Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte bei der Synthese von pharma- zeutisch aktiven Substanzen ; 1- (4-Methoxyphenyl)-2- [ (3-methoxyphenyl) thio] ethanon ist ein Baustein zur Herstellung des Anti-Osteoporose-Wirkstoffs Raloxifen.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I ist u. a. aus der WO 02/42261 bekannt.

Nach dieser Lehre werden a-Chlor-oder a-Bromacetophenone aus dem entsprechen- den Acetophenon und einem Halogenierungsmittel hergestellt und isoliert. Anschlie- ßend werden sie in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit dem ent- sprechenden Thiophenol in alkalischer wässriger Lösung umgesetzt, wobei das Halo- genatom durch das Thiolatanion nucleophil substituiert wird.

Diese Verfahrensweise hat den Nachteil, dass die a-Chlor-oder a-Bromverbindungen isoliert werden müssen. Dies führt zum einem zu nicht unerheblichen Ausbeuteverlus- ten bei der Aufarbeitung der Reaktionsmischung sowie bei der nachfolgenden Wert- produkt-Reinigung. Zum anderen ist die Isolierung im technischen Maßstab aufwändig, da die Verbindungen stark tränenreizend sowie sensibilisierend sind und somit konta- minationsfrei abgefüllt werden müssen.

Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu finden, bei dem auf die Isolierung, Reinigung, Trocknung und Abfüllung von a-Chlor-bzw. a-Bromacetophenonen verzichtet werden kann.

Demgemäß wurde das eingangs beschriebene Verfahren gefunden, das dadurch ge- kennzeichnet ist, dass man A) Acetophenone der allgemeinen Formel 11, in der der Substituent R1 die oben an- gegebene Bedeutung hat,

mit Sulfurylchlorid umsetzt und anschließend hydrolysiert wird, und B) die so erhaltene Realtionsmischung mit einem Thiophenol der allgemeinen Formel 111, in der der Substituent R2 die oben angegebene Bedeutung hat, um- setzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren dient zur Herstellung von Verbindungen der For- mel 1, bevorzugt von 1- (4-Methoxyphenyl)-2- [ (3-methoxyphenyl) thio] ethanon.

Als eine Ausgangsverbindung dienen Acetophenone der allgemeinen Formel II, in der der Substituent R1 für C,-C6-Alkyl wie Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei die Phenyl-und Benzylreste unter den Reaktionsbe- dingungen inerte Substituenten wie zum Beispiel Halogen oder Oxyalkyl tragen kön- nen. Bevorzugt werden für R'kurzkettige Alkylreste, insbesondere Methyl.

Das Acetophenon der allgemeinen Formel II wird in Reaktionsschritt A) mit Sulfurylch- lorid S02C12 umgesetzt. Dabei wird in der Regel ein molarer Überschuß an Sulfurylch- lorid eingesetzt, bevorzugt 1,1 bis 2 mol Sulfurylchlorid pro Mol Acetophenon, beson- ders bevorzugt 1,7 bis 1,8 mol pro Mol.

Die Chlorierung wird bevorzugt in Anwesenheit eines aliphatischen Alkohols durchge- führt. Bevorzugt sind gesättigte unverzweigte oder verzweigtkettige Alkohole, insbe- sondere solche mit ein bis zehn C-Atomen, besonders Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol und 2-Butanol.

Die Alkohole können sowohl als Einzelsubstanz als auch als Gemisch in dem lerfah- ren eingesetzt werden.

Die aliphatischen Alkohole werden im allgemeinen in Mengen von 0,1 bis 10 Mol, be- vorzugt von 2 Mol bis 6 Mol, pro Mol Acetophenon der allgemeinen Formel II einge- setzt.

Als zusätzliche Lösungsmittel können inerte organische Lösungsmittel verwendet wer- den wie gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Hexan, Heptan oder Octan, sowie cycloaliphatische Kohtenwasserstoffe wie Cyciohexan. Desweiteren können chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan verwendet werden. Auch aromatische Lösungsmittel sind einsetzbar wie Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Sylole wie o-Xylol, Halog@naromaten wie Chlorbenzol und Dichlorbenzole.

Bevorzugt wird ein Lösungmittelgemisch aus einem aromatischen Lösungsmittel, be- vorzugt Toluol, und einem aliphatischen Alkohol wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und 1-Butanol, bevorzugt 1-Butanol. Vorteilhaft ist ein gewichtsmäßiger Überschuß des Alkohols, wobei Mischungsverhältnisse von 1 Gewichtsteil des aromatischen Lö- sungsmittels mit 2 bis 20, bevorzugt 8 bis 12 Gewichtsteilen des aliphatischen Alkohols sich besonders bewährt haben.

In diesem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wird das Acetophenon der allge- meinen Formel II üblicherweise vorgelegt und Sulfurylchlorid wird zugesetzt. Die Um- setzung kann beispielsweise in einem Rührkessel vorgenommen werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck und einer Temperatur von 0 bis 50°C durchgeführt werden ; bei höheren Temperaturen verringert sich die Selektivität der Reaktion, niedrigere Tempe- raturen liefern keine signifikanten Vorteile hinsichtlich Selektivität, Ausbeute und Ver- fahrenstechnik.

Nach der Zugabe des Sulfurylchlorids kann noch eine Weile nachgerührt werden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend hydrolysiert, bis überschüssiges Sulfurylchlorid abreagiert ist. In einer bevorzugten Ausführungsvariante wird nach der Hydrolyse die Mischung schwach sauer gestellt, der pH-Wert auf 5,0 bis 6,0 eingestellt. Dies ge- schieht durch Zugabe von Basen wie Natriumcarbonat, Calciumhydroxid, Kaliumhydro- xid oder bevorzugt Natriumhydroxid.

Im Reaktionsschritt B) wird das gemäß Reaktionsschritt A) in situ hergestellte a-Chlor- acetophenon mit einem Thiophenol der Formel 111 umgesetzt, in der der Substituent 2 für -C6-Alkyl wie Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei die Phenyl-und Benzylreste unter den Reaktionsbedingungen inerte Sub- stituenten wie zum Beispiel Halogen oder Oxyalkyl tragen können. Bevorzugt werden für R2 kurzkettige Alkylreste, insbesondere Methyl.

Das Thiophenol der Formel 111 wird der Reaktionsmischung aus Reaktionsschritt A) zugesetzt. Die Menge an Thiophenol beträgt im allgemeinen 0,8 bis 2,0 mol Thiophe- nol pro Mol Acetophenon der Formel II, bevorzugt 0,90 bis 1,05 mol pro Mol.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird der pH-Wert nach der Zugabe des Thi- phenols der allgemeinen Formel 111 auf 6,0 bis 9, 0 eingestellt, wozu Basen wie Natri- umcarbonat, Caleiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder bevorzugt Natriumhydroxid ver- wendet werden können.

Das Ende der Reaktion kann mittels Gaschromatographie überprüft werden.

Das Reaktionsprodukt kann in an sich bekannter Weise isoliert werden. Dazu kühlt man den Reaktionsansatz bevorzugt auf 0 bis 5°C ab, impft mit Produktkristallen an und rührt ca. 30 Minuten nach. Das Produkt wird filtriert mit Wasser und anschließend mit Methanol digeriert, gewaschen und getrocknet.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung von a- (3-Arylthio)-aceto- phenonen der allgemeinen Formel I in guter Ausbeute mit hoher Reinheit. Dabei wer- den die Nachteile des Standes der Technik in verfahrenstechnisch unerwartet einfa- cher Weise vermieden und insbesondere lassen sich die aufwändigen Maßnahmen zur Verhinderung von Kontakt mit den Zwischenprodukten erheblich reduzieren.

Beispiel 1-Herstellung von 1- (4-Methoxyphenyl)-2- [ (3-methoxyphenyl) thio] ethanon 48,1 g (0,32 mol) 4-Methoxyacetophenon in 11 ml Toluol und 117 ml 1-Butanol wur- den vorgelegt. Unter Eiskühlung wurden bei 25-30°C 74,62 g (0,55 mol) Sulfurylchlo- rid (Molverhältnis Acetophenon : Sulfurylchlorid 1 : 1,7) zugetropft. Nach 30 Minuten Nachrühren wurde die Reaktionsmischung mit 210 ml Wasser hydrolysiert und mit 40 mi konz. Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt, wobei die Temperatur 30°C nicht überstieg.

Dann wurden 44, 80 g (0.32 mol) 3-Methoxythiophenol zugegeben und der pH-Wert mit konz. Natronlauge auf 8,5 eingestellt. Nach 1 h Nachrühren wurde auf 0-5°C abge- kühlt, mit Produktkristallen angeimpft und 30 Minuten nachgerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 200 ml Wasser digeriert, dann mit 200 ml Wasser gewaschen, mit 75 ml Methanol digeriert und mit 75 ml Methanol gewaschen. Die Kristalle wurden bei 30°C getrocknet.

Ausbeute : 64,8 g (0,225 mol) 1- (4-Methoxyphenyl)-2- [ (3-methoxyphenyl) thio] ethanon, 70% Reinheit (GC) : 99,5 % Beispiel 2 - Herstellung von 1-(4-Methoxyphenyl)-2-[(3methoxyphenyl)thio]ethanon 48, 1 g (0, 32 mo !) 4-Methoxyacetophenon in 11 ml Toluol und 117 ml 1-Butanol wur- den vorgelegt. Unter Eiskühlung wurden bei 25-30°C 74,62 g (0,55 mol) Sulfurylchlo- rid (Molverhältnis Acetophenon : Sulfurylchlorid 1 : 1, 7) zugetropft. Nach 30 Minuten Nachrühren wurde die Reaktionsmischung mit 210 ml Wasser hydrolysirt und mit 40 ml konz. Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt, wobei die Temperatur 30°C nicht überstieg.

Dann wurden 44,80 g (0.32 mol) 3-Methoxythiophenol zugegeben und der pH-Wert mit konz. Natronlauge auf 7,0 eingestellt. Nach 1 h Nachrühren wurde auf 0-5°C abge- kühlt, mit Produktkristallen angeimpft und 30 Minuten nachgerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 200 ml Wasser digeriert, dann mit 200 ml Wasser gewaschen, mit 75 ml Methanol digeriert und mit 75 ml Methanol gewaschen. Die Kristalle wurden bei 30°C getrocknet.

Ausbeute : 63,6 g (0,221 mol) 1- (4-Methoxyphenyl)-2- [ (3-methoxyphenyl) thio] ethanon, 69% Reinheit (GC) : 97,5 %