DIAZ TEJO LUIS ANGEL (ES)
REQUENA PEREZ FELIPE (ES)
ASENSIO DOMINGUEZ RAMON (ES)
DIAZ TEJO LUIS ANGEL (ES)
REQUENA PEREZ FELIPE (ES)
WO1994026758A1 | 1994-11-24 |
EP0879823A1 | 1998-11-25 | |||
US4328334A | 1982-05-04 |
1. | Un procedimiento de obtención de azaeritromicina de fórmula 1, por hidrogena ción del 9deoxo6deoxi6, 9epoxi9,9adidehidro9aazahomoeritromicina A (fórmula 111) que se transforma en 9deoxo9aaza9ahomoeritromicina A (azae ritromicina) mediante reducción catalítica, 1 111 caracterizado porque : el disolvente utilizado es un alcohol de 13 átomos de carbono o sus mez clas con agua; la solución se ajusta con ácidos a un pH entre 5,5 y 6; se utiliza como catalizador un metal noble ; la hidrogenación se realiza a una presión entre 15 bares; la temperatura de hidrogenación puede estar entre 20 y 50°C ; la azaeritromicina se cristaliza directamente en el medio de reacción (una vez separado el catalizador por filtración). |
2. | Procedimiento según la reivindicación 1, donde el alcohol utilizado es el isopro panol, etanol o metanol. |
3. | Procedimiento según la reivindicación 1, donde el catalizador utilizado preferen temente es platino al 5% en carbón. |
4. | Procedimiento según la reivindicación 1, donde el ácido utilizado es el ácido perciórico o el ácido clorhídrico. |
5. | Procedimiento según la reivindicación 1, donde la temperatura de hidrogenación está preferentemente comprendida entre 30 y 40°C. |
6. | Procedimiento según la reivindicación 1, donde la cristalización se hace me diante eliminación del disolvente a vacío, adición de agua, ajuste a pH básico (entre 1010,5) con un álcali, manteniendo la temperatura entre 3545°C. |
, (111) Antecedentes La azitromicina es un antibiótico macrólido obtenido por síntesis química a partir de la eritromicina A, es más estable que ésta y posee un amplio espectro de acción que incluye bacteria gram negativs y microorganismos intracetutares. Está descri- to en las patentes US 4474768 y US 4517359.
Según el ejemplo descrito en la patente US 4517359, la azitromicina se obtiene por metilación reductora de la azaeritromicina con una mezcla de ácido fórmico y for- maldehído acuoso bajo reflujo de cloroformo (reacción de Eschweiler-Clarke). Se- gún la patente US 4474768 la azitromicina se obtiene mediante oxidación de la azaeritromicina para obtener el N-óxido derivado, seguido de metilación e hidroge- nación catalítica.
La obtención de azaeritromicina (9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A) se descri- be en la patente US 4328334. Su síntesis a partir de eritromicina A consta de va- rias etapas : - obtención de la 9-oxima de eritromicina A, por reacción con clorhidrato de hidro- xilamina ;
- obtención del 6,9-iminoéter (9-deoxo-6-deoxi-6, 9-epoxi-9,9a-didehidro-9a- homoeritromicina A) mediante una transposición de Beckmann de la oxima de la eritromicina A; - obtención de azaeritromicina por reducción del iminoéter con borohidruro sódico en metanol o hidrogenación catalítica a alta presión con ácido acético como di- solvente.
Recientemente la patente EP 0879823 describe la síntesis de azitromicina a partir de iminoéter directamente en el mismo reactor. Los rendimientos oscilan entre el 50 y el 87%; en todos los ejemplos las hidrogenaciones se realizan a 60-70 bares usando rodio como catalizador y el ácido acético como disolvente.
Descripción de la invención El objeto de la presente invención es un nuevo procedimiento de obtención de azaeritromicina más sencillo, económico e industrializable que los descritos hasta la fecha.
De acuerdo a la presente invención, se ha encontrado que el 6,9-iminoéter de la eritromicina puede ser reducido catalíticamente a baja presión (menos de 5 bares), tras un ajuste de pH con un ácido apropiado y utilizando como disolventes alcoho- les de 1-3 átomos de carbono o mezclas de éstos con agua. En las condiciones adecuadas se obtiene una azaeritromicina de alta pureza con un buen rendimiento.
En un desarrollo típico de esta invención, el 6,9-iminoéter de la eritromicina A, obte- nido según se describe en la patente US 4328334, es reducido catalíticamente a baja presión (entre 1-5 bares) para obtener azaeritromicina. Como disolvente para la reacción se utilizan alcohols de 1-3 átomos de carbono o mezclas de los mis- mos con agua. Se ha comprobado que en estos disolventes y después de un ajus- te de pH con un ácido adecuado (como el ácido perclórico o el ácido clorhídrico), la reacción transcurre con relativa rapidez (3-4 horas) en condiciones suaves de tem- peratura (25-45°C). Además, en medios hidroalcohólicos el 6,9-iminoéter no evolu- ciona hacia el 9,11-iminoéter descrito en la patente WO 94 26758. El producto ob-
tenido se cristaliza directamente en solución acuosa básica. El calentamiento de la suspensión entre 35-45°C mejora el rendimiento de cristalización.
Las principales ventajas que aporta este procedimiento respecto a los métodos ya descritos se enumeran a continuación : - la hidrogenación se realiza a baja presión (1-5 bares) lo que suponen una ma- yor seguridad y economía en las instalaciones industriales. Hasta ahora en to- dos los ejemplos descritos de hidrogenaciones catalíticas, éstas se llevan a ca- bo a más de 40 bares; - los tiempos de hidrogenación son más cortos que los descritos en la bibliogra- fía; - los disolventes utilizados son alcohols de bajo peso molecular o sus mezclas con agua; - se emplean bajas cantidades de catalizador. El catalizador se pueden usar va- rias veces, sin que se detecten pérdidas de rendimiento y/o metal noble ; - el producto se recupera directamente por precipitación; - los rendimientos obtenidos son mejores que los descritos : se pueden obtener hasta 0,85 kg de azaeritromicina por kg de iminoéter.
Los siguiente ejemplos no limitativos ilustran la invención : Eiemplos Ejemplo 1.- Obtención de 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (azaeritromicina) A un reactor que contiene 25 mi de isopropanol y 25 mi de agua se añaden 9,2 g de 9-deoxo-6-deoxi-6, 9-epoxi-9, 9a-dídehidro-9a-homoeritromicina A (0,0126 moles).
La solución se ajusta a pH 5,7 con ácido clorhídrico al 35% y se adicionan 1,8 g de catalizador de platino al 5% en carbón (50% de humedad). La mezcla se hidrogena a 3 bares y 35°C durante 4 h. El catalizador se separa de la solución por filtración, lavando el filtro con 20 ml de mezcla isopropanol/agua. La solución se concentra a vacío hasta la mitad de volumen inicial. Se añaden 100 mi de agua. La solución obtenida se lleva a pH 10,7 con una solución de NaOH y se calienta a 37°C. El
producto cristalizado se separa por filtración. Se obtienen 7,6 g de azaeritromicina (0,0104 moles).
Ejemplo 2.- Obtención de 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (azaeritromicina) A un reactor que contiene 32 ml de etanol y 8 ml de agua, se añaden 9,2 g de 6,9 iminoéter (0,0126 moles). La solución se ajusta a pH 5,8 con ácido perclórico y se adicionan 1, 9 g de catalizador húmedo (50% p/p) de platino al 5% en carbón. La mezcla se hidrogena a 3,5 bares durante 6 h. El catalizador se separa de la solu- ción por filtración, lavando el filtro con 20 ml de mezcla etanol/agua. La solución se concentra a vacío hasta obtener un líquido aceitoso. Sobre éste se añaden 110 mi de agua. La solución obtenida se lleva a pH 10,7 con una solución de NaOH y se calienta a 37°C. El producto cristalizado se separa por filtración. Se obtienen 7,0 g de azaeritromicina (0,0095 moles).
Ejemplo 3.- Obtención de 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (azaeritromicina) A un reactor que contiene 45 mi de metanol se añaden 9,2 g de 6,9 iminoéter (0,0126 moles). La solución se ajusta a pH 5,7 con ácido clorhídrico al 35% y se adicionan 1,9 g de catalizador de platino al 5% en carbón (50% de humedad). La mezcla se hidrogena a 4 bares y 35°C durante 8 h. El catalizador se separa de la solución por filtración, y ésta se concentra a vacío hasta obtener un líquido aceito- so. Sobre este aceite se añaden 120 mi de agua y se ajusta el pH entre 10,5-11 con una solución de NaOH. La mezcla se calienta a 40°C. Precipita un sólido que se separa por filtración. Se obtienen 7,7 g de azaeritromicina (0,0105 moles).