Magnetfilter zur Abtrennung von strömenden magnetischen Ob- jekten aus biologischen Systemen sind bekannt. Gegenwärtig werden große Anstrengungen unternommen, in biologischen Flüssigkeiten, wie z. B. Blut, dort vorhandene Zellen, Bio- makromoleküle oder gezielt eingebrachte pharmazeutische Zu- bereitungen magnetisch zielgerichtet zu markieren, um dann aus therapeutischen oder diagnostischen Gründen diese mag- netisch markierten Objekte aus dieser biologischen Disper- sion zu entfernen. Hierbei wird die magnetisch markierte Objekte enthaltende biologische Flüssigkeit mit einem soge- nannten Magnetfilter kontaktiert, um die magnetisch mar- kierten Objekte mittels magnetischer Kraft aus der biologi- schen Dispersion zu entfernen. Diese Magnetfiltration kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich erfolgen.

In der WO 92/04961 werden Drähte oder Geflechte aus ferro- magnetischem magnetisiertem Material in die nicht strömende biologische Flüssigkeit eingetaucht und vorher, magnetisch markierte Objekt wandern an das magnetisierte Material her- an und. können dort fixiert werden. Diese diskontinuierlich durchgeführte Herausfilterung magnetisch markierter Objekte hat jedoch den Nachteil, dass durch die unmittelbare Berüh- rung der biologischen Dispersion mit den magnetisierten ferromagnetischen Materialien unerwünschte Veränderungen

der biologischen Dispersion nicht ausgeschlossen werden können. Hinzu kommt, dass eine diskontinuierliche Magnet- filterung von beispielsweise Blut bei in-vivo-Anwendung insbesondere bei einer therapeutischen Behandlung, die auf eine Abtrennung von Krebszellen gerichtet ist, die Ge- fahren nachteiliger Veränderungen des Blutes relativ groß sind.

In der DE 3522365 wird ein Trenngerät für die magnetische Abtrennung von biologischen Partikeln wie Zellen, aber auch molekulare Strukturen wie z. B. Enzyme, Antigene, Antikör- per oder andere biologische Substanzen beschrieben, die vorher an eine magnetisierbare Komponente wie z. B. magne- tische Mikrospheres gebunden sind. Die Abtrennung erfolgt dabei aus flüssiger Phase in einem Durchflusssystem. Dabei werden solche Partikel, die die magnetisierbare Komponente enthalten, im Magnetfeld festgehalten,, während gleichzeitig alle übrigen Bestandteile mit dem Flüssigkeitsstrom weiter- geführt werden. Dieses Trenngerät besteht aus mindestens einem Elektromagneten, zwischen dessen Polen eine oder meh- rere als Durchflusskanäle fungierende Kapillaren angeordnet sind, in denen aufgrund der Wirkung des äußeren Magnetfel- des die magnetisch markierten Objekte an der Kapillarwand festgehalten werden.

Es hat sich gezeigt, dass diese Art der Einwirkung eines magnetischen Feldes auf ein strömendes Medium zu einer nicht ausreichenden Abtrennung der magnetischen Objekte führt, da bei dieser Anordnung der Magnetfelderzeuger keine ausreichende Magnetkraft auf die Dispersion wirken kann.

In der WO 99/19071 ist eine Vorrichtung beschrieben, bei der zwischen den Polen eines Magneten Durchströmungskanäle angeordnet sind, die aufgrund einer besonderen Ausgestal- tung der an den Durchströmungskanälen anliegenden Innen- oberfläche der Magnetpole einem hohen Magnetfeldgradienten

ausgesetzt sind. Die Durchströmungskanäle sind hierbei qua- si zweidimensional zwischen den Polen des Magneten pla- ziert. Bei dieser beschriebenen sägezahnähnlichen Profilie- rung der Innenoberfläche der Magneten wird eine gezielte Wirkung eines Magnetfeldgradienten auf die Durchströmungs- kanäle erreicht. Durch Einbau der Magnete und der Durch- strömungskanäle in ein entsprechendes Gehäuse mit Zu-und Abfluß für das strömende Medium erhält man eine hier eben- falls beschriebene selbständige Filtereinheit, die im We- sentlichen zweidimensional ausgebildet ist.

Das beschriebene Gerät weist verschiedene Nachteile auf.

Durch die sägezahnförmige Oberflächenprofilierung der In- nenseite der Magneten werden zwar gerichtete Magnetfeldgra- dienten erzeugt, allerdings erreicht man dadurch auch nur Teilbereiche der Durchströmungskanäle, so dass hier die ge- samte Innenoberfläche der Durchströmungskanäle nicht zur Ablagerung magnetisch markierter Objekte genutzt werden kann. Zum Anderen erlaubt diese Anordnung von Magneten und Durchströmungskanäle nicht eine große Anzahl von Durchströ- mungskanälen in dreidimensionaler kompakter Anordnung zu liefern, so dass eine zügige Magnetfiltration für biologi- sche Flüssigkeiten wie z. B. Blut hier kaum in Frage kommen würde.

Es hat sich gezeigt, dass Geräte, bei denen magnetisch mar- kierte biologische Dispersionen kontinuierlich einem Filter zugeführt werden, aufgrund der geringen Reichweite starker Gradientenfelder, nur schwer so zu verwirklichen sind, dass reine Trennprodukte geliefert werden. Oft wird auf zusätz- liche Manipulationen ausgewichen, die für eine therapeuti- sche Anwendung beim Menschen nicht geeignet sind.

Vorrichtungen, bei denen die Gradientenerzeuger direkt mit dem zu trennenden Medium in Kontakt kommen und magnetisch markierte Objekte direkt am Gradientenerzeuger anhaften,

sind in der Regel für die Trennaufgabe gut geeignet. Da man mit entsprechend gestalteten Gradientenerzeugern große Vo- lumina ausfüllen kann, sind auch große Durchsätze im Durch- fluß möglich.-Nachteilig ist jedoch, dass auch unmarkierte Objekte mechanisch festgehalten werden und biologische Ob- jekte durch die feingliedrigen Gradientenerzeuger beschä- digt werden können. Möglich ist es auch, dass die anziehen- den Magnetkräfte so groß sind, dass Beschädigungen an bio- logischen Objekten entstehen können.

Daher gibt es viele Ausgestaltungen, bei denen ein direkter Kontakt zwischen Gradientenerzeugern und strömender biolo- gischer Dispersion verhindert wird. Allerdings ist dabei zu beachten, dass die wirksame Magnetkraft bereits durch die Wandstärke von separaten Durchflusskanälen spürbar herabge- setzt wird. Deshalb arbeiten diese Ausgestaltungen vorzugs- weise diskontinuierlich bzw. mit sehr geringen Durchfluss- mengen oder auch mit sehr starker magnetischer Markierung, so dass hier eher eine Anwendung für diagnostische Zwecke als für therapeutische möglich erscheint.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Gerät bereit- zustellen, mit dem durch relativ geringen Zusatz von magne- tischen Teilchen zur Markierung biologischer Objekte die markierten Objekte von noch schwächer magnetisierbaren oder unmagnetischen Objekten in einem Durchflussverfahren abge- trennt werden können, wobei hohe Trennschärfe durch die Konkurrenz von Schleppkräften der Strömung und Magnetkräf- ten, hoher Durchsatz durch eine Vielzahl von abgeschlosse- nen Strömungspfaden und Schonung biologischer Objekte durch Verhinderung eines direkten Kontaktes zwischen diesen und den Gradientenerzeugern erreicht wird.

Die Lösung der Aufgabe wird mit den Merkmalen des Anspru- ches 1 erreicht. Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen angegeben.

Demnach wird ein Magnetfilter zur Abtrennung von strömen- den, magnetischen Objekten aus biologischen Dispersionen mit einem Zu-und einem Abfluß, bestehend aus einem vom Filtergehäuse umschlossenen Filterraum, in dem durch Strö- mungskanäle, die mit Magnetfelderzeugern kombiniert sind, vorgeschlagen und der dadurch gekennzeichnet ist, dass um die Durchströmungskanäle herum Magnetfelderzeuger und/oder Magnetfeldgradientenerzeuger angeordnet sind.

In einer Ausführung der Erfindung sind die Magnetfelderzeu- ger und/oder die Magnetfeldgradienten um die Durchströ- mungskanäle herum allseitig und unmittelbar eng anliegend angeordnet. Die Durchströmungskanäle sind durch die Magnet- felderzeuger und/oder Magnetfeldgradientenerzeuger teilwei- se oder vollständig begrenzt.

In einer weiteren Ausbildung der Erfindung sind im Filter- raum des Magnetfilters die Durchströmungskanäle und Magnet- felderzeuger und/oder Magnetfeldgradientenerzeuger in einer Vielzahl von Kombinationen, den Filterraum ausfüllend, an- geordnet. In Anbetracht der Tatsache, dass insbesondere biologische Materialien mit dem erfindungsgemäßen Magnet- filter behandelt werden sollen, wird vorgeschlagen, die in- nere Wandung der Durchströmungskanäle aus biologisch und chemisch inerten Materialien, wie z. B. Polymeren, herzu- stellen.

In einer weiteren Ausbildung der Erfindung können die Mag- netfelderzeuger und/oder die Magnetfeldgradientenerzeuger außerhalb und/oder innerhalb der Durchströmungskanäle ange- ordnet werden, so dass eine besonders intensive Einflußnah- me der Magnetfelder gegeben ist. Als Magnetfelderzeuger und/oder Magnetfeldgradientenerzeuger eignen sich insbeson- dere Drähte, Teilchen in Mikro-oder Makroausführung, Stä-

be, Siebe, Netze, Kugeln, profilierte Platten, Streckme- tallgitter aus ferromagnetischen Materialien und viele an- dere, hier nicht weiter aufgeführte, Formen.

In einer besonderen Ausführung der Erfindung sind die Strö- mungskanäle Hohlfasern, die. einen besonders geringen Strö- mungsquerschnitt pro Faser zulassen und sich deshalb in ge- bündelter Form zwischen den Magnetfelderzeugern und/oder den Magnetfeldgradientenerzeugern optimal anordnen lassen.

In einer weiteren Ausbildung ist der Magnetfilter dadurch gekennzeichnet, dass eine Vielzahl von Durchströmungskanä- len spaltförmig ausgebildet und strömungsmäßig parallel ge- schaltet ist und eine flexible Wandung besitzt, die sich der Form der Magnetfelderzeuger und/oder Magnetfeldgradien- tenerzeuger anpaßt bzw. an diesem eng anliegt, so dass auch hier eine intensive Einwirkung der Magnetfelder auf die durchströmende, biologische Flüssigkeit erreicht wird. Auf- grund der stark wirkenden Magnetfelder ist. es zweckmäßig, zwischen den Magnetfelderzeugern und/oder den Magnetfeld- gradientenerzeugern und/oder den Durchströmungskanälen Ab- standshalter anzuordnen. Als Abstandshalter dienen insbe- sondere Vergussmassen oder unmagnetische Querstreben. Ande- re Formen von Abstandshaltern sind hier nicht besonders er- wähnt, jedoch Bestandteil der Erfindung. Als Magnetfelder- zeuger und/oder Magnetfeldgradientenerzeuger werden Elektro-und/oder Permanentmagnete eingesetzt. sIn einer weiteren Ausbildung der Erfindung ist der Durch- messer der Durchströmungskanäle auf 50 um bis 2000 pm, ins- besondere 100 um bis 300 um, bei einer Dicke der Wandung der Durchströmungskanäle von ca. 20 um bis 500 um, vorzug- weise 20 um bis 100 um, begrenzt, wobei-Ihre Querschnitts- form der Form der Magnetfelderzeuger und/oder der Magnet- feldgradientenerzeuger angepaßt sind.

In Durchströmungsrichtung sind die Magnetfeldgradientener- zeuger in einer weiteren Ausbildung zu-bzw. abnehmend an- geordnet, wobei sie in Richtung des Magnetfeldes eine Stre- ckung vom 50 um bis 2000 um, insbesondere 100 um bis 500 um, besitzen. Zur Verstärkung der Magnetfeldwirkung auf die strömende, biologische Flüssigkeit sind in einer weiteren Ausführung am Magnetfiltergehäuse anliegend Magnetfelder- zeuger angeordnet, wobei auch das Magnetfiltergehäuse mag- netfeld-oder magnetfeldgradientenerzeugende Eigenschaften aufweisen kann. Die Magnetfelderzeuger sind so ausgelegt, dass sie ein in Strömungsrichtung der biologischen Flüssig- keit ein zu-oder abnehmendes Magnetfeld erzeugt.

In einer weiteren Ausbildung der Erfindung sind die als Drähte ausgebildeten Magnetfelderzeuger und/oder Magnet- feldgradientenerzeuger, die als Hohlfasern ausgebildeten Durchströmungskanäle spiralförmig umschließend angeordnet.

Es ist ebenfalls möglich, die Magnetfelderzeuger und/oder Magnetfeldgradientenerzeuger parallel zu den Durchströ- mungskanälen anzuordnen. Weiterhin ist es möglich, die Mag- netfelderzeuger und/oder die Magnetfeldgradientenerzeuger quer zu den Durchströmungskanälen anzuordnen. Darüber hin- aus ist es möglich, die Magnetfelderzeuger und/oder die Magnetfeldgradientenerzeuger in einem Teil des Filtergehäu- ses quer, in einem anderen Teil parallel zu den Durchströ- mungskanälen anzuordnen. Welche der vorgeschlagenen Anord- nungen im Einzelnen benutzt werden, hängt im Wesentlichen von den magnetischen Eigenschaften der strömenden Flüssig- keit ab.

In einer weiteren Ausführung der Erfindung sind die Magnet- felderzeuger und/oder die Magnetfeldgradientenerzeuger als stromführende Drähte ausgebildet und durch eine Isolier- schicht zur Kurzschlußverhinderung untereinander und von

den Durchströmungskanälen getrennt. Darüber hinaus sind die Magnetfelderzeuger und/oder Magnetfeldgradientenerzeuger als Stäbe aus dauermagnetischem Material ausgebildet und eng an die Durchströmungskanäle anliegend angeordnet.

In einer weiteren Ausbildung der Erfindung weisen die Mag- netfelderzeuger und/oder Magnetfeldgradientenerzeuger in Strömungsrichtung ein Profil auf und sind unter Ausnutzung dieses Profils eng an die Durchströmungskanäle anliegend angeordnet.

In einer weiteren, vorteilhaften Ausbildung der Erfindung sind die Magnetfelderzeuger und/oder Magnetfeldgradienten- erzeuger mit einer Schutzschicht überzogen und dabei durch gegenseitige Berührung, die Strömungskanäle ausbildend, an- geordnet.

Die Erfindung wird anhand von Ausführungsbeispielen und Zeichnungen näher erläutert.

Es zeigen Fig. 1 einen Magnetfilter mit Felderzeugung durch Dauer- magneten außerhalb des Magnetfiltergehäuses, Fig. la einen Magnetfilter mit an gleicher Seite befind- lichen Zufluss und Abfluss, Fig. 2 einen Magnetfilter mit Felderzeugung durch Dauer- magneten außerhalb des Magnetfiltergehäuses mit in Durchflussrichtung zunehmendem Magnetfeld, Fig. 2a einen Querschnitt durch einen Magnetfilter mit Felderzeugung durch Dauermagneten außerhalb des Magnetfiltergehäuses mit einem Querschnitt des

Filterraumes, der eine gleichmäßig dichte Packung von Gradientenerzeugern und Strömungskanälen er- möglicht, Fig. 3 hohlfaserförmige Durchflusskanäle unmittelbar an Magnetfeldgradientenerzeugern anliegend, die als Teilchen oder Drähte ausgebildet sind, Fig. 4 einen hohlfaserförmigen Durchströmungskanal, des- sen Querschnitt sich der Form der anliegenden Ma- gnetfeldgradientenerzeuger anpasst, Fig. 5 mehrere Gradientenerzeuger in Form gezahnter Platten mit dazwischen angeordneten Strömungska- nälen, Fig. 6 spaltförmig ausgebildete Durchflusskanäle, Fig. 7 einen Magnetfilter mit Abstandshalter zwischen Magnetfeldgradientenerzeuger und Durchströmungs- kanal, wobei der Magnetfeldgradientenerzeuger in Strömungsrichtung zunehmend ausgebildet ist, Fig. 8 als Drähte ausgebildete Magnetfeldgradientener- zeuger, die bezüglich der Durchflusskänale einmal parallel und zum anderen quer verlaufen, Fig. 9a und 9b Durchströmungskanal mit spiralförmiger Anordnung um den Magnetfeldgradientenerzeuger herum, Fig. 10 Magnetfeld-und Magnetfeldgradienterzeugung durch stromdurchflossene leitfähige Drähte mit Strö- mungskanälen,

Fig. 11 Magnetfeld-und Magnetfeldgradienterzeugung durch Dauermagnetstäbe mit Strömungskanälen, Fig. 12 Magnetfeldgradienterzeugung durch profilierte Drähte mit Strömungskanälen und Fig. 13 dicht gepackte, mit Polymerschlauch überzogene Magnetfeldgradientenerzeuger, zwischen denen sich Strömungskanäle ausbilden In Fig. 1 ist ein Magnetfilter dargestellt, der eine ein- gangsseitige Kopplungseinrichtung 40 und eine ausgangssei- tige Kopplungseinrichtung 50 aufweist, mit denen die Einfü- gung in ein bestehendes Strömungssystem, das die magnetisch markierten biologischen Objekte enthält, leicht möglich ist. Mittels eines Fixierelementes 2, das beispielsweise als Überwurfmutter ausgebildet sein kann, sind die ein- gangsseitige Kopplungseinrichtung 40 und die ausgangsseiti- ge Kopplungseinrichtung 50 mit einem Magnetfiltergehäuse 1 verbunden. Der Magnetfelderzeuger 21 kann ein in Durch- flussrichtung zunehmendes Magnetfeld aufweisen. Dadurch wird eine gleichmäßigere Ablagerung magnetisch markierter Objekte auf der Abscheidefläche der Durchströmungskanäle 30 erreicht. Am Magnetfiltergehäuse 1 sind Magnetfelderzeuger 21 außen anliegend angeordnet. Als Magnetfelderzeuger sind hier Dauermagneten vorgesehen. Das Magnetfiltergehäuse 1 umschließt einen Filterraum 10. Im Filterraum 10 sind ein Bündel von Durchströmungskanälen 30 vorgesehen, zwischen denen Magnetfeldgradientenerzeuger 20 angeordnet sind. Die Abscheidefläche innerhalb der Durchströmungskanäle 30 ist so dimensioniert, dass alle magnetisch markierten biologi- schen Objekte innerhalb eines vorgegebenen Dispersionsvolu- mens abgeschieden werden können.

Fig. la zeigt einen Magnetfilter, der grundsäztlich aufge- baut ist, wie der gemäß Fig. l. Der Unterschied zwischen beiden besteht darin, dass die eingangsseitige Kopplungs- einrichtung 40 und die ausgangsseitige Kopplungseinrichtung 50 auf der gleichen Seite angeordnet sind.

In Fig. 2 ist ebenfalls ein Magnetfilter mit einer Felder- zeugung durch einen Magnetfelderzeuger 21, der außerhalb des Magnetfiltergehäuses 1 angeordnet ist, dargestellt. Der Magnetfelderzeuger 21, der hier auch als Dauermagnet ausge- bildet ist, weist in Durchflussrichtung ein zunehmendes Ma- gnetfeld auf. Dadurch wird eine gleichmäßigere Ablagerung magnetisch markierter Objekte auf der Abscheidefläche der Durchströmungskanäle 30 erreicht.

In Fig. 2a ist der Querschnitt durch einen Magnetfilter mit einem Magnetfelderzeuger 21, als Dauermagnet ausgebildet, außerhalb des Magnetfiltergehäuses 1 dargestellt, bei dem durch eine angepasste Form des Querschnittes des Filterrau- mes 10 gleichmäßig dichte Packung von Magnetfeldgradienten- erzeugern 20 und Durchströmungskanälen 30 erzwungen wird.

Die Durchströmungskanäle 30 können entweder als Hohlfasern ausgebildet sein oder sich einfach als Zwischenräume zwi- schen den aneinander anliegenden Magnetfeldgradientenerzeu- gern 20 ergeben.

In Fig. 3 sind mehrere benachbarte Magnetfeldgradientener- zeuger 20 dargestellt, die als Teilchen oder Drähte ausge- bildet sind und unmittelbar an Durchströmungskanälen 30, die hohlfaserförmig ausgebildet sind, anliegen.

In Fig. 4 ist der Durchströmungskanal 30 so geformt, dass sein Querschnitt sich der Querschnittsform des Magnetfeld- gradientenerzeugers 20 unmittelbar anpasst. Eine Wandung 31

des Durchströmungskanales 30 umschließt hierbei teilweise die Magnetfeldgradientenerzeuger 20.

Fig. 5 zeigt mehrere plattenförmige Mägnetfeldgradientener- zeuger 20, deren Berührungsflächen mit den Durchströmungs- kanälen 30 zahnartig ausgebildet sind, so dass auf diese Weise eine in Richtung einer Grundfeldrichtung 22 optimale Ausbildung des Magnetfeldgradienten erreicht wird.

Fig. 6 zeigt spaltförmig ausgebildete Durchströmungskanäle 30, die unmittelbar dicht anliegend Magnetfeldgradientener- zeuger 20 im Bereich der Wandung 31 aufweisen.

Gemäß Fig. 7 sind zwischen Durchströmungskanälen 30 Ab- standshalter 33 vorgesehen, da die Magnetfeldgradientener- zeuger 20 bei einer Grundfeldrichtung 22 in Durchströmungs- richtung 32 zunehmend ausgebildet sind.

Gemäß Fig. 8 sind die Magnetfeldgradientenerzeuger 20 als Drähte ausgebildet, die zu einem Teil parallel und zum an- deren Teil quer zur Durchströmungsrichtung 32 verlaufen.

Fig. 9 zeigt eine spiralförmige Anordnung der Magnetfeld- gradientenerzeuger 20 um die Durchströmungskanäle 30 herum.

In Fig. 10 erfolgt die Magnetfeld-und Magnetfeldgradien- tenerzeugung durch stromdurchflossene Drähte 23, die von einer Isolierung 24 umgeben sind. Die Isolierung 24 kann auch eine thermische Isolierung sein, wenn die Drähte 23 durch Abkühlung auf sehr tiefe Temperaturen supraleitfähig sind. Der Durchströmungskanal 30 liegt wiederum eng an den Magnetfeld-und Magnetfeldgradientenerzeugern 23 an.

In Fig. 11 erfolgt die Magnetfeld-und Magnetfeldgradien- tenerzeugung durch stabförmige Dauermagnete 27, deren Pola-

risierungsrichtung 26 senkrecht zur Stabachse gerichtet ist. Der Durchströmungskanal 30 liegt wiederum eng an den Magnetfeld-und Magnetfeldgradientenerzeugern 27 an.

In Fig. 12 wirkt ein Magnetfeld 22 von äußeren Magnetfeld- erzeugern auf profilierte Magnetfeldgradientenerzeuger 20, die eng an Durchströmungskanäle 30 anliegen. Die Profilie- rung führt dazu, daß nicht nur quer zur Strömungsrichtung 32 Magnetkräfte wirken, sondern auch parallel bzw. antipa- rallel zur Strömungsrichtung, wodurch ein Mitreißen der magnetisch markierten biologischen Objekte durch die Strö- mung verhindert wird.

In Fig. 13 werden ferromagnetische Gradientenerzeuger 20 mit Schutzschichten 28 durch das äußere Feld 22 magneti- siert. Die Gradientenerzeuger 20 sind dicht aneinander ge- preßt, so daß sich Durchströmungskanäle 30 zwischen den Gradientenerzeugern ausbilden.

Bezugszeichenliste '1 Magnetfiltergehäuse 2 Fixierelement 10 Filterraum 20 Magnetfeldgradientenerzeuger 21 Magnetfelderzeuger 22 Grundfeldrichtung 23 Leiter 24 Isolierung 25 Stromrichtung 26 Polarisierungsrichtung 27 Dauermagnetwerkstoff 28 Umhüllung 30 Durchströmungskanal 31 Wandung 32 Durchströmungsrichtung 33 Abstandshalter 40 eingangsseitige Kopplungseinrichtung 50 ausgangsseitige Kopplungseinrichtung 60 Distanzplatte