Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-/l-Aryl-5-pyrazolcarbonsäurederivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl- oder 1-Aryl- substituierten 5-Pyrazolcarbonsäurederivaten umfassend die Umsetzung von substituierten 1,3- Dioxolanen und 1 ,4-Dioxanen mit Alkyl- oder Arylhydrazinen zu 1 -Alkyl- oder 1 -Aryl-substituierten dihydro-lH-Pyrazolen, deren Weiterreaktion unter Wasser ab Spaltung zu 1-Alkyl- oder 1-Aryl- substituierten Pyrazolen und deren Weiterverarbeitung zu 5-Pyrazolcarbonsäurederivaten. l-Alkyl-/l-Aryl-substituierte Pyrazole und 1-H-Pyrazole sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Anthranilsäureamiden, die als Insektizide Verwendung finden können.

In der Literatur ist bereits beschrieben, dass Pyrazole durch Reaktion von 1,3 Dicarbonylen oder entsprechenden 1 ,3 bis-elektrophilen Reagenzien mit Monoalkyl- oder Monoarylhydrazinen gebildet werden können (Synthesis 2004, Nl . pp 43-52). Jedoch wird berichtet, dass im Fall von Monoalkyl- oder Monoarylhydrazinen eine Mischung aus regioisomeren Pyrazolen resultiert (Tetrahedron 59 (2003), 2197-2205; Martins et al., T. L. 45 (2004) 4935). Versuche, exklusiv ein Regioisomer zu erhalten, schlugen fehl (JOC 2007, 72, 8243-8250). In der Literatur ebenfalls beschrieben ist ein Verfahren zur Herstellung von Trifluormethyl-Pyrazolen (WO 2003/016282). Ebenfalls ist Herstellverfahren von (Het)Aryl-substituierten Pyrazolen beschrieben (WO 2007/144100), wobei durch Reduktion von Diestern mit DIBAL oder LiALH ₄ die entsprechenden Pyrazole erhalten werden. Allerdings sind dabei sehr tiefe Temperaturen erforderlich, und die Verwendung von DIBAL ist unwirtschaftlich. WO 20 1 0 / 1 1 2 1 7 8 b e s c hre ib t di e H er s t e l lun g v o n 5- Pyrazolcarbonsäurederivaten durch Zyklisierung von Acetylenketonen, wobei für die Synthese von Acetylenketonen BuLi und sehr tiefe Temperaturen erforderlich (-70°C bis -80°C) sind.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer, wirtschaftlicher Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-/1 -Aryl-substituierten 5-Pyrazolcarbonsäurederivaten, die im Pyrazolring in der 3-Position einen weiteren Substituenten (CH ₂ -R ² ) tragen. Das Verfahren soll die zuvor beschriebenen Nachteile nicht aufweisen und soll sich durch eine auch im großtechnischen Maßstab besonders gut und einfach durchzuführende Prozeßführung auszeichnen.

Die Aufgabe wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl- /1-Aryl- substituierten 5-Pyrazolcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) in welcher

R ¹ für Hydroxy, Halogen, Alkoxy, Aryloxy steht,

R ¹ bevorzugt für Hydroxy, Halogen, (Ci-C6)Alkoxy steht, R ¹ besonders bevorzugt für Hydroxy, Halogen, (Ci-C4)Alkoxy steht,

R ² für Hydroxy, Alkoxy, Arylalkoxy, Halogen, 0-(C=0)Alkyl, 0-(C=0)0-Alkyl, 0(C=0)Halogenalkyl, OS0 ₂ Alkyl, OS0 ₂ Halogenalkyl, OS0 ₂ -Aryl steht,

R ² bevorzugt für Hydroxy, Halogen, 0-(C=0) (C _r C ₆ )Alkyl, OS0 ₂ (Ci-C ₆ )Alkyl, OS0 ₂ Halogen(Ci-C ₆ )Alkyl steht, R ² besonders bevorzugt für Hydroxy, Halogen, 0-(C=0)CH ₃ steht,

A für Alkyl oder für die Gruppe

steht,

A bevorzugt für (Ci-C4)Alkyl oder für die Gruppe

steht, A besonders bevorzugt für die Gruppe

steht,

R für Halogen, CN, NO ₂ , Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogencycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkylamino steht,

R ³ bevorzugt für Halogen, CN, N0 ₂ , (C _r C ₆ )-Alkyl, Halogen(C _r C ₆ )-alkyl, (C _r C ₆ )Alkoxy, Halogen(Ci-C6)alkoxy, steht,

R ³ besonders bevorzugt für F, Chlor, Brom, Jod, CN, (Ci-C -Alkyl, Halogen(Ci-C ₄ )-alkyl, oder Halogen(Ci-C ₄ )alkoxy steht,

R ³ ganz besonders bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht, insbesondere bevorzugt für Chlor steht, für CH, N steht, bevorzugt und besonders bevorzugt für N steht. dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte 1,3-Dioxolane und 1,4-Dioxane der Formel (II)

in welcher

R ⁴ _; R ⁵ unabhängig von einander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkoxy stehen,

R ⁴ R ⁵ weiterhin einen 4, 5, 6 oder 7-gliedrigen, gesättigten, gegebenenfalls substituierten Ring ausbilden können, welcher 1-2 Heteroatome aus der Reihe N,S,0 enthalten kann, R ⁶ für Trihalogenmethyl, (C=0)OAlkyl, (C=0)OHalogenalkyl steht, n für 0 oder 1 steht, n bevorzugt und besonders bevorzugt für 0 steht, mit Alkyl- oder Arylhydrazinen der Formel (III)

A, NHNhL

(ΠΙ), in welcher A für Alkyl oder für die Gruppe

steht,

R ³ für Halogen, CN, NO ₂ , Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogencycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkylamino steht, Z für CH, N steht, umsetzt zu l-Alkyl-/l-Aryl-substituierten dihydro-lH-Pyrazolen der Formel (IV),

(IV), in welcher R , A die oben angegebenen Bedeutungen haben, diese gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung unter Wasserabspaltung weiter umsetzt zu 1 -Alkyl- /1-Aryl-substituierten -Pyrazolen der Formel (V) in welcher R ² , R ⁶ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, diese Verbindungen der allgemeinen Formel (V) zu Pyrazolcarbonsäurederivaten der Formel (I) umsetzt,

in welcher R ¹ , R ² und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Insbesondere zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren durch einen sehr kurzen Syntheseweg, hohe Regioselektivität bei der Bildung des Pyrazolrings, günstige Rohstoffe, wie beispielsweise 2,2- Dimethyl-4-methylene-l,3-dioxolane, 4-Methylene-l,3-dioxolane, Säurechloride und Alkyl- oder Arylhydrazine, sowie durch eine auch im großtechnischen Maßstab besonders gut und einfach durchzuführende Prozeßführung aus.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand des folgenden Schemas (I) erläutert werden :

Schema (I)

Wobei R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , A , n die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Verbindungen der Formel (IV), in welcher R ⁶ für (C=0)OAlkyl steht, können weiterhin im Schritt (2a) direkt zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden, in welcher R ¹ für OAlkyl und R ² für Hydroxy, Halogen, 0-(C=0)(C _r C ₆ )Alkyl, OS0 ₂ (Ci-C ₆ )Alkyl, OS0 ₂ Halogen(Ci-C ₆ )Alkyl steht.

In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens werden Verbindungen der Formel (II)

in welcher n für 0 steht und R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben, zuerst mit Nukleophilen der Formel (VI)

H ₂ L (VI), in welcher L für O, NH oder NR ⁷ steht, R ⁷ für Alkyl steht zu Aminohydroxyoxopentenoaten oder Hydroxy-2,4-dioxopentanoaten der Formel (VII) umgesetzt, welche in Form zweier tautomerer Formen (Vlla) und (Vllb) vorliegen können und einen Ring der Formel (VIIc), (Vlld) ausbilden können,

und diese anschließend mit Arylhydrazinen der Formel (III)

A-NHNH ₂ (III), in welcher A die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt zu 1 -Alkyl-/ 1 -Aryl-substituierten dihydro- 1 H-Pyrazolen der Formel (IV),

in welcher A und R ⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Diese können wie oben angegeben zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weiter umgesetzt werden.

Diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann anhand des folgenden Schemas (IA) erläutert werden Schema (IA)

Wobei die Verbindungen der Formel (II- 1 ) substituierte 1 ,3 Dioxolane der allgemeinen Formel (II) sind, in welcher n für 0 steht und

R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , A und L die oben angegebenen allgemeinen Bedeutungen haben

Allgemeine Definitionen:

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Halogene (X), soweit nicht anders definiert, solche Elemente, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt und Fluor und Chlor besonders bevorzugt verwendet werden. Substituierte Gruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Mit einem oder mehreren Halogenatomen (-X) substituierte Alkyl-Gruppen = (Halogenalkyl- Gruppen) sind beispielsweise ausgewählt aus Trifluormethyl (CF ₃ ), Difluormethyl (CHF ₂ ), CCI ₃ , CFCI ₂ , CF ₃ CH ₂ , C1CH ₂ , CF ₃ CC1 ₂ .

Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen. Die Definition Alkyl und Ci-Ci2-Alkyl umfasst beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sec- und t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, n- Heptyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl.

Cycloalkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, ringförmige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.

Aryl-Reste sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, aromatische Kohlenwasserstoff-Reste, die ein, zwei oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S aufweisen können und optional durch weitere Gruppen substituiert sein können. Arylalkyl-Gruppen und Arylalkoxy-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, durch Aryl-Gruppen substituierte Alkyl- bzw. Alkoxy- Gruppen, die eine Alkylenkette aufweisen können. Im Einzelnen umfasst die Definition Arylalkyl beispielsweise die Bedeutungen Benzyl- und Phenylethyl-; die Definition Arylalkoxy bespielsweise die Bedeutung Benzyloxy. Alkylaryl-Gruppen (Alkaryl-Gruppen) und Alkylaryloxy-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, durch Alkyl-Gruppen substituierte Aryl- Gruppen, bzw Aryloxy-Gruppen, die eine Ci.g-Alkylenkette aufweisen können und im Arylgerüst oder Aryloxygerüst ein oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S, aufweisen können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls als Mischungen verschiedener möglicher isomerer Formen, insbesondere von Stereoisomeren, wie z.B. E- und Z-, threo- und erythro-, sowie optischen Isomeren, gegebenenfalls aber auch von Tautomeren vorliegen. Es werden sowohl die E- als auch die Z-Isomeren, wie auch die threo- und erythro-, sowie die optischen Isomeren, beliebige Mischungen dieser Isomeren, sowie die möglichen tautomeren Formen offenbart und beansprucht. Substituierte 1,3 -Dioxolane und 1,4 -Dioxane der Formel (II)

Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten 1,3 Dioxolane und 1,4 -Dioxane sind durch die Formel (II) allgemein definiert.

wobei,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Aryl oder Alkoxy stehen,

R ⁴ R ⁵ weiterhin einen 4, 5 oder 6 gliedrigen, gesättigten, gegebenenfalls substituierten Ring ausbilden können, welcher 1-2 Heteroatome aus der Reihe N,S,0 enthalten kann,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff oder (Ci-Ci2)Alkyl stehen,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl stehen; n für 0 oder 1 steht, n bevorzugt und besonders bevorzugt für 0 steht.

R ⁶ für Trihalogenmethyl, (C=0)OAlkyl, (C=0)OHalogenalkyl steht,

R ⁶ bevorzugt für Trichlormethyl, (C=0)0(Ci-C ₆ )Alkyl steht,

R ⁶ besonders bevorzugt für Trichlormethyl, (C=0)OMethyl und (C=0)OEthyl steht.

Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Dioxalanderivate der Formel (II) sind

1,1,1 -Trichlor-3 -(2,2-dimethyl- 1 ,3 -dioxolan-4-yliden)aceton, 1,1,1 -Trifluor-3 -(2,2-dimethyl- 1,3- dioxolan-4-yliden)aceton, Methyl-3-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yliden)-2-oxopropanoat , Methyl - 3 -( 1 ,3 -dioxolan-4-yliden)-2-oxopropanoat, Ethyl -3 -(2,2-dimethyl- 1 ,3 -dioxolan-4-yliden)-2- oxopropanoat oder Ethyl 3-(5,5-dimethyl-l,4-dioxan-2-yliden)-2-oxopropanoat.

Die Verbindungen der Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II-a),

(ll-a) in welcher R ⁴ , R ⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Anhydriden oder Säurechloriden der allgemeinen Formel (II-b)

in welcher R für Halogen oder -0(C=0)R ⁶ steht und R ⁶ die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart einer Base umsetzt (vgl. Schema (II)).

(ll-a)

(Ii)

Schema (II) wobei

R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R für Halogen oder -0(C=0)R ⁶ steht. Alkyl- und Arylhydrazine der allgemeinen Formel (III)

Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Alkyl- oder Arylhydrazine sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

NHNhL

(ΠΙ), in welcher

A für Alkyl oder für die Gruppe

steht,

A bevorzugt für (Ci-C4)Alkyl oder für die Gruppe

steht,

A besonders bevorzugt für die Gruppe

steht, für Halogen, CN, NO ₂ , Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogencycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkylamino, steht, R ³ bevorzugt für Halogen, CN, N0 ₂ , (C _r C ₆ )-Alkyl, Halogen(C _r C ₆ )-alkyl, (C _r C ₆ )Alkoxy, Halogen(Ci-C6)alkoxy steht,

R ³ besonders bevorzugt für F, Chlor, Brom, Jod, CN, (Ci-C -Alkyl, Halogen(Ci-C ₄ )-alkyl oder Halogen(Ci-C ₄ )alkoxy steht,

R ³ ganz besonders bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht,

R ³ insbesondere bevorzugt für Chlor steht,

Z für CH, N steht,

Z bevorzugt und besonders bevorzugt für N steht.

Beispiele für ein erfindungsgemäß geeignete Hydrazine sind Methylhydrazin, Ethylhydrazin, 3- Chloro-2-hydrazinopyridin, Phenylhydrazin, o- u n d p-Chlorphenylhydrazin, o- u n d p- Methylphenylhydrazin, Nitrophenylhydrazine. Diese Verbindungen sind kommerziell erhältlich.

Schritt (1)

In einer ersten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens, werden zunächst substituierte 1,3- Dioxolane oder 1,4-Dioxane der Formel (II) mit Alkyl- oder Arylhydrazinen der Formel (III) umgesetzt.

Schritt 1 (IV)

(Ii) in welcher R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Umsetzung von substituierten 1,3-Dioxolanen oder 1 ,4-Dioxanen der Formel (II) mit Alkyl- oder Arylhydrazinen der Formel (III) selektiv erfolgt zu 1 - Alkyl-/l-Aryl-substituierten dihydro-lH-Pyrazolen der F orme l (IV). Das zweite mögliche Regioisomer wurde nicht beobachtet. Auch ist es als überraschend anzusehen, dass am Ende der Reaktion mit Dioxolanen der Formel (II-l) ein geringer Teil (ca unter 3 %) des Hydrazins der allgemeinen Formel (III) durch Reaktion mit in der Reaktion abgespaltenem Keton der allgemeinen Formel (VIII) in Hydrazon der allgemeinen Formel (IX) umgewandelt wurde. Überraschenderweise reagiert das Hydrazon der allgemeinen Formel (IX) mit Dioxolanen der Formel (II-l) zur Verbindung der Formel (IV).

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts (1) erfolgt vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereichs von -20°C bis +100°C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von -10°C bis +80 °C, besonders bevorzugt 20 bis 60°C. Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt ( 1 ) wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Alternativ ist es jedoch auch möglich, im Vakuum zu arbeiten, um im Verfahren gebildetes Keton aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann, in Abhängigkeit vom Substrat, von der Ansatzgröße und Temperatur, in einem Bereich zwischen wenigen und mehreren Stunden gewählt werden. Bei der Durcliführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts setzt man 1 Mol des substituierten 1 ,3- Dioxolanes oder 1,4-Dioxanes der Formel (II) mit 0,8 Mol bis 2 Mol, vorzugsweise 0,9 Mol bis 1,7 Mol, besonders bevorzugt mit 1,0-1,2 Mol. des Alkyl- oder Arylhydrazins der Formel (III) um.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Petrolether, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Di- chlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie Acetonitril, Pro- pionitril, n- oder iso-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Di- methylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfone, wie Sulfolan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol. Besonders bevorzugt verwendet man Toluol, Ethanol, Methyltert.Butylether, THF, Isopropanol, Acetonitril.

Schritt (la)

In einer weiteren Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens, werden zunächst substituierte 1,3- Dioxolane der Formel (II-l) mit Nukleophilen der Formel (VI) umgesetzt (vgl. Schema (IA)). Dadurch wird Keton der allgemeinen Formel (VIII) freigesetzt und vor der Durchführung des Schritts lb entfernt.

(Vlla) (Vllc) (Vlld) Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind neu.

Sie können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen, z.B als Hydroxyacetonderivate oder einen Ring ausbilden, z.B. als zyklisches 2-Hydroxy-4-oxotetrahydrofuran. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) zeigen bei der Durchführung dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die gleiche Reaktivität. In Abhängigkeit von der Polarität und Acidität des Lösungsmittels und der Temperatur liegen unterschiedliche Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) vor.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts (la) erfolgt vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereichs von -20°C bis +100°C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von -10°C bis +80 °C, besonders bevorzugt bei +20°C bis 60°C. So reagieren Dioxolane der allgemeinen Formel (II-l) mit Ammoniak schon bei 0°C binnen weiniger Minuten zum Alkyl- 4-amino-5- hydroxy-2-oxopent-3-enoate.Für die Reaktion von Dioxolane der Formel (II-l) mit Wasser benötigt man dagegen mehrere Stunden bei Raumtemperatur. Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt (la) wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Besonders vorteilhaft ist es, im Vakuum zu arbeiten, wobei das gebildete Keton der allgemeinen Formel (VIII) aus dem Gemisch entfernt wird.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann, in Abhängigkeit von Substrat, Ansatzgröße und Temperatur, in einem Bereich zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden gewählt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts (la) setzt man 1 Mol des substituierten 1,3-Dioxolanes der Formel (II) mit 0,8 Mol bis 2 Mol, vorzugsweise 0,9 Mol bis 1,7 Mol, besonders bevorzugt mit 1-1,3 Mol. der Nukleophile der Formel VI um. Es ist möglich die Reaktion in Wasser durchzuführen wobei das Wasser als Reagenz und Lösemittel dient. Die Isolierung der Verbindungen der Formel VII a erfolgt durch Filtration z.B für Feststoffe wie

Methyl- 4-amino-5-hydroxy-2-oxopent-3-enoate oder durch Extraktion im Falle von flüssigen Intermediaten.

Es ist auch möglich, die Verbindungen ohne Isolierung weiter umzusetzen.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwas- serstoffe, wie z.B. Petrolether, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Di- chlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie Acetonitril, Pro- pionitril, n- oder iso-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Di- methylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfone, wie Sulfolan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser. Besonders bevorzugt verwendet man Acetonitrile, Isopropanol, Wasser Schritt lb

In dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die im Schritt 1 a gebildeten Verbindungen der Formel (VII) mit Alkyl- oder Arylhydrazinen der Formel (III) umgesetzt.

(Vlla) in welcher R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , A und L die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Umsetzung von Aminoalkoholen oder Alkyl 5- hydroxy-2,4-dioxopentanoate der allgemeinen Formel (VII) mit Alkyl- oder Arylhydrazinen der Formel (III) selektiv erfolgt zu l-Alkyl-/l-Aryl-substituierten dihydro-lH-Pyrazolen der Formel

(IV).

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts (lb) erfolgt vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereichs von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei Temperaturen von -10°C bis +80 °C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von +20°C bis +60°C.

Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt (lb) wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Alternativ ist es jedoch auch möglich, im Vakuum zu arbeiten, Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann, in Abhängigkeit von der Ansatzgröße und Temperatur, in einem Bereich zwischen wenigen und mehreren Stunden gewählt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts (lb) setzt man 1 Mol der Verbindung der Formel (VII) mit 0,8 Mol bis 2 Mol, vorzugsweise 0,9 Mol bis 1,7 Mol, besonders bevorzugt mit 1 bis 1,3 Mol. des Alkyl- oder Arylhydrazins der Formel (III) um. Die Reaktion kann durch Zusatz von Säuren beschleunigt werden. Geeignete Säuren sind HCl, H ₂ SO ₄ , CF ₃ COOH, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure.

Man setzt die Säure in Mengen von 0,2 bis 2 Mol, bevorzugt 0,5 bis 1,1 Mol bezogen auf die Verbindung der Formel (VII) ein. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Petrolether, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Di- chlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie Acetonitril, Pro- pionitril, n- oder iso-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Di- methylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfone, wie Sulfolan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol. Besonders bevorzugt verwendet man Toluol, Ethanol, Methyltert.Butylether, THF, Isopropanol, Acetonitril.

Die gebildeten 1 -Alkyl-/1 -Aryl-substituierten dihydro-lH-Pyrazole der Formel (IV) können ohne vorherige Aufarbeitung im darauffolgenden Schritt (2 oder 2 a), in welchem Wasserabspaltung stattfindet, eingesetzt werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel (IV) durch geeignete Aufarbeitungsschritte und ggf. weitere Aufreinigung isoliert werden. Erst zu einem späteren Zeitpunkt kann dann Wasser abgespalten werden.

Schritte 2 und 2a. Aromatisierung durch Wasserabspaltung

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die im Schritt 1 gebildeten Verbindungen der Formel (IV) zu 1-Alkyl- oder 1 -Aryl-substituierten Pyrazolen der Formel (V) unter Wasserabspaltung umgesetzt (vgl. Schritt 2 im Schema (I)).

Schritt 2

(IV) (V) in welcher A, R ² , R ⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Für die Wasserabspaltung kommen folgende Reagenzien in Frage: HCl, H ₂ SO ₄ , CF ₃ COOH, Trifluormethansulfonsäure, Pivaloylchlorid, PC1 ₅ , POCI ₃ , P4O10, Polyphosphorsäure, SOCI ₂ , (CH ₃ CO) ₂ 0, (CF ₃ CO) ₂ 0, Oxalylchlorid, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosgen und Diphosgen, Methansulfonsäurechlorid (MesCl), S1O ₂ .

Bevorzugt sind HCl, (CF ₃ CO) ₂ 0, MesCl, Thionylchlorid, Acetanhydrid, Oxalylchlorid, Phosgen und P ₄ O ₁₀ .

Während der Wasserabspaltung mit Anhydriden und Halogenanhydriden (z.B SOCI ₂ , POCI ₃ , Oxalylchlorid, Phosgen, MesCl), findet auch die Derivatisierung der CH ₂ OH-Gruppe statt, sodass man in nur einem Schritt die Verbindungen der Formel (V), in welcher R ² für Chlor, Brom, Fluor, Jod, 0-(C=0)Alkyl, 0-(C=0)0-Alkyl, 0(C=0)Halogenalkyl, OS0 ₂ Alkyl, OS0 ₂ Halogenalkyl oder OS0 ₂ -Aryl steht, erhält.

Die Umsetzung mit Säuren wie HCl, H ₂ SO ₄ , H3PO ₄ , Polyphosphorsäure liefert die Verbindungen der Formel (V), in welchen R ² für OH steht. Falls R ⁶ für (C=0)OAlkyl steht, ist es vorteilhaft, mit HCl in Methanol zu arbeiten, um das Produkt der Formel (V), wobei R ⁶ für (C=0)OAlkyl und R ² für OH steht , in hoher Ausbeute zu erhalten.

Es ist auch möglich, Wasser durch thermische Belastung (Erhitzen) abzuspalten.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts (2) erfolgt vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereichs von -20°C bis +180°C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von -10°C bis +150 °C.

Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt (2) wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Alternativ ist es jedoch auch möglich, im Vakuum oder unter Überdrück (z.B. Umsetzung mit Phosgen) zu arbeiten.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann, in Abhängigkeit von der Ansatzgröße und Temperatur, in einem Bereich zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden gewählt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts setzt man 1 Mol der Verbindung der Formel (III) mit 0,1 Mol bis 2,5 Mol, vorzugsweise 1 Mol bis 1,8 Mol, besonders bevorzugt mit der äquimolaren Menge des Entwässerungsmittels um.

Falls zusätzlich noch Derivatisierung stattfindet, setzt man 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) mit 1 Mol bis 3 Mol, vorzugsweise 1,5 Mol bis 2,5 Mol, besonders bevorzugt mit 1 ,8 bis 2,5 Mol des Entwässerungsmittels um. Es ist auch möglich, das Wasser katalytisch abzuspalten (HCl, S1O ₂ , H ₂ SO ₄ ) .

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Petrolether, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Di- chlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie Acetonitril, Pro- pionitril, n- oder iso-Butyronitril oder Benzonitril; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methyl- isobutylketon oder Cyclohexanon; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N- Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfone, wie Sulfolan. Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol Besonders bevorzugt verwendet man Methanol, Methyl-tert-butylether, Toluol, Xylol, Dichlorethan, Dichlormethan, Chlorbenzol, Cyclohexan oder Methylcyclohexan, ganz besonders bevorzugt Methanol, Toluol, Xylol, THF, CH ₂ C1 ₂ , Dichlorethan, Methyl-tert-butylether, Acetonitril. Es ist auch möglich, die Reaktion ohne Lösungsmittel durchzuführen, z.B in Substanz.

Weiterhin kann die Aromatisierung unter basischen Bedingungen durchgeführt werden (vgl. Schritt (2a) in Schema (I)), um die Verbindung der Formel (I), in welcher R ¹ und R ² für OH stehen, in nur einem Schritt zu erhalten. Dafür geeignet sind Basen wie beispielsweise LiOH, NaOH, KOH oder CsOH. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole oder Wasser.

(IV)

(i ) wobei R ⁶ für (C=0)OAlkyl steht und A die oben angegebenen Bedeutungen hat. Schritt 3

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 1 - Alkyl-/l-Aryl-substituierte-Pyrazole der Formel (V) direkt zur Verbindung der Formel (I) umgewandelt (vgl. Schritt 3 in Schema (I)).

wobei R ¹ , R ² , A, R ⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Dabei werden die Transformationen in der R ⁶ und/oder in der R ² Gruppe durchgeführt.

Für die Transformation R ⁶ = Trihalogenmethyl zu R ¹⁼ OH wird die Reaktion in der Regel unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt. Bevorzugt sind mineralische Säuren, beispielsweise H ₂ SO ₄ , HCl, HSO ₃ CI, HF, HBr, HI, H ₃ PO ₄ oder organische Säuren, beispielsweise CF ₃ COOH, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure. Die Reaktion kann durch der Zusatz von Katalysatoren wie beispielsweise FeCL, AICI ₃ , BF ₃ , SbCL, NaH ₂ P0 ₄ beschleunigt werden. Die Reaktion kann ebenfalls ohne Zusatz von Säure nur in Wasser durchgeführt werden.

Basische Hydrolyse erfolgt in Gegenwart von organischen Basen wie Trialkylamine, Alkylpyridine, Pho sphazene und 1 , 8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU), anorganischen B asen wie, Alkalimetallhydroxide wie z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie beispielsweise Na ₂ C0 ₃ , K ₂ CO ₃ und -Acetate wie beispielsweise NaOAc, KOAc, LiOAc, sowie - Alkoholate, wie z.B. NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts (3) erfolgt vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereichs von 20°C bis +150°C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von 30°C bis +110 °C.

Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt (3) wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Alternativ ist es jedoch auch möglich, im Vakuum oder unter Überdruck (z.B. Umsetzung im Autoklav mit wässriger HCl, oder mit Methanol) zu arbeiten. Die Reaktionszeit kann, in Abhängigkeit von der Ansatzgröße und Temperatur, in einem Bereich zwischen 1 Stunde und mehreren Stunden gewählt werden.

Für die Transformation R ⁶ = Trihalogenmethyl zu R ¹⁼ Alkoxy benutzt man z.B. Alkohole beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder die Kombinationen Alkohol/HCl, Alkohol/FeCl ₃ , Alkohol/H ₂ S0 ₄ oder Alkohol/Alkoholat. Dabei dient der Alkohol als Reagenz und als Lösemittel gleichzeitig. Für die Umsetzung beispielsweise mit Methanol oder Ethanol ist es vorteilhaft, die Reaktion unter Druck durchzuführen, um die Reaktionstemperatur von 90° oder von 90°-100°C zu erreichen, und damit die Reaktionszeit zu verkürzen.

Der Reaktionsschritt 3 kann in Substanz oder in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie z.B. n-Hexan, Benzol oder Toluol, die durch Fluor- und Chloratome substituiert sein können, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Fluorbenzol, Chlorbenzol oder Dichlorbenzo l; Ethern, wie z. B . Diethylether, Diphenylether Methyl-tert-butylether, Isopropylethylether, Dioxan, Diglym, Dimethylglycol, Dimethoxyethane (DME) oder THF; Nitrilen wie Methylnitril, Butylnitril oder Phenylnitril; Amide wir Dimethylformamid (DMF) oder N- methlypyrollidon (NMP) oder Mischungen solcher Lösungsmittel geeignet, wobei Wasser, Acetonitril, Dichlormethan und Alkohole besonders gut geeignet sind.

Herstellbeispiele

Die folgenden Herstellbeispiele illustrieren die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Insbesondere illustrieren die Beispiele 1 , 2, 10, 11 die Herstellung von Pyrazolverbindungen der Formel IV (Schritt 1). Die Beispiele 7, 12, 13 illustrieren Schritt 2. Beispiele 3,5,6 illustrieren Schritt 2a. und Beispiel 9 illustriert Schritt 3.

Beispiel 1

Methyl l-(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dih ydro-lH-pyrazol-5-carboxylat

Das Gemisch von Methyl 3-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yliden)-2-oxopropanoat (20 g., 0.1 mol) und 2-Hydrazino-3-chlorpyridin (14,3 g, 0.1 mol) in 40 Isopropanol wurde 18 Std. bei 35°C gerührt. Der Niederschlag wurde ab filtriert und mit 15 ml Isopropanol gewaschen. Man erhielt 24,2 g (85 %) des Produktes als hell-gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 113°C.

Analytische Charakterisierung

'H NMR (DMSO de ) δ: 7.99 (1H, d); 7,65 (1H, d); 6.85 (1H, dd); 6.4 (1H, b.s); 4,51 (2H, b.s); 3,25 (1H, d); 3,05 (lH,d), 2,55 (s, 1H) ppm.

Beispiel 2

Ethyl l-(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dih ydro-lH-pyrazol-5-carboxylat

OH

COOEt Das Gemisch von Ethyl (3E)-3-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yliden)-2-oxopropanoat (21.4 g, 0.1 mol) und 2-Hydrazino-3-chlorpyridin (14,3 g , 0.1 mol) in 50 ml Ethanol wurde 18 Std. bei 35°C gerührt. Ethanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Methyl(tert)buty lether aufgenommen. Die organische Phase wurde 1 mal mit 50 ml 1 %iger HCl gewaschen und eingeengt. Man erhielt 26,2 g (86 % Ausbeute) des Produktes als zähflüssiges Öl mit der Reinheit (HPLC) von 97 %.

Analytische Charakterisierung ^l U NMR (DMSO de ) δ: 7.99 (1H, d); 7,65 (1H, d); 6.85 (1H, dd); 6.0 (OH, b.s); 4,51 (2H, b.s); 4.25 (2H, q); 3,25 (1H, d); 3,05 (lH,d); 1 ,28 (t, 3H) ppm.

Beispiel 3

Methyl 1 -(3 -chlorpyridin-2-yl)-3 -(hydroxymethyl)- 1 H-pyrazole-5-carboxylat

Zu der Susp ens i on von (28 , 5 g , 0 , 1 mo l) M ethyl l -(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3- (hydroxymethyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazole-5-carboxylate in 100 ml Methanol die Lösung von HCl (9,1 g , 4 % Lösung in Methanol) wurden zugegeben. Nach ca. 30-60 Min bei 25-30°C die klare gelbe Lösung entstanden. Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Ausbeute 26,7 g., 100 %. Schmp. 104°C.

Analytische Charakterisierung ^l H NMR ( DMSO de) δ: 8,52 (l H,d); 8,06 (l H,d); 7,55 (1 H, dd); 7, 10 (1H, s); 5,4 (1 H, b.s) 4,5 (2H,s); 3,75 (3H,s) ppm. Beispiel 4

Methyl 1 -(3 -chlorpyridin-2-yl)-3 -(hydroxymethyl)- 1 H-pyrazol-5-carboxylat

(32,6 g, 0,1 Mol ) [l-(3-chlorpyridin-2-yl)-5-(trichlormethyl)-lH-pyrazol-3-yl] methanol und 300 ml Methanol wurden 3 Std. bei 90°C im Autoklaven erhitzt. Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Ausbeute 25 g. 88 %.

Schmp.l04°C.

Beispiel 5 Methyl l-(3-chlorpyridin-2-yl)-3-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-lH-p yrazol-5-carboxylat

Methyl l-(3-chlorpyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dihy dro-lH-pyrazol-5-carboxylat (28.5 g, 0.1 mol) und 15 g Triethylamin wurden in 150 ml THF vorgelegt und die Lösung auf 5°C gekühlt. (11,4 g, 0,1 Mol) Mesylchlorid wurde bei 0-5°C binnen 20 min zugegeben und das Gemisch bei 0°C 2 Std. nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Lösung wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der zähölige Rückstand (Auswage 31 g) enthielt nach LC/MS 98 % des Produktes.

Analytische Charakterisierung ^l H NMR (DMSO de ) δ: 8,58 (lH,d); 8,27 (lH,d); 7,73 (lH,dd); 7,29 (lH,s); 5,35 (2H,s); 3,75 (3H, q); 3,25 (3H,s) ppm. M/Z 345.

Beispiel 6 Methyl 3 -(chlormethyl)- 1 -(3 -chlorpyridin-2-yl)- 1 H-pyrazol-5-carboxylat

Methyl l-(3-chlo^yridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dihyd ro-lH-pyrazol-5-carboxylat (28.5 g, 0.1 mol) wurde in 100 ml CH ₃ CN gelöst und die Lösung auf 70°C erhitzt. (26 g , 0.22 mol) SOCI ₂ wurde langsam bei dieser Temperatur zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Std. bei 70°C nachgerührt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 27,6 (92 %) des Produktes als zähflüssiges braunes Öl mit der Reinheit von 95 %.

Analytische Charakterisierung

NMR (CD ₃ CN) δ: 8,52 (1H, d); 8,06 (lH,d); 7,55 (1H, dd); 7,10 (1H, s); 4,75 (2H, s); 3,75 (3H,s) ppm.

Beispiel 7

1 -(3 -Chlorpyridin-2-yl)-5-(trichlormethyl)- 1 H-pyrazol-3 -yl]methyl acetat.

l-(3-Chlo^yridin-2-yl)-3-(hydroxymethyl)-5-(trichlormethyl)- 4,5-dihydro-lH-pyrazol-5-ol (34.3 g, 0, 1 Mol) und ( 12,2 g. ,0, 12 Mol) Acetanhydrid wurden 1 Std. bei 80°C erhitzt und das Reaktionsgemisch im Vakuum 1 mbar komplett eingeengt. Man erhielt 35 g des Produktes als zähes Öl, welches nach ca. 8 Std. bei Raumtemperatur kristallisiert. Schmp. 40°C.

Analytische Charakterisierung

'H MR (DMSO d ₆ ) 8: 8.5 (1H, dd); 8.1 (1H, dd); 7.6 (1H, dd); 7.0 (lH,s) ; 5.1 (2H, dd), 2.0 (3H,s) ppm.

Beispiel 8

[ 1 -(3 -Chlorpyridin-2-yl)-5-(trichlormethyl)- 1 H-pyrazol-3 -yljmethanol

l-(3-Chlorpyridin-2-yl)-5-(trichlormethyl)-lH-pyrazol-3-yl]m ethyl acetat (36.9 g. 0,1 Mol) wurden in 100 ml Ethanol gelöst und 10 g NaOH (als 40 % Lösung in Wasser) wurden zugegeben. Nach 1 Std. wurde das Gemisch mit 300 ml Wasser verdünnt, das Produkt wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 31 g (95 %) des Produktes als weißer Feststoff. Schmp. 109-11 PC. Analytische Charakterisierung ^l H NMR (DMSO de) δ : 8.5 (IH, dd); 8.05 (IH, dd); 7.55 (lH,dd); 6.95 (lH,s); 5,35 (lH,bs), 4.55 (2H,s) ppm.

Beispiel 9

1 -(3 -Chlorpyridin-2-yl)-3 -(hydroxymethyl)- 1 H-pyrazol-5-carbonsäure

38.7 g (0.1 mol) [ l-(3-Chlorpyridin-2-yl)-5-(trichlormethyl)-lH-pyrazol-3-yl]m ethanol und 10 g H ₂ SO ₄ (als 10 % Lösung in Wasser) wurden 3 Stunden bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt auf 0°C , mit Lösung von NaHC0 ₃ neutral gestellt und der Niederschlag wurde ab filtriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Ausbeute 90 %. Schmp. 178-180 °C.

Analytische Charakterisierung NMR (DMSO de) δ: 12,8 (IH, b.s); 8.45 (IH, dd); 8.1 (lH,dd); 7.55 (IH, dd); 6.95 (lH,s);

5.2 (IH, b.s); 4.50 (2H,s) ppm. Beispiel 10

3-(Hydroxymethyl)- 1 -phenyl-5-(trifluormethyl)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol-5-ol

Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch Phenylhydrazin und l ,l ,l -Trifluor-3- (2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yliden)aceton.

Ausbeute (62 %), Schmp. 72-74 °C.

Analytische Charakterisierung ^l H NMR ( DMSO-de) δ: 7.98 (1H, b.s); 7.32 (2H, m), 7.24 (2H, m), 6.94 (1H, m), 5.50-5.00 (1H, b.s), 4.20 (2H, s), 3.43 and 3.21 (2H, AB System, JHH=19.1HZ, CH ₂ ) ppm.

Beispiel 11

3-(Hydroxymethyl)- 1 -phenyl-5-(trichlormethyl)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol-5-ol

Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch Phenylhydrazin und l ,l ,l -Trichlor-3- (2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yliden)aceton.

Ausbeute (68%), Schmp. 122-124 °C (Zersetzung). Analytische Charakterisierung

'H NMR ( DMSO-de) δ: 8. 17 (1 H, b.s), 7.49 (2H, m ), 7.21 (2H, m ), 6.96 (1 H, m ), 4.70-4.30 (1 H, b.s ), 4. 1 8 (2H,s) , 3.64 and 3.34 (2H, AB system, JHH=19.3HZ, CH ₂ ) ppm.

Beispiel 12

( 1 -Phenyl-5-(trifluormethyl)- 1 H-pyrazol-3 -yl)methanol

3-(Hydroxymethyl)- 1 -phenyl-5-(trifluormethyl)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol-5-ol (5 g) wurde erhitzt bei 100-120°C für 30 min. Das Produkt wurde isoliert und gereinigt mittels Säulenchromatographie (Eluent: Ethylaceta Hexane 1/1 -Mischung), Ausbeute 1 ,5 g (32%).

Analytische Charakterisierung

NMR (CDC1 ₃ ) δ: 7.46 (5H, m), 6.80 (1H, s), 4.73 (2H, s), 2.50 (1H, br. s);

¹⁹ F NMR (CDCI ₃ ) δ: -58.16 (s, C ₃ ) ppm.

Beispiel 13 l-Phenyl-5-(trichlormethyl)-lH-pyrazol-3-yl)methanol.

Man arbeitet wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch 3-(Hydroxymethyl)-l-phenyl-5- (trichlormethyl)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol-5-ol.

Ausbeute 21%.

Analytische Charakterisierung ^l H NMR (CDCI ₃ ) δ: 7.6-7.5 (5H, m), 7.00 (1H, br. s), 4.74 (2H, s), 2.47 (1H, b. s) ppm.

Desweiteren illustrieren insbesondere die Herstellbeispiele, 14, 15, 16 und 17 die Herstellung von Intermediaten der Formel (VII), (Schritt la) der weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, Beispiele 18, 19, 20 und 21 die Herstellung von Pyrazolverbindungen der Formel (IV) (Schritt lb).

Beispiel 14

(Z)- and (E)- Ethyl 4-amino-5-hydroxy-2-oxopent-3-enoate

Zu der Lösung von (6 g, 28 mmol) von (E)-Ethyl 3-(l,3-dioxolan-4-ylidene)-2-oxopropanoate in 25 ml acetonitrile, 2,7 mL (28 mmol) Ammoniak (als 19 % Lösung in Wasser) wurde zugegeben.

Das Reaktiongemisch wurde 3 h bei 25 °C nachgerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen. 3.8 g (78.4%) wurden erhalten. ^l H NMR ( DMSO-de) δ: d -isomer (~90%): 9.89 (lH,b.s, NH), 8.28 (1Η, b.s, 1Η, NH), 5.66 (1Η, s, CH), 5.61 (1Η, b.s, OH), 4.15 (2Η, q, OCH ₂ ), 4.14 (2Η, s, CH ₂ ), 1.22 (3Η, t, CH); trans-isomer (~10%): 8.37 (1Η, b. s, NH), 7.1 1 (1Η, b. s, NH), 5.75 (1Η, s, CH), 4.57 (2H,s, CH ₂ ).

Beispiel 15

(Z)- und (E)-Methyl- 4-amino-5-hydroxy-2-oxopent-3-enoate

Zu der Lösung von (9 g, 45 mmol) von Methyl (3E)-3-(2,2,-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-ylidene)-2- oxopropanote in 50 ml acetonitrile Ammoniak Lösung (2,32 g , 45 mmol, 33 % Lösung in Wasser) wurde zugegeben. Nach ca. 2 Std. der weißer Feststoff wurde abgesaugt und mit kaltem Acetonitril gewaschen. Man erhält 5,36 g (75 %) des Produktes mit Schmp.130-132 °C.

NMR ( DMSO-de) δ: d -isomer (95 %): 9.91 (1Η, b.s, NH), 8.35 (1Η, b.s, NH), 5.68 (1Η, s ), 5.67 (1Η, b.s, 1Η, OH), 4.15 (2Η, s), 3,7 (3Η, s), trans-isomer (~5%): 8.36 (1Η, b.s, NH), 7.12 (1Η, b.s, NH), 5.76 (lH,s, CH), 4, 15 (2Η, s), 3,68 (3Η, s) ppm.

Beispiel 16

5-Hydroxy-5-(trifluoromethyl)dihydrofuran-3(2H)-one

Ein Gemisch aus 3-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-ylidene)-l , l , l -trifluoroacetone (5.21 g, 24.8 mmol) und 20 ml Wasser wurden 24 Std bei 20 °C gerührt. Die flüchtige Komponenten wurden in Vakuum 20 mbar entfernt. Das Produkt wurde mit Dichlormethane extragiert und organische Phase über MgS0 ₄ getrocknet und eingeengt. Der Niederschlag wurde durch Kristalhzation aus Toluol gereinigt.

Ausbeute. 3.0 g (71 . 1 %), Schmp 45-47 °C. NMR (DMSO-de) δ: 8.08 (lH,s), 4.28 (2H, m), 3.05 and 2.65 (AB-System, CH ₂ , JHH = 1 8.2 Hz) ppm.

19-

F NMR (DMSO-de) -85.24 (s) ppm.

Beispiel 17

Ethyl 2-hydroxy-4-oxotetrahydrofuran-2-carboxylate

Man arbeitet wie in Beispiel 16 beschrieben, nimmt jedoch Ethyl 3-(2,2,-dimethyl-l ,3-dioxolan-4- ylidene)-2-oxopropanote .

Ausbeute 77 %.

lH NMR (CDC1 ₃ ) δ: 4.62 (1H, b.s), 4.28 (2H, q), 4.22 und 4.12 (AB-system, J

and 2.59 (AB-System, J _HH = 18.3 Hz), 1.30 (3H, t) ppm.

Beispiel 18

Herstellung von Methyl l -(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dihy dro- pyrazol-5-carboxylat über Methyl 2-hydroxy-4-oxotetrahydrofuran-2-carboxylate

2 g (10 mmol) Methyl-3-(2,2,-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-ylidene)-2-oxopropanote und 20 ml Waser wurden 18 Std. bei RT gerührt. Der Niederschlag geht in die Lösung. Die Lösung wurde 1 Std in Vakuum 100 mbar gerührt, dabei ca. 10 ml der Flüssigkeit wurden entfernt. 10 ml Isopropanol und (1 ,43 g. 10 mmol) 3-Chlorpyridin-2-ylhydrazine wurden zugegeben und das Gemisch wurde 24 Std. bei RT nachgerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Man erhielt 2, 1 g (74 %), des Produktes mit Schmp. 1 1 1 -1 13°C.

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Beispiel 19

E t h y 1 l-(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dih ydro-lH-pyrazole-5- carboxylate

Das Gemisch aus Ethyl 4-amino-5-hydroxy-2-oxopent-3-enoate (2.5 g, 14 mmol), 3-Chlorpyridin- 2-ylhydrazine (2.07 g, 14 mmol) und p-Toluosulfonsäure Monohydrat (2.5 g, 13 mmol) wurde in 25 ml Acetonitril 5 Std. bei 25 °C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und der Filtrat wurde in Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulen-Chromatographie auf S1O ₂ gereinigt (Eluent Hexan/Etylacetat). Öl. Ausbeute 4.2 g (90%). lH NMR ( DMSO-de) δ: 8.02 (1H, m), 7.78 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.60 (1H, b. s), 5.29 (1H, b. s), 4.24 (2H, s), 4.13 (2H, q), 3.18 und 2.94 (2H, AB System, J _HH =17.9HZ,), 1.08 (3H, t) ppm.

Beispiel 20

M e t h y l l-(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dih ydro-lH-pyrazol-5- carboxylat.

Das Gemisch aus Methyl 4-amino-5-hydroxy-2-oxopent-3-enoate (1,59 g, 10 mmol), 3-Clorpyridin- 2-ylhydrazine (1 ,43 g, 10 mmol) und HCl (1 g, 10 mmol, 37 % Lösung in Wasser) in 15 ml Acetonitril wurde 20 Std. bei 25 °C gerührt. Die Lösung wurde in Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Isopropanol gewaschen. Man erhielt 2,13 g (75 %) des Produktes mit Schmelzpunkt von 111-113°C. Analytische Charakterisierung ^l H NMR (DMSO de ) δ: 7.99 (IH, d); 7,65 (IH, d); 6.85 (IH, dd); 6.4 (IH, b.s); 4,51 (2H, b.s); 3,25 (IH, d); 3,05 (lH,d), 2,55 (s, IH) ppm.

Beispiel 21

Ethyl l-(3-chloropyridin-2-yl)-3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazole-5-car boxylate.

Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet jedoch Ethyl l-(3-chloropyridin-2-yl)-5- hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-5-carboxyla t.

Ausbeute 98 %. Zähflüssiges Öl.

lH NMR ( DMSO-de) δ: 8.56 (IH, m), 8.24 (IH, m), 7.68 (IH, m), 7.07 (IH, s), 5.39 (IH, b. s ), 4.54 (2H, s), 4.14 (2H, q), 1.09 (3H, t) ppm.