La présente invention concerne de nouveaux intermédiaires pour l'hémisynthèse de taxanes et leurs procédés de préparation.

Les taxanes, substances naturelles dont le squelette diterpènique est généralement estérifié par une chaîne latérale β-aminoacide dérivée de la N-alcoyl- ou N-aroyl-phényl-isosérine, sont connus comme agents anticancéreux. On compte plusieurs dizaines de taxanes isolés à partir de Taxacées du genre Taxus, comme par exemple, le PACLITAXEL ( i ≈ Ac, R ₂ ≈ Ph, R ₃ = R4 = H), la céphalomanine, leurs dérivés désacétylés en position 10, ou les baccatines (dérivés sans chaîne latérale) représentés par les formules 1 et 2 ci-dessous.

Dans le souci de ne pas épuiser rapidement sa source d'origine, Taxus brevifolia, des chercheurs français ont cherché à isoler le PACLITAXEL à partir de parties renouvelables (les feuilles) de T. , l'if européen. Ils ont ainsi mis en évidence le précurseur biogénélique probable des taxanes, la 10-désacétylbaccatine III, tremplin de choix pour l'hémisynthèse, en raison de sa relative abondance dans les extraits de feuilles.

L'hémisynthèse des taxanes, comme le PACLITAXEL ou le DOCETAXEL (R » Ac, R ₂ « t.butyloxy, R ₃ = R ≈ H), consiste donc à esiérifier l'hydroxy en

13 d'un dérivé protégé de la baccatine ou de la 10-désacétyl baccatine III, avec un dérivé d'acide β-aminé.

Différents procédés d'hémisynthese du PACLITAXEL ou du DOCETAXEL sont décrits dans l'état de la technique (EP-0 253 738. EP-0 336 840, EP-0 336 841, EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482, EP-0400971, EP-0428 376, WO 94/14787). Deux ouvrages récents [I. Ceorg, T.T. Chen, I Ojima, and D.M. Vyas, "Taxane Anticancer Agents, Basic Science and Current Status", ACS Symposium Séries 583, Washington ( 1995)] et surtout [Matthe Suffness, "TAXOL® Science and Applications" CRC press ( 1995) et 1500 références citées] comprennent des compilations exhaustives des hémisynthèses de taxanes. Les chaînes latérales β-aminoacide dérivées de la N-alcoyl- ou

N-aroylphénylisosérine du PACLITAXEL ou du DOCETAXEL sont de configuration (2R.3S), et l'une des principales difficultés de l'hémisynthèse des taxanes réside dans l'obtention d'un produit énantiomeriquement pur. Le premier problème consiste à obtenir un énantiomère pur des dérivés de la phényl-isosérine employés dans l'hémisynthèse des taxanes. Le second problème consiste à conserver cette pureté énantiomérique au cours de l'estérification du dérivé de la baccatine et des traitements ultérieurs des produits obtenus (déprotection des hydroxyles, etc.).

De nombreux travaux de synthèse asymétriques mettant en jeu des dérivés d'acides β-aminés se sont focalisés sur la chimie de l'isosérine et de ses dérivés, β-aminoacides dont une forme cyclique déshydratée est une β-lactame (EP-0 -525 589). La plupart des différentes synthèses de dérivés de la phényl- isosérine, utiles comme précurseurs de chaînes latérales de taxanes, convergent par un intermédiaire commun, l'acide cis-β-phényl-glycidique (2R.3R), qui est ensuite converti en β-phényl-isosérine par réaction avec l'ammoniac (EP-0 495 718) ou un nucléophile (Gou & coll., J. Org. Chem. , 1983, 58, 1287-89 ). Ces différents procédés nécessitent un nombre d'étapes

important pour obtenir la β-phényl-isosérine de configuration (2R.3S), avec nécessairement une étape de dédoublement de raccmique par des techniques usuelles de cristallisation sélective, soit pour l'acide cis-β-phcnyl-glycidique, soit pour la β-phényl-isosérine, ou ultérieurement, après transformation. Par ailleurs, pour préserver la pureté énantiomcriquc des précurseurs de chaînes latérales de taxanes au cours de l'estérification du dérivé de la baccatine, différents moyens ont été proposés, en particulier en utilisant des intermédiaires cycliques de configuration bloquée, qui écartent les risques d'isomérisation lors de réactions d'estérification dans des conditions réactionnelles dures. Il s'agit en particulier de dérivés de β-lactames (EP- 0 400 971), d'oxazolidines (WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO-94/12482), d'oxazinones (EP-0 428 376). ou encore d'oxazolines (WO 94/14787). Ces précurseurs cycliques sont préparés à partir du dérivé correspondant de la β-phényl-isosérine. Comme pour cette dernière, les procédés proposés impliquent un grand nombre d'étapes, et une nécessaire résolution de racé ique pour obtenir le précurseur de chaîne latérale de taxanes recherché. Il était donc important de mettre au point une nouvelle voie de synthèse améliorée des intermédiaires précurseurs de chaîne latérale de taxanes, en particulier des énantiomères de l'acide cis- β-phényl-glycidique, de la β-phényl-isosérine et de leurs dérivés cycliques.

Enfin, pour l'hémisynthèse des taxanes, et en particulier du PACLITAXEL, le seul dérivé de la baccatine approprié utilisé jusqu'à présent est celui pour lequel le radical 7-hydroxy est protégé par un trialkyl-silyle (EP-0 336 840, WO 94/14787), dont la déproiection s'effectue exclusivement en milieu acide. Il était donc également important d'employer de nouveaux groupements protecteurs de la fonction hydroxy, permettant en particulier la protection sélective du radical 7-hydroxy, autorisant en outre un choix plus large de conditions opératoires pour l'étape de déprotection.

La présente invention concerne tout d'abord un procédé amélioré de préparation de précurseurs de chaîne latérale de taxanes.

Le procédé selon l'invention consiste à transformer un dérivé cis- β-arylrglycidate de formule générale I

Ar-C*H - C*H-COOR

\ / O

dans laquelle Ar représente un aryle, en particulier le phényle et

R représente un radical hydrocarbonc, de préférence un alkylc linéaire ou ramifié ou un cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, de manière à mettre en place régio- et stéréo-spécifiquement la β-N-alcoyl- amide et l'α-hydroxyle ou leurs précurseurs cycliques en une seule étape par une réaction de Ritter. Selon le milieu réactionnel, on distingue ainsi deux types de réactions de Ritter : l'une avec ouverture de l'oxétane conduisant à une forme linéaire de la chaîne directement et complètement fonctionnalisée, l'autre conduisant à la formation directe d'une oxazoline. Le symbole "*" indique la présence d'un carbone asymétrique, de configuration R ou S. Dans les deux cas, la réaction de Ritter est stéréospécifique, avec rétention de configuration en C-2, et inversion de configuration en C-3. D'une manière avantageuse, on effectue le procédé selon l'invention sur l'un des énantiomères du dérivé cis-β-aryl-glycidate de formule générale 1, de manière à obtenir l'énantiomère correspondant de la chaîne linéaire ou de l'oxazoline obtenue, sans nécessiter par la suite une résolution de racémique. Selon le mode de préparation du dérivé cis-β-aryl-glycidate de formule générale I, décrit ultérieurement, R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombrement stérique, avantageusement un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, en particulier un cyclohexyle. R sera alors de préférence l'un des énantiomères du radical menthyle, en particulier le (+)-memhyle. 1. Synthèse directe de la chaîne linéaire

La synthèse directe de la chaîne linéaire par la réaction de Ritter, consiste à faire réagir un dérivé cis-β-aryl-glycidate de formule générale I défini ci-dessus, avec un nitrile de formule

R ₂ -CN dans laquelle

R2 représente un radical aryle, de préférence un phényle, en présence d'un acide protonique tel les acides sulfuriques, perchloriques, tétrafluoroboriques, etc. et d'eau.

On obtient alors un dérivé de la β-aryl-isosérine de formule générale lia,

R ? -CO-NH I

Ar-C*H - C*l l i a I

dans laquelle Ar, R et R ₂ sont définis précédemment.

La réaction s'effectue avec une inversion de la configuration du C-3 du dérivé cis-β-phényl-glycidate. Ainsi, en partant d'un dérivé cis- β-phényl-glycidate (2R, 3R), on obtient le dérivé correspondant de la β-arv - isosérine de configuration (2R, 3S).

On effectue la réaction de Ritter dans un solvant approprié, à une température comprise entre - 75 et + 25 ^* C. Le solvant approprié peut être le nitrile lui-même lorsqu'il est liquide à la température réactionnelle, ou bien l'acide lui-même (ac. sulfurique, perchlorique ou tétrafluoroborique), ou un solvant tel par exemple le chlorure de méthylène ou l'éther éthylique. Les acides protoniques classiquement utilisés peuvent contenir l'eau nécessaire à l'hydrolyse.

Lorsque l'on emploie le benzonitrile (R ₂ ≈ phényle) sur le cis- β-aryl-glycidate de formule générale I de configuration (2R, 3R) pour lequel Ar représente un phényle, on obtient alors directement le dérivé correspondant de la β-aryl-isosérine de formule générale Ha pour laquelle Ar et R2 représentent un phényle de configuration (2R, 3S), qui n'est autre que le précurseur de la chaîne latérale du PACLITAXEL 2. Synthèse directe de la chaîne cvcliquc

Pour cette seconde éventualité, on effectue également une réaction de Ritter, avec un nitrile de formule R' ₂ -CN dans laquelle

R' ₂ représente R2 défini précédemment, ou un radical alkyle inférieur ou perhalogénoalkyle inférieur, tel que le trichlorométhyle, en présence d'un acide de Lewis, en particulier le complexe trifluorure de bore acide acétique, l'éthérate de trifluorure de bore, le pentachlorure d'antimoine, le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de titane, etc., ou d'un acide protonique tel que par exemple l'acide tétrafluoroborique, la réaction étant conduite en milieu anhydre.

Comme pour la synthèse de la chaîne linéaire, le solvant peut être le nitrile lui-même lorsqu'il est liquide à la température réactionncllc, ou bien un solvant approprié tel que par exemple le chlorure de méthylène ou l'éther éthylique. La température réactionnelle est également comprise entre - 75 et + 25"C.

En l'absence d'eau, on effectue une réaction de Ritter intra- moléculaire, et l'on obtient I'oxazoline de formule générale llb

dans laquelle Ar, R et R' ₂ sont définis précédemment. Comme dans la réaction de Ritter en présence d'eau, la réaction s'effectue avec une inversion de la configuration du C-3 du dérivé cis- β-phényl-glycidate. Ainsi, en partant d'un dérivé cis-β-phényl-glycidate (2R.3R), on obtient I'oxazoline correspondante de configuration (2R.3S).

Pour les deux réactions de Ritter, afin d'éviter la formation d'un carbocation libre, cause de nombreuses réactions secondaires potentielles, on effectue de préférence l'addition des réactifs dans l'ordre ci-après : i) on forme d'abord le complexe entre le nitrile et l'acide, puis ii) le catalyseur acide est ajouté sur le mélange constitué de l'oxiranc et du nitrile.

Les produits obtenus par cette première étape, dérivés de la β-aryl- isosérine de formule générale lia ou oxazolinc de formule générale llb, peuvent être de nouveau transformés dans une deuxième étape facultative décrite ci-après, ou alors convertis en acide par saponification ménagée, avant d'effectuer leur couplage sur un dérivé protégé de la baccatine pour l'hémisynthèse de taxanes, en particulier du PACLITAXEL et ses dérivés désacétylés en 10 ou du DOCETAXEL Dans le cas de dérivés de la β-aryl- isosérine de formule générale Ha, on peut précéder la saponification d'une étape usuelle de protection de l'hydroxy par un groupe protecteur approprié. On obtient alors un dérivé de formule générale Il'a

R 7 -CO-NH I Ar-C*H - C*H-COOR lilS.

OGP

dans laquelle

Ar, R et R ₂ sont définis précédemment, et

GP représente un groupe protecteur de la fonction hydroxy, approprié pour la synthèse des taxanes, en particulier choisi parmi les radicaux alkoxyéther, aralkoxyéther, aryloxyéther ou haloalkoxycarbonylc, tels que par exemple les groupes méthoxyméthyle, 1-éthoxyéthyle, benzyloxy- méthyle, (β-triméthylsilyl-éthoxy)-méthyle, les radicaux tétrahydro- pyranyle, β-alkoxycarbonyle (TrOC), les éthers β-halogénés, alkylsilylés, ou les radicaux alkoxyacétyle, aryloxyacétyle, haloacétyle ou formyle. 3. Transformation éventuelle des dérivés de formule Ha ou Hb

Les dérivés de formule générale Ha ou llb obtenus précédemment, peuvent être éventuellement transformés en de nouveaux intermédiaires précurseurs de chaîne latérale dans l'hémisynthèse des taxanes. Ces transformations se font avec rétention de la configuration des C-2 et C-3. Les nouveaux intermédiaires obtenus auront donc la même stéréochimie que les dérivés de formule Ha ou llb desquels ils sont issus. Les produits obtenus dans cette deuxième étape sont ensuite convertis en acide par saponification ménagée, avant d'effectuer leur couplage sur un dérivé protégé de la baccatine pour l'hémisynthèse de taxanc, en particulier du PACLITAXEL ou du DOCETAXEL

3.1 Cvclisation des dérivés de formule générale lia Les dérivés de formule générale lia peuvent être ensuite transformés en oxazoline de formule llb, selon les méthodes usuelles de l'état de la technique (WO 94/14787). Les dérivés de la β-aryl-isosérine de formule générale Ha peuvent également être transformés en de nouveaux intermédiaires cyclique, oxazolidinone de formule générale II l'a

O II

R" ? -CO-N O *^-

\ /

Ar-C*H - C*H-COOR dans laquelle Ar et R sont définis précédemment, et R" ₂ représente R' ₂ défini précédemment, un radical alkoxy, de préférence t.butoxy, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant au moins une insaturation, par exemple un radical 1 -méthyl- l -propylène, et les dialkyl-acétals correspondants.

Les oxazolidinones de formule générale lll'a sont obtenues tout d'abord en faisant réagir un dérivé de la β-aryl-isoscrinc de formule générale Ha avec un ester haloalkoxycarbonylc, en particulier 2,2,2- trichloroéthoxycarbonyle (TrOC), puis par cydisation en présence d'une base organique forte, telle que le diazabicyclo-undécènc (D U). On obtient alors un dérivé d'oxazolidinone de formule générale Illa

Ar-C*H - C*H-COOR dans laquelle Ar et R sont définis précédemment.

Les dérivés de formule générale Illa peuvent également être obtenus par synthèse directe, en faisant réagir les dérivés de β-aryl-glycidate de formule H'a avec de l'urée.

On obtient les dérivés acylés de formule générale lll'a en introduisant le radical R'VCO- selon les techniques usuelles d'acylation, en présence d'un agent acylant approprié, par exemple un halogénure d'acyle de formule R'ACO-X, dans laquelle R" ₂ est défini ci-dessus, et X représente un halogène, ou un anhydride de l'acide correspondant.

Les dialkylacétals sont obtenus selon les techniques usuelles de formation des acétals.

3.2 Ouverture de l'oxay.olinc de formule générale Hb Par hydrolyse de I'oxazoline de formule générale llb en milieu acide, on obtient le dérivé de la β-aryl-isosérine de formule générale Illb,

NH ₇

Ar-C*H - C'H-COOR π i b

I O - CO - R' ₂

dans laquelle Ar, R et R' ₂ sont définis précédemment.

D'une manière avantageuse, lorsque R' ₂ représente un perhalogéno- alkyle inférieur, tel que le trichlorométhvle, le radical R' ₂ - CO - constitue un groupement protecteur de la fonction hydroxy.

On peut alors transformer ce précurseur de chaîne latérale de taxanes, en amide de formule générale IH'b

R" ₉ -CO-NH I Ar-C*H - C*H-COOR M l ' b

I O - CO - R' ₉

dans laquelle

Ar, R, R' ₂ et R" ₂ sont définis précédemment.

On peut donc obtenir indistinctement le précurseur de la chaîne latérale du PACLITAXEL (R" ₂ = phényle) ou du DOCETAXEL (R" ₂ ≈ t.butoxy).

4. Préparation du dérive de l'acide cis-β-aryl-glvcidiquc de formule I

Le dérivé de l'acide cis-β-aryl-glycidique de formule I peut être préparé selon les procédés usuels de l'état de la technique, ou par simple estérification de l'acide cis-β-aryl-glycidique avec l'alcool R-OH correspondant. Pour améliorer le rendement global de synthèse de précurseurs de chaîne de taxanes, on prépare dans le procédé selon l'invention un dérivé cis-β-aryl-glycidate de formule générale I

Ar-C*H - C*H-COOR

\ / I

O dans laquelle

Ar est défini précédemment et

R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydro¬ carboné chiral de fort encombrement stérique, en faisant réagir l'aldéhyde de formule Ar-CHO avec l'haloacétate de formule

X-CH ₂ -COOR

Ar, R étant définis précédemment et

X représentant un halogène, en particulier un chlore ou un brome. D'une manière avantageuse, l'énantiomère optiquement pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombrement stérique, est un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, en particulier un cyclohexyle.

Il s'agit d'une réaction de Darzens par laquelle on obtient un mélange des deux diastéréoisomères, ester des acides cis-β-aryl-glycidiques,

(2R.3R) et (2S.3S), et d'un énantiomère optiquement pur de l'alcool chiral R-

OH, puisque la réaction de Darzens effectuée avec un haloacctatc fortement encombré stériquement, conduit essentiellement à la forme cis du β-aryl- glycidate. D'une manière avantageuse, on choisira le radical hydrocarbonc chiral de fort encombrement stérique de manière a ce qu'il permette la séparation physique des deux diastéréoisomères du milieu réactionnel, par exemple par cristallisation sélective, sans nécessiter une séparation stéréo- spécifique de l'énantiomère recherché en fin de réaction par les méthodes usuelles de cristallisation ou de chromatographie sur colonne chirale.

D'une manière avantageuse, R-OH représente le menthol, un des rares alcools chiraux de fort encombrement stérique, économique et disponible dans le commerce sous ses deux formes énantiomériques.

Dans le procédé de synthèse d'un précurseur de la chaîne latérale de taxanes, on cherche à préparer un cis-β-phényl-g lycidate de configuration (2R.3R). Dans ce cas, on sélectionnera le radical hydro- carboné chiral de fort encombrement stérique R, de manière à ce que le diastéréoisomère du cis-β-phényl-glycidate de configuration (2R.3R) cristallise en premier du milieu réactionnel. Lorsque R-OH est le menthol, on emploie avantageusement le (+)-menthol.

La réaction de Darzens asymétrique s'effectue en présence d'une base, particulièrement un alcoolate alcalin tel que le tertiobutvlate de potassium, ou un amidure, tel que le bis-triméthylsilylamidurc de lithium dans un solvant approprié, en particulier un éther, tel que l'éther éthylique, à une température comprise entre - 78°C et 25"C. La réaction conduit à un mélange diastéréoisomérique constitué presque exclusivement des cis-glycidates pouvant atteindre un rendement supérieur à 95 %, voisin de 97 %. Le traitement du produit isolé dans un solvant approprié, en particulier un mélange méthanol-eau permet d'aboutir aisément à la séparation physique des diastéréoisomères requis.

Par cristallisation fractionnée ( 2 stades), on obtient un enrichissement rapide du diastéréoisomère recherché avec une pureté diastéréoisomérique supérieure à 99 %.

Ce dernier point est particulièrement important car il conditionne la pureté isomérique du taxane final, les diastéréoisomères indésirables présentant leur propre activité biologique, différente de celle du taxane recherché.

Il est remarquable de constater que l'emploi sélectif des deux énantiomères de l'ester menthylique permet d'accédrr à l'aide du même

procédé aux 2 diastéréoisomères précurseurs des deux énantiomères de l'acide glycidique.

En plus d'un rendement assez élevé en diastéréoisomère pur isolé (jusqu'à 45 %), la pureté diastéréoisomérique du produit majoritaire de la réaction, la facilité de mise en oeuvre de la réaction, la simplicité et la rapidité de la purification, le faible coût des réactants et catalyseurs, rendent d'accès facile et économique la synthèse industrielle de cet intermédiaire-clé dans la synthèse asymétrique des β-aminoacides.

Lorsque l'on utilise dans le procédé selon l'invention un dérivé de formule générale I obtenu par une réaction de Darzens asymétrique, on obtient alors les dérivés de formules générales Ha, M'a, llb, Illa, Illb et Ill'b définis ci-dessus, pour lesquels R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombrement stérique, tel qu'un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, en particulier un cyclohexyle, de préférence le menthyle, avantageusement le (+)-menthyle.

La présente invention concerne également ces dérivés, utiles comme intermédiaires dans la synthèse des chaînes latérales de taxanes.

Il convient de relever que le présent procédé constitue un accès très rapide aux oxazolines chirales substituées déjà décrites dans la littérature (WO 94/14787), en 3 étapes à partir de produits disponibles dans le commerce au lieu de 6 à 8.

5. Saponification ménagée

On effectue une saponification ménagée des dérivés de formules générales Ha, Il'a, llb, Illa, Illb et Ill'b dans des conditions douces, de manière à libérer la fonction acide, tout en préservant la structure desdits dérivés, par exemple en présence d'un carbonate de métal alcalin dans un mélange méthanol/eau.

Après saponification ménagée, on obtient les dérivés de formules générales Ha, Il'a, llb, Illa, Illb et Ill'b définis précédemment, pour lesquels

R représente un atome d'hydrogène, qui peuvent être employés directement dans l'hémisynthèse de taxanes par couplage avec un dérivé approprié de la baccatine III .

6. Hémisynthèse de taxanes 6.1 Estérification

La présente invention concerne donc également un procédé d'hémisynthèse des taxanes de formule générale IV,

C-B IV dans laquelle

C représente une chaîne latérale choisie parmi les radicaux de formules suivantes :

R ₂ -CO-NH ₂ -CO-NH I I

Ar-C*H - C*H-COO- Ar-C*H - C'H-COO-

I I

Ha CH Il'a OGP

R" - C*H-COO- 0-CO-R' ₂

RP-CO-NH ^L I

Ar-C*H - CH-COO- dans lesquelles Ar, R ₂ , R' ₂ , R" ₂ . R ₃ et GP sont définis précédemment, et B représente un radical dérivé de la baccatine III de formule générale V

dans laquelle

Ac représente le radical acétyle, Bz représente le radical benzoylc, Me représente le radical méthyle, R ₄ représente un radical acétyle ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy G PI, et

R ₅ représente un groupe protecteur de la fonction hydroxy GP2, par estérification d'un dérivé approprié de la baccatine III de formule générale V, porteur d'une fonction hydroxy en C-13, avec l'un des dérivés de formules générales Ha, H'a, llb, Illa, IU'a, Illb et Ill'b définis précédemment, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, dans des conditions usuelles de préparation des taxanes telles que définies dans l'état de la technique (notamment : EP-0 253 738, EP-0 336 840, EP-0 336 841, EP- 0495 718, WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482, EP-0400971, EP-0428 376, WO 94/14787).

Les groupements protecteurs GP1 et GP2 sont indépendamment l'un de l'autre des groupements usuels employés dans l'hémisynthèse des taxanes, tels que les trialkylsilyles (EP-0 336 840), ou le TrOC (EP-0 336 841).

GP1 et GP2 représentent également, indépendamment l'un de l'autre, des radicaux haloalkoxycarbonyle encombrés, linéaires ou ramifiés comprenant au moins un atome d'halogène. De manière avantageuse, il s'agit de radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et 4 atomes de carbone, et 3 ou 4 atomes d'halogène, de préférence choisis parmi les radicaux 2,2,2-tri- bromoéthoxycarbonyle, 2,2,2J-tétrachloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloro- r-butoxycarbonyle et trichlorométhoxvcarbonyle, radicaux tous plus encombrés que l 'haloalkoxycarbonyle (TrOC) utilisé jusqu'à présent pour protéger les taxanes en position 7.

GP1 et GP2 représentent également, indépendamment l'un de l'autre, des radicaux acyles dont le carbone en α de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène.

Ces radicaux acyles sont notamment décrits dans la demande de brevet EP-0 445 021. Il s'agit avantageusement de radicaux alkoxy- ou aryloxyacétyle de formule

R ₆ -0-CH ₂ -Cσ dans laquelle R(, représente un radical alkyle encombré stériquement, un radical cycloalkyle ou un radical aryle,

ou les radicaux arvlidènedioxvacétvle de formule

O

Ar" H-CO- ^N θ

dans laquelle Ar" représente un radical arylidcnc. Par alkyle encombré stériquement, on entend de préférence un radical alkyle linéaire ou ramifié en C _f Cg substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C ι-C<j, alkoxy linéaires ou ramifiés en Ci -Cβ ou cycloalkyle en C3-C13 ou aryle. Il s'agira par exemple d'un radical tertiobutyle ou triphénylméthyle.

Par cycloalkyle, on entend de préférence un radical cycloalkyle en C ₃ -C ₆ éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C I-C _Ê , alkoxy linéaires ou ramifiés en C i-Cβ ou aryle. D'une manière avantageuse, il s'agit d'un radical cyclohexyle, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en Ci-Cg, comme par exemple le menthyle, son racémique ou ses énantiomères et leurs mélanges en toutes proportions.

Par aryle, on entend de préférence un radical phényle, naphtyle, anthryle ou phénantryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en Ci-Ce, alkoxy linéaires ou ramifiés en C I-C _Ô OU aryle, en particulier phényle. D'une manière préférentielle, il s'agit d'un radical phényle, éventuellement substitué par un ou deux substituants encombrants ci-dessus, en ortho- et ortho'- de la liaison éther. Enfin, par arylidène, on entend de préférence un radical phénylène, naphtylène, anthrylène ou phénanthrylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C i-Cβ, alkoxy linéaires ou ramifiés en Ci-Cβ ou aryle, en particulier phényle. GP1 et GP2 représentent également, indépendamment l'un de l'autre, un radical trialkylgermanyle ou forment ensemble un radical divalent de formule

-SiR ₇ -0-SiR ₈ -

dans laquelle

R ₇ et Rg, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radical alkyle encombré stériquement tel que défini ci-dessus, en particulier R et Rβ représentent chacun un radical isopropyle.

6.2 Ouverture éventuelle

Lorsque C représente un radical de formule llb ou Ma, on effectue une ouverture du cycle oxazolinique pour obtenir un dérivé de taxanes de formule VI

dans laquelle

Ac, Bz, Me, Ar, R2, R ₄ et R5 sont définis précédemment.

L'ouverture des radicaux llb, Illa et lll'a s'effectue généralement par hydrolyse en milieu acide ou basique. Pour le radical de formule llb, cette ouverture peut être effectuée selon les méthodes décrites dans l'état de la technique (en particulier WO 94/14787) par hydrolyse en milieu acide, suivi d'un traitement en milieu basique pour obtenir le dérivé de formule générale VI .

6.3 Déprotection

Enfin, on effectue la déprotection des hydroxyles des dérivés de formule générale V ou VI, en remplaçant les groupes protecteurs de la fonction hydroxy GP (lorsque C représente le radical Il'a), GP1 (lorsque R ₄ est différent d'un acétyle), et GP2 par un atome d'hydrogène selon les techniques usuelles.

Pour les dérivés de formule générale V pour lesquels C représente un radical de formule llb ou Illa, et GP1 et/ou GP2 sont indépendamment l'un de l'autre des groupements usuels employés dans l'hémisynthèse des taxanes, tels que les trialkylsilyles, la déprotection s'effectue simultanément à l'ouverture décrite précédemment.

Lorsque GP1 et/ou GP2 sont des radicaux haloalkoxycarbonyle encombrés, la déprotection s'effectue selon les techniques usuelles décrites pour le TrOC, par action du zinc ou du zinc dopé avec des métaux lourds tels que le cuivre, dans un solvant organique, en particulier, dans l'acide acétique, le tétrahydrofurane ou l'alcool éthyliquc, avec ou sans eau.

Lorsque GP1 et/ou GP2 sont des radicaux acyles dont le carbone en α de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène, la déprotection s'effectue en milieu basique par saponification dans le méthanol à basse température, avantageusement avec l'ammoniaque dans le méthanol à une température inférieure à 10"C, de préférence voisine de 0°C.

Pour le cas où C représente un radical de formule llb, l'ouverture de I'oxazoline s'effectue simultanément à la déprotection en milieu basique pour conduire en une étape au dérivé de taxane correspondant de formule générale VI, pour laquelle R représente un radical acétyle ou un atome d'hydrogène, et R ₅ représente un atome d'hydrogène, contrairement à l'ouverture en milieu acide décrite dans l'état de la technique qui nécessite une deuxième étape en milieu basique.

Les groupements protecteurs connus sont enlevés à l'aide de méthodes connues et la chaîne oxazolinique, quand elle était présente, déployée par hydrolyse, donnant des taxanes en tout point identiques aux taxanes de référence. A titre d'exemple, et pour montrer la validité de l'invention sans toutefois en limiter la portée, on peut obtenir du PACLITAXEL, du 10-désacétyltaxol, de la céphalomaninc et du DOCETAXEL à partir des dérivés protégés correspondants. Le déblocage des acyles dont le carbone en α de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène, a d'abord été tenté dans les conditions classiquement considérées comme les plus douces, c'est-à-dire l'acétate de zinc en milieu méthanolique au reflux. Dans ce cas, la réaction étant complète en quelques heures (contre quelques jours pour les acétates), nous avons constamment isolé à côté du produit cherché, son épimère en C-7 résultant du classique équilibre de rétroaldolisation. Présumant que même dans -les conditions neutres, voire légèrement acides, les principaux responsables étaient le méthanol et surtout la température, nous sommes revenus aux conditions standard de déblocage des acyles décrites par les premiers auteurs, par saponification en milieu basique dans l'éthanol à basse température. Dans ces conditions, aucune épimérisation notable n'a été

constatée. A titre d'exemple, nous avons obtenu du PACLITAXEL, du 10-désacétyltaxol de la céphalomaninc et du DOCETAXEL en tout point identiques aux taxanes de référence, à partir des dérivés alkoxy- ou aryloxyacétylés correspondants. II convient enfin de noter que toutes les méthodes décrites auparavant, qui visent pourtant à améliorer le rendement global de l'hémisynthèse, consistent à synthétiser préalablement la chaîne phényl- isosérine, en vue de la transformer en l'une des structures cycliques citées plus haut ( β-lactames, oxazolidines ou oxazolines). Donc, paradoxalement, les meilleures performances apparentes du couplage de ces structures cycliques ne font que compenser la baisse de rendement global provoquée par l'adjonction d'étapes de création de cycle à la séquence synthétique de la chaîne linéaire (soit un total de 9 étapes). Pour le procédé général de synthèse des taxanes selon l'invention, on obtient un produit tel que le PACLITAXEL en seulement 5 étapes :

• (2R,3R)-3-phénylglycidate de ( lS,2R,5S)-(+)-menthyle

• (4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydroxazole-5-carbox> late de ( 1 S, 2 R , 5S )-( + ) - menthyle

• saponification • hémisynthèse (estérification)

• ouverture et déprotection.

La présente invention concerne enfin les intermédiaires de synthèse de formules générales IV, V et VI décrits précédemment, utiles dans la synthèse générale des taxanes objet de la présente invention. D'une manière générale, par radical hydroxycarbonc, on entend de préférence selon l'invention un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, pouvant comprendre une ou plusieurs insaturations, tel qu'un alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, un cycloalkyle éventuellement insaturé, un aralkyle ou un aryle, chacun pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituants, en particulier alkyle.

Par alkyle linéaire ou ramifié on entend de préférence selon l'invention un alkyle en Ci-Ce, en particulier choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et ses différents isomères ramifiés comme par exemple le terbutyle, pentyle et hexyle et leurs différents isomères ramifiés. Cette définition s'applique également aux restes alkyles des radicaux alkoxy ou aralkoxy.

Par cycloalkyle, on entend de préférence selon l'invention un cycloalkyle en C 3-0,3, en particulier choisi parmi les radicaux cyclopropylc, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohcxylc.

Par aryle on entend de préférence selon l'invention un radical aromatique ou hétéroaromatique, en particulier choisi parmi les radicaux phényle, naphtyle, anthryle, phénantryle, pyridyle, pyrimidyle, etc.

Enfin, par halogène on entend de préférence le chlore, le brome ou l'iode. Pour les radicaux haloalkoxycarbonyle, il s'agit de préférence de radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et 4 atomes de carbone, et 3 ou 4 atomes d'halogène.

Le procédé général de synthèse de taxanes selon l'invention est rappelé sur le schéma 1 ci-après, pour R représentant le (+)-menthyle, et R ₂ ou RJ représentant le phényle.

La dernière étape d'hémisynthèse des taxanes par le procédé selon l'invention est résumée sur les schémas 2 et 3 ci-après. Le schéma 2 résume une synthèse du PACLITAXEL à partir de dérivés de formule IV définis plus haut, pour lesquels C représente un radical de formules llb ou lll'a. Le schéma 3 résume la synthèse du 10-désacétyltaxol à partir d'un dérivé de formule IV pour lequel C représente un radical de formule llb. Bien entendu, les mêmes schémas de synthèse pourront être repris pour les autres définitions des substituants.

SCHEMA 1

SCHEMA 3

1Q-PESACETYLTAXQL

GP _{1 t} GP ₂ = TRIETHYLGERMANIUM, 2,2,2-TRICHLORO-f-BU-"".XYCARBONYL

PARTIE EXPERIMENTALE

I. Précurseurs de chaîne latérale de a nes Exemple 1 : Chloracétate de ( 1 S,2R,5S)-( + )-menthylc

A une solution agitée à température ambiante de 100 g

(0,640 mol) de (lS,2ll,5S)-( + )-menthol dans 1 L de dichlorométhane sec, on ajoute 57 mL (0,704 mol) de pyridine anhydre. Après quelques minutes d'agitation on additionne ensuite 56 mL (0,704 mol) de chlorure de chloracétyle, et on laisse se poursuivre la réaction pendant 30 min. Après contrôle par C.C.M, on ajoute 50 g de glace pilée et le milieu réactionnel est abandonné 1 h sous forte agitation. Après dilution avec 100 mL de dichlorométhane, la phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée dechlorure de sodium (200 mL), séchée sur MgSO ₄ puis concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) (éluant: cyclohcxane- acétate d'éthyle, 20/1) on obtient 146 g de chloracétate de ( 1 S,2R,5S)-( + )-menthyle sous la forme d'un sirop.

Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: ^• RMN ^l H 400 MHz (CDCI ₃ ) (δ ppm): 4,77 (1H, dt); 4,06 et 4,02 (2 H, 2d, J = 13,6 Hz); 2,02 (1 H, m, J = 11,8 Hz); 1.S7 (1H, m, J = 7 et 2,6 Hz); 1,69 (2 H, m); 1,50 (I H, m); 1,43 (1H, m, J = 11,7 et 3 Hz); 1.07 (1H, m); 1,02 (1H, q, J = 11,8 Hz); 0,92 et 0,90 (6H, 2d. J = 6,4 Hz); 0,89 (1H, m); 0,77 (3H, d . J ≈ 7 Hz).

.Exemple 2 :

(2R,3R)-3-Phénylglycidatede ( 1 S,2R,5S)-( + )-menthyle

A une solution agi ée à température ambiante de 152 g (0,653 mol) de chloracétate de ( 1 S,2R,5S)-( + )-menthyle dans 600 mL d'éther éthylique anhydre, on ajoute 69 mL (0.6S6 mole) de bcnzaldéhvdc. Après quelques minutes d'agitation, la solution est refroidie à -7S°C sous atmosphère inerte, on ajoute ensuite en 2 h unesuspension de 85 g (0,718 mol) de ttrrt-butylatc de potassium dans 400 mL d'éther éthylique anhydre, et on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante. Après contrôle par C.C.M, la partie organique est diluée avec 200 mL de dichlorométhane, lavée plusieurs fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO ₄ et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 200 g d'un produit brut à l'état de sirop, contenant quatre diastéréoisomères (dont deux cis et deux trans), et que l'on soumet tel que à une cristallisation fractionnée. Dans un premier temps, la solution duproduit brut dans 2 L de méthanol portée à 60 ^β C, à laquelle on ajoute progressivement 700 mL d'eau osmosée, est abandonnée 16 h à température ambiante et à l'écart des vibrations. Une phase solide inférieure de couleur jaune, riche en isomères trans, est écartée, et les cristaux blancs de la phase supérieure, riches en isomères cis, sont séparés par filtration. Les cristaux ainsi obtenus sont remis en solution dans 2 L de méthanol porté à 60°C, avec addition de 500 mL d'eau osmosée jusqu'à obtention d'un trouble persistant, et abandon 16 h à température ambiante. Trois cristallisations supplémentaires effectuées selon le mê e procédé, mais vecdes volumes réduits en méthanol (1 L) et en eau (200 mL), sont nécessaires pour obtenir 23 g de (2R,3R)-3- phénylglycidate de ( 1 S, 2 R,5S)-( + )-mcnthyle à l'état cristallisé avec une pureté HPLC > 99 % (Rdt = 12 %).

Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: ^• F ≈ l04 ^β C

• RMN 'H 400 MHz (CDCI ₃ ) (δ ppm): 7,40 (2 H, dd, J = 7,8 Hz et 1 ,7 Hz); 7,32 (3 H, m); 4,58 (1 H, dt, J = 10,9 Hz et 4,2 Hz); 4,26 ( 1 H, d, J.= 4,6 Hz); 3,83 (1H, d, J = 4,8 Hz); 1,6 à 0,85 (9H, m); 0,78 (3H, d, J ≈ 7 Hz); 0,75 (3H, d, J = 6,4 Hz); 0.62 (3H, d, J ≈ 6,9 Hz).

Diffraction des rayons X d'un monocrystal de (2R,3R)-3-phényl- glycidate de ( 1 S,2R,5S)-( + )-mcnthyle en vue de la détermination indirecte de la configuration absolue:

Le monocrystal a été obtenu à partir d'une suspension crystalline résultant de l'addition à chaud du non-solvant (eau) sur une solution hémisaturée du glycidate dans le méthanol. Par refroidissement lent, la solution a laissé déposerde fines aiguilles de pureté 99,95 % (CLHP), qui ont été conservées humectées jusqu'à la sélection finale.

L'échantillon sélectionné (aiguille fine de dimensions 0.12*0.12*0.40 mm) a été étudié sur u diffracto mètre automatique CAD4 ENRAF-NONIUS (radiation du molybdène avec monochromateur au graphite), les paramètres de la maille ont été obtenus par affinement d'un ensemble de 25 réflexions à angle thêta élevé, la collection de données (2θ _ma = 50 ^e , balayage ω/2θ = 1, t _maκ = 60 s, domaine H KL: H 0.6 I 0.14 L0.2S, contrôlesd'intensité sans dérive significative (0.1 %)) a fourni 1SSS réflexions dont 1037 avec I>1.5σ(I).

C ₁₉ H ₂₆ O ₃ : Mr = 302.42. orthorhombique, 1*2,2,2, . a ≈ 5.709(11), b = 12.908(4), c = 24.433 (S ) Λ, V = 1801(5)  A Z = 4, D, = 1.116 Mg.nV ³ , λ(MoICα) = 0.70926 , μ = 0.69 cm ', F(000) = 656, T = 294 K, R final = 0.072 pour 1037 observations. Après corrections de Lorenz et corrections de polarisation, la structure a été résolue à l'aide des Méthodes Directes qui permettent de localiser la majorité des atomes non hydrogènes de la molécule, les atomes restant étant localisés par différences de Fouricr et mises à l'échelle successives. Après affinement isotrope (R = 0.125) puis anisotrope (R = 0.095), la plupart des atomes d'hydrogène sont localisés à l'aide d'une différence de Fourier (entre 0.39 et 0.14 e ^"3 ), les autres étant positionnés par le calcul, la structure complète a été affinée par matrice entière (x, y, z, β, _j pour C et O, x, y, z pour H; 200 variables et 1037 observations; w= l/σ(F ² = [σ ² (I) + (0.04F _o ² ) ² ]-" ² ) conduisant à R = 0.080, R, _v = 0.072 et S _w = 1.521 (résidu Δ psO.21 eλ ³ ).

Les facteurs de diffusion sont tirés des Tables Internationales de cristallographie [International Tables for Xray Cristallography (1974). Vol. IV. Birmingham: Kynoch Press. (Présent distributeur D.Reidel.Dordrecht)] . Les calculs ont été réalisés sur Hewlett Packard 9000-710 pour la détermination de la structure [SHELDRIC , G. M. (1985). Crystallographic Computing 3: Data Collection, Structure Détermination, Proteins and Databases. edited

by G. M. Sheldrick, C. Krϋger and R. Goddard. Oxford: Clarendron Press] et sur Digital MicroVAX 3100 pour les autres calculs avec le jeu de programmes MOLEN [FAIR, C.K. (1990). MOLEN. An Interactive Intelligent System for Crystal Structure Analysis. Enraf- Nonius, Delft, The Netherlands].

DIAGRAMME ORTEP

[JOHNSON. C.K. (1965). ORTEP. eport ORNL-3794 Oak Ridgc National Laboratory Tennncsscc, USA.]

Un échantillon (2R,3R)-3-phényl-glycidate de (IS.2R.5S)-

( + )-menthyle, par traitement au méthylate de sodium dans le méthanol, a permis d'obtenir le phénylglycidatc de méthyle correspondant dont les caractéristiques sont les suivantes: ^• [α] _D ²⁸ = + 12 (c ≈ 1,15; chloroforme) ^• RMN 'H 400 MHz (CDCI _j ) (δ pp ): 7,40 (2H. d, J = 8 Hz); 7.32 (3H, m); 4,26 (IH, d, J = 4,6 Hz); 3,84 (IH, d, J = 4,6 Hz); 3,55 (3H, s).

Exemple 3 :

(4S,5R)-2 ,4-Diphényl-4,5-dihydroo azolc-5 carboxylate de ( 1 S,2R,5S)-(+ )-mcnthylc

Me A une solution agitée sous atmosphère inerte à -65 ^β C de 30 g (0,0993 mol) de (2R,3R)-3-phénylglycidate de ( 1 S.2R,5S)-( + )- menthyle et 305 mL (2.9S mol) de benzonitrilcdans 1 ,5 L de dichlorométhane anhydre, on ajoute 15 mL (0,109 mol) d'une solution à 54 % d'acide tétrafluoroborique dans l'éther en 10 min. On lai se la réaction se poursuivre à -65 ^β C pendant 1 h et, après contrôle par

C.C.M, on additionne 300 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on laisse revenir à température ambiante avec agitation. Après extraction de la phase aqueuse avec du dichlorométhane (2 x 200 mL), les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure desodium (200 mL), avec de l'eau (50 mL) et séchée sur MgSO ₄ . Après concentration sous pression réduite et élimination du benzonitrile résiduel sous vide poussé à 50°C, le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 fini) (éluant: cyclohcxane-acétate d'éthyle,

20/1).

On isole ainsi 32 g de (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5- dihydrooxazole-5-carboxylate de ( I S,2R,5R)-( + )-menthyle sous la forme d'un sirop incolore (Rdt = 80 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:

• RMN 'H 400 MHz (CDCI ₃ ) (δ ppm): 8.10 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,54

(lH„t, J = 7,4 Hz); 7,46 (2H, t, J = 7,4 Hz); 7,34 (5H, m); 5,40 (IH, d, J = 6,4 Hz); 4.88 (lH.d, J = 6,4 Hz); 4,85 (IH, dt, J = 10,9 et 4.4

Hz); 2,09 (1 H, m); 1 ,84 ( i H, m, J = 7 et 2,7 Hz); 1,71 (IH, m); 1,69

(IH, m); 0,94 (3H. d, J = 6,5 Hz); 0,9 (IH, m); 0,85 (3H, d, J = 7

Hz); 0,77 (3H, d, J = 7 Hz).

Exemple 4 :

Acide (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazoIe-5- carboxyliquc

A une solution agitée à température ambiante de 3,5 g (8,64 mmol) de (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazole-5-carboxγlate de ( 1 S,2R,5S)-( + )-menthyle dans le méthanol (70 mL), on ajoute 25 mL d'une solution de 6 g (43,2 mmol) de carbonate de potassium dans l'eau osmosée, et on laisse la réaction se poursuivre pendant 16 h à température ambiante. Après contrôle par C.C.M, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. La phase aqueuse ainsi obtenue est lavée avec du dichlorométhane (3 x 100 L), acidifiée à pH 2 par addition lente de 20 mL d'une solution aqueuse d'HCI IM, et extraite avec de l'acétate d'éth le (3 x 100 mL). Les phases organiques d'extraction réunies sont séchées (MgSO ₄ ) et concentrées sous pression réduite.

On obtient ainsi 2,26 g d'acide (4S,5 R)-2,4-diphényl-4 ,5- dihydrooxazole-5-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche (Rdt = 9S %) et qui présente les caractéristiques suivantes:

^• [α] _D " = + 27.7 (c = 0.99; CH ₂ CI ₂ -MeOH, 1/1)

^• F = 201-202 ^β C

• RMN ^l H 400 MHz (DMSO-d ₆ ) (δ ppm): 7,99 (2H,d, J = 7,3 Hz); 7,64 (1 H, t. J ≈ 7,4 Hz); 7.55 (2 H. t, ] =7,7 Hz); 7,36 (5 H, m); 5,40 (IH, d, J = 6,3 Hz); 4,99 (IH, d, J = 6,4 Hz).

Exemple 5 :

(2R,3S)-/V-Benzoyl-3-phénylisosérinatc de (1S.2R.5S)- (-f)-menthyle

Me Me

A une solution agitée à température ambiante de 1 g (2,47 mmol) de (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazolc-5-carboxylate de (lS,2R,5S)-( + )-menth ledans un mélange de méthanol (15 mL) et de tétrahydrofurane (15 mL), on ajoute 15 mL d'une solution aqueuse d'HCI IM. Le mileu réactionnel est porté 1 h à reflux, et après contrôle par C.C.M et retour à température ambiante une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (45 mL) est rogressivement ajoutée jusqu'à obtention d'un pH basique. Après 48 h d'agitation à température ambiante, la phase aqueuse obtenue après concentration sous pression réduite est extraite au dichlorométhane (100 mL). La phase aqueuse est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium (2 x 50 mL), séchée sur MgSO ₄ , concentrée sous pression réduite, et le résidu obtenu est chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) (éluant: dichloro éthane- méth nol, 95/05).

On isole ainsi 0,835 g de (2 R.3S)-/V-Bcnzoyl-3- phénylisoscrinate de ( l S,2R,5S)-( + )-mcnthylc sous la forme d'un solide blanc (Rdt = S0 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:

^• RMN I'H 400 MHz (CDCI3) (δ ppm): 7,77 (2H. d. J ≈ 7.2 Hz); 7.51(lH.t, J= 7.3 Hz); 7.45 (4H, m); 7.36 (2H, t, J= 7,2 Hz); 7,29 (IH. t, J= 7,2 Hz); 7,04 (IH, d, J = 9,2 Hz); 5.7S ( 1 H.dd, J = 9,2 et 2,1 Hz); 4,79 (IH, dt, J = 10,9 et 4,4 Hz); 4,63 (IH, s large); 3,35 (IH, s large); 1,81 (2H, m); 1,67 (3 H, m); 1,5 à 1,36 (2 H, m); 1,09 à 0,9 U2H, m); 0,89 (3H, d, J= 6,9 Hz); 0,77 (3 H, d, J = 6,5 Hc); 0,74 (3H, d, J≈ 6,9 Hz).

Exemple 6 :

(2R,3S)-N-Benzo l-0-triéth lsil\J-3-phén Iisosérinatc de (lS,2R,5S)-( + )-menthyle

Me

A une solution de O.S g (I.S9 mmol) de (2R,3S)-Λ/-benzoyl- 3-phénylisosérinate de ( 1 S,2R,5S)-( + )-menthyle dans 10 mL de dichlorométhane anhydre on ajoute 0,255 g (2,08 mmol) de 4- diméthylaminopyridine. Après quelques minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute 477 μL (2.S4 mmol) de chlorure de triéthylsilvle en 5 min. Après 1 h d'agitation à température ambiante et contrôle par C.C.M, le milieu réactionnel est dilué avec 100 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonatc de sodium (2 x 20 mL), avec une solution saturée de chlorure de sodium (50 mL), séchée sur MgSO ₄ et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice (15-40 μ ) (éluant: cyclohcxanc-acétate d'éthyle, 10/1) on obtient 0,74 g de (2R,3S)-/V-bcnzoyl-0-triéth Jsilyl-3- h n\Jisos rinatc de

(lS,2R,5S)-( + )-menthylesous la forme d'un sirop incolore (Rdt = 75 %).

Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: • RMN 'H 400 MHz (CDC1 ₃ ) (δ pp ): 7,S2 (2H, d, ]= 7 Hz); 7,52 (IH, t. j= 7,4 Hz); 7,45 (2H, t, j≈ 7 Hz); 7,37 (2H, d, j≈ 7,2 Hz); 7,32 (2 H, t, j = 7.2 Hz); 7,26 (2 H, m); 5,60 ( 1 H, dd); 4,73 (IH, dt, j= 11 et 4,3 Hz); 1.88 à 1.67 (m); 1.44 (2 H, m); 1 ,06 à0,87 (m); 0,80 (m); 0,67 (3H, d, j= 7 Hz); 0.62 à 0.34 (m).

Exemple 7 :

(2 R,3S)-iV-Benzoyl-0-triéthylsilyl-3-phén l isosérine

A une solution agitée à température ambiante de 0,5 g (0,931 mmol) de (2R,3S)-/V-benzoyl-0-triéthylsilyI-3- ph nylisosérinate de ( 1 S,2R.5S)-( + )-me thvle d ns 15 mL de méthanol, on ajoute une solution de 0,644 g (4,655 mmol) de carbonate de sodium dans 10 mL d'eau osmosée. A rès agitation 16 h à température ambiante et contrôle par C.C.M, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, et la phase aqueuse résiduelle est lavée au dichlorométhane (3 x 50 mL) puis acidifiée à pH 2 par addition lente d'une solution aq euse d'HCI IM (10 mL). La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL) et les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO ₄ et concentrées sous pression réduite.

On obtient 0,320 g de (2R,3S)- -benzoyl-0-triéthylsilyl-3- phénylisosérine sous la forme d'une poudre blanche (Rdt = 90 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:

^• RMN 'H 400 MHz (DMSO-d (δ pp ): S, 46 (IH.d. J = 9,3 Hz); 7,S2 (2H. d. J = 7.1 Hz); 7.54 (IH, t. J = 7,2 Hz); 7.47 (4H, m); 7,32 (2 H, t); 7,36 (IH. t); 5.44 (IH, dd, J = 9,2 et 5,5 Hz); 4.64 (IH, d, J = 5,6 Hz); 0,77 (9H, m); 0,45 (6H, m).

Exemple 8 :

(2R,3S)-Λ-Benzoyl-0-(2,2,2-trichloroéthoxy)carbonyl- 3-phénylisosérinate de (lS,2R,5S)-( + )-mcnthylc

A une solution agitée à température ambiante sous atmosphère inerte de 1.38 g (3,3 mmol) de (2R,3S)- -benzoyl-3- phénylisosérinate de ( 1 S,2R,5S)-( + )-menthyle dans 30 mL de dichlorométhane anhydre on ajoute 4S0 mg (3,96 mmol) de 4- diméthylaminopyridine. Après 10 min d'agitation, on ajoute540μL (3,96 mmol) de chlorure de 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle en 5 min. Après 2 h d'agitation à température ambiante et contrôle par C.C.M., la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 10 mL), avec une solution

saturée de chlorure de sodium (10 mL), séchée sur MgSO, et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 5/1) on obtient 1,60 g de (2R,3S)-Λ- benzoyl-0-(2,2,2-trichloroéthoxy)carbonyl-3-phénylisoséri natc de ( 1 S,2R,5S)-( + )-menthylc sous la forme d'un sirop incolore (Rdt = 82%).

Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: ^• RMN 'H 400 MHz (CDCI ₃ )(δ ppm): 7,82 (2H, d, J ≈ 7,4 Hz); 7.53 (IH, t. J = 7,4 Hz); 7,44 (4H, m); 7,35 (2 H, t,J = 7 Hz); 7,29 (IH, t, J = 7 Hz); 7,09 (IH, d, J = 9,3 Hz); 6.0 (IH, dd. J = 9.3 et 2.5 Hz); 5.45 (IH, d, J = 2,6 Hz); 4,78 et 4,72 (2H, 2d. J = 11 ,9 Hz); 4.77 (IH, m); 1,85 (IH, m) 1,79 (IH, m); 1,65 (2H, m); 1,43 (IH, m); 1,02 (IH. m); 0,96 (IH, m); 0,86 (IH, m); 0,83 (3H, d, J = 7 Hz); 5 0,7S (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,68 (3H, d, J = 6,9 Hz).

Exemple 9 :

(4S,5R)-4-Phényloxazolidin-2-one-5-carboxylate de (lS,2R,5S)-( + )-menthyle

Me

Aune solution agitée sous atmosphère inerte à température ambiante de 3,96 g (6,62 mmol) de (2R,3S)-/V-benzoyl-O-(2,2,2- trichloroéthoxy)-carbonyl-3-phénylisosérinate de (lS,2R,5S)-( + )- 0 menthyle dans 30 mL de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1 mL (7,28 mmol) de 1 ,8-dtazabicylo [5,4,0] undec-7-ène. Après 30 min d'agitation à température ambiante, la phase organique est lavée avec 10 L d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO ₄ et concentrée sous pression réduite. Après purification du 5 résidu par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) (éluant: cyclohexane - acétate d'éthyle 7/3) on obtient 2,18 g du composé cité en titre sous la forme d'un sirop jaune (Rdt = 95 %).

Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:

^• RMN 'H 400 MHz (CDCl ₃ )(δ pp ): 7,40 (5H, m): 6.09 (IH, s); 4,93 (IH, d, J = 5,3 Hz); 4. S 6 ( 1 H, dt, J = I l et 4,4 Hz); 4,73 (IH, d, J = 5,4 Hz); 2,05 (IH, m); 1,81 (IH, m); 1.71 (2 H. m); 1,54 à 1,41 (3H, m); 1,07 (2H. m); 0,94 (3H, cl, J = 6.5 Hz); 0,88 (3H, d, J = 7 Hz); 0,77 (3H, d, J = 7 Hz).

Exemple 10 :

(4S,5R)-N- ^, Butoxycarbonyl-4-phénylo azolidin-2-one- 5-carboxylate de ( 1 S, 2 R,5 S)-( + )-menthy le

A une solution agitée à -40 ^β C sous atmosphère inerte de 1 ,91 g (5,52 mmol) de (4S,5R)-4-phényloxazolidin-3-one-5-carbo.\ylate de ( lS,2R,5S)-( + )-mcnthyledans 20 L de té rahvdro uranc anhydre, on additionne 3, S mL (6,07 mmol) d'une solution 1,6 M de H -but y I lithium dans l'hexanc. Après 10 min d'agitation à - 40 ^β C, on ajoute une solution de 1,81 g (S,2S mmol) d'an ydride 'butoxycarbo nique en solution dans 5 L de tétrahydrofuranc, et on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante en 15 min. Après dilution avec 50 mL de dichlorométhane et lavage avec une solution aqueuse d'HCI 2 % jusqu'à obtention d'un pH = 5, la phase organique est séchée (MgSO ) et concentrée sous pression réduite. Après puri fi cation du produit brut par chroma tographie sur gel de silice (15- 40 μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 5/1) on obtient 2,12 g du composé cité en titre sous la formed'un sirop incolore (Rdt = 86 %).

Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes: - RMN 'H 400 MHz (CDCI ₃ ) (δ ppm): 7,45 à 7,26 (5 H, m); 5, 19 ( I H, d, J = 3,7 Hz); 4,86 (lH.dt, J = 10,9 et 4,5 Hz); 4,66 ( 1 H, d, J = 3,7 Hz); 2,05 (IH, m); 1,79 (IH, m); 1,73 (2H, m); 1 ,62à 1,24 (3H, m); 1,33 (9 H, s); 1,11 (2 H, m); 0,94 (3 H, d, J = 6,5 Hz) et ( 1 H , m); 0,89

(3 H, d, J = 7Hz); 0.77 (3H, d, J = 7 Hz).

Exemple I I :

(4 S, 5 R)-3-/V-Benzoyl-4-phcnyloxazol idin-3-onc-5 - carboxylate de ( 1 S.2R.5 S)-( + )-menthyle

Aune solution agitée sous atmosphère inerte à température ambiante de 500 mg (1,45 mmol) de (4S.5 R)-4-phényloxazolidin-3- one-5-carboxylate de ( 1 S,2R,5S)-( + )-menthyle et 176 mg (1,16 mmol) de 4-pyrrolidinopyridine dans 7 mL de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,25 mL (2,17 mmol) de chlorure de benzoyle. Après 3 h d'agitation à 50 ^β C, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et dilué avec 20 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 10 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO et concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice (15-40μ )(cluant: cyclo cxane - acétate d'éthyle5/l) on obtient 300 mg du composé cité en titre sous la forme d'un sirop incolore (Rdt = 46 %).

Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:

^• RMN 'H 400 MHz (CDCI ₃ )(δ ppm): 8,16 (2H, d, J = 7.1 Hz); 7,68 (IH, t); 7,53 (4H, m); 7.43 (3 H, m); 5,57 (IH, d. J = 4,4 Hz); 4.90 (IH. dt, J = 10,9 et 4,4 Hz); 4,85 (IH, d, J = 4,3 Hz); 2.07 (IH, m); 1,80 (IH, m); 1,72 (2H, m); 1,47 (3H, m); 1.09 (2H, m); 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,S8 (3H, d, J = 7 Hz); 0,7S (3H, d. J = 7 Hz).

Exemple 12 :

A c i d e ( 4 S , 5 R ) - 3 -Λ- b e n z o y 1 - 4 - p h é n y l o x a z o 1 i d i n -3 - o n e • 5-carboxylique

A un mélange agité à température ambiante de 120 mg

(0,266 mmol) de (4S,5R)-3-Λ/-benzoyl-4-phényloxazolidin-3-one-5- carboxylate de ( 1 S,2R,5S)-( + )-menthyle dans 2 mL de méthanol, on ajoute une solution de 75 mg (0,543 mmol) de carbonate de potassium dans I mL d'eau. Après 30 min d'agitation, le milieu réactionnel est dilué avec 10 mL d'eau et la phase aqueuse est lavée avec 5 mL de dichloro éthane. Après acidi ication à pH = 4 au moyen d'HCI IM, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec 5 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur MgSO ₄ et concentrées sous pression réduite.

On obtient 40 mg d'acide (4S.5 R)-3-iV-Bcnzoyl-4- phényloxazolidin-3-one-5-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche (Rdt = 52 %), et qui présente les caractéristiques suivantes: ^• RMN 'H 400 MHz (DMSO - d ₆ )(δ ppm): 12.9 S ( 1 H. s large); 7,95 (2 H, d, J = 7,1 Hz) ; 7, 63 (1 H, t, J = 7.4 Hz); 7,50 (2 H, t. J = 7,5 Hz); 7,42 (2 H, m); 7,37 (3 H, m); 4,90 ( 1 H, d, J = 5 Hz); 4.77 ( 1 H. d , J = 5 Hz).

.Exemple 13 :

Acide (4S,5R)-4-Phényloxazolidin-3-one-5 carboxylique

A une solution agitée à 0°C sous atmosphère inerte de 300 mg (0,867 mmol) de (4S, )-4-phényloxazolidin-2-one-5-carbo.\yI te de ( 1 S,2R,5S)-( + )-menthyle, 3 mL de méthanol, puis 0,5 mL d'eau dans 6,5 mL de pyridine, on additionne rapidement 10 mL d'une solution homogène de 360 mg (S, 67 mmol) de NaOH, 3 L de méthanol et 0,5 mL d'eau dans la pyridine. Après 20 min d'agitation à 0°C, le milieu réactionnel estdilué avec de l'eau (30 mL) et lavé avec du dichorométhane (30 mL). Après acidification à pH=l, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), et les phases organiques réunies sont séchées (MgSO ₄ ), et concentrée sous pression réduite.

On obtient ainsi 86 mg d'acide (4S,5R)-4-ρhényloxazoIidin- 3-one-5-carboxylique sous la forme d'un sirop jaune (Rdt = 53%), et qui présente les caractéristiques suivantes:

- RMN 'H 400MHz (DMSO-d ₆ ) (δ ppm): 13.33 (IH, s large); S.46 (IH. s); 7, 3 S (5 H. m); 4.S9 (IH, d, J = 5 Hz); 4,75 (IH, d, J= 5 Hz).

II. Dérivés de la baccatine III .E emple 14 :

7-O-TricthylsiIyl- 10-désacétylbaccatinc III

A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 10 g (18,3 mmol) de 10-désacétylbaccatine III et de.8,17 g (54,9 mmol) de 4-pyrrolidinopyridinc dans 500 mL de dichlorométhane anhydre, on ajoute 6,2 mL (36,6 mmol) de chlorure de triéthylsilyle en 10 min. Après 3 h de réaction à température ambiante, on ajoute 10 g de glace pilée et le mélange est laissé 10 min sous forte agitation. La phase organique résiduelle est lavée à l'eau (200 mL), séchée sur MgSO ₄ et concentrée sous pression réduite.

Après traitement du produit brut obtenu avec le minimum d'acétate d'éthyle, on obtient 11,2 g de 7-0-triéthylsilyl- 10- désacétylbaccatine III à l'état cristallisé (lldt = 92,3 %).

Le produit ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:

^• RMN 'H 400 MHz (CDC1 ₃ ) (δ ppm): S, 10 (2 H. d, J = 7,4 Hz); 7,60 (IH, t, J = 7.5 Hz); 7,47 (2 H. t, J = 7,6 Hz); 5.60 ( IH, d, J≈ 7 Hz); 5,17 (IH, d, J = 1.9 Hz); 4,96 (IH, d, J = 8 Hz); 4,86 (IH, m); 4,41 (IH, dd, J = 10,6 et 6,6 Hz); 4,31 et 4,16 (2 H, 2d, J = S, 4 Hz); 4.26 (IH, d. J = 1,9 Hz); 3,95 (IH. d. J = 6,9 Hz); 2.4S (IH, ddd, J = 14,5, 9,7 et 6,7 Hz); 2,29 (3H, s); 2,27 (2H. m): 2, OS (3H, s); 1,90 (IH, m); 1,73 (3 H, s); 1.62 (I H. s); 1 ,08 (6H , s); 0,94 (9H. t, J = 8 hz); 0,56 (6H, m).

Exemple I 5 :

7-O-Triéthylgermanyl-10-désacétylbaccatine III

A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 100 mg (0.1S3 mmol) de 10-désacétylbαccatine III et de 41 m g (0,275 mmol) de 4-pyrrolidinopyridinc dans 4 mL de dichlorométhane anhydre, on ajoute 80 μL (0,476 mmol) de chlorure de triéthylgermanyle en 10 min, et le mélange est agité à 50 ^β C pendant 13 h. Après refroidissement du milieu réactionnel, et dilution avec 15 mL de dichlorométhane, on ajoute 1 g de glace pilée et le mélange est laissé 10 min sous forte agitation. La phase organique résiduelle est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (5 mL), une solution saturée de chlorure desodium (5 mL), séchée sur MgSO ₄ et concentrée sous pression réduite. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice ( 15-40 μm)(éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 25/75) on obtient 67 mg de 7-0- triéthyigermanyl-10-désacétylbaccatinc III sous la forme d'un sirop incolore.

Le produit ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:

^• RMN 'H 400 Mhz (CDCI ₃ )(δ ppm): 8,09 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,60 (IH, t, J = 7,4 Hz);7,4S (2H, t, J = 7,6 Hz); 5.63 (IH.d, J = 7.1 Hz); 5.24 (IH, s); 4,99 (IH. d. J = S Hz); 4.7S (IH, t); 4,32 (IH, d. J = S,3); 4,28 (lH, m); 4,17 (2H. m); 3,97(lH, d, J = 7 Hz); 2,59 (lH, m); 2, 30 (3 H, s); 2,24 (1 H, m); 2,10 (1 H, m); 2,03 (3 H, s); 1,82 (1 H, m); 1,73 (3 H, s); 1,11 (9H, m); l,0 (6H, t, J = 7,7 Hz).

Exem le I 6 :

7-O-(2,2,2-Trichloro-f-butoxycarbonyI)-10-désacétyI- baccatine III

A une solution agitée à 40 ^β C sous atmosphère inerte de 5g (9,19 mmol) de 10-désacétylbaccatine III et 1,1 mL de pyridine anhydre dans 250 mL de dichlorométhane sec, on additionne 3,3 g (13, S mmol) de chlorurede 2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyle en 2 h. Après 30 min de réaction supplémentaires, et retour à température ambiante, la solution organique est lavée avec une solution aqueuse d'HCI 2% (30mL), lavée avec de l'eau osmosée (2 x 100 mL), séchée sur MgSO ₄ et concentrée sous pression réduite (Rdt = 55%). Après chromatographie du produit brut sur gel de silice (15-40 μm) (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient la 7-0-(2,2,2- trichloro-t-butoxycarbonyl)- 10-désacétylbaccatine III sous la forme d'une poudre blanche.

Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes: - RMN 'H 400 MHz (CDC1 ₃ ) (δ ppm): 8,10 (2H, d, J = 7 Hz); 7,62 (lH.t, J = 7,4 Hz); 7,49 (2 H. t, J = 7,6 Hz); 5,65 (IH.d. J = 6,9 Hz); 5,44 (IH, dd, J = 10,8 et 7.3 Hz); 5,39 ( 1 H, d); 4,98 ( 1 H, d, J = 7,5 Hz); 4,89 (1 H, m); 4,35 et 4,20 (2H, 2d, J = 8 ,4 Hz); 4, 10 ( 1 H, d, J = 7Hz); 4,01 (IH, d. J = 1,8 Hz); 2,64 (IH, m); 2,31 (3H, s); 2.29

(IH, m); 2,11 (3H, d); 2.05 (2H, m); 1,89 (3H. s); 1.09 (3H. s); 107 (3H. s).

Exe ple 17 : a) 7-O-Triéthylsilylbaccatine III

A une solution agitée à température ambiante sous atmosphère inerte de 1 g (1,5 mmol) de 7-O-triéthylsilyl- 10- désacétylbaccatine III et de 1,25 mL (15 mmol) de pyridine dans 15 mL de dichlorométhane sec, on ajoute 0,54 mL(7,5 mmol) de chlorure d'acétyle en 10 min. Après 2 h de réaction à température ambiante et contrôle par C.C.M., on ajoute 1 g de glace pilée et le mélange est laissé sous forte agitation pendant 10 min. La phase organique résiduelle est lavée à l'eau (2 x 10 mL), séchée sur MgSO ₄ et concentrée sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient 0,756g de 7-O-triéthylsilylbaccatinc III sous la forme d'une poudre blanche (Rdt ≈ 70 %).

Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: ^• RMN 'H 400 MHz (CDCI3) (δ ppm): S,l 1 (2H, d J = 7,1 Hz); 7,6 (IH, t, J = 7,4 Hz); 7,48 (2 H, t, J = 7,7 Hz); 6,46 ( 1 H, s); 5 ,63 (IH, d, J = 7 Hz); 4,96 (IH.d, J = 8.1 Hz); 4.83 ( 1 H. m); 4.49 ( 1 H. dd, J = 10,4 et 6,7 Hz); 4,31 et 4,15 (2 H.2d, J = 8,3 Hz); 3,88 (IH, d, J = 7 Hz); 2,53 ( 1 H, m); 2,29 (3 H, s); 2, 27 (2 H, m); 2.19 (3 H. d. J = 0,8 Hz); 2.18 (3H, s); 2,12 (1 H, d); 1,88 ( 1 H, m); 1 ,68 (3 H, s); 1,65 (IH, s); 1,2 (3H, s); 1,04 (3H, s); 0,92 (9H, t); 0,59 (6H, m).

Exemple 18 :

7-0-(2,2,2-Trichloro-f-butoxycarbonyl)baccatinc I I

A une solution agitée à température ambiante sous atmosphère inerte de 260 mg de 7-0-(2 ,2,2-trichloro-t- butoxycarbonyl- 10-désacétylbaccatine III et 127,5 mg (1,04 mmol) de 4-diméthylaminopyridine dans 2,5 mL de dichlorométhane sec. on ajoute 50 μL (0,695 mmol) de chlorure d'acétyle. Après l h de réaction à température ambiante, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'HCI 2% jusqu'à obtention d'un pH ≈ 6, séchée sur Mg SO ₄ et concentrée sous pression réduite. Après chromatographie du résidu obtenu sur gel de silice (15-40 μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) onobtient 0,23 g de 7-O- (2,2,2-Trichloro-t-butoxycarbonyl)-baccatine III à l'état solide (Rdt = S3 %).

Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: - RMN 'H 400 MHz (CDCI ₃ ) (δ ppm): 8.11 (2H. d, j = 7,1 Hz); 7,62 (IH, t, j = 7,4 Hz); 7,49 (2 H, t, j = 7,6 Hz); 6.39 ( I H, s); 5 ,64 ( 1 H, d, j = 6,9 Hz); 5,61 (IH, dd, j = 10,7 et 7,2 Hz); 4,99 ( 1 H, d. j = S.2 Hz); 4,87 ( 1 H, m); 4,33 et 4,16 (2 H, 2d, j = S, 4 Hz); 4.02 (IH, d. j = 6,9 Hz); 2,64 (IH. ddd. j ≈ 14,4.9,5 et 7.2 Hz); 2.30 (3H, s) et (2 H. m); 2.17 (3 H. s); 2.13 (3 H, d, j = 0,8 Hz); 2,04 (1 H, m); 1.83 (3 H, s); 1,63 (IH, s); 1,14 (3 h, s); 1,09 (3 H, s).

Exemple 19 : 7-O-PhénoxyacétyI-I0-dés cétylbaccatinc III

A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 1.03 g ( 1 ,88 mmol) de 1 O-désacétyl baccatine III et 0,6 mL (7,5 mmol) de pyridine anhydre dans 100 mL de dichlorométhane sec, on ajoute 1,05 mL (7,5 mmol) de chlorure de phénoxyacétyle en 10 min. Après 30 min de réaction à température ambiante et contrôle par C.C.M., la solution organique est lavée avec une solution aqueuse d'HCI à2 % jusqu'à obtention d'un pH≈ 2, lavée avec de l'eau osmosée (2 x 50 mL), séchée sur MgSO ₄ et concentrée sous pression réduite (Rdt= 70,5 %). Après chromatographie du produit brut sur gel de silice (15-40 μ ) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient la 7-O-phénoxyacétyl- 10- désacétylbaccatinc III sous la forme d'une poudre blanche.

Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes: ^• RMN'H 400 MHz (CDCI ₃ ) (δ ppm): 8.09 (2H, d, J = 7,3 Hz); 7.61 (IH, t, J = 7,4 Hz); 7.48 (2 H. t. J = 7.6 Hz); 7,31 (2 H, t, J = 7,7 Hz); 6,99 (3 H, m); 6,42 (1 H, s); 5.61 ( 1 H, d. J = 7 Hz); 4,97 (IH. d, J = 7, S Hz); 4,86 (3 H, m); 4,44 (1 H, dd, J = 10,6 et 6,8Hz); 4,30 et 4,15 (2H.2d. J = 8,4 Hz); 3,86 (IH, d, J ≈ 7 Hz); 2.56 (IH, m); 2,27 (3H, s); 2,27 (2H, m); 2,05 ((3 H, s); 1,86 (1 H, m); 1,68 (3 H, s); 1,01 (3 H, s); 0.98 (3H, s).

Exemple 20 : 7,10-O-Di-(phénoxyacétyl)-10-désacétylbaccatineIII

A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 500 mg (0,92 mmol) de 10-désacétylbaccatine III et 0,6 mL (7,36 mmol) de pyridine anhydre dans 50 mL de dichlorométhane sec, on ajoute 0,5 L (3,68 mmol) de chlorure de phénoxyacétyle en 10 min. Après 6 h de réaction à température ambiante et contrôle par C.C.M., la solution est lavée avec une solution aqueuse d'HCI à 2 % jusqu'à obtention d'un pH ≈ 2, lavée avec de l'eau osmosée (2 x 20 mL), séchée sur Mg SO, et concentrée sous pression réduite. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice (15-40 μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) on obtient 0,55 g de 7, lO-O-bis-(phénoxyacétyl)- 10-désacétylbaccatinc III sous la forme d'une poudre blanche (Rdt = 74 %).

Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes: - RMN 'H 400 MHz (CDC1,) (Ô ppm): 8,09 (2H. d, J = 7,1 Hz); 7,61 (IH. t, J = 7,4 Hz);7,4S (2 H, t, J = 7,6 Hz); 7.29 (2 H, t, J = 6. S Hz); 7,22 (2H, t, J = 7,5 Hz); 6,96 (4H, m); 6,84 (2H, d, J = 7,9 Hz); 6,42 (IH, s); 5,69 (IH, dd, J = 10,5 et 7,1 Hz); 5,60 (IH, d, J = 6,9 Hz); 4,96 (IH, d, J ≈ 8,2 Hz);4,84 (IH, t, J = 7,4 Hz); 4,8 (2H, s); 4.65 et 4,41 (2H, 2d, J ≈ 15,8 Hz); 4,32 et 4, 14 (2 H.2d, J = 8,4 Hz); 3.98 ( 1 H. d, J = 6.8 Hz); 2,65 (1 H, m); 2,28 (3 H, s); 2,26 (2H, m); 2,09 (3 H, s); 1,80 (3H, s) et ( 1 H, m); 0.98 (6H, s).

Exemple 21 :

7-O-PhénoxyacétyIbaccatine III

A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 1,11 g (1,64 m ol) de 7-O-phénoxyacétyl-10- désacétylbaccatine III dans 40 mL de pyridine anhydre, on ajoute 0,233 mL (3,27 mmol) de chlorure d'acétyle en 10 min. Après 16 h de réaction à température ambiante et contrôle par C.C.M., le milieu réactionnel est dilué avec 50 mL d'eau osmosée, et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 30 mL). Les phases aqueuses réunies sont lavées à l'eau (2 x 20 mL), séchées sur MgSO ₄ et concentrées sous pression réduite (Rdt: 84,5 %). Après chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) (éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle, 60/40) on obtient la 7-O-phénoxyacétylbaccatine III à l'état cristallisé.

Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes: ^• RMN 'H 400 MHz (CDCI ₃ ) (δ ppm): 8J0 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,61 (IH, t, J = 7,4 Hz); 7,4S (2H. t, J = 7,7 Hz); 7,27 (2H. t, J ≈ S Hz); 6,95 (3H, m); 6,26 (IH, s); 5,71 (IH, dd, J = 10.4 et 7.2 Hz); 5,62 (IH, d, J = 6,9 Hz); 4,96 (IH, d, J = S, 3 Hz); 4,80 (IH, m); 4, SI et 4.53 (2 H, 2d, J = 16 Hz); 4.32 et 4,14 (2 H.2d. J = 8,5 Hz); 4,0 (1 H. d, J = 6,9 Hz); 2,64 ( 1 H, m); 2,29 (2 H, m); 2,28 (3 H, s); 2,24 (IH. d, J = 5 Hz); 2,16 (3H, s); 2,09 (3H, d, J = 0,7 Hz); 1.81 (IH, m); 1,78 (3H, s); 1,13 (3H, s); 1,08 (3H, s).

Exemple 22 :

7 , 10-0- (1,1,3,3 - Tétraisopropyl- 1 ,3-d is i loxancd iy !)• 10-désacétvl baccatine III

A une solution agitée à -40 ^e C et sous atmosphère inerte de

500 mg (0,93 mmol) de 10-désacétylbaccatine III dans 20 mL de tétrahvdrofuranc anhydre, on ajoute 1 ,28 ml (2, 05 mmol) de M-butyl lithium en solution 1,6 M dans l'hexane en 10 min. Après 5 min d'agi ation, on ajoute 350 μL (1,12 mmol) de l,3-dichloro-l,l,3,3- tétraisopropyldisyloxane et on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante en 20 min. Après 1 h d'agitation à température ambiante, on additionne 225 mg (2,05 mmol) de 4- diméthylaminopyridinc et le milieu réactionnel est laisse une 1 h supplémentaire sous agitation. Après addition de 20 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le milieu est extrait au dichlorométhane (3x 30 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (20 ml), séchées sur MgSO ₄ et concentrées sous pression réduite. Après puri fi cat i on par chrom ographie sur gel de silice (15-40μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient 4S0 mg de 7,100- (l,l,3,3-té raisopropyl-l,3-disyloxanediyl)-10-désacétylbacc tineIII à l'état amorphe (Rdt = 65 %).

Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes: • RMN 'H 400 Mhz (CDC1 ₃ ) (δ ppm): 8,10 (2H, d, J = 7,2Hz); 7,60 (IH, t, J = 7,4 Hz); 7,47 (2H, t, J = 7,6 Hz);5 ,60 ( 1 H , s) ; 5 ,59 (IH, d); 4,97 (IH, d, J = 7,9 Hz) 4,87 (IH, m); 4,68 (IH, dd, J = 10,4 et 6,9 Hz); 4,30 et 4,17 (2H, 2d, J = 8,5 Hz); 3,92 (IH, d, J = 7,1 Hz); 2.49 (1 H, m); 2.28 (3 H, s); 2,27 (1 H, m); 2.04 (IH, m); 1,91 (IH, m);

1,67 (3H, s); 1,55 (IH. s); 1.32 à 0.85 (34 H, m).

.Exemple 23 :

13-0-[[(4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dil.ydroxazol-5-yl] carbonyI]-7-0-triéthyIsilyl-baccatine III

A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 2,67 g (10 mmol) d'acide (4S,5R)-2,4-diphényl- 4,5-dihydroxazol-5-carboxylique dans 55 mL de toluène anhydre, on ajoute 2,06 g (10 mmol) de dicyclohexylcarbodtimidc. Après 5 min d'agitation, on ajoute 3,5 g (5 mmol) de 7-O-triéthylsilylbaccatine III et 0,61 g (5 mmol) de 4-diméthylamino-pyridine, et le mélange réactionnel est porté à 70°C pendant 1 h. Aprèsretour à température ambiante et élimination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice ( 15-25 μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 90/10).

On obtient 4,62 g de 13-0-[[(4S,5 R)-2.4-diphényl-4,5- dihydroxazol-5-yl]-carbonyl-7-O-triéthylsilylbaccatine III à l'état cristallisé (Rdt = 97 %).

Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:

^• RMN ^l H 400 MHz (CDCI ₃ ) (δ ppm): 8,23 (2H, d. J = 7,2 Hz); 8.07 (2H,.d, J = 7,3 Hz); 7,63 (IH, t, J ≈ 7,4 Hz); 7,58 (IH, t, J = 7,4 Hz); 7,49 (4H, m); 7,38 (5H, m); 6,42 ((IH, s); 6,18 (IH, t, J = 8,2 Hz); 5,68 (lH,d. J = 7,1 Hz); 5,60 (IH.d. J = 6,5 Hz); 4,95 (2H, d); 4,50 (lH.dd, J = 10,5 et 6.7 Hz); 4.29 (1 H, d. J ≈ 8.4 Hz); 4,14 (1 H. d, J = 8,4 Hz); 3,83 (IH, d, J = 7,1 Hz); 2,55 (1 H, m); 2,37 (IH, dd, J = 15,3 et 9,3 Hz); 2.26 (1 H, dd, J ≈ 15 ,3 et 8 ,6 Hz); 2, 16 (3 H, s);

2,07 (3H, s); 1,99 (3H, s); 1.89 (IH, m); 1.72 (IH, s); 1,69 (3H, s); l,23 (3H, s); l,19 (3H, s); 0,92 (9H, t, J = S Hz); 0.57 (6H, m).

Exemple 24 : 13-0-[[4S,5 )-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yI]- carbonyl]-7-0-phénoxyacétylbaccatinc III

A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 490 mg (1,83 mmol) d'acide (4S, 5R)-2,4- diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-carboxyliquc dans 10 mL de toluène anhydre, on ajoute 380 mg (1,84 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide. Après 5 min d'agitation, on ajoute 660 mg (0,92 mmol) de 70- phénoxyacétylbaccatine III et 112 mg (0,92 mmol) de 4- diméthylaminopyridinc, et le mélange réactionnel est porté à 70 ^β C pendant 2 h.

Après retour à température ambiante et élimination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 99/1), on obtient 800 mg de 13-0-[[4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5- yl]-carbonyl-7-0-phénoxyacétylbaccatine III à l'état cristallisé (Rdt = 90 %).

Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:

• RMN 'H 400MHz (CDC1 ₃ ) (δ ppm): 8,18 (2H, d, J = 7 Hz); 8,07 (2H, d, J = 7,3 Hz); 7,63 (IH, t, J = 7,4 Hz); 7,59-7,32 (10H, m); 7,28 (2H, t, J = 7,5 Hz); 6,94 (3H, m); 6,23 (IH.s) et (IH, m); 5.70 (IH, dd, J = 10,4 et 7,1 Hz); 5.67 (IH, d, J = 7,3 Hz); 5,58 (IH, d, J = 7 Hz); 4,93 (2H, d); 4.79 et 4.53 (2H.2d, J = 15.9 Hz); 4,30 et

4,13 (2H, 2d, J = 8,5 Hz); 3,97 (IH. d. J = 6.9 Hz); 2.67 (IH. m); 2, 3 S (IH, dd, J = 15,2 et 9,3 Hz); 2,26 (1 H. d, J = 15 ,2 et 8.4 Hz); 2,15 (3 H, s); 2.02 (3H, s); 1.95 (3H. s) et ( 1 H. m); 1.80 (3 H. s); 1.74 (IH, s); 1,25 (3H, s); 1,17 (3H, s).

Exemple 25 :

13-0-[[(4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol-5- l] carbonyl]-7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxyc rbonyl)baccatinc III

A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 35 mg d'acide (4S,5R) -2, 4-diphényl-4,5-dihydro- oxazol-5-carboxyliquedans 3 mL de toluène antydre, on ajoute 27 mg

(0,13 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide. Après 5 min d'agitation, on ajoute 51 mg (0,065 mmol) de 7-0-(2 ,2 ,2 -trichloro-t- butoxycarbonyl)baccatine III et S mg (0,065 mmol) de 4- diméthylaminopyridine, et le mélange est porté à 70°C pendant lh. Après retour à température ambiante et élimination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15- 40 μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 9/1).

On obtient ainsi 0,99 g du composé cité en titre sous la forme d'un solide blanc (Rdt = 67%), et qui présente les caractéristiques suivantes: - RNM ^l H 400 MHz (CDCI ₃ ) (δ ppm): 8,18 (2H, d. J = 7,2 Hz); 8,07 (2H,d. J = 7,3 Hz); 7,65 (1 H, t, J = 7,4 Hz); 7,59 (1 H, t, J = 7.3 Hz); 7,52 (4H. m); 7,39 (5H, m); 6.35 (IH, s); 6,24 (IH, t, J = 8,4 Hz); 5,68 (IH, d, J = 7,1 Hz); 5,59 (IH, d, J = 7 Hz) et (IH, dd); 4.95 (IH, d); 4,94 (IH, d, J = 7 Hz); 4,31 et 4,15 (2H,2d, J = 8,4 Hz);

3.97 (IH, d. J = 6,9 Hz); 2,64 (IH, m): 2,37 (IH, dd. J = 15.1 et 6 Hz); 2,27 (IH, dd, J = 15,2 et 8.5 Hz); 2,16 (3H, s); 2,01 (3H, s);

1.98 (3 H. s); 1,83 (3 H, s); 1,72 (1 H. s); 1,25 (3 H, s); 1,1 S (3 H. s).

Exemple 26 :

13-0-[[4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]- carbonyl ]-7, 10-0- (1,1,3, 3-tétra isopropyl-l, 3-disiloxanediyl)- 1 O-désacétylbaccatine III

A une solution agitée à température ambiante, et sous atmosphère inerte de 4 mg (0,015 mmol) d'acide (4S.5R)-2,4- diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-carboxyliquc dans 0,5 mL de toluène anhydre, on ajoute 7 mg (0,06 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide. Après 5 min d'agitation, on ajoute une solution de 5 mg (0,0065 mmol) de 7,lO-0-(l,1.3,3-tétraisopropyl-l,3-disiloxanediyl)-lO- désacétylbaccatine III et de 1 mg (0,0078 mmol) de 4-diméthylamino- pyridine dans 1 mL de toluène anhydre. Après 20 min d'agitation à température ambiante, le mélange est porté à 50° C pendant 20 min supplémentaires. Après retour à température ambiante, la phase organique est diluée avec 5 mL de dichlorométhane, lavée avec 2 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO ₄ et concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chromatograhie sur gel de silice (15-25μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 7/3) on obtient 6 mg du dérivé cité en titre (Rdt = 90 %) à l'état amorphe.

Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:

• RMN 'H 400 MHz (CDC1 ₃ ) (δ ppm): 8,21 (2H, d, J = 7,2

Hz); 8,07 (2 H, d, J = 7,6 Hz); 7,63 (1 H, t. J = 7,5 Hz); 7,59 (1 H, t,

J = 7,4 Hz); 7,50 (2H. t, J≈ 7,4 Hz); 7,39 (5H. m); 6,26 (IH. t); 5.64 (IH. d, J = 7 Hz); 5.59 (IH, d. J = 6.9 Hz); 5,54 ( I H. s); 4.93 (IH, d, J ≈ 6,8 Hz) et (IH, m); 4,6S (IH, dd); 4.28 et 4,16 (2H, 2d. J = S Hz); 3,S4 (IH, d, J = 7.3 Hz); 2.4S (IH. m); 2.35 et 2,25 (2H.2dd); 2,02 (3H, s); 1,88 (3 H, s) et (IH, m); 1,67 (3 H. s); 1,63 (1 H, s); 1.30 à 0,90 (34H, m).

Exemple 27 :

13-0-[[(4S,5R)-3-N-Bcnzo l-4-ρhényloxazolidin-3-one 5-yl]-carbonyl]-7-0-triéthyIsilylbaccatinc III

A une solution agitée sous atmosphère inerte à température ambiante de 40 mg (0,137 mmol) d'acide (4S,5R)-3-Λ/-Benzoyl-4- phényloxazolidin-3-one-5-carboxyliquc dans 2 mL de toluène anhydre, on ajoute 28 mg (0,136 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide. Après 5 min d'agitation, on ajoute 30 mg (0,043 mmol) de 70- triéthylsilylbaccatinc III et S mg (0,066 mmol) de 4- diméthylaminopyridine, et le mélange réactionnel est porté à 60 ^e C pendant 13 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 10 mL de dichlorométhane, et la phase organique est lavée avec 5 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO et concentrée sous pression réduite. Après puri ication par chromatographie sur gel de silice (15- 14μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 2/1) on obtient 13 mg du dérivé cité en titre à l'état amorphe (Rdt = 31 %).

Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: ^• RMN 'H 400 MHz (CDCi ₃ ) (δ ppm): 8,06 (2H, d, J = 7,3 Hz); 7.72 (2H, d, J = 7 Hz); 7,63 (IH, t.J = 7,4 Hz); 7,58 (IH, t, J = 7,4 Hz); 7,54 à 7,44 (8H, m); 7,40 (IH. t); 6,44 (IH, s); 6.33 (IH, t); 5,73 (IH, d, J = 5,7 Hz); 5,67 (IH, d, J = 5,7 Hz); 4,96 (IH, d, J = 5,8 Hz); 4.88 (IH, d. J = 8,3 Hz); 4,45 (IH, dd, J = 10,4 et 6.6 Hz); 4,27

et 4,12 (2H, 2d. J = S, 3 Hz); 3.S0 (IH, d, J = 7 Hz); 2.50 (IH. m); 2,26 (2 H, m); 2,19 (3 H, s); 2.07 (3 H, s); 1,98 (3 H s); 1,85 (1 H. m); 1.76 (1 H, s); 1,67 (3 H, s); 1,24 (3 H. s); 1.23 (3 H . s); 0,9 I (9 H, t. J = 7.9 Hz); 0.56 (6H, m).

Exemple 28 :

13-0-[[(4S,5R)-4-phcnyloxazolidin-3-one-5-yl]- carbonyl]-7,10- -di-(phénoxyacétyI)-10-désacétylbaccatineIII

A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 7S mg (0,293 mmol) d'acide (4S, 5R)-2.4- diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-carboxyliquc dans 3 mL de toluène anhydre, on ajoute 65 mg (0,315 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide. Après 5 min d'agitation, on ajoute une solution de 237 mg (0,293 mmol) de 7,10-O-bis-(phénoxyacétyl)-l0-désacétylbaccatine Illet 36 mg (0,295 mmol) de 4-diméthyIaminopyridine dans 3mL de toluène, et le mélange réactionnel est porté à 60 ^β C pendant 1 h. Après retour à température ambiante et élimination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite, et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 1/1).

On obtient ainsi 280 mg du composé cité en titre à l'état amorphe (Rdt = 90 %), et qui présente les caractéristiques suivantes: - RMN 'H 400MHZ (CDCI ₃ ) (δ ppm): 8,18 (2H, d, J = 7 Hz); 8,06 (2H,d, J = 7,1 Hz); 7,64 (IH, t, J = 7,4 Hz); 7 ,58 ( 1 H, t, J = 7,3 Hz); 7,51 (4H, m); 7,39 (5H, m); 7,25 (4H, m); 6,96 (4H, m); 6,85 (2H. d, J = 8 Hz); 6,33 (IH, s); 6,19 (IH, t, J = 9 Hz); 5,68 (IH, dd, J = 10,5 et 7,1 Hz); 5,65 (1 H, d, J≈ 6,9 Hz); 5,59 (1 H, d, J = 7 Hz); 4,93

(2 H, d, J = 7,1 Hz); 4,79 (2 H, s); 4,63 et 4,40 (2 H, 2d. J = 15,9 Hz); 4,30 et 4.13 (2 H, 2d, J =8.4 Hz); 3,94 (IH, d, J = 6,9 Hz); 2.6S (IH, m); 2,37 (IH, dd, J = l 5,3 et 9.3 Hz); 2.24 ( 1 H. dd, J = 15,3 et 8,7 Hz); 2,02 (3 H, s); 1,95 (3 H, s); 1 ,80 (3 H, s) et( 1 H. m); 1,69 (1 H. s); 1.12 (3H, s); 1,01 (3H, s).

III. Hémisynthèse

Exemple 29 : Préparation du paclitaxel a) A partir de la 13-0-[[(4S,5 R)-2 ,4-diphényl-4 ,5-di- hydrooxazol-5-yl]-carbonyI]-70-triéthylsilylbacca ine III

A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 90 g (0,095 mol) de 13-0-[[(4S,5R)-2,4- diphényl-4 ,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-0- triéthylsilylbaccatine III dans un mélange de tétrahydro-furane (1,2 L) et de méthanol (1,2 L), on additionne 0,6 L (0,6 mol) d'une solution aqueuse d'HCI IM, et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 h 30. Après addition de 3,5 L d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonatedc sodium, la solution est maintenue homogène par addition de 6 L de tétrahvdrofuranc et 6 L d'eau, et le milieu réactionnel est agité 1 h 30 supplémentaire. Après addition de 15 L d'acétate d'éthyle et 15 L d'eau osmosée, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle (15 L). La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , concentrée sous pression réduite, et le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) (éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle, 1/1 ).

On isole ainsi 75 g de taxol à l'état cristallisé (Rdt = 95 %) dont les caractéristiques sont en tout point conformes aux données de la littérature.

b) A partir de 13-0-[[(4S ,5 R)-2 ,4-diphényl-4 ,5- dihydrooxazol-5-yl]-carbonyI]-7-0-(2,2,2-trichloro-f - butoxycarbonylj-baccatine III

A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 15 mg (0,0148 mmol) de 13 -[[(4S,5R)-2 ,4- diphényl-4,5-dihydrooxazoi-5-yl]-carbonyl]-7-O-(2,2,2-trich loro-t-

butoxycarbonyl)baccatine III dans un mélange de tétrahvdrofuranc (0,18 mL) et de méthanol (0, 1 S mL), on additionne 90 μL (0,09 mmol) d'une solution aqueuse d'HCI 1 M, et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant S h. Après addition de 0.6 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, la solution est maintenue homogène par addition de 1 mL de tétrahydrofurane et 1 L d'eau, et le milieu réactionnel est agité 1 h 30 supplémentaire. Après addition de 2,5 mL d'acétate d'éthyle et 2,5 mL d'eau osmosée, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle (2,5 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur Mg SO ₄ , et concentrées sous pression réduite.

On obtient ainsi 14 mg de 7-O-(2,2 ,2-trichloro-t- butoxycarbonyl)-taxol à l'état brut (Rdt = 93 %) que l'on utilise sans autre purification dans l'étape suivante. A une solution agitée à température ambiante de 13 mg

(0.012S mmol) de 7-O-(2.2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl)-taxol dans 2 L d'acétate d'éthyle, on ajoute 30 μL (0,525 mmol) d'acide acétique et 22,5 mg (0,344 mmol) de poudre de zinc. Après 2 h 30 d'agitation à température ambiante et contrôle par C.C.M., et après dilution du milieu réactionnel avec 3 L d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau osmosée (1 L), avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium ( 1 mL), à nouveau avec de l'eau, séchée sur Mg SO ₄ et concentrée sous pression réduite.

Après chromatographie du produit bruts ur gel de silice (15- 40 μm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) on isole ainsi 9,5 mg de taxol à l'état cristallisé (Rdt = 89 %).