielversprechende Zielorte für neue Herbizide bietet sich die Biosynthese von Methionin und Threonin an, die über den sogenannten Aspartatweg verlauft. Beide Aminosäuren sind essentielle Bausteine für Proteine. Methionin besitzt darüber hinaus Bedeutung als Vorstufe für den Methylgruppendonor S-Adenosylmethionin, das Pflanzenhormon Ethylen und für Polyamine. Methionin ist eine für Menschen und Tiere essentielle Aminosäure, die nur von Mikroorganismen und Pflanzen produziert werden kann. Die Enzyme der Biosynthese von Methionin und Threonin kommen daher bei Menschen und Tieren nicht vor, so da (l von einem spezifischen Inhibitor keine Toxizität zu erwarten ist.

In Pflanzen und Mikroorganismen ist die Methionin-und Threoninsynthese Teil eines vielfach verzweigten Biosyntheseweges, der von Aspartat ausgeht und zur Synthese von Lysin, Methionin, Threonin und Isoleucin führt. Für die Biosynthese von Methionin und Threonin wird Aspartat durch die Enzyme Aspartat-Kinase, Aspartat- Semialdehyd-Dehydrogenase und Homoserin-Dehydrogenase in Homoserin umgewandelt. In Pflanzen und Mikroorganismen katalysieren Homoserin-Kinase und Threonin-Synthase dann die Bildung von Threonin. Für die Biosynthese von Methionin wird in Mikroorganismen Homoserin zuerst mittels Succinyl-oder Acetyl- Coenzym A in O-Succinyl-oder O-Acetyl-Homoserin umgewandelt. Die CGS aus Mikroorganismen katalysiert dann die Kondensation von O-Succinyl-oder O-Acetyl- Homoserin mit L-Cystein zu Cystathionin (Umbarger, H. E. Annu. Rev. Biochem. 47 (1978), 533-606).

Die Methioninbiosynthese in Pflanzen unterscheidet sich von der in Mikroorganismen, weil sie nicht auf der Stufe von Homoserin, sondern von L-O- Phospho-Homoserin (L-Homoserinphosphat, HSerP) von der Threoninbiosynthese abzweigt (Bryan, J. K. (1980) Synthesis of the aspartate family and branched-chain amino acids. In P. K. Stumpf, E. E. Conn, eds., The Biochemistry of Plants : A Comprehensive Treatise, Vol 5, B. J. Miflin ed., Amino Acids and Derivatives.

Academic Press, New York, 403-452). Der erste Schritt der pflanzlichen Methioninbiosynthese, die ebenfalls von der CGS katalysierte Kondensation von HSerP mit L-Cystein, ist daher eine pflanzenspezifische Reaktion. Die CGS aus Pflanzen und Mikroorganismen sind daher unterschiedlich und kaum vergleichbar.

In Pflanzen wie auch in Mikroorganismen wird das Produkt der Reaktion der CGS, Cystathionin, über Homocystein zu Methionin umgesetzt.

Die CGS (EC 4. 2. 99. 9) katalysiert die Bildung von Cystathionin mit Hilfe des enzymgebundenen Kofaktors Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP).

Die bisher bekannten Inhibitoren der CGS, wie Aminooxyessigsäure, Hydroxylamin oder Propargylglycin, inhibieren die pflanzliche CGS entweder nicht spezifisch oder besitzen auf Grund ihrer unzureichenden Wirkstärke keine herbizide Aktivität, wie z.

B. 3- (Phosphonomethyl)-pyridin-2-Carbons6ure, 4- (Phosphonomethyl)-pyridin-2- Carbonsäu Z-3- (2-Phosphonoethen-1-yi)-pyridin-2-Carbonsaure und DL-E-2- Amino-5-phosphono-3-pentensäure (Kreft, B. D. et al., Plant Physiology 104 (1994), 1215-1220). Fürdie Entwicklung neuer Herbizide, deren Wirkmechanismus die Inhibition der pflanzlichen CGS ist, ist es daher notwendig, stärker wirksamere und spezifischer wirkende Verbindungen zu finden. Um dies auf rationale Weise zu ermöglichen, besteht ein großes Bedürfnis nach weiteren Erkenntnissen über die pflanzliche CGS hinsichtlich ihrer genauen Struktur, und insbesondere hinsichtlich der genauen Art und Weise der Wechselwirkung von bekannten Inhibitoren mit dem Aktivzentrum der pflanzlichen CGS.

Für die pflanzliche CGS kodierende Gene konnten aus der Ackerschmalwand (Arabidopsis thaliana) und Tabak (Nicotiana tabacum) kloniert und in Escherichia coli überexprimiert werden (Ravanel, S. et al., Biochem. J. 331 (1998), 639-648). Ein Vergleich der aus den DNA-Sequenzen abgeleiteten Aminosäuresequenzen mit den Sequenzen anderer PLP-abhängiger Enzyme ergab, daß die pflanzlichen CGS Mitglieder der gamma-Familie PLP-abhängiger Enzyme sind. Andere Mitglieder dieser Familie sind z. B. die ebenfalls an der Methionin Biosynthese beteiligte Cystathionin beta-Lyase und die Cystathionin gamma-Lyase (Alexander, F. W. et ai., Eur. J. Biochem. 219 (1994), 953-960).

Von der rekombinanten CGS aus Nicotiana tabacum konnten unter Anwendung der Dampfdiffusionsmethode für die Röntgenstrukturanalyse geeignete orthorhombische Kristalle der Raumgruppe P2i2i2i und den Zellkonstanten a = 120, 0 A, b = 129, 5 A, c = 309, 8 A und a = ß = y = 90° gezüchtet werden. Durch Röntgenstrukturanalyse dieser Kristalle konnte die dreidimensionale Struktur der CGS aus Nicotiana tabacum bestimmt werden (Steegborn, C. et al., J. Mol. Biol. 290 (1999), 983-996).

Um die Herstellung von hochwirksamen und hochspezifischen Inhibitoren der pflanzlichen CGS auf rationale Weise zu ermöglichen, ist aber die Kenntnis der dreidimensionalen Struktur dieses Enzyms allein nicht ausreichend. Es ist nämlich bei vielen PLP-abhängigen Enzymen beschrieben worden, daß die Bindung eines Liganden, wie z. B. eines Substrats, eines Substratanalogons oder eines Inhibitors, an das aktive Zentrum erhebliche Veränderungen in der räumlichen Anordnung des Kofaktors und der Aminosäuren im Aktivzentrum induziert (Hohenester, E. et al., Biochemistry 33 (1994), 13561-13570 ; Shah, S. A. et al., Structure 5 (1997), 1067- 1075 ; Stamper, C. G. F. et al., Biochemistry 37 (1998), 10438-10445). Bei einigen PLP-abhängigen Enzymen, wie z. B. Aspartat-Aminotransferase (Jager, J. et al., J.

Mol. Biol. 239 (1994), 285-305) und O-Acetylserin-Sulfhydrylase (Burkhard, P. et al., J. Mol. Biol. 291 (1999), 941-953), kommt es darüber hinaus zusätzlich noch zu großen, ganze Domänen erfassenden Konformationsänderungen, wie z. B. den Übergang aus einer sog. offenen Konformation des Enzyms in Abwesenheit eines Liganden zu einer sog. geschlossenen Konformation nach Ligandenbindung. Somit wird ersichtlich, daß ein großes Bedürfnis nach genauen Erkenntnissen über die dreidimensionale Struktur der CGS in Anwesenheit von Liganden besteht, denn nur mit Hilfe derartiger Kristallstrukturen wird die Herstellung von hochwirksamen und hochspezifischen Inhibitoren auf rationale Weise möglich.

Es ist nun überraschenderweise gelungen, die aufgereinigte CGS aus Nicotiana tabacum in einer neuen Kristallform zu kristallisieren. Kristalle mit dieser Kristallform konnten in Lösungen, die verschiedene Inhibitoren der CGS enthielten, überführt werden (Inhibitor-Soak), ohne daß die Kristalle zerstört wurden oder deren Fähigkeit, Röntgenstrahlen zu streuen, verloren ging.

Gegenstand der Erfindung ist kristalline pflanzliche CGC, insbesondere CGS aus Nicotiana tabacum, in der monoklinischen Raumgruppe C2.

Überraschenderweise zeigt die dreidimensionale Struktur dieser Enzym-Inhibitor- Komplexe charakteristische Unterschiede zur bekannten Struktur des freien Enzyms.

Beruhend auf diesen Unterschieden war es möglich, ein Verfahren zur Entwicklung hochspezifischer Inhibitoren der CGS, sowie mit Hilfe dieses Verfahrens gewonnene Inhibitoren bereitzustellen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren, folgende Schritte umfassend : (a) Aufreinigung einer pflanzlichen CGS bis zur apparenten Homogenität, (b) Züchtung von zur Diffraktionsanalyse geeigneten Kristallen von CGS-Inhibitor Komplexen, (c) Sammlung von kristallographischen Daten von CGS-Inhibitor Komplexen unter Verwendung von Röntgenstrahlen und Reduktion dieser Daten unter Verwendung geeigneter Computerprogramme, (d) Lösung der Struktur der Enzym-Inhibitor Komplexe durch molekulare Ersetzungsverfahren unter Verwendung der Struktur einer nativen pflanzlichen CGS und Verfeinerung der so erhalten Modelle unter Verwendung geeigneter Computerprogramme, und (e) das Design neuer Inhibitoren für die pflanzliche Cystathionin gamma-Synthase, basierend auf den erhaltenen Strukturinformationen.

Weiterhin Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Inhibitoren als Herbizide.

Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren kann die CGS aus Nicotiana tabacum verwendet werden, besonders bevorzugt die rekombinant in E. coli produzierte von CGS-Inhibitor Komplexen aus Nicotiana tabacum.

Zur Kristallisation der pflanzlichen CGS stehen dem in der Durchführung von Kristallisationsexperimenten erfahrenen Fachmann eine Reihe von Standardmethoden zur Verfügung (s. z. B. Ducruix, A. und Giege, R. (1992) Crystallization of nucleic acids and proteins. A practical approach. IRL Press, New York). Die Zusammensetzungen der für die Kristallisationsversuche verwendeten Lösungen können dabei hinsichtlich Proteinkonzentration, pH-Wert, Art und Konzentration von Puffersubstanzen, Salzen und sonstigen Additiven, wie z. B.

Polyethylenglykol, Dioxan oder Detergentien, in weiten Bereichen variieren.

Bevorzugt werden Kristalle durch Dampfdiffusion eines sitzenden oder hängenden Tropfens gezüchtet.

Zur Herstellung von Enzym-Inhibitor Komplexen stehen dem erfahrenen Fachmann eine Reihe von Standardmethoden zur Verfügung. Z. B. können Enzym-Inhibitor Komplexe durch Eintauchen von Kristallen der CGS in Inhibitorlösungen hergestellt oder durch Kokristallisation der CGS in Anwesenheit eines Inhibitors gezüchtet werden.

Die Lösung der Struktur der Enzym-Inhibitor Komplexe erfolgt bevorzugt durch molekulare Ersetzungsverfahren, besonders bevorzugt unter Verwendung der Struktur des nativen Homotetramers der CGS aus Nicotiana tabacum.

Das Design neuer Inhibitoren erfolgt bevorzugt nach visueller Inspektion graphischer Darstellungen der Strukturen der CGS in Anwesenheit von Inhibitoren, und zwar insbesondere (a) durch Bestimmung der für Liganden zugänglichen Volumina an aktiven Stellen, (b) durch Bestimmung von idealen Ligandeneigenschaften hinsichtlich Hydrophobizität oder Wasserstoffbrückenbindungen, und/oder (c) durch Bestimmung der elektronischen Eigenschaften von für Liganden zugänglichen Oberflachen an den aktiven Stellen. Aus diesen Befunden lassen sich strukturelle und funktionale Anforderungen an potentielle Inhibitoren der Cystathionin gamma- Synthase ableiten. Die Erfindung bezieht sich auch auf Inhibitoren, die diesen strukturellen und funktionalen Anforderungen genügen.

Erfindungsgemäß erfolgte eine exakte Bestimmung der räumlichen dreidimensionalen Geometrie der Komplexe der CGS aus Nicotiana tabacum mit den Inhibitoren 3- (Phosphonomethyl)-pyridin-2-Carbonsäure (Vbdg. 1), DL-E-2- Amino-5-phosphono-3-pentensäure (Vbdg. 2) und [3- (3-Chlorphenyl)- [1, 2, 4] oxadiazol-5-ylsulfonyl]-essigsäure (Vbdg. 3).

Bei Vbdg. 2 handelt es sich um eine zum Substrat HSerP analoge Verbindung. Im substrat-bzw. inhibitorfreien Zustand ist der Kofaktor PLP kovalent an die Seitenkette von LysA261 gebunden (internes Aldimin). VBDG. 2 bindet durch Transaldiminierung kovalent an den Kofaktor PLP (externes Aldimin). Anschließend katalysiert die CGS die Abspaltung des Protons vom Ca-Atom von HSerP und reprotoniert das C4'-Atom des Kofaktors. Es entsteht ein enzymgebundenes Ketimin. Die Seitenkette von LysA261 wird durch das enzymgebundene Ketimin gezwungen, eine gänzlich andere Konformation als im freien Enzym anzunehmen.

Auf die Geometrie des Rückgrats des Enzyms hat die Bindung von VBDG. 2 nur unwesentlichen Einfluss, was durch eine Standardabweichung von nur 0. 3 A der Ca- Positonen im freien und komplexierten Enzym zum Ausdruck kommt. Die weiteren Wechselwirkungen von Vbdg. 2 mit der CGS sind in Figur 1 schematisch wiedergegeben.

Bei Vbdg. 2 handelt es sich um eine zum Substrat HSerP analoge Verbindung.

VBDG. 2 bindet durch Transaldiminierung kovalent an den Kofaktor PLP.

Anschließend katalysiert die CGS die Abspaltung des a-Protons und tautomerisiert zum Ketimin. Die Seitenkette von LysA261, das im substrat-bzw. inhibitorfreien Zustand des Enzyms den Kofaktor PLP kovalent bindet, nimmt eine gänzlich andere Konformation an als im freien Enzym. Auf die Geometrie des Rückgrats des Enzyms hat die Bindung von VBDG. 2 nur unwesentlichen Einfluss, was durch eine Standardabweichung von nur 0. 3 A der Ca-Positonen im freien und komplexierten Enzym zum Ausdruck kommt. Die weiteren Wechselwirkungen des Inhibitors Vbdg. 2 mit der CGS sind in Figur 1 schematisch wiedergegeben. Die Strukturdaten des Komplexes sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Der Enzym-inhibitor Komplex von CGS und Vbdg. 1 weist einige überraschende Konformationsänderungen der Seitenketten im Vergleich zum freien Enzym auf. So ist die Guanidiniumgruppe von ArgA423 um 0. 5 A und die Aminogruppe von LysC99 um 0. 6 A jeweils in Richtung des Inhibitors verschoben. Auch die Seitenkette von TyrA163 unterscheidet sich durch Drehung der Ca-Cß-Bindung und des Phenylringes deutlich vom freien Enzym. Der Kofaktor PLP, der mit LysA261 eine Schiffsche Base bildet und nicht mit VBDG. 1 reagieren kann, orientiert sich ebenfalls deutlich anders als im freien Enzym, was dem Inhibitor zusätzlichen Raum verschafft. Interessanterweise bildet die Phosphonatgruppe des Inhibitors keine Salzbrücke zu einer der in der Bindungsstelle verfügbaren basischen Aminosäuren.

Vielmehr deutet die räumliche Nähe der Phosphonatgruppe zum Carbonylsauerstoff von MetA402, zur Carboxylgruppe von GluC107 und zu den Hydroxylgruppen von TyrA163 und TyrC11 eindeutig auf Wasserstoffbrücken hin, die nur durch eine zumindest teilweise Protonierung des Phosphonats plausibel zu erklaren sind. Die Phosphonatgruppe befindet sich gleichsam in einem weiträumigen Käfig der basischen Aminosäuren LysA165, LysC99 und ArgC110 (siehe schematische Darstellung in Figur 2). Auf das Rückgrat der CGS hat die Bindung des Inhibitors VBDG. 1 praktisch keinen Einfluss ; die Standardabweichung der Ca-Positionen im Vergleich zum freien Enzym beträgt 0. 2 A. Die Strukturdaten des Komplexes sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Überraschenderweise zeigt der Vergleich der Komplexstruktur der CGS mit Vbdg. 3 nicht nur deutliche Veränderungen in den Positionen der Seitenketten von Aminosäuren im Aktivzentrum, sondern auch von beträchtlichen Teilen des Enzymrückgrats. Diese Veränderungen, die so weder auf Grund von Erfahrungswerten noch mit Hilfe gängiger theoretischer Methoden vorhersehbar waren, lassen das Design völlig neuartiger Inhibitoren der CGS zu. Die Geometrieveränderungen im Rückgrat des Enzyms sind insbesondere in den Aminosäuren ThrA160 bis LysA176 lokalisiert. ThrA160, AspA161 und CysA162 sind Teil eines Loops, während die Aminosäuren TyrA163 bis LysA176 eine Helix bilden.

Die Ca-Positionen von CysA162, TyrA163 bzw. ArgA164 sind 1. 5 A, 1. 2 A, bzw. 1. 3 A entfernt von den entsprechenden Positionen des freien Enzyms, wenn eine Superposition aller Ca-Atome nach der Methode der kleinsten Abstandsquadrate vorgenommen wird. Eine weitere in diesem Ausmaß nicht zu erwartende Konformationseränderung liegt bei der Aminosäure ArgA423 vor. In Bezug auf das freie Enzym sind die Bindungen, Ca-Cß, Cß-Cy, Cy-CA bzw. C5-Nc um 80,-60, 27 bzw 25 Grad verdreht, was der Bindungsstelle, die zum großen Teil mit der Substratbindungsstelle räumlich zusammenfällt, im Vergleich zur unkomplexierten CGS eine völlig unerwartete neue Gestalt verleiht. Der Bindungsmodus des Inhibitors Vbdg. 3 ist außergewöhnlich, da der 5-gliedrige Heterozyklus einen Charge-Transfer-Komplex mit der Guanidinium-Gruppe der Aminosäure ArgA423 bildet. Voraussetzung für eine solche Interaktion ist die parallele Anordnung der beiden 3. 4 A voneinander entfernten Ebenen, die einmal durch die Atome des Hetererozyklus und zum anderen durch die Atome der Guanidinium-Gruppe definiert sind. Die Carboxylgruppe des Inhibitors weist eine salzbrückenartige Wechselwirkung mit ArgA423 auf. Zudem bestehen Wasserstoffbrücken zwischen dieser Carboxylgruppe und dem Peptidstickstoff von ArgA164 sowie der Hydroxylgruppe von SerA403. Der meta-chlorierte Phenylring von Vbdg. 3 befindet sich einer Tasche, die hauptsächlich von hydrophoben Aminosäuren gebildet wird.

Die Wechselwirkungen sind schematisch in Abb. Figur 3a und 3b dargestellt. In unmittelbarer Nähe der Thioetherbrücke zwischen Heterozyklus und Carboxylgruppe des Inhibitors, auf der der Säurefunktion abgewandten Seite, befindet sich der Phenylring von TyrA163. Aus der Stellung dieser Aminosäure ergeben sich wichtige Hinweise für das Design weiterer Inhibitoren, die eine s-Wechselwirkung mit TyrA163 ausüben können (c-stacking). Die Strukturdaten des Komplexes sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Aus diesen Befunden lassen sich strukturelle und funktionale Anforderungen an potentielle Inhibitoren der CGS ableiten. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Inhibitoren, die diesen strukturellen und funktionalen Anforderungen genügen. Diese Anforderungen führen zur Beschreibung von Inhibitoren.

Die erfindungsmäßigen Inhibitoren bestehen aus einem hydrophoben oder moderat hydrophoben Teil Hy, einem Teil Pi, der ein elektronenreiches konjugiertes oder aromatisches 7t-Elektronensystem enthält, und einem Teil A, der eine saure Funktion trägt.

Die Teile Hy und Pi sind direkt oder sind über einen Linker L1 miteinander verknüpft, die Teile Pi und A sind über einen Linker L2 verknüpft.

Die erfindungsmäßigen Inhibitoren haben folgende Formel (I) : Hy - (Ll)"-Pi-L2-A (I) wobei die Symbole und Indizes folgende Bedeutungen haben : Hy ist eine hydrophobe Gruppe, die räumlich in die in Figur 3a beschriebene Tasche pa#t.

Hy ist vorzugsweise eine geradkettige verzweigte und/oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F ersetzt sein können, Phenyl, Naphthyl, wobei die beiden letztgenannten Gruppen ein-oder zweifach substituiert sein können, vorzugsweise mit einem Substituenten aus der Gruppe Cl, F, CH3, CF3. Besonders bevorzugt kann Hy sein : -CH3,-CH2CH33,-CH (CH3) 2,-CH2CH2CH3,-CF3,-CH22CF3,-CH (CF3) 2, Cyclohexyl, m-Chlorphenyl, o-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, 2, 3-Dichlorphenyl, 2, 4-Dichlorphenyl, 2, 5-Dichlorphenyl, 3, 4-Dichlorphenyl, 3, 5-Dichlorphenyl, 1-Naphthyl ; L1 ist ein Spacer, der so zu wählen ist, daß Hy und Pi auf direktem Weg maximal durch 2 Bindungen getrennt sind.

L1 ist vorzugsweise-CR'R2-,-O-,-S (O) m-,-NR3-besonders bevorzugt-CH2-, -S-oder-O-.

R', R2, R3, sind H, F oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen ; n ist 0 oder 1 ; m ist 0, 1 oder 2 Pi ist ein elektronenreiches konjugiertes oder aromatisches 7r-Elektronensystem, das mit der Guanidiniumgruppe der Aminosäure ArgA423 einen Charge-Transfer- Komplex bilden kann, wobei der Abstand zwischen den Verknüpfungspunkten zu Hy und L2 bzw. zwischen L1 und L2 beträgt maximal 4 Å (die Länge der Bindungen zu Hy bzw. L1 und L2 nicht einbezogen).

Pi besitzt vorzugsweise folgende Strukturen : V und V'stellen dabei Platzhalter für die Teile Hy bzw. L1 und L2 dar. Auf Grund der Analyse der Röntgenstruktur des CGS-Inhibitor-Komplexes und der daraus abgeleiteten Charge-Transfer-Wechselwirking des Teils Pi mit der Guanidiniumgruppe von ArgA43 können V und V'ihre Position in obigen aligemeinen Formeln für Pi gleichsam vertauschen. Somit können sein : V = Hy- (L1) n-und V'=-L2-A,-L3-R oder : V'= Hy-, Hy-L1-und V =-L2-A,-L3-R Pi ist besonders bevorzugt Imidazol, Oxazol, Isoxazol, Oximidazol, Pyrazol, Pyrimidin, Pyridin, Triazin (bei allen Heterozyklen kann die relative Stellung der Verknüpfungspunkte zu H bzw. L1 und L2 ortho, meta oder para bzw. (1, 2) oder (1, 3) sein) oder-NH-C (CN) N- (Cyanoamidin)- ; L2 ist ein Spacer, der so zu wählen ist, daß Pi und A auf direktem Weg durch 2 bis 5 Bindungen getrennt sind.

L2 ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C- Atomen, wobei auch eine oder mehrere CH2-Gruppen durch-S (O) m-,-O-,-SiRR2- oder NR3 ersetzt sein können (mit der Maßgabe, daß S und/oder O Atome nicht benachbart sein dürfen).

L2 ist besonders bevorzugt : -CH2,-S-,-O-,-NH- -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -NH-CH2-,-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-S-; A ist eine zur Bildung einer Salzbrücke zu ArgA423 befähigte Gruppe. Bevorzugt kann A sein : -COOH,-S02H,-S02 (OH),-PO (OH) 2,-PO (H) (OH),-PO (CH3) (OH).

Der Begriff"hydrophob"beschreibt die tendenzielle Eigenschaft von Molekülen, sich nicht in Wasser sondern vorzugsweise in apolaren Lösungsmitteln (z. B. Fetten) zu lösen. Teilstrukturen eines Moleküls werden dann als hydrophob bezeichnet, wenn sie diese Tendenz des Gesamtmoleküls im Vergleich zu dem Molekül, in dem diese Teilstruktur durch eine beliebige Referenzteilstruktur ersetzt ist, verstärken.

Hydrophobe Strukturen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Alkane, Alkene, Alkine, Cycloalkane, Cycloalkene, Cycloalkine und Aromaten wie etwa Benzole, Naphthole und Phenanthrene."Moderat hydrophob"heißt in diesem Zusammenhang, dass die tendenzbildende Eigenschaft der Hydrophobie etwa durch Heteroatome leicht geschwächt ist.

Die Eigenschaft einer Teilstruktur, räumlich in eine vorgegebene Enzymtasche zu passen, wird folgendermaßen definiert : Alle Nichtwasserstoffatome der in Figur 3b aufgeführten Aminosäuren des Enzyms in jenen räumlichen Positionen, wie sie aus der Röntgenstrukturanalyse des CGS-Vbdg. 3-Komplexes hervorgegangen sind, werden im Computermodell mit Kugeln umgeben, deren Mittelpunkt mit den Atompositionen zusammenfällt und deren Radius 1 A beträgt. Dadurch wird ein Hohlraum innerhalb des Enzyms festgelegt, wie er in Figur 3b schematisch wiedergegeben ist. Die Nichtwasserstoffatome eines potenziellen Inhibitors mit einer entsprechenden hydrophoben Teilstruktur Hy werden in der gleichen Weise mit Kugeln des Radius 1 A umgeben. Hierzu verwendet man nur die 3-dimensionalen Konformationen des potenziellen Inhibitors, bei denen die Standarabweichung der Bindungslängen und Bindungswinkel von den Standardgeometriewerten 0. 2 A bzw.

1 Grad nicht überschreitet. Findet man mindestens eine Konformation, die durch Verschiebung und Drehung relativ zur Enzymstruktur so angeordnet werden kann, dass sich der Schwerpunkt von Hy innerhalb des oben beschrieben Hohlraums befindet, ohne dass sich die virtuellen Kugeln des potenziellen Inhibitors mit denen, die den Hohlraum des Enzyms begrenzen, überschneiden, so wird der hydrophobe Teil Hy als passend zur Enzymtasche bezeichnet.

Unter einem Charge-Transfer-Komplex im hier verwendeten Sinne versteht man die enthalpisch günstige Wechselwirkung eines neutralen oder anionischen -Systems mit der protonierten, kationischen Guanidiniumgruppe eines Arginins. Die durch das -System gebildete Ebene ist hierbei parallel zur Ebene der Guanidiniumgruppe ausgerichtet. Die Ebenen haben einen Abstand voneinander von maximal 4. 5 A. Das n-System kann durch konjugierte Mehrfachbindungen oder durch einen aromatischen Ring gebildet werden.

Unter Salzbrücke bzw. salzbrückenartiger Bindung versteht man die energiegünstige Wechselwirkung zwischen einer funktionellen Gruppe, die durch Abspaltung eine Protons formal eine negative Ladung trägt, und der protonierten Aminofunktion eines Lysins bzw. Guanidiniumgruppe eines Arginins. Voraussetzung einer solchen Wechselwirkung ist ein Abstand von maximal 3. 5 A zwischen Amino-Stickstoff bzw. einem der Gunidinium-Stickstoffe und einem der Atome der funktionellen Gruppe, die negative Formalladungen tragen.

Zur Findung von Molekülstrukturen, die den oben beschriebenen Anforderungen an potenzielle Inhibitoren der CGS genügen, ist folgende Vorgehensweise vorteilhaft : Aus den obigen Angaben, welche chemische Formel die einzelnen Bestandteile des potenziellen Inhibitors vorzugsweise tragen sollten, lassen sich vielfältige Template- Strukturen erzeugen. Die einzelnen Bestandteile können durch Intuition oder per Zufall in den Grenzen der vorgegbenen Bedingungen bezüglich bestimmter Eigenschaften variiert werden. Über die weitere Untersuchung einer solchen Struktur entscheidet gegebenenfalls die synthetische Machbarkeit. Mit Hilfe gangiger Modelling-Programme wie etwa Cerius2 (Molecular Simulations Inc., San Diego, CA, 1999), Insightll (Cerius2 (Molecular Simulations Inc., San Diego, CA, 1999) oder Sybyl (Tripos Inc., St. Loius, MO, 1998) kann durch visuelle Inspektion überprüft werden, ob eine so erzeugte Struktur die weiteren oben beschriebenen Anforderungen erfüllt.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) bzw. nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindungen, die in einem in vitro Test die Aktivität einer pflanzlichen CGS spezifisch inhibieren.

Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität der CGS stehen eine Reihe von geeigneten Verfahren zur Verfügung, bei denen man eine pflanzliche CGS, besonders bevorzugt die CGS aus Nicotiana tabacum, in einem geeigneten Reaktionspuffer unter geeigneten Reaktionsbedingungen bezüglich Reaktionstemperatur und pH-Wert mit einem geeigneten Substrat, wie z. B. HSerP, inkubiert. Besonders geeignete, beispielhafte Ausführungsformen des CGS- Aktivitätstests sind im folgenden dargestellt : HSerP kann in einem Reaktionspuffer im pH-Bereich von pH 4 bis 10, bevorzugt aber im pH-Bereich von 7 bis 8, 5 von einem Enzym mit CGS-Aktivität zu Cystathionin und anorganischem Phosphat umgesetzt werden. Die Aktivität der CGS kann dann z. B.

(a) durch Messung der Abnahme der Konzentration des Substrats HSerP, durch Messung der Abnahme der Konzentration des Substrats L-Cystein oder der Zunahme der Konzentration des Produkts Cystathionin mittels Aminosäureanalyse, (b) durch kolorimetrische Messung des bei der CGS-Reaktion aus HSerP freigesetzten anorganischen Phosphats oder, (c) bei Verwendung von radioaktiv markiertem HSerP nach Fällung des nicht umgesetzten Substrats mittels Bariumsalzen durch Quantifizierung des im Überstand löslich verbleibenden radioaktiven Cystathionins oder (d) bei Verwendung von radioaktiv markiertem L-Cystein durch Quantifizierung des gebildeten radioaktiven Cystathionins nach Abtrennung von radioaktiv markiertem L-Cystein durch lonenaustauschchromatographie nachgewiesen werden.

Dem in der Durchführung von Enzymtests erfahrenen Fachmann stehen hierfür Standardmethoden zur Verfügung (s. z. B. Daniel, J. Nature 264 (1976), 90-92 ; Datko, A. H. et al., J. Biol. Chem. 249 (1974), 1139-1155 ; Kreft, B. D. et al., Plant Physiol. 104 (1994), 1215-1220 ; Ravanel, S. et al., Arch. Biochem. Biophys. 316 (1995), 572-584). Die geeigneten Zusammensetzungen der Reagenzien oder die Konzentrationen von Salzen, Substraten und Proteinen, die pH-Werte, die Temperaturen, die Ansatzvolumina und die Wellenlangen zur Messung oder bei der Detektion können dabei in weiten Bereichen variieren. Die CGS kann in einer dem Fachmann bekannten Weise entweder aus Pflanzen isoliert werden oder auch ausgehend von literaturbekannter cDNA rekombinant in transgenen Wirtszellen produziert werden.

Die Quantifizierung der Enzyminhibition kann durch einen einfachen Vergleich der katalytischen Aktivität der CGS in Abwesenheit und in Anwesenheit der zu untersuchenden Testsubstanz unter ansonsten identischen Testbedingungen in einer dem Fachmann bekannten Weise geschehen. Die zu untersuchende chemische Verbindung wird dabei bevorzugt in Konzentrationen zwischen 10-9 M und 10-3 M, und besonders bevorzugt in Konzentrationen zwischen 10-7 M und 10-4 M eingesetzt.

Die Bestimmung der inhibitorischen Wirkung von Testsubstanzen kann mit gereinigter pflanzlicher CGS durchgeführt werden, aber auch mit ganzen Zellen eines rekombinanten Organismus, welcher eine pflanzliche CGS rekombinant exprimiert, mit CGS-haltigen Extrakten aus diesem Organismus oder angereicherten CGS-haltigen Fraktionen aus diesem Organismus. Als bevorzugter rekombinanter Wirtsorganismus seien Bakterien-, Insekten-und Hefezellen genannt. Alternativ kann auch eine aus Pflanzengewebe oder Pflanzenzelikulturen isolierte CGS verwendet werden.

Erfindungsgemäß. e bzw. erfindungsgemäß identifizierte Inhibitoren, beeinflussen (inhibieren) die Aktivität des Enzyms, vorzugsweise unter den beschriebenen Testbedingungen, vorzugsweise um mindestens 30 %, besonders bevorzugt um mindestens 50 %.

Die Spezifität der untersuchten Verbindungen kann sichergestellt werden, indem man dem Testansatz geeignete, dem Fachmann bekannte und geläufige Reagenzien zusetzt, die eine unspezifische Hemmung des Enzyms unterbinden.

Beispiele für Verbindungen, welche die CGS unspezifisch hemmen können, sind solche Verbindungen, die z. B. durch Alkylierung von essentiellen Sulfhydrylgruppen oder durch unspezifische Reaktion mit dem Kofaktor PLP wirken. Sie können z. B. durch Zusatz von Sulfhydrylreagentien oder PLP zum Testansatz unwirksam gemacht werden. So wird sichergestellt, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren nur spezifische Inhibitoren der CGS identifiziert werden.

Besonders bevorzugt sind Inhibitoren, die auch in einem in vivo Test Wirkung zeigen.

Zur Überprüfung der Wirkung eines CGS Inhibitors auf Pflanzen in vivo stehen dem Fachmann vielfältige Methoden zur Verfügung. Die zu untersuchenden Substanzen (z. B. definierte chemische Verbindungen, aber auch heterogene Stoffgemische) werden Pflanzen appliziert, wobei verschiedenste Hilfsstoffe, wie beispielsweise Netzmittel oder Lösungsmittel, verwendet werden können. Nach der Applikation der zu untersuchenden Substanzen werden die Pflanzen bonitiert. Substanzen, welche eine Pflanze durch selektive Inhibition der CGS schädigen, rufen mindestens ein charakteristisches Symptom hervor. Häufig entstehen nach Applikation Chlorosen und/oder Nekrosen, die bei dem neugebildeten Gewebe besonders ausgeprägt sein können. Weitere Symtome können eine Depression des Wachstums oder auch ein sehr rasches Absterben der Pflanze sein. Die Symptome variieren je nach Pflanzenspezies in Abhängigkeit von deren unterschiedlicher Empfindlichkeit und in Abhängigkeit der Eigenschaften des Inhibitors.

Eine einfache und praxistaugliche Möglichkeit für einen in vivo Test stellt z. B. der in Beispiel 8 beschriebene Lemna-Test dar.

Dabei wird ein erfindungsgemäßer Inhibitor unter den in Beispiel 8 genannten Bedingungen, vorzugsweise in einem Konzentrationsbereich von 10-7 bis 104 M, einem Lemna-Test unterzogen. Bevorzugt sind erfindungsgemäße Inhibitoren, die im Lemna-Test aktiv sind. Aktiv sein heißt in diesem Zusammenhang, daß ein erfindungsgemäßer Inhibitor eine mindestens 30-% ige, bevorzugt mindestens 50- % ige Wachstumshemmung der Lemna-Pflanzen hervorruft, oder, besonders bevorzugt, daß die mit dem erfindungsgemäßen Inhibitor behandelten Lemna- Pflanzen absterben.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Inhibitors, der in einem in-vivo Test, vorzugsweise im Lemna-Test, aktiv ist als Herbizid.

Aktiv bedeutet vorzugsweise das Auftreten von chlorotischen und/oder nekrotischen Geweben, besonders bevorzugt das Auftreten von chlorotischen und/oder nekrotischen Geweben und einer Wachstumsdepression der Pflanze, vorzugsweise innerhalb von zehn, besonders bevorzugt innerhalb von sieben Tagen.

Ebenso Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Bekämpfung von unerwünschtem Pflanzenwuchs in Nutzpflanzenkulturen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf den Ort der Nutzpflanze, die Nutzpflanze oder deren Vermehrungsgut ein herbizides Mittel aufbringt, enthaltend einen erfindungsgemäßen Inhibitor, der vorzugsweise in den oben beschriebenen Testverfahren in einem Konzentrationsbereich von 10-7 bis 10-4 molar eine mindestens 30-% ige, bevorzugt mindestens 50-% ige, Inhibitorwirkung gegenüber CGS aufweist und, vorzugsweise, im Lemna-Test aktiv ist.

Die Nutzpflanzen sind vorzugsweise Zuckerrübe, Kartoffel, Tabak, Tomate, Raps, Gerste, Roggen, Weizen, Sojabohne, Reis und Mais, aber auch andere Kulturpflanzenspezies, insbesondere auch solche Spezies, die als landwirtschaftliche Hilfspflanzen verwendbar sind.

Die erfindungsgemäß. en tnhibitoren sind teilweise bekannt und kommerziell erhältlich und teilweise neu.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich literaturbekannten Methoden, wie sie in Standardwerken der Organischen Synthese, z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, beschrieben werden.

Die Herstellung erfolgt dabei unter Reaktionsbedingungen, die for die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.

Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, und zwar derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt.

Beispielsweise sei verwiesen auf DE-A 23 44 732, 24 50 088, 24 29 093, 25 02 94, 26 36 684, 27 01 591 und 27 52 975 for Verbindungen mit 1, 4-Cyclohexylen und 1, 4- Phenylen-Gruppen ; DE-A 26 41 724 for Verbindungen mit Pyrimidin-2, 5-dily- Gruppen ; DE-A 40 26 223 und EP-A 03 91 203 for Verbindungen mit Pyridin-2, 5- dily-Gruppen ; DE-A 32 31 462 for Verbindungen mit Pyridazin-3, 6-dily-Gruppen ; EP- A 309 514 for Verbindungen mit (1, 3, 4)-Thiadiazol-2, 5-dily-Gruppen ; WO-A 92/16500 for Naphthalin-2, 6-dily-Gruppen ; K. Seto et al, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1988, 56 for Dioxoborinan-2, 5-dily-Gruppen.

Die Herstellung disubstituierter Pyridine, disubstituierter Pyrazine, disubstituierter Pyrimidine und disubstituierter Pyridazine findet sich beispielsweise auch in den entsprechenden Bänden der Serie"The Chemistry of Heterocyclic Compounds"von A. Weissberger und E. C. Taylor (Herausgeber). Dioxanderivate werden zweckmäßig durch Reaktion eines entsprechenden Aldehyds (oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate) mit einem entsprechenden 1, 3-Diol (oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate) hergestellt, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, und/oder eines Katalysators, z. B. einer starken Säure, wie Schwefelsäure, Benzol-oder p- Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen zwischen 20°C und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 80°C und 120°C. Als reaktionsfähige Derivate der Ausgangsstoffe eignen sich in erster Linie Acetale.

Verbindungen, worin ein aromatischer Ring durch mindestens ein F-Atom substituiert ist, können auch aus den entsprechenden Diazoniumsalzen durch Austausch der Diazoniumgruppe gegen ein Fluoratom, z. B. nach den Methoden von Balz und Schiemann, erhalten werden.

Was die Verknüpfungen der Ringsysteme miteinander angeht, sei beispielsweise verwiesen auf : N. Miyaura, T. Yanagai und A. Suzuki in Synthetic Communications 11 (1981), 513- 519, DE-C 39 30 663 ; M. J. Sharp, W. Cheng, V. Snieckus ind Tetrahedron Letters 28 (1987) 5093 ; G. W. Gray in J. Chem. Soc. Perkin Trans II 1989, 2041 und Mol.

Cryst. Liq. Cryst. 172 (1989) 165, 204 (1991) 43 und 91 ; EP-A 0 449 015 ; WO-A 89/12039 ; WO-A 89/03821 ; EP-A 0 354 434 und EP-A 0 694 530 für die direkte Verknüpfung von Aromaten und Heteroaromaten ; und DE-A 32 01 721 für Verbindungen mit-CH2CH2-Brückengliedern.

Ester der Formel (I) auch durch Veresterung entsprechender Carbonsäuren (oder ihrer reaktionsfähigen Derivate) mit Alkohol bzw. Phenolen (oder ihren reaktionsfähigen Derivaten), nach der DCC-Methode (DCC = Dicyclohexylcarbodiimid) oder analog DE-A 44 27 198 erhalten werden. Die entsprechenden Carbonsäuren und Alkohole bzw. Phenole sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden.

Als reaktionsfähige Derivate der genannten Carbonsäuren eignen sich insbesondere die Säurehalogenide, vor allem die Chloride und Bromide, ferner die Anhydride, z. B. auch gemischte Anhydride, Azide oder Ester, insbesondere Alkylester mit 1-4 C- Atomen in der Alkylgruppe.

Als reaktionsfähige Derivate der genannten Alkohole bzw. Phenole kommen insbesondere die entsprechenden Metallalkoholate bzw. Phenolate, vorzugsweise eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium, in Betracht.

Die Veresterung wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Gut geeignet sind insbesondere Ether, wie Diethylether, Di-n- butylether, THF, Dioxan oder Anisol, Ketone, wie Aceton, Butanon oder Cyclohexanon, Amide, wie DMF oder Phosphorsäurehexamethyltriamid, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoffe, Dichlormethan oder Tetrachlorethylen und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan.

Ether der Forme (I) sind durch Veretherung entsprechender Hydroxyverbindungen, vorzugsweise entsprechender Phenole, erhältlich, wobei die Hydroxyverbindung zweckmäßig zunächst in ein entsprechendes Metallderivat, z. B. durch Behandeln mit NaH, NaNH2, NaOH, KOH, Na2CO3 oder K2CO3 in das entsprechende Alkalimetallalkoholat oder Alkalimetallphenolat übergeführt wird. Dieses kann dann mit dem entsprechenden Alkylhalogenid, Alkylsulfonat oder Dialkylsulfat umgesetzt werden, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, 1, 2- Dimethoxyethan, DMF oder Dimethylsulfoxid, oder auch mit einem ÜberschuR an wäßrig-alkoholishcer NaOH oder KOH bei Temperaturen zwischen etwa 20° C und 100°C.

Die erfindungsgemäßen CGS-Inhibitoren können beispielsweise in Form von Spritzpulvern, emulgierbaren Konzentraten, versprühbaren Lösungen, Stäubemitteln oder Granulaten in den üblichen Zubereitungen angewendet werden. Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch herbizide Mittel, die Inhibitoren der CGS enthalten.

Die erfindungsgemäß. en tnhibitoren können auf verschiedene Art formuliert werden, je nachdem welche biologischen und/oder chemisch-physikalischen Parameter vorgegeben sind. Als Formulierungsmöglichkeiten kommen beispielsweise in Frage : Spritzpulver (WP), wasserlösliche Pulver (SP), wasserlösliche Konzentrate, emulgierbare Konzentrate (EC), Emulsionen (EW), wie ÖI-in-Wasser-und Wasser-in-ÖI-Emulsionen, versprühbare Lösungen, Suspensionskonzentrate (SC), Dispersionen auf Öl-oder Wasserbasis, ölmischbare Lösungen, Kapselsuspensionen (CS), Stäubemittel (DP), Beizmittel, Granulate for die Streu- und Bodenapplikation, Granulate (GR) in Form von Mikro-, Sprüh-, Aufzugs-und Adsorptionsgranulaten, wasserdispergierbare Granulate (WG), wasserlösliche Granulate (SG), ULV-Formulierungen, Mikrokapseln und Wachse.

Diese einzelnen Formulierungstypen sind im Prinzip bekannt und werden beispielsweise beschrieben in : Winnacker-Küchler,"Chemische Technologie", Band 7, C. Hauser Verlag München, 4. Aufl. 1986, Wade van Valkenburg,"Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N. Y., 1973 ; K. Martens,"Spray Drying"Handbook, 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London.

Die notwendigen Formulierungshilfsmittel wie Inertmaterialien, Tenside, Lösungsmittel und weitere Zusatzstoffe sind ebenfalls bekannt und werden beispielsweise beschrieben in : Watkins,"Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N. J., H. v. Olphen,"Introduction to Clay Colloid Chemistry" ; 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N. Y. ; C. Marsden,"Solvents Guide" ; 2nd Ed., Interscience, N. Y. 1963 ; McCutcheon's"Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N. J. ; Sisley and Wood,"Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N. Y. 1964 ; Schönfeldt, "Grenzflächenaktive Athytenoxidaddukte", Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976 ; Winnacker-Küchler,"Chemische Technologie", Band 7, C. Hauser Verlag München, 4. Aufl. 1986.

Auf der Basis dieser Formulierungen lassen sich auch Kombinationen mit anderen pestizid wirksamen Stoffen, wie z. B. Insektiziden, Akariziden, Herbiziden, Fungiziden, sowie mit Safenern, Düngemitteln und/oder Wachstumsregulatoren herstellen, z. B. in Form einer Fertigformulierung oder als Tankmix.

Spritzpulver sind in Wasser gleichmäßig dispergierbare Präparate, die neben dem Wirkstoff außer einem Verdünnungs-oder Inertstoff noch Tenside ionischer und/oder nichtionischer Art (Netzmittel, Dispergiermittel), z. B. polyoxyethylierte Alkylphenole, polyoxethylierte Fettalkohole, polyoxethylierte Fettamine, Fettalkoholpolyglykolethersulfate, Alkansulfonate, Alkylbenzolsulfonate, ligninsulfonsaures Natrium, 2, 2'-dinaphthylmethan-6, 6'-disulfonsaures Natrium, dibutylnaphthalin-sulfonsaures Natrium oder auch oleoylmethyltaurinsaures Natrium enthalten. Zur Herstellung der Spritzpulver werden die herbiziden Wirkstoffe beispielsweise in üblichen Apparaturen wie Hammermühlen, Geblasemühlen und Luftstrah ! müh) en feingemahlen und gleichzeitig oder anschließend mit den Formulierungshilfsmitteln vermischt.

Emulgierbare Konzentrate werden durch Auflösen des Wirkstoffes in einem organischen Lösungsmittel z. B. Butanol, Cyclohexanon, Dimethylformamid, Xylol oder auch höhersiedenden Aromaten oder Kohlenwasserstoffen oder Mischungen der organischen Lösungsmittel unter Zusatz von einem oder mehreren Tensiden ionischer und/oder nichtionischer Art (Emulgatoren) hergestellt. Als Emuigatoren können beispielsweise verwendet werden : Alkylarylsulfonsaure Calzium-Salze wie Ca-Dodecylbenzolsulfonat oder nichtionische Emulgatoren wie Fettsäurepolyglykolester, Alkylarylpolyglykolether, Fettalkoholpolyglykolether, Propylenoxid-Ethylenoxid-Kondensationsprodukte, Alkylpolyether, Sorbitanester wie z. B. Sorbitanfettsäureester oder Polyoxethylensorbitanester wie z. B.

Potyoxyethytensorbitanfettsäureester.

Stäubemittel erhält man durch Vermahlen des Wirkstoffes mit fein verteilten festen Stoffen, z. B. Talkum, natürlichen Tonen, wie Kaolin, Bentonit und Pyrophyllit, oder Diatomeenerde.

Suspensionskonzentrate können auf Wasser-oder Olbasis sein. Sie können beispielsweise durch Naß-Vermahlung mittels handelsüblicher Perlmühlen und gegebenenfalls Zusatz von Tensiden, wie sie z. B. oben bei den anderen Formulierungstypen bereits aufgeführt sind, hergestellt werden.

Emulsionen, z. B. Öl-in-Wasser-Emulsionen (EW), lassen sich beispielsweise mittels Rührern, Kolloidmühlen und/oder statischen Mischern unter Verwendung von wäßrigen organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls Tensiden, wie sie z. B. oben bei den anderen Formulierungstypen bereits aufgeführt sind, herstellen.

Granulate können entweder durch Verdüsen des Wirkstoffes auf adsorptionsfähiges, granuliertes Inertmaterial hergestellt werden oder durch Aufbringen von Wirkstoffkonzentraten mittels Klebemitteln, z. B. Polyvinylalkohol, polyacrylsaurem Natrium oder auch Mineralölen, auf die Oberfläche von Trägerstoffen wie Sand, Kaolinite oder von granuliertem Inertmaterial. Auch können geeignete Wirkstoffe in der für die Herstellung von Düngemittelgranulaten üblichen Weise- gewünschtenfalls in Mischung mit Düngemitteln-granuliert werden.

Wasserdispergierbare Granulate werden in der Regel nach den üblichen Verfahren wie Sprühtrocknung, Wirbelbett-Granulierung, Teller-Granulierung, Mischung mit Hochgeschwindigkeitsmischern und Extrusion ohne festes Inertmaterial hergestellt.

Zur Herstellung von Teller-, Fließbett-, Extruder-und Sprühgranulaten siehe z. B.

Verfahren in"Spray-Drying Handbook"3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London ; J. E.

Browning,"Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, Seiten 147 ff ;"Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, S. 8-57.

Für weitere Einzelheiten zur Formulierung von Pflanzenschutzmitteln siehe z. B. G. C.

Klingman,"Weed Control as a Science", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, Seiten 81-96 und J. D. Freyer, S. A. Evans,"Weed Control Handbook", 5th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1968, Seiten 101-103.

Die agrochemischen Zubereitungen enthalten in der Regel 0. 1 bis 99 Gew.-%, insbesondere 0. 1 bis 95 Gew.-%, Wirkstoff.

In Spritzpulvern beträgt die Wirkstoffkonzentration z. B. etwa 10 bis 90 Gew.-%, der Rest zu 100 Gew.-% besteht aus üblichen Formulierungsbestandteilen. Bei emulgierbaren Konzentraten kann die Wirkstoffkonzentration etwa 1 bis 90, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-% betragen. Staubförmige Formulierungen enthalten 1 bis 30 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise meistens 5 bis 20 Gew.-% an Wirkstoff, versprühbare Lösungen enthalten etwa 0. 05 bis 80, vorzugsweise 2 bis 50 Gew.-% Wirkstoff. Bei wasserdispergierbaren Granulaten hängt der Wirkstoffgehalt zum Teil davon ab, ob die wirksame Verbindung flüssig oder fest vorliegt und welche Granulierhilfsmittel, Füllstoffe usw. verwendet werden. Bei den in Wasser dispergierbaren Granulaten liegt der Gehalt an Wirkstoff beispielsweise zwischen 1 und 95 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 und 80 Gew.-%.

Daneben enthalten die genannten Wirkstofformulierungen gegebenenfalls die jeweils üblichen Haft-, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Penetrations-, Konservierungs-, Frostschutz-und Lösungsmittel, Füll-, Träger-und Farbstoffe, Entschäumer, Verdunstungshemmer und den pH-Wert und die Viskosität beeinflussende Mittel.

Als Kombinationspartner für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Mischungsformulierungen oder im Tank-Mix sind beispielsweise bekannte Wirkstoffe einsetzbar, wie sie z. B. aus Weed Research 26 (1986) 441-445 oder"The Pesticide Manual", 11th edition, The British Crop Protection Council and the Royal Soc. of Chemistry, 1997 und dort zitierter Literatur beschrieben sind.

Zur Anwendung werden die in handelsüblicher Form vorliegenden Formulierungen gegebenenfalls in üblicher Weise verdünnt z. B. bei Spritzpulvern, emulgierbaren Konzentraten, Dispersionen und wasserdispergierbaren Granulaten mittels Wasser.

Staubförmige Zubereitungen, Boden-bzw. Streugranulate sowie versprühbare Lösungen werden vor der Anwendung üblicherweise nicht mehr mit weiteren inerten Stoffen verdünnt.

Mit den äußeren Bedingungen wie Temperatur, Feuchtigkeit, der Art des verwendeten Herbizids, u. a. variiert die erforderliche Aufwandmenge der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie kann innerhalb weiter Grenzen schwanken, z. B. zwischen 0. 001 und 10. 0 kg/ha oder mehr Aktivsubstanz, vorzugsweise liegt sie jedoch zwischen 0. 005 und 5 kg/ha.

Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert, ohne sie dadurch zu beschränken.

Beispiele Beispiel 1 : Proteinreinigung und Kristallisation Zur Klonierung, Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Transformation von DNA wurden Standardtechniken verwendet (Sambrook, J. et al. (1989) Molecular cloning : a laboratory manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Lab. Press, Cold Spring Harbor, NY, USA ; Mullis und Faloona (1987) Meth. Enzymol. 155, 335-350 ; Hanahan (1983) J. Mol. Biol. 166, 557-580).

Zur Klonierung des Gens für die CGS aus Nicotiana tabacum wurden synthetische Oligonukleotidprimer aus den Nukleotiden 1-22 und 483-505 eines partiellen, die CGS aus Arabidopsis thaliana kodierenden Gens (Le Guen, L. et al., Mol. Gen.

Genet. 245 (1994), 390-396) abgeleitet. Unter Verwendung dieser Oligonukleotidprimer wurde mittels PCR genomische DNA von Arabidopsis thaliana amplifiziert. Mit dem so erzeugten PCR-Fragment als Sonde wurde eine lambda- ZAP cDNA Bibliothek von Nicotiana tabacum durchmustert. Aus hybridisierenden Klonen wurden die entsprechenden, auf den Vektor pBlueskript SK (-) basierenden Plasmide in-vivo ausgeschnitten. Das Plasmid p1064, welches das längste Insert enthielt, wurde anschließend sequenziert. Die Analyse des offenen Leserahmens und Aminosauresequenzvergleiche bestätigten, daß das Plasmid p1064 die für die CGS aus Nicotiana tabacum kodierende Nukteinsäuresequenz enthie ! t.

Um die reife CGS aus Nicotiana tabacum rekombinant in E. coli produzieren zu können, wurde das Strukturgen mit Hilfe der Restriktionsenzyme Taql/Xbal aus p1064 ausgeschnitten und mit aus den synthetischen Oligonukleotiden ON96 (5'-TCGACAAGGAGGATCCATATGGCTAAGGCCGT) und ON 97 erzeugter doppelstrang-DNA (3'-GTTCCTCCTAGGTATACCGATTCCGGCAGC) ligiert.

Dadurch wurde eine Ndel-Schnittstelle und ein ATG-Translationsstartkodon direkt vor dem Kodon eingefügt, das die erste Aminosäure der reifen CGS (Ala11) kodiert.

Das resultierende DNA-Fragment wurde in mit Sall/Xbal geschnittenem pBlueskript SK (+) subkloniert (p1115). Das Plasmid p1117 wurde hergestellt, indem das Gen for die CGS mit Ndel/Notl aus p1115 ausgeschnitten und in pET23c (+) kloniert wurde. p1117 wurde zur Transformation von E. coli BL21 (DE3) Zellen verwendet.

E. coli BL21 (DE3) Zellen, die das Plasmid p1117 mit dem insertierten Gen für die CGS aus Nicotiana tabacum enthielten, wurden in 5 Litern LB-Medium mit 150 mg/l Ampicillin bis zu einer optischen Dichte von 0, 7 kultiviert und 5 h lang mit 1 mM Isopropyl-beta-D-thiogalaktosid (IPTG) induziert. Die Zellen wurden durch Zentrifugation geerntet, in 50 ml Puffer A (100 mM Tris/HCI pH 7, 9, 0, 01 mM PLP, 2 mM EDTA) mit 2 mM PMSF resuspendiert und durch Behandlung mit Ultraschall aufgeschlossen. Nach Zentrifugation wurde die Zelidebris verworfen und der Überstand auf eine mit Puffer A äquilibrierte 500 ml DEAE Sepharose FF Säule aufgetragen. Die Saule wurde anschließend mit Puffer A gewaschen und die CGS mittels eines linear ansteigenden Saizgradienten (0-0, 5 M (NH4) 2SO4 in Puffer A) eluiert. CGS-haltige Fraktionen wurden vereinigt, auf 1 M (NH4) 2SO4 eingestellt und auf eine mit 1 M (NH4) 2SO4 in Puffer A äquilibrierte 75 mi Phenylsepharose HP Säule aufgetragen. Die Säule wurde anschlieflend mit 1 M (NH4) 2SO4 in Puffer A gewaschen und die CGS mittels eines linear abfallenden Salzgradienten (1-0 M (NH4) 2SO4 in Puffer A) eluiert. CGS-haltige Fraktionen wurden vereinigt, mittels Ultrafiltration aufkonzentriert und durch Gelfiltration über eine mit Puffer B (10 mM Tris/HCI pH 7, 9, 0, 01 mM PLP) äquilibrierte Sephacryl S200 HR Saule bis zur offensichtlichen Homogenität endgereinigt.

Zur Diffraktionsanalyse geeignete Kristalle wurden durch Dampfdiffusion eines sitzenden Tropfenens bei 22° C gezüchtet. Die Proteinkonzentration, die zur Kristallisation verwendet wurde, war 4 mg/ml in Puffer B. Die Tropfen bestanden aus 3 pi der Proteinlösung und 2 NI einer Reservoirlösung, die 100 mM MES/NaOH pH 6, 5, 200 mM Magnesiumacetat und 10% (w/v) Polyethylenglykol 8000 enthielt. Die Kristalle wuchsen innerhalb von 5 Tagen bis zu einer Größe von 0, 4 x 0, 3 x 0, 2 mm heran. Die Kristalle zeigten die monoklinische Raumgruppe C2 und hatten Ze)) konstantenvona=310Ä, b=170Ä, c= 162 A, a =90°, ß =90, 1°, y=90°.

Die den Inhibitor Vbdg. 1 enthaltenden Kristalle wurden durch Eintauchen in eine 10 mM Vbdg. 1-Lösung für 48 h hergetellt. Die den Inhibitor Vbdg. 2 enthaltenden Kristalle wurden durch Eintauchen in eine 10 mM Vbdg. 2-Lösung für 10 h hergetellt.

Die den Inhibitor Vbdg. 3 enthaltenden Kristalle wurden durch Eintauchen in eine 5 mM Vbdg. 3-Lölung für 72 h hergetellt.

Beispiel 2 : Kristallographie Kristallographische Daten wurden auf einem MAR Research image plate detector (Hamburg, Deutschland) unter Verwendung von monochromatischer CuKa- Strahlung von einem rotierenden Anodenröntgenstrahlgenerator (Rigaku, Tokyo, Japan) gesammelt. Die Datenreduktion wurde mit DENZO (Otwinowski et al., (1993) DENZO : a film processing for macromolecular crystallography, Yale University, New Haven, USA) und SCALEPACK (Otwinowski et al., (1993) DENZO : a film processing for macromolecular crystallography, Yale University, New Haven, USA) durchgeführt. Die Strukturen wurde durch molekulare Ersetzungsverfahren (molecular replacement methods) mittels MOLREP (Vagin, A., Teplyakov, A., J.

Appl. Cryst. 30 (1997), 1022-1025) unter Verwendung der Struktur des nativen Homotetramers der CGS aus Nicotiana tabacum (Steegborn, C. et al., J. Mol. Biol.

290 (1999), 983-996) ohne den Kofaktor PLP als Suchmodell gelöst. Rotations-und Translationssuche im Pattersonraum ergaben jeweils eine eindeutige Lösung mit drei Homotetrameren in der asymmetrischen Einheit. Die erhaltenen Elektronendichten wiesen deutliche Dichte sowohl für den Kofaktor PLP als auch für den jeweiligen Inhibitor auf. Die Qualität der Elektronendichten wurde durch zwölffaches Mitteln im realen Raum mit dem Programm AVE (Jones, T. A., (1992), Molecular Replacement (CCP4), 92-105. Daresbury Laboratory, Warrington) verbessert. Die nicht-kristallographischen Symmetrieoperatoren wurden mit LSQMAN (Kleywegt, G. J., Jones, T. A., ESF/CCP4 Newsletters 31 (1994), 9-14) bestimmt. Die Strukturmodelle wurden mit dem Programm O (Jones, T. A., Kjelgaard, M., (1991) O-The Manual, Uppsala, Schweden) in die gemittelten 2Fo-Fc und Fo-Fc Elektronendichten gebaut. Die Verfeinerung der Modelle wurde mit XPLOR (Brünger, A. T., (1992) X-PLOR : A System for Crystallography and NMR, Yale University Press, New Haven, USA) durchgeführt, unter Verwendung der Parameter von Engh & Huber (Engh, R. A., Huber, R., Acta Cryst. Sect. A 47 (1991), 392-400).

Parameter für die Inhibitoren wurden mit XPL02D (Kleywegt, G. J., ESF/CCP4 Newsletter 31 (1995), 45-50) erzeugt. Abweichungen von den nicht- kristallographischen Symmetrien wurden eingeschränkt, außer für Bereiche, die an Tetramer-oder Kristallkontakten beteiligt sind. Der Fortgang der Verfeinerung wurde über den kristallographischen R-Faktor verfolgt, wobei 5 % der Strukturfaktoren dazu verwendet wurden, Rfree-Werte zu berechnen. In einer späten Phase der Verfeinerung wurde ein globaler anisotroper B-Faktor verfeinert, gefolgt von der Verfeinerung individueller isotroper B-Faktoren für die einzelnen Atome. Die Polypeptidkette konnte von Rest 50 bis 445 identifiziert werden. Die Stereochemie der Modelle wurde mit den Programmen XPLOR und PROCHECK (Laskowski, R. A. et al., J. Appl. Cryst. 26 (1993), 283-291) analysiert. Zum Vergleich der über nicht- kristallographische Symmetrie miteinander verwandten Moleküle, sowie der Inhibitor- Komplexe mit dem Liganden-freien Enzym, wurde das Programm LSQMAN eingesetzt.

Beispiel 3 : Struktur der rekombinanten CGS aus Nicotiana tabacum im Komplex mit dem Inhibitor Vbdg. 1.

Siehe Tabelle 1 Beispiel 4 : Struktur der rekombinanten CGS aus Nicotiana tabacum im Komplex mit dem Inhibitor Vbdg. 2.

Siehe Tabelle 2 Beispiel 5 : Struktur der rekombinanten CGS aus Nicotiana tabacum im Komplex mit dem Inhibitor Vbdg. 3.

Siehe Tabelle 3 Beispiel 6 : Enzymtest Die gemäß Beispiel 1 gereinigte CGS wurde in einem der folgenden Testsysteme zur Messung der Enzymaktivität verwendet.

Ein Testsystem zum Messen des anorganischen Phosphats, das in der CGS- Reaktion freigesetzt wird, enthielt 100 mM MOPS pH 7, 5, 0, 1 mM PLP, 1 mM HSerP, 1 mM L-Cystein und CGS in einem Gesamtvolumen von 100 pi. Nach einer geeigneten Inkubationsperiode wurde die CGS-Reaktion beendet indem entweder a) 100 pi einer Reagenzmischung enthaltend 62, 3 ug Malachitgrün Hydrochlorid, 1, 9 mg Ammoniumheptamolybdat, und 0, 5 % (v/v) eines geeigneten Detergens (z. B.

Triton X-100, Tween 80 oder Tergitol NPX) in 1, 88 N Salzsäure zugegeben wurden ; der entstandene Farbkomplex nach 1 min durch Zugabe von 50 pi einer 26 % igen (w/w) wäßrigen Lösung von Trinatriumzitratdihydrat stabilisiert wurde und nach 45 min Inkubation bei Raumtemperatur die Intensität des Farbkomplexes durch Messung der Extinktion bei 620 nm bestimmt wurde. Die Menge des freigesetzten anorganischen Phosphats wurde durch Vergleich mit einer Eichkurve bestimmt, die durch geeignete Mengen anorganischen Phosphats erhalten wird, indem die Differenz zwischen der Extinktion bei 620 nm zwischen einer vollständigen Mischung eines CGS-Testsystems und einem System ohne L-Cystein bestimmt wird ; oder b) es wurden 100 Dl eines Reagenzes, enthaltend 3 mg Ascorbinsäure, 0, 5 mg Ammoniumheptamolybdat und 1 mg Natriumdodecylsulfat in 0, 7 N Salzsäure zugegeben. Der entstandene Farbkomplex wurde nach 7 Minuten durch Zugabe von 50 ul einer 6 % (w/v) wäßrigen Lösung von Trinatriumzitratdihydrat stabilisiert und nach weiteren 20 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Intensität des Farbkomplexes durch Messung der Extinktion bei 620 nm bestimmt. Die Menge des freigesetzten anorganischen Phosphats wurde durch Vergleich mit einer Eichkurve bestimmt, die durch geeignete Mengen anorganischen Phosphats erhalten wird, indem die Differenz zwischen der Extinktion bei 620 nm zwischen einer vollständigen Mischung eines CGS-Testsystems und einem System ohne L-Cystein bestimmt wird.

Beispiel 7 : Inhibition der CGS Die gemäß Beispiel 1 gereinigte CGS wurde wie in Beispiel 6 beschrieben auf ihre in vitro Aktivität getestet. Die gemessene relative Aktivität des Ansatzes in Abwesenheit von Testsubstanzen wurde mit 100% festgelegt. Nach Zusatz von Vbdg. 1, Vbdg. 2 und Vbdg. 3 (jeweils 0, 1 mM) wurde die verbliebene Aktivität der CGS zu 25, 18 und 8 % ermittelt. Eine genaue kinetische Analyse der Enzyminhibition (Segel, I. H. (1975) Enzyme Kinetics, John Wiley, New York, USA) ergab, daß Vbdg. 1 die CGS kompetitiv in Bezug auf HSerP (Kj = 0, 20 mM) und unkompetitiv in Bezug auf L-Cystein (Ki = 0, 46 mM) inhibiert. Vbdg. 2 inhibiert das Enzym ebenfalls kompetitiv in Bezug auf HSerP (Kj = 0, 027 mM) und unkompetitiv in Bezug auf L-Cystein (Kj = 0, 042 mM). Auch Vbdg. 3 inhibiert die CGS kompetitiv in Bezug auf HSerP (Kj = 0, 0017 mM) und unkompetitiv in Bezug auf L-Cystein (K ; = 0, 007 mM).

Die Km-Werte für HSerP und L-Cystein wurden zu 7, 1 und 0, 23 mM bestimmt.

Beispiel 8 : Lemna Test Die phytotoxische Wirkung des CGS-Inhibitors Vbdg. 3 konnte in vivo durch Behandlung von Lemna Kulturen festgestellt werden.

Dazu wurde Lemna gibba in steriler Kulturlösung (0, 4 g/l KNO3, 0, 8 g/l CaCl2 * 2 H20, 0, 366 g/l MgS04 * 7 H20, 0, 2 g/l KH2PO4, 2 ml/l Lösung I (2, 23 g/l MnS04 * 4 H20, 83 mg/l KJ, 2, 5 mg/I Cor) 2 * 6 H20, 0, 86 gui ZnS04 * 7H20, 2, 5 mg/l CuS04 * 5 H20, 0, 62 g/l H3BO3, 25 mg/l Na2Mo04 * 2 H20) und 2 mini Lösung II (14, 92 g/l Na- EDTA, 10, 92 gui FeS04 * 7 H20)) kultiviert. Jeweils 3 Pflanzen wurden unter sterilen Bedingungen in einen 100 ml Erlenmeyerkolben gesetzt, welcher mit 50 ml Kulturlösung, enthaltend den CGS-Inhibitor in einer Konzentration von 20 uM, gefüllt war. Die Kulturkolben wurden bei 25 °C im Abstand von 70 cm mit zwei 36 W Tageslicht-Leuchtstoffröhren beleuchtet (24 h Dauerlicht). Das Wachstum und das äußere Erscheinungsbild der Lemna-Pflanzen wurde über 7 Tage hinweg beobachtet und mit dem Wachstum und dem äu#eren Erscheinungsbild von Lemna- Pflanzen verglichen, die in Kulturlösung ohne Inhibitor unter ansonsten identischen Bedingungen kultiviert wurden.

Bei einer Konzentration von 10 ppm war die phytotoxische Wirkung des CGS- Inhibitors Vbdg. 3 charkterisiert durch eine anfängliche Wachstumsdepression mit Chlorosen und Nekrosen neu gebildeter Gewebe. Nach längerer Einwirkung kam es zum kompletten Absterben der Pflanzen.

Tabellen Erläuterungen zum PDB-Format Folgende Zeile ist ein Beispiel für die Koordinaten eines Atoms ; die darauf- folgende Zeile weist den einzelnen Bestandteilen eine Zeile Buchstaben zu, anhand derer anschließend die Bedeutung der Bestandteile erläutert wird : ATOM 1 N MET A 135-64. 138-47. 242 161. 154 N <BR> <BR> <BR> <BR> A B C D E F G H I J A : Art des Zeileneintrags ("ATOM","HETATM"= Koordinateneintrag,"HEADER"= Überschrift) B : fortlaufende Nummer des Atoms C : graphische Bezeichnung des Atoms D : Residuenkürzel = Aminosäurecode oder Kürzel für Molekülteil, z. B."PLP" E : Untereinheit F : fortlaufende Nummer des Residuums (der Aminosäure) G : X-Koordiante in Angström H : Y-Koordiante in Angström I : Z-Koordiante in Angström J : chemisches Zeichen des Atoms Tabelle 1 : Ausgewählte Koordinaten aus der Röntgenstrukturanalyse des Komplexes aus CGS und Vbdg. 2 in PDB-Format.

HEADER APPS/PLP-CGS Komplex ATOM 1 N ALA A 136 97. 949-44. 481 70. 931 N ATOM 2 CA ALA A 136 96. 532-44. 586 70. 646 C ATOM 3 CB ALA A 136 96. 322-45. 358 69. 368 C ATOM 4 C ALA A 136 95. 810-45. 271 71. 779 C ATOM 5 0 ALA A 136 94. 593-45. 182 71. 889 0 ATOM 6 N SER A 137 96. 564-45. 966 72. 620 N ATOM 7 CA SER A 137 95. 979-46. 670 73. 755 C ATOM 8 CB SER A 137 95. 159-47. 864 73. 272 C ATOM 9 OG SER A 137 95. 917-49. 059 73. 340 0 ATOM 10 C SER A 137 97. 062-47. 158 74. 702 C ATOM 11 O SER A 137 98. 207-47. 355 74. 297 0 ATOM 12 N GLY A 138 96. 700-47. 348 75. 964 N ATOM 13 CA GLY A 138 97. 671-47. 825 76. 927 C ATOM 14 C GLY A 138 98. 470-48. 975 76. 343 C ATOM 15 O GLY A 138 99. 683-48. 875 76. 158 0 ATOM 16 N MET A 139 97. 776-50. 067 76. 036 N ATOM 17 CA MET A 139 98. 398-51. 257 75. 470 C ATOM 18 CB MET A 139 97. 336-52. 167 74. 854 C ATOM 19 CG MET A 139 96. 763-53. 204 75. 809 C ATOM 20 SD MET A 139 97. 976-53. 795 76. 987 S ATOM 21 CE MET A 139 99. 233-54. 424 75. 886 C ATOM 22 C MET A 139 99. 424-50. 909 74. 412 C ATOM 23 O MET A 139 100. 469-51. 540 74. 320 0 ATOM 24 N CYS A 140 99. 119-49. 911 73. 598 N ATOM 25 CA CYS A 140 100. 043-49. 494 72. 557 C ATOM 26 CB CYS A 140 99. 464-48. 294 71. 795 C ATOM 27 SG CYS A 140 100. 375-47. 792 70. 307 S ATOM 28 C CYS A 140 101. 362-49. 116 73. 228 C ATOM 29 O CYS A 140 102. 422-49. 648 72. 890 0 ATOM 30 N ALA A 141 101. 272-48. 206 74. 196 N ATOM 31 CA ALA A 141 102. 431-47. 727 74. 941 C ATOM 32 CB ALA A 141 101. 973-46. 861 76. 102 C ATOM 33 C ALA A 141 103. 303-48. 872 75. 449 C ATOM 34 0 ALA A 141 104. 421-49. 068 74. 970 0 ATOM 35 N SER A 142 102. 799-49. 626 76. 418 N ATOM 36 CA SER A 142 103. 552-50. 750 76. 962 C ATOM 37 CB SER A 142 102. 623-51. 670 77. 759 C ATOM 38 OG SER A 142 101. 296-51. 177 77. 781 0 ATOM 39 C SER A 142 104. 210-51. 544 75. 831 C ATOM 40 O SER A 142 105. 427-51. 753 75. 810 0 ATOM 41 N THR A 143 103. 381-51. 978 74. 892 N ATOM 42 CA THR A 143 103. 821-52. 746 73. 742 C ATOM 43 CB THR A 143 102. 715-52. 796 72. 685 C ATOM 44 OG1 THR A 143 101. 643-53. 621 73. 152 0 ATOM 45 CG2 THR A 143 103. 247-53. 360 71. 390 C ATOM 46 C THR A 143 105. 063-52. 132 73. 118 C ATOM 47 O THR A 143 106. 139-52. 723 73. 136 0 ATOM 48 N ASP A 161 101. 038-59. 613 89. 566 N ATOM 49 CA ASP A 161 99. 758-58. 937 89. 442 C ATOM 50 CB ASP A 161 99. 456-58. 153 90. 721 C ATOM 51 CG ASP A 161 98. 262-58. 710 91. 479 C ATOM 52 OD1 ASP A 161 98. 396-59. 789 92. 101 0 ATOM 53 OD2 ASP A 161 97. 189-58. 069 91. 454 0 ATOM 54 C ASP A 161 99. 727-58. 006 88. 240 C ATOM 55 0 ASP A 161 99. 362-56. 840 88. 352 0 ATOM 56 N CYS A 162 100. 121-58. 528 87. 086 N ATOM 57 CA CYS A 162 100. 111-57. 747 85. 855 C ATOM 58 CB CYS A 162 101. 033-58. 390 84. 809 C ATOM 59 SG CYS A 162 102. 614-57. 538 84. 516 S ATOM 60 C CYS A 162 98. 679-57. 722 85. 322 C ATOM 61 0 CYS A 162 97. 842-58. 534 85. 718 0 ATOM 62 N TYR A 163 98. 390--56. 784 84. 432 N ATOM 63 CA TYR A 163 97. 061-56. 707 83. 850 C ATOM 64 CB TYR A 163 96. 815-55. 304 83. 288 C ATOM 65 CG TYR A 163 95. 889-55. 278 82. 094 C ATOM 66 CD1 TYR A 163 94. 561-55. 696 82. 209 C ATOM 67 CE1 TYR A 163 93. 713-55. 709 81. 104 C ATOM 68 CD2 TYR A 163 96. 348-54. 866 80. 843 C ATOM 69 CE2 TYR A 163 95. 509-54. 874 79. 732 C ATOM 70 CZ TYR A 163 94. 194-55. 298 79. 867 C ATOM 71 OH TYR A 163 93. 371-55. 321 78. 763 0 ATOM 72 C TYR A 163 96. 993-57. 754 82. 734 C ATOM 73 O TYR A 163 97. 863-57. 800 81. 856 0 ATOM 74 N ARG A 164 95. 959-58. 590 82. 780 N ATOM 75 CA ARG A 164 95. 748-59. 660 81. 804 C ATOM 76 CB ARG A 164 94. 259-59. 786 81. 490 C ATOM 77 CG ARG A 164 93. 901-61. 044 80. 712 C ATOM 78 CD ARG A 164 94. 022-62. 280 81. 584 C ATOM 79 NE ARG A 164 94. 240-63. 493 80. 800 N ATOM 80 CZ ARG A 164 93. 265-64. 251 80. 304 C ATOM 81 NH1 ARG A 164 91. 995-63. 924 80. 508 N ATOM 82 NH2 ARG A 164 93. 563-65. 340 79. 612 N ATOM 83 C ARG A 164 96. 518-59. 549 80. 488 C ATOM 84 0 ARG A 164 97. 530-60. 219 80. 290 0 ATOM 85 N LYS A 165 96. 023-58. 704 79. 590 N ATOM 86 CA LYS A 165 96. 639-58. 517 78. 287 C ATOM 87 CB LYS A 165 95. 914-57. 416 77. 518 C ATOM 88 CG LYS A 165 95. 031-57. 937 76. 390 C ATOM 89 CD LYS A 165 93. 684-58. 423 76. 900 C ATOM 90 CE LYS A 165 93. 258-59. 709 76. 214 C ATOM 91 NZ LYS A 165 91. 778-59. 863 76. 205 N ATOM 92 C LYS A 165 98. 122-58. 199 78. 358 C ATOM 93 0 LYS A 165 98. 918-58. 801 77. 640 0 ATOM 94 N THR A 166 98. 498-57. 259 79. 218 N ATOM 95 CA THR A 166 99. 903-56. 890 79. 346 C ATOM 96 CB THR A 166 100. 139-55. 964 80. 548 C ATOM 97 OG1 THR A 166 99. 500-54. 701 80. 312 0 ATOM 98 CG2 THR A 166 101. 631-55. 735 80. 756 C ATOM 99 C THR A 166 100. 718-58. 152 79. 530 C ATOM 100 O THR A 166 101. 820-58. 281 78. 998 0 ATOM 101 N PHE A 205 109. 769-54. 011 85. 001 N ATOM 102 CA PHE A 205 108. 519-53. 342 84. 698 C ATOM 103 CB PHE A 205 108. 205-53. 483 83. 211 C ATOM 104 CG PHE A 205 106. 791-53. 143 82. 858 C ATOM 105 CD1 PHE A 205 106. 449-51. 849 82. 499 C ATOM 106 CD2 PHE A 205 105. 796-54. 116 82. 892 C ATOM 107 CE1 PHE A 205 105. 136-51. 524 82. 177 C ATOM 108 CE2 PHE A 205 104. 478-53. 804 82. 572 C ATOM 109 CZ PHE A 205 104. 146-52. 507 82. 214 C ATOM 110 C PHE A 205 107. 345-53. 855 85. 499 C ATOM 111 0 PHE A 205 107. 143-55. 066 85. 631 0 ATOM 112 N THR A 206 106. 557-52. 920 86. 011 N ATOM 113 CA THR A 206 105. 386-53. 276 86. 783 C ATOM 114 CB THR A 206 105. 766-53. 829 88. 145 C ATOM 115 OG1 THR A 206 104. 573-54. 148 88. 871 0 ATOM 116 CG2 THR A 206 106. 572-52. 799 88. 924 C ATOM 117 C THR A 206 104. 503-52. 068 87. 011 C ATOM 118 O THR A 206 104. 909-50. 937 86. 760 0 ATOM 119 N GLU A 207 103. 291-52. 320 87. 489 N ATOM 120 CA GLU A 207 102. 344-51. 258 87. 769 C ATOM 121 CB GLU A 207 100. 996-51. 587 87. 143 C ATOM 122 CG GLU A 207 100. 676-53. 062 87. 151 C ATOM 123 CD GLU A 207 99. 426-53. 390 86. 356 C ATOM 124 OE1 GLU A 207 99. 435-53. 194 85. 118 0 ATOM 125 OE2 GLU A 207 98. 432-53. 844 86. 966 0 ATOM 126 C GLU A 207 102. 188-51. 125 89. 280 C ATOM 127 0 GLU A 207 102. 192-52. 124 90. 001 0 ATOM 128 N SER A 208 102. 058-49. 891 89. 754 N ATOM 129 CA SER A 208 101. 888-49. 636 91. 177 C ATOM 130 CB SER A 208 103. 248-49. 424 91. 843 C ATOM 131 OG SER A 208 103. 096-49. 145 93. 224 0 ATOM 132 C SER A 208 101. 012-48. 399 91. 364 C ATOM 133 O SER A 208 101. 393-47. 299 90. 973 0 ATOM 134 N PRO A 209 99. 826-48. 562 91. 966 N ATOM 135 CD PRO A 209 98. 923-47. 420 92. 183 C ATOM 136 CA PRO A 209 99. 257-49. 813 92. 479 C ATOM 137 CB PRO A 209 97. 895-49. 397 93. 034 C ATOM 138 CG PRO A 209 97. 990-47. 922 93. 230 C ATOM 139 C PRO A 209 99. 123-50. 877 91. 400 C ATOM 140 O PRO A 209 99. 336-50. 601 90. 220 0 ATOM 141 N THR A 210 98. 759-52. 088 91. 813 N ATOM 142 CA THR A 210 98. 596-53. 203 90. 893 C ATOM 143 CB THR A 210 99. 177-54. 487 91. 509 C ATOM 144 OG1 THR A 210 99. 929-55. 190 90. 518 0 ATOM 145 CG2 THR A 210 98. 072-55. 389 92. 028 C ATOM 146 C THR A 210 97. 125-53. 433 90. 539 C ATOM 147 O THR A 210 96. 241-52. 756 91. 056 0 ATOM 148 N ASN A 211 96. 869-54. 387 89. 651 N ATOM 149 CA ASN A 211 95. 504-54. 711 89. 249 C ATOM 150 CB ASN A 211 95. 248-54. 290 87. 798 C ATOM 151 CG ASN A 211 93. 829-54. 615 87. 337 C ATOM 152 OD1 ASN A 211 93. 142-53. 771 86. 760 0 ATOM 153 ND2 ASN A 211 93. 387-55. 842 87. 589 N ATOM 154 C ASN A 211 95. 221-56. 203 89. 383 C ATOM 155 0 ASN A 211 95. 959-57. 041 88. 871 0 ATOM 156 N PRO A 212 94. 125-56. 551 90. 058 N ATOM 157 CD PRO A 212 93. 693-57. 953 90. 168 C ATOM 158 CA PRO A 212 93. 150-55. 658 90. 685 C ATOM 159 CB PRO A 212 91. 826-56. 323 90. 353 C ATOM 160 CG PRO A 212 92. 178-57. 828 90. 278 C ATOM 161 C PRO A 212 93. 329-55. 502 92. 203 C ATOM 162 0 PRO A 212 92. 569-54. 782 92. 852 0 ATOM 163 N ASP A 236 103. 944-48. 505 85. 867 N ATOM 164 CA ASP A 236 102. 637-48. 243 85. 297 C ATOM 165 CB ASP A 236 102. 037-49. 538 84. 739 C ATOM 166 CG ASP A 236 100. 704-49. 314 84. 032 C ATOM 167 OD1 ASP A 236 100. 071-48. 258 84. 258 0 ATOM 168 OD2 ASP A 236 100. 289-50. 200 83. 251 0 ATOM 169 C ASP A 236 101. 758-47. 678 86. 411 C ATOM 170 O ASP A 236 100. 996-48. 401 87. 053 0 ATOM 171 N GLY A 237 101. 883-46. 376 86. 639 N ATOM 172 CA GLY A 237 101. 103-45. 727 87. 671 C ATOM 173 C GLY A 237 99. 703-45. 343 87. 235 C ATOM 174 0 GLY A 237 99. 155-44. 359 87. 724 0 ATOM 175 N THR A 238 99. 116-46. 112 86. 325 N ATOM 176 CA THR A 238 97. 770-45. 826 85. 843 C ATOM 177 CB THR A 238 97. 219-47. 001 85. 005 C ATOM 178 OG1 THR A 238 97. 732-46. 912 83. 668 0 ATOM 179 CG2 THR A 238 95. 692-46. 977 84. 969 C ATOM 180 C THR A 238 96. 825-45. 560 87. 004 C ATOM 181 O THR A 238 96. 251-44. 484 87. 106 0 ATOM 182 N PHE A 239 96. 679-46. 543 87. 881 N ATOM 183 CA PHE A 239 95. 794-46. 424 89. 038 C ATOM 184 CB PHE A 239 95. 833-47. 715 89. 859 C ATOM 185 CG PHE A 239 94. 912-48. 783 89. 357 C ATOM 186 CD1 PHE A 239 93. 547-48. 707 89. 590 C ATOM 187 CD2 PHE A 239 95. 413-49. 874 88. 658 C ATOM 188 CE1 PHE A 239 92. 696-49. 702 89. 131 C ATOM 189 CE2 PHE A 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78. 857 N ATOM 399 C LYS C 99 81. 229-65. 565 76. 678 C ATOM 400 O LYS C 99 82. 254-66. 155 76. 334 0 ATOM 401 N PHE C 106 80. 988-55. 205 72. 048 N ATOM 402 CA PHE C 106 82. 395-54. 894 71. 832 C ATOM 403 CB PHE C 106 82. 532-53. 505 71. 226 C ATOM 404 CG PHE C 106 81. 777-53. 334 69. 949 C ATOM 405 CD1 PHE C 106 82. 186-53. 989 68. 797 C ATOM 406 CD2 PHE C 106 80. 656-52. 516 69. 894 C ATOM 407 CE1 PHE C 106 81. 492-53. 834 67. 604 C ATOM 408 CE2 PHE C 106 79. 955-52. 355 68. 704 C ATOM 409 CZ PHE C 106 80. 376-53. 017 67. 558 C ATOM 410 C PHE C 106 83. 151-54. 954 73. 153 C ATOM 411 O PHE C 106 84. 375-55. 042 73. 178 0 ATOM 412 N GLU C 107 82. 401-54. 914 74. 247 N ATOM 413 CA GLU C 107 82. 973-54. 954 75. 586 C ATOM 414 CB GLU C 107 83. 835-56. 209 75. 776 C ATOM 415 CG GLU C 107 84. 398-56. 372 77. 191 C ATOM 416 CD GLU C 107 85. 298-57. 591 77. 341 C ATOM 417 OE1 GLU C 107 86. 043-57. 658 78. 342 0 ATOM 418 OE2 GLU C 107 85. 264-58. 482 76. 462 0 ATOM 419 C GLU C 107 83. 817-53. 717 75. 834 C ATOM 420 O GLU C 107 83. 390-52. 787 76. 517 0 ATOM 421 N TYR C 108 85. 016-53. 711 75. 269 N ATOM 422 CA TYR C 108 85. 932-52. 595 75. 440 C ATOM 423 CB TYR C 108 87. 274-53. 119 75. 952 C ATOM 424 CG TYR C 108 88. 170-52. 084 76. 600 C ATOM 425 CD1 TYR C 108 87. 695-51. 239 77. 603 C ATOM 426 CE1 TYR C 108 88. 536-50. 300 78. 204 C ATOM 427 CD2 TYR C 108 89. 506-51. 965 76. 216 C ATOM 428 CE2 TYR C 108 90. 350-51. 036 76. 807 C ATOM 429 CZ TYR C 108 89. 863-50. 207 77. 795 C ATOM 430 OH TYR C 108 90. 704-49. 274 78. 354 0 ATOM 431 C TYR C 108 86. 121-51. 866 74. 118 C ATOM 432 O TYR C 108 86. 048-52. 472 73. 051 0 ATOM 433 N GLY C 109 86. 362-50. 562 74. 191 N ATOM 434 CA GLY C 109 86. 558-49. 791 72. 982 C ATOM 435 C GLY C 109 87. 690-50. 316 72. 113 C ATOM 436 O GLY C 109 87. 598-50. 319 70. 890 0 ATOM 437 N ARG C 110 88. 767-50. 771 72. 739 N ATOM 438 CA ARG C 110 89. 906-51. 270 71. 986 C ATOM 439 CB ARG C 110 91. 058-51. 615 72. 930 C ATOM 440 CG ARG C 110 92. 432-51. 308 72. 357 C ATOM 441 CD ARG C 110 93. 503-52. 179 72. 986 C ATOM 442 NE ARG C 110 93. 650-51. 921 74. 415 N ATOM 443 CZ ARG C 110 93. 324-52. 791 75. 364 C ATOM 444 NH1 ARG C 110 92. 829-53. 977 75. 035 N ATOM 445 NH2 ARG C 110 93. 500-52. 481 76. 640 N ATOM 446 C ARG C 110 89. 556-52. 488 71. 160 C ATOM 447 O ARG C 110 90. 338-52. 910 70. 310 0 ATOM 448 N TYR C 111 88. 379-53. 052 71. 400 N ATOM 449 CA TYR C 111 87. 971-54. 243 70. 671 C ATOM 450 CB TYR C 111 87. 409-55. 274 71. 647 C ATOM 451 CG TYR C 111 88. 360-55. 591 72. 779 C ATOM 452 CD1 TYR C 111 89. 744-55. 487 72. 605 C ATOM 453 CE1 TYR C 111 90. 625-55. 775 73. 644 C ATOM 454 CD2 TYR C 111 87. 883-55. 993 74. 026 C ATOM 455 CE2 TYR C 111 88. 758-56. 284 75. 071 C ATOM 456 CZ TYR C 111 90. 126-56. 174 74. 874 C ATOM 457 OH TYR C 111 90. 997-56. 467 75. 900 0 ATOM 458 C TYR C 111 86. 966-53. 954 69. 572 C ATOM 459 O TYR C 111 86. 782-54. 761 68. 660 0 ATOM 460 N HIS C 289 94. 091-56. 498 68. 991 N ATOM 461 CA HIS C 289 93. 457-56. 267 70. 281 C ATOM 462 CB HIS C 289 92. 459-57. 385 70. 576 C ATOM 463 CG HIS C 289 91. 194-57. 278 69. 791 C ATOM 464 CD2 HIS C 289 90. 736-56. 303 68. 972 C ATOM 465 ND1 HIS C 289 90. 227-58. 260 69. 799 N ATOM 466 CE1 HIS C 289 89. 228-57. 893 69. 016 C ATOM 467 NE2 HIS C 289 89. 511-56. 710 68. 503 N ATOM 468 C HIS C 289 94. 470-56. 165 71. 419 C ATOM 469 O HIS C 289 94. 120-55. 825 72. 547 0 ATOM 470 N ILE C 290 95. 729-56. 452 71. 121 N ATOM 471 CA ILE C 290 96. 759-56. 388 72. 138 C ATOM 472 CB ILE C 290 97. 560-57. 694 72. 195 C ATOM 473 CG2 ILE C 290 98. 787-57. 520 73. 062 C ATOM 474 CG1 ILE C 290 96. 685-58. 809 72. 759 C ATOM 475 CD1 ILE C 290 96. 987-60. 165 72. 170 C ATOM 476 C ILE C 290 97. 708-55. 239 71. 864 C ATOM 477 0 ILE C 290 98. 066-54. 493 72. 774 0 ATOM 478 N LEU C 291 98. 116-55. 093 70. 609 N ATOM 479 CA LEU C 291 99. 031-54. 022 70. 251 C ATOM 480 CB LEU C 291 99. 500-54. 202 68. 803 C ATOM 481 CG LEU C 291 100. 206-55. 536 68. 493 C ATOM 482 CD1 LEU C 291 100. 998-55. 418 67. 200 C ATOM 483 CD2 LEU C 291 101. 130-55. 921 69. 638 C ATOM 484 C LEU C 291 98. 347-52. 676 70. 456 C ATOM 485 O LEU C 291 99. 001-51. 636 70. 521 0 ATOM 486 N GLY C 292 97. 022-52. 717 70. 565 N ATOM 487 CA GLY C 292 96. 236-51. 518 70. 807 C ATOM 488 C GLY C 292 96. 445-50. 315 69. 906 C ATOM 489 0 GLY C 292 96. 805-49. 231 70. 373 0 ATOM 490 N GLY C 293 96. 216-50. 505 68. 611 N ATOM 491 CA GLY C 293 96. 355-49. 415 67. 667 C ATOM 492 C GLY C 293 94. 970-49. 034 67. 185 C ATOM 493 O GLY C 293 94. 784-48. 627 66. 038 0 HETATM 494 N1 PLP 500 97. 604-50. 191 82. 524 N HETATM 495 C2 PLP 500 96. 757-50. 619 83. 560 C HETATM 496 C2A PLP 500 97. 322-50. 438 84. 936 C HETATM 497 C3 PLP 500 95. 478-51. 159 83. 202 C HETATM 498 03 PLP 500 94. 671-51. 571 84. 152 0 HETATM 499 C4 PLP 500 95. 149-51. 217 81. 760 C HETATM 500 C4A PLP 500 93. 775-51. 749 81. 293 C HETATM 501 C5 PLP 500 96. 144-50. 727 80. 762 C HETATM 502 C6 PLP 500 97. 344-50. 227 81. 180 C HETATM 503 C5A PLP 500 95. 794-50. 798 79. 254 C HETATM 504 OP4 PLP 500 95. 524-49. 519 78. 713 0 HETATM 505 P PLP 500 94. 508-49. 397 77. 422 P HETATM 506 OP1 PLP 500 94. 240-47. 941 77. 241 0 HETATM 507 OP2 PLP 500 93. 271-50. 104 77. 710 0 HETATM 508 OP3 PLP 500 95. 226-50. 050 76. 297 0 HETATM 509 N4A APPS 600 92. 710-52. 185 82. 060 N HETATM 510 CAI APPS 600 91. 590-52. 631 81. 864 C HETATM 511 CBC APPS 600 90. 663-52. 974 83. 062 C HETATM 512 02B APPS 600 91. 105-53. 842 83. 962 0 HETATM 513 03B APPS 600 89. 535-52. 471 83. 234 0 HETATM 514 CBI APPS 600 91. 070-52. 841 80. 469 C HETATM 515 CGI APPS 600 90. 842-54. 089 80. 091 C HETATM 516 CEI APPS 600 90. 289-54. 465 78. 762 C HETATM 517 PG APPS 600 89. 143-55. 874 79. 174 F HETATM 518 OG1 APPS 600 89. 942-57. 025 79. 980 0 HETATM 519 OG2 APPS 600 88. 655-56. 485 77. 913 0 HETATM 520 OG3 APPS 600 88. 140-55. 298 80. 109 0 Tabelle 2 : Ausgewahlte Koordinaten aus der Röntgenstrukturanalyse des Komplexes aus CGS und Vbdg. l in PDB-Format.

HEADER PPCS/PLP CGS Komplex 0 ATOM 1 N ALA A 136 78. 382-26. 015 98. 027 N ATOM 2 CA ALA A 136 77. 552-24. 823 98. 030 C ATOM 3 CB ALA A 136 76. 300-25. 067 97. 201 C ATOM 4 C ALA A 136 77. 167-24. 392 99. 438 C ATOM 5 0 ALA A 136 77. 003-23. 202 99. 704 0 ATOM 6 N SER A 137 77. 012-25. 353 100. 339 N ATOM 7 CA SER A 137 76. 637-25. 033 101. 711 C ATOM 8 CB SER A 137 75. 139-24. 718 101. 781 C ATOM 9 OG SER A 137 74. 358-25. 861 101. 477 0 ATOM 10 C SER A 137 76. 976-26. 151 102. 694 C ATOM 11 O SER A 137 77. 372-27. 247 102. 293 0 ATOM 12 N GLY A 138 76. 830-25. 859 103. 983 N ATOM 13 CA GLY A 138 77. 109-26. 854 105. 000 C ATOM 14 C GLY A 138 76. 197-28. 057 104. 863 C ATOM 15 O GLY A 138 76. 645-29. 197 104. 962 0 ATOM 16 N MET A 139 74. 913-27. 795 104. 632 N ATOM 17 CA MET A 139 73. 911-28. 843 104. 474 C ATOM 18 CB MET A 139 72. 539-28. 225 104. 200 C ATOM 19 CG MET A 139 71. 755-27. 828 105. 442 C ATOM 20 SD MET A 139 71. 833-29. 040 106. 772 S ATOM 21 CE MET A 139 71. 295-30. 514 105. 924 C ATOM 22 C MET A 139 74. 288-29. 756 103. 320 C ATOM 23 O MET A 139 74. 174-30. 976 103. 406 0 ATOM 24 N CYS A 140 74. 735-29. 148 102. 232 N ATOM 25 CA CYS A 140 75. 134-29. 901 101. 055 C ATOM 26 CB CYS A 140 75. 596-28. 944 99. 957 C ATOM 27 SG CYS A 140 75. 999-29. 741 98. 401 S ATOM 28 C CYS A 140 76. 263-30. 852 101. 424 C ATOM 29 O CYS A 140 76. 312-31. 990 100. 963 0 ATOM 30 N ALA A 141 77. 166-30. 375 102. 271 N ATOM 31 CA ALA A 141 78. 299-31. 168 102. 708 C ATOM 32 CB ALA A 141 79. 209-30. 320 103. 587 C ATOM 33 C ALA A 141 77. 842-32. 418 103. 460 C ATOM 34 O ALA A 141 78. 184-33. 538 103. 082 0 ATOM 35 N SER A 142 77. 068-32. 225 104. 522 N ATOM 36 CA SER A 142 76. 577-33. 345 105. 311 C ATOM 37 CB SER A 142 75. 719-32. 841 106. 473 C ATOM 38 OG SER A 142 76. 014-31. 490 106. 785 0 ATOM 39 C SER A 142 75. 752-34. 283 104. 441 C ATOM 40 0 SER A 142 75. 952-35. 495 104. 452 0 ATOM 41 N ASP A 161 71. 043-34. 158 119. 983 N ATOM 42 CA ASP A 161 71. 203-32. 720 119. 777 C ATOM 43 CB ASP A 161 72. 245-32. 174 120. 756 C ATOM 44 CG ASP A 161 71. 650-31. 827 122. 109 C ATOM 45 OD1 ASP A 161 71. 073-32. 727 122. 758 0 ATOM 46 OD2 ASP A 161 71. 762-30. 651 122. 523 0 ATOM 47 C ASP A 161 71. 598-32. 355 118. 346 C ATOM 48 0 ASP A 161 71. 993-31. 220 118. 067 0 ATOM 49 N CYS A 162 71. 483-33. 326 117. 447 N ATOM 50 CA CYS A 162 71. 812-33. 134 116. 039 C ATOM 51 CB CYS A 162 71. 445-34. 391 115. 252 C ATOM 52 SG CYS A 162 72. 324-34. 577 113. 701 S ATOM 53 C CYS A 162 71. 080-31. 935 115. 447 C ATOM 54 O CYS A 162 69. 953-31. 632 115. 836 0 ATOM 55 N TYR A 163 71. 730-31. 256 114. 509 N ATOM 56 CA TYR A 163 71. 137-30. 096 113. 855 C ATOM 57 CB TYR A 163 72. 075-29. 582 112. 755 C ATOM 58 CG TYR A 163 71. 574-28. 354 112. 018 C ATOM 59 CD1 TYR A 163 71. 393-27. 139 112. 678 C ATOM 60 CE1 TYR A 163 70. 919-26. 011 111. 998 C ATOM 61 CD2 TYR A 163 71. 271-28. 411 110. 659 C ATOM 62 CE2 TYR A 163 70. 799-27. 291 109. 974 C ATOM 63 CZ TYR A 163 70. 624-26. 098 110. 647 C ATOM 64 OH TYR A 163 70. 136-25. 005 109. 967 0 ATOM 65 C TYR A 163 69. 789-30. 521 113. 270 C ATOM 66 0 TYR A 163 69. 696-31. 541 112. 583 0 ATOM 67 N ARG A 164 68. 748-29. 743 113. 550 N ATOM 68 CA ARG A 164 67. 406-30. 067 113. 081 C ATOM 69 CB ARG A 164 66. 477-28. 868 113. 259 C ATOM 70 CG ARG A 164 65. 048-29. 149 112. 835 C ATOM 71 CD ARG A 164 64. 061-28. 758 113. 914 C ATOM 72 NE ARG A 164 62. 804-29. 497 113. 809 N ATOM 73 CZ ARG A 164 61. 645-28. 964 113. 429 C ATOM 74 NH1 ARG A 164 61. 568-27. 678 113. 110 N ATOM 75 NH2 ARG A 164 60. 558-29. 716 113. 370 N ATOM 76 C ARG A 164 67. 322-30. 554 111. 639 C ATOM 77 O ARG A 164 66. 940-31. 696 111. 387 0 ATOM 78 N LYS A 165 67. 670-29. 688 110. 694 N ATOM 79 CA LYS A 165 67. 614-30. 040 109. 281 C ATOM 80 CB LYS A 165 68. 228-28. 926 108. 433 C ATOM 81 CG LYS A 165 67. 262-28. 311 107. 428 C ATOM 82 CD LYS A 165 66. 539-27. 099 108. 005 C ATOM 83 CE LYS A 165 65. 060-27. 389 108. 219 C ATOM 84 NZ LYS A 165 64. 243-26. 976 107. 045 N ATOM 85 C LYS A 165 68. 311-31. 359 108. 977 C ATOM 86 O LYS A 165 67. 804-32. 168 108. 201 0 ATOM 87 N THR A 166 69. 473-31. 579 109. 584 N ATOM 88 CA THR A 166 70. 212-32. 815 109. 363 C ATOM 89 CB THR A 166 71. 589-32. 768 110. 026 C ATOM 90 OG1 THR A 166 72. 280-31. 593 109. 592 0 ATOM 91 CG2 THR A 166 72. 405-33. 989 109. 643 C ATOM 92 C THR A 166 69. 433-33. 996 109. 925 C ATOM 93 O THR A 166 69. 475-35. 099 109. 377 0 ATOM 94 N PHE A 205 77. 995-40. 047 113. 376 N ATOM 95 CA PHE A 205 78. 030-38. 644 113. 024 C ATOM 96 CB PHE A 205 77. 211-38. 409 111. 756 C ATOM 97 CG PHE A 205 76. 997-36. 961 111. 439 C ATOM 98 CD1 PHE A 205 77. 964-36. 240 110. 744 C ATOM 99 CD2 PHE A 205 75. 838-36. 309 111. 849 C ATOM 100 CE1 PHE A 205 77. 782-34. 888 110. 463 C ATOM 101 CE2 PHE A 205 75. 645-34. 957 111. 573 C ATOM 102 CZ PHE A 205 76. 620-34. 245 110. 879 C ATOM 103 C PHE A 205 77. 495-37. 776 114. 142 C ATOM 104 0 PHE A 205 76. 490-38. 107 114. 766 0 ATOM 105 N THR A 206 78. 175-36. 660 114. 383 N ATOM 106 CA THR A 206 77. 768-35. 720 115. 415 C ATOM 107 CB THR A 206 77. 914-36. 321 116. 813 C ATOM 108 OG1 THR A 206 77. 561-35. 334 117. 785 0 ATOM 109 CG2 THR A 206 79. 345-36. 767 117. 055 C ATOM 110 C THR A 206 78. 594-34. 447 115. 370 C ATOM 111 0 THR A 206 79. 683-34. 417 114. 796 0 ATOM 112 N GLU A 207 78. 068-33. 391 115. 975 N ATOM 113 CA GLU A 207 78. 777-32. 123 116. 019 C ATOM 114 CB GLU A 207 77. 873-30. 983 115. 559 C ATOM 115 CG GLU A 207 76. 586-30. 884 116. 336 C ATOM 116 CD GLU A 207 75. 372-30. 941 115. 444 C ATOM 117 OE1 GLU A 207 75. 362-31. 771 114. 512 0 ATOM 118 OE2 GLU A 207 74. 428-30. 157 115. 673 0 ATOM 119 C GLU A 207 79. 212-31. 888 117. 455 C ATOM 120 0 GLU A 207 78. 575-32. 373 118. 385 0 ATOM 121 N SER A 208 80. 301-31. 151 117. 632 N ATOM 122 CA SER A 208 80. 812-30. 859 118. 961 C ATOM 123 CB SER A 208 81. 634-32. 038 119. 476 C ATOM 124 OG SER A 208 82. 374-31. 666 120. 624 0 ATOM 125 C SER A 208 81. 682-29. 613 118. 927 C ATOM 126 O SER A 208 82. 734-29. 607 118. 296 0 ATOM 127 N PRO A 209 81. 253-28. 535 119. 600 N ATOM 128 CD PRO A 209 82. 046-27. 297 119. 633 C ATOM 129 CA PRO A 209 80. 022-28. 414 120. 393 C ATOM 130 CB PRO A 209 80. 095-27. 001 120. 976 C ATOM 131 CG PRO A 209 81. 526-26. 599 120. 846 C ATOM 132 C PRO A 209 78. 724-28. 635 119. 617 C ATOM 133 0 PRO A 209 78. 676-28. 529 118. 395 0 ATOM 134 N THR A 210 77. 670-28. 932 120. 362 N ATOM 135 CA THR A 210 76. 353-29. 187 119. 804 C ATOM 136 CB THR A 210 75. 615-30. 246 120. 668 C ATOM 137 OG1 THR A 210 75. 254-31. 362 119. 851 0 ATOM 138 CG2 THR A 210 74. 366-29. 660 121. 326 C ATOM 139 C THR A 210 75. 521-27. 907 119. 745 C ATOM 140 0 THR A 210 75. 900-26. 882 120. 305 0 ATOM 141 N ASN A 211 74. 389-27. 972 119. 053 N ATOM 142 CA ASN A 211 73. 488-26. 834 118. 949 C ATOM 143 CB ASN A 211 73. 306-26. 430 117. 485 C ATOM 144 CG ASN A 211 72. 204-25. 398 117. 293 C ATOM 145 OD1 ASN A 211 72. 321-24. 255 117. 733 0 ATOM 146 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260 113. 877 C ATOM 167 0 GLY A 237 83. 686-26. 358 114. 039 0 ATOM 168 N THR A 238 81. 640-27. 051 113. 407 N ATOM 169 CA THR A 238 81. 176-25. 717 113. 031 C ATOM 170 CB THR A 238 79. 680-25. 739 112. 642 C ATOM 171 OG1 THR A 238 79. 488-26. 598 111. 514 0 ATOM 172 CG2 THR A 238 79. 205-24. 343 112. 289 C ATOM 173 C THR A 238 81. 364-24. 702 114. 160 C ATOM 174 O THR A 238 82. 018-23. 670 113. 983 0 ATOM 175 N PHE A 239 80. 780-25. 006 115. 315 N ATOM 176 CA PHE A 239 80. 861-24. 141 116. 484 C ATOM 177 CB PHE A 239 79. 998-24. 711 117. 609 C ATOM 178 CG PHE A 239 78. 541-24. 363 117. 502 C ATOM 179 CD1 PHE A 239 78. 085-23. 100 117. 861 C ATOM 180 CD2 PHE A 239 77. 621-25. 307 117. 060 C ATOM 181 CE1 PHE A 239 76. 736-22. 784 117. 782 C ATOM 182 CE2 PHE A 239 76. 269-24. 995 116. 978 C ATOM 183 CZ PHE A 239 75. 828-23. 733 117. 340 C ATOM 184 C PHE A 239 82. 295-24. 004 116. 987 C ATOM 185 O PHE A 239 82. 696-22. 954 117. 488 0 ATOM 186 N LEU A 256 83. 691-31. 903 109. 211 N ATOM 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106. 095 0 ATOM 372 N PHE C 98 56. 033-13. 862 110. 585 N ATOM 373 CA PHE C 98 56. 610-14. 550 109. 441 C ATOM 374 CB PHE C 98 58. 107-14. 240 109. 329 C ATOM 375 CG PHE C 98 58. 905-15. 330 108. 665 C ATOM 376 CD1 PHE C 98 58. 850-15. 513 107. 284 C ATOM 377 CD2 PHE C 98 59. 701-16. 186 109. 419 C ATOM 378 CE1 PHE C 98 59. 574-16. 534 106. 665 C ATOM 379 CE2 PHE C 98 60. 430-17. 211 108. 810 C ATOM 380 CZ PHE C 98 60. 365-17. 383 107. 430 C ATOM 381 C PHE C 98 56. 406-16. 054 109. 593 C ATOM 382 0 PHE C 98 55. 977-16. 731 108. 656 0 ATOM 383 N LYS C 99 56. 714-16. 573 110. 778 N ATOM 384 CA LYS C 99 56. 572-18. 000 111. 045 C ATOM 385 CB LYS C 99 57. 107-18. 330 112. 439 C ATOM 386 CG LYS C 99 58. 621-18. 358 112. 525 C ATOM 387 CD LYS C 99 59. 197-19. 522 111. 740 C ATOM 388 CE LYS C 99 60. 703-19. 374 111. 577 C ATOM 389 NZ LYS C 99 61. 385-20. 675 111. 336 N ATOM 390 C LYS C 99 55. 122-18. 458 110. 932 C ATOM 391 0 LYS C 99 54. 852-19. 633 110. 677 0 ATOM 392 N PHE C 106 62. 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ATOM 413 CA TYR C 108 68. 163-17. 780 105. 884 C ATOM 414 CB TYR C 108 68. 311-19. 190 106. 449 C ATOM 415 CG TYR C 108 69. 740-19. 644 106. 607 C ATOM 416 CD1 TYR C 108 70. 683-18. 841 107. 242 C ATOM 417 CE1 TYR C 108 71. 995-19. 266 107. 394 C ATOM 418 CD2 TYR C 108 70. 147-20. 883 106. 128 C ATOM 419 CE2 TYR C 108 71. 454-21. 314 106. 277 C ATOM 420 CZ TYR C 108 72. 370-20. 504 106. 908 C ATOM 421 OH TYR C 108 73. 661-20. 938 107. 058 0 ATOM 422 C TYR C 108 68. 524-17. 777 104. 402 C ATOM 423 O TYR C 108 67. 653-17. 932 103. 546 0 ATOM 424 N GLY C 109 69. 809-17. 611 104. 107 N ATOM 425 CA GLY C 109 70. 263-17. 574 102. 728 C ATOM 426 C GLY C 109 70. 019-18. 840 101. 928 C ATOM 427 O GLY C 109 69. 958-18. 794 100. 699 0 ATOM 428 N ARG C 110 69. 884-19. 971 102. 614 N ATOM 429 CA ARG C 110 69. 649-21. 246 101. 940 C ATOM 430 CB ARG C 110 69. 936-22. 417 102. 888 C ATOM 431 CG ARG C 110 70. 944-23. 416 102. 355 C ATOM 432 CD ARG C 110 70. 772-24. 774 103. 013 C ATOM 433 NE ARG C 110 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870 C ATOM 454 CG HIS C 289 64. 316-24. 722 101. 199 C ATOM 455 CD2 HIS C 289 64. 801-23. 917 100. 225 C ATOM 456 ND1 HIS C 289 63. 080-24. 217 101. 535 N ATOM 457 CE1 HIS C 289 62. 829-23. 149 100. 798 C ATOM 458 NE2 HIS C 289 63. 859-22. 947 99. 995 N ATOM 459 C HIS C 289 66. 947-27. 317 102. 173 C ATOM 460 O HIS C 289 67. 533-26. 831 103. 133 0 ATOM 461 N ILE C 290 66. 939-28. 621 101. 916 N ATOM 462 CA ILE C 290 67. 634-29. 567 102. 776 C ATOM 463 CB ILE C 290 66. 792-30. 851 103. 007 C ATOM 464 CG2 ILE C 290 67. 642-31. 934 103. 640 C ATOM 465 CG1 ILE C 290 65. 618-30. 545 103. 934 C ATOM 466 CD1 ILE C 290 64. 583-31. 633 103. 975 C ATOM 467 C ILE C 290 68. 973-29. 956 102. 170 C ATOM 468 O ILE C 290 70. 002-29. 899 102. 838 0 ATOM 469 N LEU C 291 68. 962-30. 351 100. 902 N ATOM 470 CA LEU C 291 70. 195-30. 752 100. 238 C ATOM 471 CB LEU C 291 69. 881-31. 307 98. 847 C ATOM 472 CG LEU C 291 69. 009-32. 567 98. 826 C ATOM 473 CD1 LEU C 291 69. 005-33. 138 97. 431 C ATOM 474 CD2 LEU C 291 69. 530-33. 597 99. 800 C ATOM 475 C LEU C 291 71. 177-29. 585 100. 147 C ATOM 476 O LEU C 291 72. 383-29. 782 100. 008 0 ATOM 477 N GLY C 292 70. 645-28. 371 100. 223 N ATOM 478 CA GLY C 292 71. 470-27. 179 100. 183 C ATOM 479 C GLY C 292 72. 288-26. 902 98. 937 C ATOM 480 O GLY C 292 73. 494-26. 676 99. 034 0 ATOM 481 N GLY C 293 71. 649-26. 911 97. 771 N ATOM 482 CA GLY C 293 72. 367-26. 621 96. 539 C ATOM 483 C GLY C 293 72. 107-25. 185 96. 102 C ATOM 484 0 GLY C 293 71. 929-24. 897 94. 918 0 ATOM 485 N ALA C 294 72. 091-24. 278 97. 072 N ATOM 486 CA ALA C 294 71. 824-22. 868 96. 821 C ATOM 487 CB ALA C 294 71. 895-22. 097 98. 130 C ATOM 488 C ALA C 294 72. 734-22. 213 95. 791 C ATOM 489 O ALA C 294 73. 910-22. 557 95. 666 0 HETATM 490 N1 PLP 500 74. 873-27. 734 111. 209 N HETATM 491 C2 PLP 500 75. 282-26. 800 112. 162 C HETATM 492 C2A PLP 500 75. 560-27. 377 113. 542 C HETATM 493 C5 PLP 500 74. 759-26. 200 109. 408 C HETATM 494 C6 PLP 500 74. 611-27. 478 109. 899 C HETATM 495 C5A PLP 500 74. 331-25. 930 107. 938 C HETATM 496 OP4 PLP 500 75. 020-24. 891 107. 242 0 HETATM 497 P PLP 500 74. 417-24. 251 105. 889 P HETATM 498 OP1 PLP 500 75. 385-23. 191 105. 598 0 HETATM 499 OP2 PLP 500 73. 066-23. 684 106. 292 0 HETATM 500 OP3 PLP 500 74. 227-25. 240 104. 838 0 HETATM 501 C4A PLP 500 75. 456-23. 669 109. 890 C HETATM 502 C4 PLP 500 75. 210-25. 066 110. 351 C HETATM 503 C3 PLP 500 75. 441-25. 409 111. 712 C HETATM 504 03 PLP 500 75. 706-24. 564 112. 737 0 HETATM 505 C2 INH 600 69. 842-21. 914 112. 372 C HETATM 506 C3 INH 600 69. 405-21. 725 111. 000 C HETATM 507 CA INH 600 67. 927-21. 389 110. 647 C HETATM 508 P1 INH 600 66. 665-22. 740 110. 544 P HETATM 509 03 INH 600 67. 253-24. 059 110. 916 0 HETATM 510 02 INH 600 65. 529-22. 427 111. 462 0 HETATM 511 O1 INH 600 66. 134-22. 829 109. 163 0 HETATM 512 C4 INH 600 70. 383-21. 859 109. 972 C HETATM 513 C5 INH 600 71. 736-22. 165 110. 281 C HETATM 514 C6 INH 600 72. 092-22. 329 111. 634 C HETATM 515 N1 INH 600 71. 151-22. 203 112. 623 N HETATM 516 C INH 600 68. 954-21. 813 113. 616 C HETATM 517 OC1 INH 600 68. 849-22. 887 114. 399 0 HETATM 518 OC2 INH 600 68. 353-20. 797 113. 947 0 TER Tabelle 3 : Ausgewählte Koordinaten aus der Röntgenstrukturanalyse des Komplexes aus CGS und Vbdg. 3 in PDB-Format.

HEADER AEC512800/PLP CGS komplex ATOM 1 N MET A 135-64. 138-47. 242 161. 154 N ATOM 2 CA MET A 135-64. 293-48. 024 159. 935 C ATOM 3 CB MET A 135-64. 430-49. 509 160. 256 C ATOM 4 CG MET A 135-63. 116-50. 239 160. 329 C ATOM 5 SD MET A 135-62. 433-50. 086 161. 973 S ATOM 6 CE MET A 135-61. 842-51. 757 162. 240 C ATOM 7 C MET A 135-65. 523-47. 569 159. 172 C ATOM 8 0 MET A 135-66. 171-46. 597 159. 547 0 ATOM 9 N ALA A 136-65. 846-48. 283 158. 102 N ATOM 10 CA ALA A 136-66. 995-47. 938 157. 289 C ATOM 11 CB ALA A 136-66. 820-48. 501 155. 894 C ATOM 12 C ALA A 136-68. 289-48. 454 157. 906 C ATOM 13 O ALA A 136-69. 380-48. 040 157. 516 0 ATOM 14 N SER A 137-68. 167-49. 354 158. 873 N ATOM 15 CA SER A 137-69. 343-49. 912 159. 522 C ATOM 16 CB SER A 137-70. 158-50. 714 158. 515 C ATOM 17 OG SER A 137-69. 827-52. 088 158. 596 0 ATOM 18 C SER A 137-68. 960-50. 813 160. 683 C ATOM 19 0 SER A 137-67. 876-51. 396 160. 696 0 ATOM 20 N GLY A 138-69. 860-50. 929 161. 653 N ATOM 21 CA GLY A 138-69. 604-51. 768 162. 808 C ATOM 22 C GLY A 138-69. 077-53. 127 162. 401 C ATOM 23 O GLY A 138-68. 048-53. 590 162. 903 0 ATOM 24 N MET A 139-69. 783-53. 768 161. 477 N ATOM 25 CA MET A 139-69. 370-55. 075 161. 002 C ATOM 26 CB MET A 139-70. 209-55. 485 159. 800 C ATOM 27 CG MET A 139-71. 382-56. 380 160. 156 C ATOM 28 SD MET A 139-71. 094-57. 346 161. 649 S ATOM 29 CE MET A 139-69. 676-58. 320 161. 158 C ATOM 30 C MET A 139-67. 901-55. 038 160. 622 C ATOM 31 O MET A 139-67. 131-55. 925 160. 987 0 ATOM 32 N CYS A 140-67. 517-53. 998 159. 890 N ATOM 33 CA CYS A 140-66. 133-53. 838 159. 478 C ATOM 34 CB CYS A 140-65. 952-52. 531 158. 705 C ATOM 35 SG CYS A 140-64. 470-52. 480 157. 673 S ATOM 36 C CYS A 140-65. 271-53. 817 160. 727 C ATOM 37 0 CYS A 140-64. 316-54. 580 160. 847 0 ATOM 38 N ALA A 141-65. 630-52. 947 161. 663 N ATOM 39 CA ALA A 141-64. 895-52. 816 162. 914 C ATOM 40 CB ALA A 141-65. 659-51. 924 163. 872 C ATOM 41 C ALA A 141-64. 637-54. 168 163. 562 C ATOM 42 0 ALA A 141-63. 506-54. 656 163. 569 0 ATOM 43 N SER A 142-65. 687-54. 771 164. 109 N ATOM 44 CA SER A 142-65. 560-56. 070 164. 758 C ATOM 45 CB SER A 142-66. 942-56. 654 165. 047 C ATOM 46 OG SER A 142-67. 914-56. 088 164. 191 0 ATOM 47 C SER A 142-64. 778-57. 038 163. 882 C ATOM 48 O SER A 142-63. 796-57. 644 164. 320 0 ATOM 49 N ASP A 161-75. 462-65. 004 173. 008 N ATOM 50 CA ASP A 161-76. 244-63. 916 172. 434 C ATOM 51 CB ASP A 161-76. 908-63. 099 173. 540 C ATOM 52 CG ASP A 161-78. 307-63. 572 173. 852 C ATOM 53 OD1 ASP A 161-78. 548-64. 797 173. 800 0 ATOM 54 OD2 ASP A 161-79. 165-62. 717 174. 150 0 ATOM 55 C ASP A 161-75. 295-63. 025 171. 645 C ATOM 56 0 ASP A 161-74. 436-62. 356 172. 221 0 ATOM 57 N CYS A 162-75. 443-63. 021 170. 328 N ATOM 58 CA CYS A 162-74. 576-62. 213 169. 488 C ATOM 59 CB CYS A 162-73. 423-63. 062 168. 949 C ATOM 60 SG CYS A 162-71. 777-62. 450 169. 380 S ATOM 61 C CYS A 162-75. 344-61. 617 168. 326 C ATOM 62 0 CYS A 162-76. 511-61. 943 168. 103 0 ATOM 63 N TYR A 163-74. 680-60. 731 167. 593 N ATOM 64 CA TYR A 163-75. 283-60. 099 166. 431 C ATOM 65 CB TYR A 163-74. 507-58. 839 166. 053 C ATOM 66 CG TYR A 163-75. 226-57. 984 165. 045 C ATOM 67 CD1 TYR A 163-76. 419-57. 344 165. 375 C ATOM 68 CE1 TYR A 163-77. 100-56. 566 164. 447 C ATOM 69 CD2 TYR A 163-74. 727-57. 823 163. 754 C ATOM 70 CE2 TYR A 163-75. 400-57. 046 162. 814 C ATOM 71 CZ TYR A 163-76. 586-56. 420 163. 170 C ATOM 72 OH TYR A 163-77. 258-55. 644 162. 254 0 ATOM 73 C TYR A 163-75. 215-61. 113 165. 295 C ATOM 74 O TYR A 163-74. 125-61. 517 164. 885 0 ATOM 75 N ARG A 164-76. 382-61. 529 164. 805 N ATOM 76 CA ARG A 164-76. 472-62. 515 163. 730 C ATOM 77 CB ARG A 164-77. 699-62. 236 162. 854 C ATOM 78 CG ARG A 164-78. 032-63. 352 161. 867 C ATOM 79 CD ARG A 164-78. 536-64. 598 162. 578 C ATOM 80 NE ARG A 164-78. 280-65. 809 161. 805 N ATOM 81 CZ ARG A 164-79. 106-66. 303 160. 887 C ATOM 82 NH1 ARG A 164-80. 252-65. 689 160. 622 N ATOM 83 NH2 ARG A 164-78. 785-67. 410 160. 230 N ATOM 84 C ARG A 164-75. 220-62. 553 162. 862 C ATOM 85 O ARG A 164-74. 486-63. 539 162. 860 0 ATOM 86 N LYS A 165-74. 974-61. 468 162. 137 N ATOM 87 CA LYS A 165-73. 814-61. 382 161. 260 C ATOM 88 CB LYS A 165-73. 726-59. 982 160. 647 C ATOM 89 CG LYS A 165-74. 288-59. 889 159. 227 C ATOM 90 CD LYS A 165-75. 724-60. 412 159. 135 C ATOM 91 CE LYS A 165-76. 027-60. 996 157. 754 C ATOM 92 NZ LYS A 165-77. 407-61. 567 157. 646 N ATOM 93 C LYS A 165-72. 521-61. 714 161. 995 C ATOM 94 O LYS A 165-71. 795-62. 628 161. 604 0 ATOM 95 N THR A 166-72. 238-60. 975 163. 061 N ATOM 96 CA THR A 166-71. 031-61. 210 163. 840 C ATOM 97 CB THR A 166-71. 096-60. 490 165. 208 C ATOM 98 OG1 THR A 166-71. 254-59. 078 165. 005 0 ATOM 99 CG2 THR A 166-69. 817-60. 736 165. 997 C ATOM 100 C THR A 166-70. 848-62. 709 164. 071 C ATOM 101 0 THR A 166-69. 734-63. 228 163. 990 0 ATOM 102 N ARG A 167-71. 949-63. 401 164. 345 N ATOM 103 CA ARG A 167-71. 920-64. 841 164. 582 C ATOM 104 CB ARG A 167-73. 337-65. 367 164. 774 C ATOM 105 CG ARG A 167-73. 462-66. 466 165. 799 C ATOM 106 CD ARG A 167-74. 658-66. 201 166. 690 C ATOM 107 NE ARG A 167-74. 753-67. 155 167. 787 N ATOM 108 CZ ARG A 167-75. 822-67. 285 168. 562 C ATOM 109 NH1 ARG A 167-76. 887-66. 518 168. 355 N ATOM 110 NH2 ARG A 167-75. 827-68. 179 169. 540 N ATOM 111 C ARG A 167-71. 288-65. 581 163. 415 C ATOM 112 O ARG A 167-70. 254-66. 235 163. 557 0 ATOM 113 N PHE A 205-64. 569-61. 875 173. 455 N ATOM 114 CA PHE A 205-65. 341-60. 834 172. 805 C ATOM 115 CB PHE A 205-65. 059-60. 859 171. 304 C ATOM 116 CG PHE A 205-66. 021-60. 047 170. 500 C ATOM 117 CD1 PHE A 205-65. 867-58. 672 170. 395 C ATOM 118 CD2 PHE A 205-67. 099-60. 649 169. 870 C ATOM 119 CE1 PHE A 205-66. 775-57. 906 169. 675 C ATOM 120 CE2 PHE A 205-68. 013-59. 891 169. 148 C ATOM 121 CZ PHE A 205-67. 850-58. 515 169. 052 C ATOM 122 C PHE A 205-66. 834-60. 995 173. 050 C ATOM 123 O PHE A 205-67. 381-62. 086 172. 903 0 ATOM 124 N THR A 206-67. 487-59. 903 173. 424 N ATOM 125 CA THR A 206-68. 924-59. 923 173. 662 C ATOM 126 CB THR A 206-69. 291-60. 688 174. 923 C ATOM 127 OG1 THR A 206-70. 702-60. 571 175. 144 0 ATOM 128 CG2 THR A 206-68. 558-60. 113 176. 115 C ATOM 129 C THR A 206-69. 462-58. 519 173. 826 C ATOM 130 O THR A 206-68. 720-57. 596 174. 158 0 ATOM 131 N GLU A 207-70. 760-58. 366 173. 603 N ATOM 132 CA GLU A 207-71. 395-57. 068 173. 725 C ATOM 133 CB GLU A 207-72. 200-56. 749 172. 464 C ATOM 134 CG GLU A 207-73. 454-57. 582 172. 285 C ATOM 135 CD GLU A 207-73. 322-58. 588 171. 158 C ATOM 136 OE1 GLU A 207-72. 473-59. 499 171. 280 0 ATOM 137 OE2 GLU A 207-74. 062-58. 470 170. 155 0 ATOM 138 C GLU A 207-72. 305-57. 044 174. 938 C ATOM 139 0 GLU A 207-72. 965-58. 033 175. 251 0 ATOM 140 N SER A 208-72. 328-55. 906 175. 620 N ATOM 141 CA SER A 208-73. 157-55. 738 176. 799 C ATOM 142 CB SER A 208-72. 351-56. 049 178. 057 C ATOM 143 OG SER A 208-72. 658-55. 130 179. 091 0 ATOM 144 C SER A 208-73. 651-54. 299 176. 835 C ATOM 145 O SER A 208-72. 851-53. 366 176. 850 0 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