SINTESIS Y LA DISPERSION SOLIDA AMORFA QUE LA CONTIENE

MEMORIA DESCRIPTIVA

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al proceso de preparación de Apalutamida: 4-[7-[6-ciano-5- (trifluorometil)-piridin-3-il]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro [3.4]oct-5-il]-2-fluor-N- metilbenzamida, de fórmula (I)

Además, la presente invención se refiere a los intermediarios de síntesis de formula XI utilizados en el proceso de preparación de la Apalutamida N- (6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-oxopiridin-l(2//) -carbotioamida y de formula XII

Compuesto XII

1 ,3 -bis(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3 -il)tiourea También la presente invención comprende un proceso de preparación de la Dispersión Solida Amorfa (DSA) que contiene Apalutamida, un excipiente farmacéuticamente aceptable en uno o más solventes seleccionados entre cloruro de metileno, metanol, acetona, o sus mezclas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Apalutamida es un antiandrógeno y está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata no metastásico, resistente a la castración.

El documento WO2007/126765 A2 describe compuestos derivados del núcleo hidantoína y métodos para su síntesis, como se muestra en el Esquema 1. Incluye un proceso de preparación de Apalutamida consistente en hacer reaccionar el isotiocianato de formula (III) con el nitrilo de formula (V) por aplicación de microondas a 80°C durante 20 hs.

Esquema 1

A su vez, el compuesto de formula (III) es generado a partir de la piridina de formula (II) por tratamiento con tiofosgeno y el compuesto de formula (V) por reacción de la anilina de formula (IV) con ciclobutanona en presencia de cianuro de sodio en medio ácido.

Los documentos W02008/119015 A2 y WO 2011/103202 describen métodos similares que, si bien prescinden del empleo de microondas, obtienen Apalutamida a través del intermediario de formula (III) generado por tratamiento con tiofosgeno.

El tratamiento con sales de cianuro de un análogo halogenado de laN-metilamida de formula (IV) también está presente en un proceso descripto en el documento W02016/100645. En este documento, un camino de obtención de Apalutamida se completa a través de reacciones de acoplamiento carbono-carbono, empleando catalizadores metálicos.

El documento W02016/100652 A2 reporta un proceso que se resume en el Esquema 2. Un derivado A-protegido del ácido ciclobutancarboxílico de formula (VII) se hace reaccionar con la piridina de formula (II), la amida resultante de formula (VIII) se desprotege en el paso siguiente para dar la consiguiente amina de formula (IX). Dicha amina se somete a N-aril ación con halogenuro de arilo de formula (X). Finalmente, la formación del núcleo de tiohidantoína lleva a Apalutamida, por un camino directo cuando el sustituyente W es N- mctilamida o por previa amidación cuando el sustituyente W es metoxi-.

Esquema 2

Si bien este enfoque evita el empleo de sales de cianuro, obtiene Apalutamida a través de un camino largo, de sucesivas transformaciones, protecciones y desprotecciones.

Como se muestra en el esquema 3, diversos documentos muestran vías de síntesis que evitan los derivados de cianuro a través del uso de derivados de ácido carboxílico o ésteres de ácido carboxílico o sus sales (compuestos A¡). En los documentos W02018/136001, CN108069869, US2019/0276424 Al y WO2019/229625 Al, estos intermedios (A¡) se hacen reaccionar preferentemente con el derivado isotiocianato de formula (III), generado previamente por el tratamiento de la piridina de formula (II) con tiofosgeno. Por otro lado, en el documento CN 107501237 se prefiere generar el compuesto de formula (III) in situ poniendo en contacto uno de los compuestos (A¡) con la piridina de formula (II) en presencia de tiofosgeno. El documento US2020/0024250 Al emplea sales orgánicas o inorgánicas de formula (Ai) (G = OH) para obtener Apalutamida a partir del isotiocianato de formula (III). Esquema 3

En función de lo expuesto, se evidencia la necesidad de contar con un proceso de síntesis de Apalutamida que sea sencillo, que no emplee reactivos extremadamente tóxicos y difíciles de transportar como el tiofosgeno o los cianuros, que no involucre el empleo de radiación de microondas, ni métodos largos de protección y desprotección, que no emplee catalizadores y/o reactivos costosos o nocivos para el medio ambiente. Se requiere de un proceso que posea aplicabilidad industrial siendo económicamente viable en escala productiva. Es de destacar los procesos mencionados anteriormente en la solicitud US 2019/0276424 ya que presenta ejemplos ejecutados en viales sellados en cantidades de miligramos, tiempos de reacción superiores a 60 hs y en donde ni siquiera se aísla el producto motivo de la invención. Los rendimientos son estimados empleando técnicas analíticas. Además, la pureza de las muestras no es reportada siendo esto una de las condiciones indiscutibles a cumplir en el caso de ingredientes farmacéuticos activos de uso en humanos.

El documento WO2019016747 describe dispersiones solidas amorfas de Apalutamida con excipientes farmacéuticamente aceptables, en especial hidroxipropilmetilcelulosa ftalato (HPMC ftalato), copovidona, acetato de celulosa ftalato, polivinil acetato ftalato. Los procedimientos utilizados en este antecedente no comprenden escalado industrial ya que utilizan evaporación del solvente con vacío de la solución obtenida. Además, se observan rendimientos muy bajos y la necesidad de realizar un posterior secado luego de producida la dispersión solida amorfa.

Finalmente, teniendo en cuenta la pobre solubilidad de Apalutamida en los medios acuosos, se presentan las condiciones para la obtención de la Dispersión Solida Amorfa que contiene este activo. Es conocido que la formación de dispersiones solidas amorfas es la estrategia más importante y de avanzada para mejorar la velocidad de disolución y la solubilidad aparente de drogas pobremente solubles en medios acuosos. Existen otras estrategias posibles para mejorar las características físicas de drogas con baja solubilidad en agua como por ejemplo la disminución del tamaño de partículas por micronización, o bien el empleo de fases solidas amorfas de los activos, pero ambas presentan severos inconvenientes al evaluar las estabilidades de estas durante los procesos de formulación ya que existe una marcada tendencia de los amorfos a cristalizar o transformarse en las fases solidas cristalinas termodinámicamente más estables. Las Dispersiones Solidas Amorfas (DSA) han demostrado su estabilidad en estas condiciones. Estas DSA consisten en dos o más componentes, generalmente un “carrier polimérico”, la droga o IFA y un agente estabilizante y/o surfactante. El rol más importante del carrier en la DSA es minimizar la movilidad de la molécula de activo para evitar la separación de fases y la recristalización de la droga durante el almacenamiento. Por otro lado, posiblemente la mejora de la solubilidad se deba al cambio en el estado polimórfico de la droga pasando de ser un sólido cristalino a ser un sólido amorfo. Estas DSA son consideradas sistemas homogéneos, no reconociéndose la separación de fases entre los componentes.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención provee un proceso novedoso para la obtención de Apalutamida de formula (I) y de su DSA. El proceso de síntesis es ventajoso en comparación con los métodos conocidos porque no requiere del uso de compuestos altamente tóxicos ni difíciles de obtener comercialmente como tiofosgeno o como las sales de cianuro. Además, resulta económicamente eficiente ya que no emplea catalizadores costosos ni etapas de protección/desprotección que impactan negativamente en la economía de átomos. El proceso de la presente invención es sencillo de escalar a nivel industrial y tiene bajo impacto medioambiental ya que reemplaza el tiofosgeno por un agente tiocarbonilante sólido, seguro, no volátil y sencillo de transportar. El proceso objeto de la presente invención incluye intermediarios novedosos, así como los métodos para su preparación.

Como se muestra en el Esquema 4, el proceso sintético objeto de la invención, comprende: a) sustitución nucleofílica del ácido 1-aminociclobutano-l-carboxílico sobre un compuesto de fórmula 4-halo-2-fluoro-N-metilbenzamida (X-l) donde el halógeno en posición 4 se selecciona del grupo cloro, bromo o yodo; para dar el compuesto de fórmula (A-l): ácido l-((3-fluoro-4- (metilcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l-carboxílico. Durante esta etapa, el proceso objeto de la presente invención, también ofrece ventajas significativas respecto de procesos similares descriptos en los documentos previamente citados. Las ventajas se detallan a continuación: empleo para la sustitución nucleofilica sales de cobre, específicamente yoduro cuproso en presencia de carbonato de potasio en dimetilsulfóxido lo que facilita el proceso de aislamiento del intermedio de formula A-l, el que es obtenido directamente por agregado de agua al medio de reacción lográndose así la precipitación del compuesto y evitando procesos extractivos tediosos y de difícil aplicación industrial. b) esterificación del grupo carboxílico del compuesto de fórmula (A-l) para dar el compuesto de fórmula (A-2). En esta etapa se desarrollaron condiciones de reacción que permiten la obtención del intermedio A-2 en un corto período de tiempo (1,5-3 hs) versus los tiempos reportados en los documentos previamente mencionados que oscilan entre 16 y 22 hs. El compuesto A-2 es aislado directamente por precipitación con agua y aislado por filtración con rendimientos que oscilan entre 92-95%. c) tratamiento del compuesto de fórmula (II) con un agente tiocarbonilante, preferentemente seleccionado de un grupo de agentes tiocarbonilantes seguros y comercialmente disponibles, para obtener el intermediario de fórmula (XI). Alternativamente, el compuesto de fórmula (II) puede tratarse con un agente tiocarbonilante seguro y comercialmente disponible, para obtener el intermediario de fórmula (XII) o una mezcla de ellos. El empleo de un agente tiocarbonilante en lugar de tiofosgeno brinda numerosas ventajas operativas a nivel industrial: evita el manipuleo de un reactivo altamente toxico y de difícil transporte impactando en los tiempos y costos de provisión. Los agentes tiocarbonilantes empleados son sólidos de fácil manipuleo en grandes cantidades, son no volátiles y de fácil transporte. d) condensación de uno de los intermediarios activados de fórmula (XI) o (XII) o una mezcla de ellos, ya sea aislados o en un proceso one pot, con un éster de fórmula (A-2) para obtener Apalutamida crudo. El proceso detallado en la presente invención brinda las condiciones necesarias para realizar las dos últimas etapas en una única etapa sintética ( “one-pot”) lo que brinda la reducción de numerosas horas de trabajo y operaciones industriales de aislamiento redundando en un menor costo operativo. Las condiciones desarrolladas en la presente invención originan un producto que solo requiere de una purificación simple por recristalización para lograr la calidad adecuada para su uso en humanos. e) purificación de Apalutamida crudo obtenido en el paso d). Esquema 4

Los intermediarios de fórmula (XI) y (XII) son novedosos y forman parte de la presente invención. Su uso es particularmente ventajoso ya que dan origen al núcleo de tiohidantoína propio de Apalutamida y otros agentes antiandrogénicos, evitando el uso de tiofosgeno. En cambio, se generan empleando agentes tiocarbonilantes seguros y comercialmente disponibles. Los agentes tiocarbonilantes del paso c) pueden ser: l,l'-tiocarbonilbis(piridin-2(lH)-ona), 1,1 - tiocarbonilbis(lH-benzotriazol, 1-1 -tiocarbonildiimidazol, feniltionocloroformiato, 0,0- di(piridin-2-il)carbonotionato .

Además, en la presente invención, se describe el proceso de obtención de la dispersión sólida amorfa (DSA) que contiene la Apalutamida obtenido por el proceso de la presente invención, un excipiente farmacéuticamente aceptable en uno o más solventes seleccionados entre metanol, acetona, o sus mezclas.

Los “excipientes farmacéuticamente aceptables” pueden seleccionarse entre succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) número cas 71138-97-1, es una mezcla de ácido acético y esteres de ácido monosuccinico de hidroxipropilmetilcelulosa (nombre IUPAC celulosa, éter de 2-hidroxipropilmetilo, acetato, butanodioato de hidrogeno). Hay distintos grados disponibles que se diferencian en función del grado/relación de sustitución (contenido de acetilo/contenido de succinoilo) y el tamaño de partícula (micronizado y granular). En un aspecto particular de la invención, el HPMCAS con Apalutamida es HPMCAS-LG (grado granular) o HPMCAS-LF (grado micronizado), particularmente HPMCAS-LG en un tamaño de lote de 2 Kg. La patente W02016090098A1 describe condiciones que requieren de mayor tiempo de proceso, secado de la dispersión y empleo de solventes tales como diclorometano. Nuestro proceso emplea como solvente preferentemente acetona, y aplica condiciones que evitan el posterior secado de la dispersión con la consiguiente reducción de tiempos operativos y manipuleo de un activo de alta potencia con el potencial impacto en la salud de los operadores.

El empleo de acetona como solvente de formulación junto con el excipiente HPMCAS-LG y las condiciones desarrolladas en nuestros laboratorios conducen como resultado a un proceso robusto y fácil de escalar. Al utilizar acetona como solvente de formulación, no fue necesario incluir un proceso de secado en estufa a 40°C posterior al proceso de dispersión.

Se optimizaron los parámetros de formulación diferenciándose significativamente de la patente W02016090098A1.

Operativamente se optimizó el uso del equipo spray dryer Buchi Mini Spray Dryer B-290 mejorándose notablemente la cantidad obtenida de DSA/h con respecto a la bibliografía existente.

El término "dispersión solida" se refiere a un sistema en estado solido que comprende al menos dos componentes, donde un componente se dispersa mas o menos de manera uniforme en la totalidad del otro componente. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química o físicamente uniforme u homogéneo o consiste en una fase, dicha dispersión solida será denominada una solución solida en la presente. Las soluciones solidas son sistemas físicos que se prefieren debido a que los componentes en ellas suelen ser fácilmente biodisponibles para los organismos a las que se los administran. Esta ventaja permite que dichas soluciones solidas pueden formar soluciones liquidas cuando entran en contacto con un medio liquido tal como los jugos gástricos. La facilidad de disolución puede ser atribuida al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución solida es menor que la requerida para la disolución de los componentes de una fase solida cristalina o microcristalina.

EJEMPLOS DE REALIZACION DE LA INVENCION

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de algunos aspectos de la invención y se proveen con el sólo efecto de ayudar a entender el alcance de la invención y de ninguna manera deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención que se describe en las reivindicaciones que siguen a continuación. Ejemplo 1: Síntesis del ácido l-((3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l- carboxílico (A-l)

En un balón de tres bocas de 5 L, provisto de agitación mecánica, refrigerante, sensor de temperatura y atmósfera de Nitrógeno, se cargaron 4-bromo-2-fluoro-N-metilbenzamida (249,3 g; 1,07 mol), ácido 1-aminociclobutano-l-carboxílico (172,9 g; 1,50 mol), carbonato de potasio (327,4 g; 2,37 mol), yoduro cuproso (41,2 g; 0,22 mol), 1,2 L de DMSO y 50 mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo a 85-95 °C durante 7 - 9 hs (control de fin de reacción por UPLC). Finalizada la reacción se agregó agua (1,25 L) gota a gota, se homogeneizó la suspensión por agitación y se filtró. El filtrado obtenido se sometió a lavados con diclorometano (3 x 500 mL). Se separaron las fases y se ajustó el pH de la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico 6N. Alcanzado pH =3, se obtuvo una suspensión que se enfrió, se mantuvo a 2 °C durante una hora y se filtró. El sólido húmedo se lavó con agua y resolvió completamente en una solución de hidróxido de sodio 4N. La solución se mantuvo bajo agitación a 20 °C durante una hora. Se ajustó el pH de la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico 6N. Alcanzado pH =3-4, se obtuvo una suspensión que se mantuvo a 2-5 °C durante una hora y se filtró. El sólido húmedo se lavó con agua (3 x 300 mL) y secó en estufa con vacío a 40 °C para obtener 104,0 g del compuesto (A-l). Las aguas madres resultantes se llevaron a pH= 1-2 con 320 mL de solución de ácido clorhídrico 6 N, se filtró el sólido obtenido y se lavó con agua. El sólido obtenido se secó en estufa a presión reducida a 40 °C para obtener una segunda cosecha de 119,2 g del compuesto (A-l). (Masa total obtenida: 222,1 g, 0,83 mol, Rendimiento: 78%, Pureza (UPLC): 99%)

Ejemplo 2: Síntesis del ácido l-((3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l- carboxílico (A-l)

En un balón de 22 L de tres bocas, provisto de agitación mecánica, refrigerante, sensor de temperatura y corriente de Nitrógeno, se cargaron 4-bromo-2-fluoro-N-metilbenzamida (995 g; 4,29 mol), ácido 1-aminociclobutano-l-carboxílico (691 g; 6,0 mol), carbonato de potasio (1304 g; 9,43 mol), yoduro cuproso (163 g; 8,6 mol), DMSO (5 L) y agua (200 mL). La mezcla de reacción se mantuvo a 80-95 °C durante 9-11 hs. Finalizada la reacción se llevó a 40 °C y se agregó lentamente agua (5 L). Se homogeneizó la suspensión por agitación y se aisló un insoluble. El fdtrado obtenido se sometió a un lavado con diclorometano (3 L). Se separaron las fases y se ajustó el pH de la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico 6N. Alcanzado pH =3, se obtuvo una suspensión que se enfrió, se mantuvo a menos de 5 °C durante una hora y se filtró. El sólido húmedo se lavó con agua fría (3 x 800 mL y seco hasta peso constante para rendir 983 g del Compuesto (A-l) crudo (Rendimiento = 86%, Pureza (UPLC): 99%)

Ejemplo 3: Purificación del ácido l-((3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l- carboxílico (A-l)

En un balón de 12 L provisto de agitación, refrigerante, sensor de temperatura y corriente de Nitrógeno se cargó el ácido l-((3-fhioro-4-(metilcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l- carboxílico crudo (983 g). Se agregó lentamente una solución de hidróxido de sodio 4N hasta que se alcanzó disolución total a 25-30°C. La solución se mantuvo bajo agitación a 25 °C durante una hora. Se llevó a pH =1 con una solución de ácido clorhídrico 6N. Alcanzado pH = 1, se obtuvo una suspensión espesa que se mantuvo a 2-5 °C durante una hora y se filtró. El sólido húmedo se lavó repetidas veces con agua y se secó en estufa con corriente de aire a 40 °C para obtener 981 g del compuesto (A-l) (Rendimiento = 99,8%, Pureza (UPLC): 99%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 = 12.61 (sa, 1H), 7.63 (t, 1H, J= 4.6Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8,7Hz), 7.16 (s, 1H), 6.23 (dd, 1H, J = 8.7Hz, 2.1Hz), 6.00 (dd, 1H, J = 14.4Hz, 2.1Hz), 2.72 (d, 3H, J = 4.5Hz), 2.60 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).

Ejemplo 4: Preparación de l-((3-fluoro-4-(metillcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l- carboxilato de metilo (A-2)

En un balón de 5 L de tres bocas, provisto de agitación magnética, refrigerante, sensor de temperatura y atmósfera de Nitrógeno, se cargaron el ácido l-((3-fluoro-4- (metilcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l-carboxílico (A-l) (216,7 g; 0,81 mol) y 1,1 L de Metanol. Se enfrío con baño de hielo/agua. Cuando se alcanzó una temperatura interior menor a 10 °C, se agregó lentamente cloruro de tionilo (110 mL; 1,52 mol). Al finalizar el agregado, se llevó la mezcla de reacción a reflujo, hasta alcanzar conversión completa luego de 1 hora. Finalizada la reacción, se cortó por agregado de agua (1,1 L). La suspensión resultante se enfrió lentamente y se mantuvo con agitación durante una hora a una temperatura menor a 5 °C. Se filtró el sólido, lavó con agua (3 x 200 mL) y luego con una solución de hidróxido de sodio 0,5 N (50 ml). El sólido húmedo se secó con vacío a 40 °C para obtener 216,2 g (0,77 mol) del compuesto (A-2) como un sólido blanco (Rendimiento = 95%, Pureza (UPLC): 99%).

Ejemplo 5: Purificación de l-((3-fluoro-4-(metillcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l- carboxilato de metilo (A-2)

En un balón de 3 L de tres bocas provisto de agitación magnética, refrigerante, sensor de temperatura, equipo de destilación y corriente de Nitrógeno se cargó el l-((3-fluoro-4- (metillcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l-carboxilato de metilo crudo (209,0 g) y Metanol (1,45 L). Se llevó a reflujo y se alcanzó disolución total luego de una hora de iniciado el calentamiento. Se concentró la solución resultante hasta alcanzar un volumen final estimado de 600 mL. La solución se enfrió progresivamente hasta una temperatura interior menor a 5 °C. La suspensión resultante se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante una hora. El producto así obtenido se filtró, se lavó con agua (2 x 150 mL) y secó en estufa con vacio a 40 °C para obtener 198.3 g del compuesto (A-2) (Rendimiento = 95%, Pureza (UPLC): 99.6%).

Ejemplo 6: Preparación del l-((3-fluoro-4-(metillcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l- carboxilato de metilo (A-2)

En un balón de 12 L de tres bocas, provisto de agitación mecánica, refrigerante, sensor de temperatura, frascos lavadores conteniendo hidróxido de sodio 4N y atmósfera de Nitrógeno, se cargaron el ácido l-((3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l-car boxílico (A-l) (980 g; 3,68 mol) y 4,9 L de Metanol. Se enfrió con baño de hielo/agua. Cuando se alcanzó una temperatura interior menor a 5 °C, se agregó lentamente cloruro de tionilo (495 mL; 6,81 mol), manteniendo la temperatura interior por debajo de 20 °C. Al finalizar el agregado, se llevó la mezcla de reacción a reflujo, hasta alcanzar conversión completa luego de 1- 1,5 horas, finalizada la reacción, se agregó agua (4,9 L) lentamente a 50-60 °C. La suspensión resultante se enfrió lentamente y se mantuvo con agitación durante una hora a una temperatura menor a 5 °C. Se filtró y lavó el sólido con agua y con una solución de hidróxido de sodio 0,5 N. El sólido húmedo se secó parcialmente en estufa con corriente de aire a 40 °C para obtener 957 g de un sólido blanco cristalino ligeramente húmedo que se recristaliza tal cual en el ejemplo 7.

Ejemplo 7: Purificación de l-((3-fluoro-4-(metillcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l- carboxilato de metilo (A-2)

En un balón de 12 L de tres bocas provisto de agitación magnética, refrigerante, sensor de temperatura, equipo de destilación y atmósfera de Nitrógeno se cargó el l-((3-fluoro-4- (metillcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l-carboxilato de metilo crudo (957 g) proveniente del Ejemplo 6. Luego de agregar Metanol (6,7 L), se llevó a reflujo y se alcanzó disolución total luego de una hora de iniciado el calentamiento. Se concentró la solución resultante a presión reducida hasta alcanzar un volumen final estimado de 2,9 L. Al alcanzar el volumen establecido, se llevó a reflujo a presión atmosférica y se realizó un ajuste de pH hasta pH= 12 con solución metanólica al 10% de hidróxido de potasio (90 mL). La solución se enfrió progresivamente hasta alcanzar una temperatura menor a 5 °C. La suspensión resultante se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante una hora. El producto así obtenido se filtró, se lavó con agua (3 x 600 mL) y se secó en estufa con corriente de aire a 40 °C para obtener 876 g del compuesto (A-2) (Rendimiento global de preparación y purificación = 85%, Pureza (UPLC): 99%). 1H-NMR (500MHz, CDC13-dl): 5 = 7.90 (t, 1H, J = 9.0Hz), 6.58 (d, 1H, J = 9.0Hz), 6.30 (dd, 1H, J = 8.5Hz, 2.5Hz), 6.05 (dd, 1H, 15.0Hz, 2.0Hz), 4.76 (sa, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.98 (dd, 3H, 5.0Hz, 1.0Hz), 2.75 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).

Ejemplo 8: Preparación de Apalutamida

En un equipo de 5 L de tres bocas, provisto de agitación mecánica, refrigerante, sensor de temperatura y corriente de Nitrógeno, se cargaron l-((3-fluoro-4- (metillcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l-carboxilato de metilo (A-2) (150 g; 0,53 mol), 5- amino-3-(trifluorometil)picolinonitrilo (160,3 g; 0,86 mol), l,l'-tiocarbonilbis(piridin-2(lH)- ona) (236,3 g; 1,02 mol) y tolueno (2,2 L). La mezcla de reacción se agitó y calentó a 100 °C hasta que no se observó mayor avance de reacción. Este avance se logró luego de 5 hs de calentamiento. Finalizada la reacción, se llevó lentamente a 5 °C, y se mantuvo durante una hora. Se filtró por placa de celulosa para eliminar subproductos sólidos: 2-hidroxipiridina y (A-2) remanente. El sólido se lavó con tolueno frío (3 x 75 mL). El filtrado total se concentró a presión reducida y se cristalizó el producto por agregado de isopropanol (900 mL) a 50-60 °C. La suspensión se enfrió progresivamente hasta una temperatura interior menor a 5 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante una hora. El sólido así obtenido se filtró, lavó con isopropanol frío (3 x 75 mL) y se secó en estufa con vacio a 60 °C para obtener 178 g de Apalutamida (Rendimiento = 70%, Pureza (UPLC): 94%).

Ejemplo 9: Purificación de Apalutamida

En un balón de 3 L de tres bocas provisto de agitación mecánica, refrigerante y sensor de temperatura se cargó Apalutamida (174 g) obtenido en el Ejemplo 8. Se agregó Metanol (1040 mL) y agua (175 mL). Se llevó a reflujo y la solución resultante se filtró a través de placa de celulosa. La solución se enfrió progresivamente hasta una temperatura interior menor a 5 °C. La suspensión resultante se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante una hora. El sólido así obtenido se filtró, lavó con una mezcla de Metanokagua = 3:7 (260 mL) y secó en estufa con vacio a 40 °C para obtener 140 g de Apalutamida como un sólido blanco. (Rendimiento = 81%, Pureza (UPLC): 97%).

Ejemplo 10: Preparación de Apalutamida

En un balón de 22 L de tres bocas, provisto de agitación mecánica, refrigerante, sensor de temperatura y corriente de Nitrógeno, se cargaron l-((3-fluoro-4- (metillcarbamoil)fenil)amino)ciclobutano-l-carboxilato de metilo (A-2) (845 g; 3,02 mol), 5- amino-3-(trifluorometil)picolinonitrilo (903 g; 4,83 mol), l,l'-tiocarbonilbis(piridin-2(lH)-ona) (1,33 kg; 5,73 mol) y tolueno (12,7 L). La mezcla de reacción se agitó a 90-100 °C hasta que no se observó mayor avance de reacción. Este avance se logró luego de 9 - 11 hs de calentamiento. Finalizada la reacción, se llevó lentamente a 5 °C y se mantuvo durante una hora. Se fdtró por lona para eliminar subproductos sólidos: 2-hidroxipiridina y (A-2) remanente. El sólido se lavó con tolueno frío (3 x 220 mL). El filtrado total se concentró a presión reducida hasta Rv = 3-4 y se cristalizó el producto por agregado de isopropanol (5 L) a 50-60 °C. La suspensión se enfrió progresivamente hasta una temperatura interior menor a 5 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante una hora. El sólido así obtenido se fdtró, lavó con isopropanol frío (3 x 440 mL) y secó en estufa con vacío a 60 °C para obtener 979 g de Apalutamida (Rendimiento = 68%, Pureza (UPLC): 91%).

Ejemplo 11: Purificación de Apalutamida

En un balón de 12 L de tres bocas provisto de agitación mecánica, refrigerante y sensor de temperatura se cargó Apalutamida (885 g) obtenido en el Ejemplo 10 y Metanol (4,0 L). Se llevó a reflujo y la solución resultante se filtró a través de placa de celulosa. Se lavó la placa con Metanol caliente (0,4 L), la solución límpida se volvió a llevar a reflujo y se agregó 880 mL de agua. Se enfrió progresivamente hasta una temperatura interior menor a 5 °C. La suspensión resultante se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante una hora. El producto así obtenido se filtró, se lavó en embudo con una mezcla de Metanol :agua = 3:7 (2 x 800 mL) y se secó en estufa a presión reducida a 60 °C para obtener 765 g de Apalutamida como un sólido blanco. (Rendimiento = 86%, Pureza (UPLC):> 96%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 = 9.22 (dd, 1H,J= 2.1Hz, 0.6Hz), 8.76 (1H, J = 2.1Hz, 0.3Hz), 8,48 (ddd, 1H, J= 4.8Hz, 3.6Hz, 1.2Hz), 7.84 (1H, t, J = 8,1Hz), 7.47 (1H, dd, J = 10.5Hz, 1.8Hz), 7.39 (dd, J = 8.1Hz, 1.8Hz), 2.81 (d, 3H, J = 4.5Hz), 2.67 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.60, (m, 1H). Ejemplo 12: Dispersión Solida Amorfa de Apalutamida

Se trabajó con un porcentaje de sólidos (Apalutamida y excipiente farmacéuticamente aceptable) de 12,5% p/p en acetona (75.15 g). Se ajustó la temperatura de entrada de la tobera (T°inlet) para lograr una temperatura de salida al ciclón de 65-70°C. Condiciones: T°inlet: 145°C, Aspiración%: 100%, TTnert Loop: -18°C, CBomba: 30% T°outlet: 65-70°C y PtO: -59mbar. Se obtuvieron un total de 2,25 kg de DSA-PLT100 con una DSA/h promedio de 67,3g/h. Los rendimientos fueron en promedio del 92,6%. El sólido obtenido fue caracterizado por Difracción de Rayos X de polvo (Figura 1) correspondiendo a un sólido amorfo con una Distribución de Tamaño de Partícula menor a 40 micrones y con espectro infrarrojo característico (Fig. 2 a y b).

Figura 1

Referencia: Difracción Rayos X de polvo correspondiendo a un sólido amorfo (DSA de Apalutamida) con una Distribución de Tamaño de Partícula menor a 40 micrones Figura 2

Referencia: Espectro infrarrojo característico

Figura 2 cont.

El experto en la técnica tiene los conocimientos como para reconocer las condiciones, soluciones, reactivos, parámetros e instrumentos equivalentes a los descriptos anteriormente. El experto en la técnica tiene los conocimientos como para reconocer soluciones de referencia, métodos de calculo y ensayos de idoneidad adecuados.

Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la practica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.