Bracher (Heterocycles, 29,2093,1989) a déjà mentionné un procédé de préparation de quinoléine-5,8-dione à partir de la 5-amino-8-hydroxyquinoléine par oxydation par le dichromate. Ce procédé nécessite une double fonctionnalisation du noyau quinoléine et donc, met en oeuvre des matières premières peu accessibles et coûteuses. S. Ghosh (J. Fluorine Chem., 1994 ; 67 : 53-56) décrit des dérivés de quinoline-5-8diones obtenus par cycloaddition entre la p-benzoquinone et un diène substitué. La 4-chloroquinoline-5,8-dione est décrite comme intermédiaire de synthèse de composés tri ou tétracycliques plus complexes (M. Croisy-Delsey et a/., J. Heterocyclic Chem. 1993 ; 30 : 55-60), tandis que la 2-méthoxy-quinoléine-5,8- dione est un présentée comme un produit secondaire de N-alkylation de la 2,5,8 (1H)- quinolinetrione (C. Avendano et al. Synthesis 1991 ; 727-730). La 4-hydroxy-5,8- quinoline-quinone peut-être synthétisée à partir de la 2,5-diméthoxy aniline et de l'ester de l'acide méthyl-acrylique (P. Withopf et al. Tetrahedron, 1987 ; 43 (20) : 4549-4554). La quinoline-5,8 dione et la 2-chloro-4-méthyl-quinoline-5,8-dione sont les produits de départ servant à la synthèse de dérivés d'azaanthraquinone (K. T.

Potts et a/., J. Org. Chem., 1986 : 2011-2021). Des agents antimalariques dérivés de 6-amino-5,8-diméthoxyquinolines sont préparés à partir de 2-trifluoro-4-méthyle ou de 2-4 diméthyle quinoline-5,8-dione (C. Temple et a/., J. Med. Chem., 1974 ; 17 (6) : 615-619). Enfin, EP 0433 679 décrit des dérivés de quinoline-5,8-diones en tant qu'inhibiteurs de la réaction de Maillard dans l'organisme, celle-ci étant responsable (par dénaturation des protéines par des sucres) de plusieurs conséquences de la maladie diabétique (neuropathies, rétinopathies...).

II existe par ailleurs des méthodes de préparation de quinones par photoxydation de phénols (par exemple Chem. Comm., 2173,1996) mais il n'a jamais été envisagé d'appliquer de telles méthodes à des composés hétérocycliques et en particulier à des dérivés de quinoléine.

En effet, il n'était pas évident que de telles méthodes ne soient pas gênées par la présence du noyau pyridinique, attracteur d'électrons. On pouvait craindre également des réactions entre les quinones et I'azote du noyau pyridinique

pour conduire à des polymères colorés. C'est ce qui a été observé avec la 5- hydroxyisoquinoléine. il a maintenant été trouvé qu'un groupe particulier de 8- hydroxyquinoléines donne par photoxydation, en présence d'un sensibilisateur et décomposition de I'hydroxyperoxyde intermédiaire, des quinoléines-5,8-diones avec des rendements importants.

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de quinoléine-5,8-diones de formule :

dans laquelle : Ri, R2 et R3 sont choisis parmi t'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6-CHO,-OH,-OR,-COOH,-CN,-CO2R,-CONHR,-CONRR'-, -NH2,-NHCOR, morpholino et SO2H, R et R'étant choisis parmi les groupes alkyle en Ci-Ce et Ar étant un groupe aryle en Ce-Ci4, dans lequel on oxyde par l'oxygène sous faction d'un rayonnement actinique en solution dans un solvant organique et en présence d'une quantité catalytique d'un sensibilisateur, une 8-hydroxyquinoléine de formule :

dans laquelle Ri, R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, puis I'hydroperoxyde formé, de formule :

est décomposé en composé de formule 1.

La réaction d'oxydation par l'oxygène est effectuée dans un solvant organique dans lequel la 8-hydroxyquinoléine de départ de formule 11 est soluble. Le solvant est choisi avantageusement de telle façon que le sensibilisateur y soit égaiement soluble.

Le sensibilisateur peut être notamment la tétraphénylporphine (ou TPP), auquel cas le solvant peut être notamment le dichlorométhane.

On peut également utiliser d'autres sensibilisateurs et des solvants appropriés, et notamment : <BR> <BR> <BR> -rose bengale dans CH3CN, MeOH, EtOH, CHC13 ou eau ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bleu de méthylène dans CH3CN, MeOH, EtOH, CHC13 ou eau ; -tetra (4-pyridyl)-porphine dans CH2CI2 ou CHC13 ; -dicyanonaphtalène (DCN), dicyanoanthracène (DCA), dicyano- benzène (DCB) ; -bis tetra-fluoroborate de N, N'-diméthyl-2,7-diazapyrénium (DAP2+).

La réaction est effectuée avantageusement au voisinage de la température ambiante (15 à 25° C) sous irradiation, par la lumière visible sous barbotage d'oxygène, pendant une durée qui peut être de 2 à 8 heures.

L'hydroperoxyde formé de formule III se décompose spontanément sous agitation, notamment en présence de Na2SO4.

La présente invention a égaiement pour objet les quinoléine-5,8-diones de formule :

dans laquelle : Ri, R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C,-C6,-CHO,-OH,-OR,-COOH,-CN,-CO2R,-CONHR,- CONRR'-,-NH2,-NHCOR, morpholino et SO3H, R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en Ci-Ce et Ar étant un groupe aryle en C6-C, 4, à l'exception des composés dans lesquels : R, = H, R2 = H et R3 est choisi parmi H, CH3, CN et CHO.

R, =HouCH3, R2=FetR3=H<BR> R, =Cl, R2=HetR3=H R, = OH, R2 = H et R3 = COOH, COOCH3 ou CH3 R, = OH, R2 = COOH ou COOC2H5 et R3 = H R = H, R2 = H et R3 = OCH3 OH,R2=HetR3=HR1= R, =OCH3, R2=HetR3=H R1=CH3 R2=H et R3=Cl<BR> R, = CH3, R2 = H et R3 = CH3 EXEMPLES On donnera ci-après des exemples de mise en oeuvre du procédé selon la présente invention.

Mode opératoire généra) Dans une fiole en pyrex à faces planes, une solution du composé de formule 11 (2 mmol) dans le dichlorométhane (ou autre solvant si insoluble) (20 ml), contenant une quantité catalytique de tétraphénylporphine (TPP, 6 mg, soit 0,5 % en mole), est irradié à 20° C (refroidissement par eau) avec de la lumière visible (arc à xénon 1500 W, filtre pour radiations > 495 nm) sous barbotage d'oxygène pendant 2-8 heures (la réaction est suivie par CCM). La solution irradiée est ensuite versée sur Na2SO4 sec (3 g), agitée à température ambiante pendant 12 h et filtrée. Le solvant est évaporé et la quinone brute obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice.

On a rassemblé dans le tableau suivant les caractéristiques des différentes mises en oeuvre. Exemple Composé II Solvant Durée Composé II Composé ! Rendement Rendement récupéré % (purification par rapport au sur Si02) substrat converti wu CH2CI2 2 h 30 82% 82% OH (95 % brut 0propre) 2 CH2CI2 2 h 30 80% 80% OH N (98 % brut 0 propre) 0 0 3 N CN CH2CI2 8 h 15 % 73 % 86 % OH !) o Exemple Composé II Solvant Durée Composé II Composé I Rendement Rendement récupéré % (purification par rapport au sur Si02) substrat converti 'CHO CH2CI2 5 h 30 25% 51 % 68% OH CHU 0 00 ° 5 N C02Me CH2CI2 2 h/81 % 81 % OHC02Me 0 6 N CHZCIZ 2 h/j-89% 89% oh O 0 0' Exemple Composé 11 Solvant Durée Composé)) Composé) Rendement Rendement récupéré (purification par rapport au sur Si02) substrat converti x 0 o o 7 1% 0\NvPh CH2CI2 2 h 30/ph 53 % 53 % OH A OH x 0 8 02Me CH2CI2 2 h 21 % C02Me 50% 63% OH U OQ 9CH2C12 2h X XL N OH O 10 CH2CI2 2h 82% 82% 'N OU 6 OH 0 Exemple-7 comparatif CHzCIz 2 h' OH

On donnera ci-après les caractéristiques des produits obtenus.

Produit de l'exemple 1 : -solide jaune foncé ; F = 120-122° C -IR (CHC13) : 1670 cm -RMN'H 300 MHz (CDCI3) : 6 7,08 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 7,18 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 7,73 (m, 1 H) ; 8,44 (m, 1 H) ; 9,07 (m, 1 H) ppm -RMN 83C 75 MHz (CDCI3) : 6 127,9 (d) ; 129,1 (s) ; 134,6 (d) ; 138,0 (d) ; 139,1 (d) ; 147,4 (s) ; 154,8 (d) ; 183,2 (s) ; 184,5 (s) ppm.

-SM C9H5N02 (intensité relative) : m/z 159 (M', 100) ; 131 (25) ; 103 (51).

Produit de l'exemple 2 : -solide jaune foncé ; F = 135-140° C (décomp.) -IR (CHC13) : 1670 cm-' -RMN'H 300 MHz (CDCl3) : # 2,80 (s, 3H) ; 7,03 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 7,13 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 7,58 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 8,30 (d, 1H, J=8Hz) ppm.

- RMN 13C 75 MHz (CDCI3) : 5 25,3 (q) ; 127,0 (s) ; 127,8 (d) ; 134,6 (d) ; 137,9 (d) ; 138,8 (d) ; 146,9 (s) ; 165,2 (s) ; 183,5 (s) : 184,6 (s) ppm.

Produit de l'exemple 3 : -solide jaune-vert foncé ; F = 170-172° C -IR (CHCI3) : 2250 ; 1680 cm- -RMN'H 300 MHz (CDCi3) : 6 7,20 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 7,30 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 8,12 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 8,64 (d, 1H, J = 8 Hz) ppm - RMN 13C 75 MHz (CDCI3) : 8 115,7 (s) ; 130,1 (s) ; 131,9 (d) ; 136,4 (d) ; 138,2 (s) ; 138,3 (d) ; 139,7 (d) ; 147,9 (s) ; 181,1 (s) ; 182,8 (s) ppm.

Produit de t'exempte 4 -solide jaune-vert foncé ; F = 185-187° C (CHCl3):1720;1680cm-1-IR

-RMN'H 300 MHz (CDCl3) : # 7,20 (d, 1H, J = 11 MHz) ; 7,30 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 8,34 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 8,65 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 10,32 (s, 1H) ppm.

- RMN 13C 75 MHz (CDC13) 8 124,9 (d) ; 131,2 (s) ; 136,4 (d) ; 138,3 (d) ; 139,6 (d) ; 147,6 (s) ; 155,5 (s) ; 182,4 (s) ; 183,6 (s) ; 191,8 (d) ppm.

-SM C10H5NO3 (intensité relative) : m/z 187 (M+, 17) ; 159 (100) ; 103 (32).

Produit de l'exemple 5 : -RMN'H 300 MHz (CDC13) : 8 4,07 (s, 3H) ; 7,16 (d, 1H, J=10,5 Hz) ; 7,27 (d, 1H, J=10,5 Hz) ; 8,50 (d, 1H, J=8,1 Hz) ; 8,61 (d, 1H, J=8,1 Hz) ppm.

Produit de l'exemple 6 : -RMN'H 300 MHz (CDCl3) : 8 1,25 (d, 6H, J=7,2 Hz) ; 1,55 (d, 6H, 7,2 Hz) ; 3,62 (sept, 1H, J=7,2 Hz) ; 3,82 (sept, 1H, J=7,2 Hz) ; 7,07 (d, 1H, J=10,5 Hz) ; 7,17 (d, 1H, J=10, 5 Hz) ; 7,88 (d, 1H, J=8,2 Hz) ; 8,49 (d, 1H, J=8,2.

Hz) ppm.

Produit de l'exemple 7 : -RMN'H 300 MHz (CDCl3) : (2 rotamères ; 50 : 50) 8 1,40 et 1,50 (s, 9H) ; 4,50 et 4,55 (s, 2H) ; 4,70 et 4,77 (s, 2H) ; 7,03 (d, 1H, J=10, 5 Hz) ; 7,14 (d, 1H,J=10, 5 Hz) ; 7,15-7,35 (m, 5H) ; 7,48 et 7,61 (d, 1H, J=8,2 Hz) ; 8,33 (d, 1H, J=8,2 Hz) ppm.

Produit de l'exemple 8 : -RMN'H 300 MHz (CDCI3) : (2 rotamères ; 50 : 50) b 1,40 et 1,47 (s, 9H) ; 3,70 et 3,72 (s, 3H) ; 4,02 et 4,13 (s, 2H) ; 4,80 et 4,83 (s, 2H) ; 7,04 et 7,06 (d, 1H, J=10,5 Hz) ; 7,13 et 7,15 (d, 1H, J=10,5 Hz) ; 7,89 et 7,91 (d, 1H, J=8,3 Hz) ; 8,42 et 8,45 (d, 1 H, J) 8,3 Hz) ppm.

Produit de l'exemple 9 :

-RMN1H 300 MHz (CDCl3) : b 2,81 (s, 3H) ; 7,00 (d, 1H, J=10,4 Hz) ; 7,11 (d, 1H, J=10.4 Hz) ; 7,48 (d, 1H, J=4,9 Hz) ; 8,86 (d, 1H, J=4,9 ppm).

-SM [CroH7NO2] (intensité relative) : m/z 173 (M+, 100) ; 145 535) ; 117 (23) ; 91 (28).

Produit de l'exemple 10 : -RMN'H 300 MHz (CDCl3) : 5 2,55 (s, 3H) ; 7,04 (d, 1H, J=10,4 Hz) ; 7,14 (d, 1H,J=10, 4 Hz) ; 8,20 (s, 1H) ; 8,88 (s, 1H) ppm -SM [CioH7N02] (intensité relative) : m/z 173 (M+, 100) ; 145 (23) ; 117 (34) ; 91 (28). t ! apparaît que le succès du procédé dépend étroitement de la nature des produits de départ. Ainsi, par exemple, un composé de formule 11 dans lequel R3 est un groupe-CH20H n'est pas transformé en un produit de formule I mais conduit à une coloration brune et à une polymérisation.