Die Erfindung betrifft ein Gemisch homologer Laurylpolyglycolether mit eingeengter Homologenverte lung, dessen Verwendung als lokalanästhetischer Wirkstoff in therapeutischen Zubereitungen zu Behandlung des menschlichen Körpers und als reizmindernde Komponente in kosmetischen Zubereitungen zur Pflege und Reinigung der Haut und der Haare.

Die lokalanästhetische Wirkung homologer Alkylpolyglycolether ist seit langem bekannt (vgl. z.B. K. Soehring , M. Frahm und K. Mletzko: Arch. int. pharmacodyn. 9! 112 (1952) oder H.F. Zipf, E. Ch. Dittmann: Naunyn Schmiedebergs Arch. exp. Path. u. Pharmak. 241, 544 bis 557 (1964). Als wirksamste Verbindungen wurden die Anlagerungsprodukte von ca. 9 Mol Ethy- lenoxid an n-Laurylalkohol erkannt. Diese Addukte stellen Gemische homo¬ loger Polyglycolether dar, deren mittlerer Oxethylierungsgrad bei 9 liegt, die aber eine breite HomologenVerteilung aufweisen, wobei die Homologen mit 8, 9 und 10 Glycolethergruppen nicht mehr als insgesamt 30 bis 40 Gew.-% des Gemisches ausmachen. Gleichzeitig sind jeweils mehr als 30 Gew.-% niedrigerer und höherer homologer Polyglycolether und freier Lau- rylalkohol im Gemisch vorhanden. Ein Produkt dieser Art ist unter der Be¬ zeichnung "Polydocanol" oder "Thesit ( ^R )" als Lokalanästhetikum im Handel.

Die bekannten Lokalanästhetika vom Typ des Polydocanol sind in ihrer Wir¬ kung begrenzt. Sie haben auch gewisse Nebenwirkungen, insbesondere sind in einzelnen Fällen Kontaktallergien aufgetreten, als deren Auslöser man u.a. auch Nebenprodukte des technischen Polydocanol vermutet hat. Es bestand daher ein Interesse an einem chemisch einheitlicher zusammengesetzten Pro¬ dukt.

In der Zwischenzeit sind zahlreiche Verfahren bekanntgeworden, um Alkyl- polyglycolether mit enger HomologenVerteilung herzustellen. Die nach sol¬ chen Verfahren erzeugten Ethylenoxidanlagerungsprodukte bestehen, zum grö߬ ten Teil aus Homologen mit x-1, x und x+1 Glycolethergruppen, wenn x die Zahl der angelagerten Mol Ethylenoxid pro Mol Alkanol ist. Die meisten dieser Verfahren beruhen darauf, daß das Ethylenoxid in Gegenwart eines Katalysators angelagert wird, der ein Oxid, Hydroxid oder Salz eines Erd¬ alkalimetalls ist.

Es wurde nun gefunden, daß Gemische homologer Laurylpolyglycolether der Formel I

Hl2H25θ-(CH ₂ CH ₂ 0) _x -H (I)

in der C12H25 eine lineare primäre Alkylgruppe ist und x einen Mittelwert von 5 bis 7 aufweist, und wobei wenigstens 75 Gew.-% des Homologengemi- sches aus Homologen mit x = 4 bis 8 Glycolethergruppen bestehen, eine ge¬ genüber dem bekannten Polydocanol unerwartet hohe lokalanästhetische Wir¬ kung aufweisen.

Ein besonders wirksames Lokalanästhetikum ist ein Laurylpolyglycolether der Formel I mit einem mittleren Oxethylierungsgrad x von 6,5, der weniger als 15 Gew.-% Homologe mit einem Ethoxylierungsgrad von 0 bis 4 und weni¬ ger als 10 Gew.-% Homologe mit einem Ethoxylierungsgrad von 9 und mehr aufweist.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen Gemisches homologer Laurylpolygly¬ colether der Formel I kann nach einem der bekannten Oxethylierungsverfah- ren erfolgen, die Oxethylate mit einer engen Homologenverteilung (narrow ränge ethoxylates) ergeben. Solche Verfahren sind z.B. in EP-A-6105, EP-A-18463, EP-A-20 867, EP-A-33 359, EP-A-46 582, EP-A-46 947, EP-A-82 554, EP-A-95 562 oder EP-A-321 053 sowie in der deutschen Patentanmeldung P 4003658.8 beschrieben.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung solcher Oxethylate ist in EP-A-339426 beschrieben. Nach diesem bevorzugten Herstellungsverfahren wird das erfindungsgemäße Gemisch homologer Laurylpolyglycolether in der

Weise hergestellt, daß man 5 bis 7 Mol, bevorzugt 6,5 Mol Ethylenoxid an ein Mol n-Dodecanol-1 in Gegenwart von calcinierten Hydrotalciten als Ka¬ talysatoren anlagert. Geringe Mengen an Polyethylenglycol und hochmoleku¬ laren Oxethylaten lassen sich durch Filtration aus dem flüssigen Oxethylat entfernen.

Das erfindungsgemäße Gemisch homologer Laurylpolyglycolether der Formel I weist eine sehr hohe lokalanästhetische Wirkung auf. Die Grenzkonzentra¬ tion in Wasser zur Erreichung des lokalanästhetischen Schwellwertes liegt nur halb so hoch wie die des bekannten Polydocanol (n-Dodecanol-1-poly- (9E0)glycolether-Gemisch). Das Wirkspektrum umfaßt sowohl die äußerliche als auch die endogene lokale Anästhesie. Haupteinsatzgebiet sind daher Antipruriginosa, Antiekze atosa und Hämorrhoidalpräparate.

Wegen der geringen Nebenwirkungen ist außer der rein therapeutischen An¬ wendung vor allem auch die topische kosmetische Anwendung von Bedeutung. Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist daher die Verwendung des erfindungs¬ gemäßen Gemisches homologer Laurylpolyglycolether als reizmindernde Kompo¬ nente in kosmetischen Zubereitungen zur Pflege und Reinigung der Haut und der Haare.

Solche kosmetischen Zubereitungen sind z.B. Sonnenschutzpräparate, Haut¬ cremes, Duschpräparate, Badezusätze, Flüssigseifen, Shampoos, Deodorantien und schweißhemmende Zubereitungen sowie Mund- und Zahnpflegemittel.

Das erfindungsgemäße Gemisch homologer Laurylpolyglycolether der Formel I hat außerdem sehr gute EmuIgatoreigenschaften. Es eignet sich daher ganz besonders zur Herstellung kosmetischer Zubereitungen der obengenannten Art die hautverträgl che, rückfettende ölkomponenten in emulgierfähiger, emul- gierter oder solubilisierter Form enthalten. In diesen Fällen entfalten die Laurylpolyglycolether-Gemische gleichzeitig eine emulgierende und eine reizvermindernde Wirkung.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind daher medizinische Badepräparate und Körperreinigungsmittel, die physiolo¬ gisch verträgliche Ölkomponenten und als Emulgatoren wenigstens ein

Gemisch homologer Laurylpolyglycolether der Formel I enthalten. Das er¬ findungsgemäße Gemisch homologer Laurylpolyglycolether kann dabei in einer Menge von 0,05 bis 1 Gewichtsteil pro Gewichtsteile der Öl- oder Fettkom¬ ponente enthalten sein.

Als physiologisch verträgliche Öle eignen sich bevorzugt solche Ölkompo¬ nenten und Gemische von Ölen mit Fetten und Wachsen, die bei + 20 °C noch flüssig sind. Beispiele für solche Ölkomponenten sind Oleylalkohol , 2-0c- tyl-dodecanol, 2-Hexyl-decanol, Paraffinöle, Isopropylmyristat, Isopropyl- pal itat, Decyloleat, Isooctylstearat, Oleyloleat, Decylerucat, natürliche flüssige Wachsester wie Spermöl und Jojobaöl und synthetische Analoga, vor alle aber Fettsäuretriglyceride auf Basis von C8-C22-Eetts uren, z.B. Capryl- und/oder Caprinsäure-Triglycerid, Ölsäuretriglycerid, flüssige natürliche Triglyceridöle, wie z.B. Olivenöl, Sojaöl, Sonneblumenöl, Erd¬ nußöl, Mandelöl, Avocadoöl, Haselnußöl und Weizenkeimöl. Schließlich Di- carbonsäureester wie z.B. Dibutylsebacat, Dioctyladipat, die Vollester von Diolen oder Polyolen, z.B. die Fettsäure C8-Ci8-E ^s "te ^r des Ethylenglycols, das 1,2-Propylenglycols, des Butandiols, des Hexandiols des Neopentylgly- cols, des Trimethylolpropans und des Pentaerythrits und die Komplexester aus Dicarbonsäuren, Diolen (oder Polyolen) und Fettsäuren.

Die medizinischen Badepräparate und Körperreinigungsmittel können z.B. als Emulsionskonzentrate vorliegen, die kein oder nur wenig Wasser enthalten und sich beim Zusatz zum Badewasser spontan emulgieren. Sie können aber auch als Emulsionen oder Solubilisate vorliegen, die bereits Wasser als äußere Phase enthalten.

Zur Herstellung der spontan emulgierbaren Emulsionskonzentrate kann es erforderlich sein, weitere Emulgatoren und ggf. Coemulgatoren einzusetzen, um eine gute Verteilbarkeit der Badepräparate im Wasser und eine stabile Emulsionsbildung zu erreichen. Darüber hinaus können auch weitere pharma¬ zeutische, der atolog sche oder kosmetische Wirkstoffe, Duftstoffe, Anti- oxidantien, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler, Komplexb ldner und Puf¬ fersalze zur pH-Wert-Einstellung enthalten sein. Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand näher erläutern:

Beispiele

la) Herstellung von Dodecanol-poly-(6,5)-glycolether (NRE) analog EP 339 426 A2, Beispiel 1

Ein handelsüblicher synthetischer Hydrotalcit wurde 8 h bei 500 °C calciniert. Zur Umsetzung eines handelsüblichen Laurylalkohols mit 6,5 Mol Ethylenoxid wurden 1,860 kg Laurylalkohol in einem Druckreaktor vorgelegt und mit 24 g des zuvor erhaltenen calcinierten Hydrotalcits versetzt. Der Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und 30 Min. lang bei einer Temperatur von 100 °C evakuiert. Anschließend wurde die Tem¬ peratur auf 180 °C gesteigert und 2,860 kg Ethylenoxid bei einem Druck von 4 bis 5 bar aufgedrückt. Nach Beendigung der Reaktion ließ man 30 Min. nachreagieren. Nach dem Abfiltrieren von suspendiertem Katalysa¬ tor erhielt man das gewünschte Gemisch homologer Alkylpolyglycolether. Das Produkt hatte folgende Kenndaten:

Hydroxylzahl: 122 n _D 50 _: 1,4449

D70: 0,950

Trübungstemperatur: 56 °C (1 Gew.-% in Wasser) pH-Wert: 6,8 (1 Gew.-% in Wasser)

lb) Herstellung von Dodecanol-poly(6,5)-glycolether analog deutscher Pa¬ tentanmeldung P 4003658.8.

In 235,7 g Dodecanol (1,25 Mol) wurden 6 g Strontiumphosphat, welches bei 260°C calciniert war, aufgelöst. Die Lösung wurde in einen Auto¬ klaven überführt, der mit Stickstoff gespült und dann 30 Minuten bei 100°C evakuiert wurde. Anschließend wurde unter Erwärmung auf maximal 180°C unter einem Druck von 5 bar Ethylenoxid aufgedrückt. Es wurden innerhalb von 4 Stunden portionsweise 364,3 g (8,2 Mol) Ethylenoxid aufgenommen.

Nach Beendigung der Ethylenoxidzugabe wurde die Temperatur noch 30 Minuten bei 170°C gehalten (Nachreaktionszeit). Dann wurde Kühlung auf Raumtemperatur der Katalysator über einen Druckfilter (max. 3 bar) abgetrennt. Die Ausbeute betrug 557 g. Die Hydroxylzahl betrug 120,2.

Die Produkte hatten folgende Homo logen Verteilung

la lb

Dodecanol 0,1 Gew.-% 1,5 Gew.-%

Dodecano1-monog1yco1ether 0,2 Gew.-% 1,9 Gew.-% Dodecanol-diglycolether 1,0 Gew.-% 2,9 Gew.-% Dodecano1-tetraglycolether 8,0 Gew.-% 8,9 Gew.-% Dodecanol-pentaglycolether 18,0 Gew.-% 14,8 Gew.-% Dodecanol-hexaglycolether 25,0 Gew.-% 19,0 Gew.-% Dodecanol-heptaglycolether 22,0 Gew.-% 19,2 Gew.-% Dodecano1-octaglyco1ether 13,0 Gew.-% 15,7 Gew.-% Dodecano1-nonaglyco1ether 6,0 Gew.-% 9,8 Gew.-% Dodecano1-decaglycolether 3,0 Gew.-% 3,5 Gew.-%

- höhere Polyglycolether 3,7 Gew.-% 2,8 Gew.-%

2. Lokalanästhetische Wirkung

Die Prüfung der lokalanästhetischen Wirkung erfolgte durch Corneareflex- Prüfung am Kaninchenauge. Diese Methode wurde zuerst von M.J. Regnier, (C.R. Acad. Sei. Paris 177. 558 bis 560, 1923) publiziert (vgl. auch Th. Eckert, E. Wachtel, Arzneimittelforschung / Drug Res. 3_3_, 98 bis 100, 1983). Die Methode beruht darauf, daß die Zahl der mit Hilfe einer Reiz¬ borste ausgeübten Reize bis zum ersten vollständigen Lidschlag proportio¬ nal dem Grade der erreichten Anästhesie ist. Erfolgt nach 100 Reizungen (im Abstand von 4 Sekunden) kein Lidschluß, so liegt Vollanästhesie vor.

Es wurde die Grenzkonzentration im Wasser bestimmt, bei welcher ein lokal- anästhetischer Schwellwert (50 Reizungen ohne Lidschlag) erreicht wird. Diese Grenzkonzentration lag für das Produkt gemäß Beispiel 1 bei 1:145 000 (ca. 6,9 ^• 10" ⁶ ). Für Polydocanol (Thesit ( ^R ), n-Dodecanol-1 +9 E0, normale Homologenverteilung) liegt die Grenzkonzentration bei 1:70 000 (1,4 ^• IQ" ⁵ ).

3. Anwendungsbeispiel

Es wurde ein spontanemulgierfähiges, erfindungsgemäßes Badeöl folgender Zusammensetzung hergestellt:

Sojabohnenöl: 85 Gew.-% Produkt gemäß Beispiel 1: 15 Gew.-%

Zum Vergleich wurde ein Badeöl aus 85 Gew.-% Sojabohnenöl und 15 Gew.-% Polydocanol (normale Homologenverteilung) hergestellt. Beide Produkte wur¬ den in Wasser dispergiert und die lokalanasthetische Wirkung einer Verdün¬ nungsreihe in der unter 2 beschriebenen Weise bis zum Erreichen der Grenz¬ konzentration bestimmt.

Erfindungsgemäßes Badeöl : Grenzkonzentration 1:22000 Vergleichsprodukt mit Polydocanol: Grenzkonzentration 1: 8000