Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acylmethylen-l,3-dioxolane und Acylmethylen-l,4-dioxane, sowie ein neues Verfahren zur deren Herstellung _^

Acylmethylen-l,3-dioxolane und Acylmethylen-l,4-dioxane sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Pyrazolen und Anthranilsäureamiden, die als Insektizide Verwendung finden können.

In der Literatur ist bereits beschrieben, dass bestimmte Dioxolan-Derivate in Gegenwart von Säureanhydriden zu spontaner Polymerisation neigen (Spontaneous co-polymerization of 4- methylene-1 ,3-dioxolanes with maleic anhydride, Fukuda, Hiroyuki; Hirota, Masahiro; Nakashima, Yoshihiro, Nagoya Munic. Ind. Res. Inst., Rokuban, Japan, Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition (1982), 20(6), 1401-9.) Die erfindungsgemäßen Acylmethylen-l,3-dioxolane und Acylmethylen-l,4-dioxane sind jedoch nicht beschrieben; auch ein Verfahren zu deren Herstellung ist nicht in der Literatur beschrieben.

Aufgabe war es daher, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, welches es erlaubt, Acylmethylen- 1,3-dioxolane und Acylmethylen-l,4-dioxane auf einfache Weise, ohne die im Stand der Technik beschriebenen Nachteile und in großtechnischem Maßstab aus bekannten 4-Methylene-l,3- dioxolanen und 6-Methylene-l,4-dioxanen herzustellen.

Erfindungsgemäß gelöst wurde die Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acylmethylen-l,3-dioxolanen und Acylmethylen-l,4-dioxanen der Formel (I),

in welcher

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aryl oder Alkylaryl stehen,

R^ R ² weiterhin einen 4, 5, 6 oder 7-gliedrigen, gesättigten, gegebenenfalls substituierten Ring ausbilden können, welcher 1 -2 Heteroatome aus der Reihe N,S,0 enthalten kann, n für 0 oder 1 steht,

R ^J für CX ₃ , (C=0)OAlkyl oder (C=0)OAryl steht,

X für Halogen steht, indem man Verbindungen der Formel (II),

in welcher

R ¹ , R ² und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), beispielsweise Säurechloriden oder Anhydriden,

R ³

O

R ⁴

K (III), in welcher

R ³ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R ⁴ für X, 0(C=0)R ³ oder (CH ₃ ) ₃ COO steht, umsetzt zu erfindungsgemäßen Acylmethylen-l,3-dioxolanen und Acylmethylen-l,4-dioxanen der allgemeinen Formel (I).

Es ist als überraschend anzusehen, dass durch dass erfindungsgemäße Verfahren sich die neuen Acylmethylen-l,3-dioxolane und Acylmethylen-l,4-dioxane der Formel (I) selektiv und in hoher Ausbeute herstellen lassen, ohne dass störende Nebenreaktionen zu beobachten sind.

Beispiele für nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Verbindungen der Formel (I) sind: 1,1,1 -Trichlor-3 -(2,2-dimethyl- 1 ,3 -dioxolan-4-yliden)aceton, Methyl-3 -(2,2-dimethyl- 1 ,3 -dioxolan- 4-yliden)-2-oxopropanoat, Methyl -3-(l,3-dioxolan-4-yliden)-2-oxopropanoat, Ethyl-3-(2,2- dimethyl-l,3-dioxolan-4-yliden)-2-oxoprop ano at, Ethyl-3-(5,5-dimethyl-l,4-dioxan-2-yliden)-2- oxopropanoat.

Allgemeine Definitionen

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, umfasst der Begriff Halogene (X), soweit nicht anders definiert, solche Elemente, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt und Fluor und Chlor besonders bevorzugt verwendet werden. Substituierte Gruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Mit einem oder mehreren Halogenatomen (-X) substituierte Alkyl-Gruppen = (Halogenalkyl- Gruppen) sind beispielsweise ausgewählt aus Trifluormethyl (CF ₃ ), Difluormethyl (CHF ₂ ), CCI ₃ , CFCI ₂ , CF ₃ CH ₂ , C1CH ₂ , CF3CCI ₂ . Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.

Die Definition Alkyl und Ci-Ci2-Alkyl umfasst beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sec- und t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, n- Heptyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl. Cycloalkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, ringförmige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.

Aryl-Reste sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, aromatische Kohlenwasserstoff-Reste, die ein, zwei oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S aufweisen können und optional durch weitere Gruppen substituiert sein können.

Alkylaryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, durch Alkyl-Gruppen substituierte Aryl-Gruppen, die eine Ci.g-Alkylenkette aufweisen können und im Arylgerüst ein oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S aufweisen können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls als Mischungen verschiedener möglicher isomerer Formen, insbesondere von Stereoisomeren, wie z.B. E- und Z-, threo- und erythro-, sowie optischen Isomeren, gegebenenfalls aber auch von Tautomeren vorliegen. Es werden sowohl die E- als auch die Z-Isomere, wie auch die threo- und erythro-, und auch die optischen Isomere, beliebige Mischungen dieser Isomere, sowie die möglichen tautomeren Formen offenbart und beansprucht. 4-Methylen-l,3 -dioxolan- und 6-Methylen-l,4-dioxan-Derivate der Formel (II)

Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten 4- Methylen-l ,3-dioxolane and -6-Methylen-l ,4-dioxane sind durch die Formel (II) allgemein definiert.

wobei

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aryl oder Alkylaryl stehen, R ² weiterhin einen 4, 5, 6 oder 7-gliedrigen, gesättigten, gegebenenfalls substituierten Ring ausbilden können, welcher 1 -2 Heteroatome aus der Reihe N,S,0 enthalten kann, R ¹ und R ² unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff oder (Ci-Ci2)-Alkyl stehen,

R ¹ und R ² unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl stehen, n für 0 oder 1 steht, bevorzugt und besonders bevorzugt für 0 steht.

Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Ausgangsstoffe sind

2,2-Dimethyl-4-methylene-l ,3-dioxolane, 4-methylene-l ,3-dioxolane oder 2,2-dimethyl-6-methylene- 1 ,4-dioxane. Die Verbindungen sind bekannt und können wie in

Gevorkyan, A. A.;et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1991 ), (1), 33-6; wie in J.Mattay et al Synthesis (1983), (3), 208-10; oder wie in A.Kankaanpera et al., Acta Chemica Scandinavica (1966), 20(9), 2622 beschrieben, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (III)

Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind durch die Formel (III) allgemein definiert: (III), wobei

R ³ für CX ₃ , (C=0)OAlkyl oder (C=0)OAryl steht, R ³ bevorzugt für CX ₃ , (C=0)OAlkyl steht, R ³ besonders bevorzugt für (C=0)OAlkyl steht, X für Halogen steht, X bevorzugt und besonders bevorzugt für Chlor steht, R ⁴ für X, 0(C=0)R ³ oder (CH ₃ ) ₃ COO steht, R ⁴ bevorzugt für X, besonders bevorzugt für Chlor steht.

Beispiele für im erfindungsgemäßen Verfahren einsetzbare Verbindungen der Formel (III) sind CF ₃ C0C1, CC1 ₃ C0C1, CICOCOOMe, CICOCOOEt, (CF ₃ CO) ₂ 0, CC1 ₃ C0F, CF ₂ HCOOCOC(CH ₃ ) ₃ . Die Verbindungen sind kommerziell erhältlich.

Reaktionsdurchführung.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts erfolgt vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereichs von -20°C bis 100°C, bevorzugt -10°C bis 40°C -, besonders bevorzugt bei Temperaturen von 0°C bis 30 °C. Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann, in Abhängigkeit von der Ansatzgröße und Temperatur, in einem Bereich zwischen 30 min. und mehreren Stunden gewählt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts setzt man 1 Mol des 4-Methylen-l,3- dioxolan- oder 6-Methylen-l,4-dioxan-Derivates der Formel (II) mit 0.8 Mol bis 1.5 Mol, vorzugsweise 0.9 Mol bis 1.2 Mol, besonders bevorzugt mit der äquimolaren Menge der Verbindung der Formel (III) um.

Die Acylierung wird in der Regel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise aliphatische, alicyclische, cyclische oder aromatische tertiäre Amine wie: Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Methyldiisopropylamin, Benzyldimethylamin, Pyridin, 2-, 3- oder 4-Methylpyridin, 2,3-Dimethylpyridin, 2-Methyl-5-ethylpyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 2,5-Dimethylpyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, DBU, DABCO, N-Methylmorpholin, Dimethylcyclohexylamin. Anorganische Basen sind NaHC0 ₃ , LiOH, NaOH, KOH, Na ₂ C0 ₃ , K ₂ CO ₃ . Besonders bevorzugt verwendet man Triethylamin, Pyridin, Benzyldimethylamin, Dimethylpyridin, Pottasche. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Petrolether, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Di- chlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie Acetonitril, Pro- pionitril, n- oder iso-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Di- methylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretnamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfone, wie Sulfolan. Besonders bevorzugt verwendet man Methylenchlorid, Dichlorethan, Toluol, Chlorbenzol, Methyltertbutylether oder THF. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wasserfrei durch Befreiung des Gemisches von Salzen (Filtration) und Entfernung der Lösemittel im Vakuum. Wässrige Aufarbeitung ist auch möglich. Es ist auch möglich, das Gemisch ohne vorherige Isolierung weiter umzusetzen.

Die Reinheit der Verbindungen der Formel (I) ist sehr hoch und liegt in Bereich von 95-97 %, welche ohne Reinigungsschritt weiter eingesetzt werden können. Insbesondere zeichnet sich die erfindungsgemäße Umsetzung durch den Einsatz günstiger Rohstoffe, sowie durch auch im großtechnischen Maßstab besonders gut und einfach durchzuführende Prozeßführung aus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte in der Synthese von Pyrazolen, die wichtige Bausteine für die Herstellung von insektizid wirksamen Anthranilsäureamiden (WO2007/112893, WO2007/144100) darstellen und können z.B. gemäß dem nachfolgenden Schema (I) weiter umgesetzt werden. Beispielsweise lassen sich die folgenden Verbindungen durch die weitere Umsetzung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Schema (I) erhalten:

M e t h y l l-(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dih ydro-lH-pyrazole-5- c arb o xylate (vgl . H erste llb eispi e l Nr. 6) ; Ethyl l-(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3- (hydroxymethyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazole-5-carboxylate (Herstellbeispiel Nr. 7); Methyl l-(3- chloropyridin-2-yl)-3- {[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-lH-pyrazole-5-carboxylate (Herstellbeispiel N r . 8 ) ; M e t h y l 3-(chloromethyl)-l-(3-chloropyridin-2-yl)-lH-pyrazole-5-carb oxylate (Herstellbeispiel Nr. 9). Schema (I)

wobei

R ¹ , R ² , R ³ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,

R ⁵ für Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogencycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkylamino steht, R ⁶ für Halogen, OS0 ₂ Me, 0(C=0)CH ₃ steht,

Z für CH, N steht.

Herstellbeispiele

Die folgenden Herstellbeispiele illustrieren die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Insbesondere zeigen die Herstellbeispiele 1 A, 1 bis 4 und 5 die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, die Herstellbeispiele 6 bis 9 und Beispiel 10 belegen die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte für die Weiterreaktion zu Pyrazo len, we lche wichtig e B austeine in der Synthe s e von ins ektizid wirks amen Anthranilsäureamiden darstellen.

Beispiel 1A

Methyl (3E)-3-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylidene)-2-oxopropanote. Zu der Lösung von 2,2-Dimethyl-4-Methylene-l ,3-dioxolan (1 14. g, 1 mol) und Pyridin (79 g, 1 mol) in 200 ml CH ₂ CI ₂ wurde die Lösung von Methyloxalylchlorid ( 122 g, 1 mol) in 100 ml CH ₂ CI ₂ bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Std. bei 20°C nachgerührt und mit 500 mL Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit MgS0 ₄ getrocknet und CH ₂ CI ₂ in Vakuum entfernt. Ausbeute 180 g (90 %) . Smp. 61 -63 °C.

Η NMR (CDCI ₃ ) δ: 6.88 (1Η, s), 5.10 (2Η, s), 3,8 (3H,s), 1 ,5 (6H, s);

Beispiel 1B

(E)-Ethyl 3-(l ,3-dioxolan-4-ylidene)-2-oxopropanoate

Die Lösung von Ethyl oxalylchloride (10.3 g, 75.5 mmol) in CH ₂ CI ₂ (10 mL) wurde zu der Lösung von Methylendioxolan (6.5 g, 75.5 mmol) und Pyridine (6.3 g, 80 mmol) in CH ₂ CI ₂ (80 mL) bei 0 °C zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Std. bei 5 °C gerührt und auf 200 mL Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit 200 ml Hexan extrahiert. Die Hexan-Lösung wurde über MgS0 ₄ getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1 1 ,9 g (85 %) des Produktes mit einem Sdp. 106-1 10 °C / 0.5 mmHg. ^l H NMR (CDCI ₃ ) δ: 6.60 (1H, s, CH), 5.45 (2Η, s, CH ₂ 0), 5.01 (2Η, s, CH ₂ 0), 4.33 (2Η, q, OCH ₂ ), 1.38 (3Η, t, CH ₃ ).

Beispiel 1

(E)-3-(l ,3-Dioxolan-4-yliden)-l , 1 , 1 -trifluoropropan-2-οη Zur Lösung von 4-Methylene-l ,3-dioxolan (16.1 g, 187 mmol) und Pyridin (16.3 g, 15.3 mL, 205 mmol) in 150 ml CH ₂ CI ₂ wurde die Lösung von Trifluoressiganhydrid (39.3 g, 187 mmol) in 30 ml CH ₂ CI ₂ bei 0°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei 5 °C gerührt und mit 100 mL Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Toluol extrahiert, die organische Phase mit MgS0 ₄ getrocknet und Toluol im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Destillation gereinigt. Ausbeute von (£ ^' )-3-(l ,3-Dioxolan-4-yliden)-l , l , l -trifluoropropan-2-on ist 28.3 g (83%), Sdp.: 83- 85 °C / 15 mbar.

Analytische Charakterisierung

NMR (CDCI ₃ ) δ: 6.16 (1H, s), 5.51 (2H, s), 5.05 (2H, s ) ppm;

¹³ C NMR (125 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 180.20 (q), 175.76, 1 16.29 (q), 99.15, 90.83, 71.02 ppm; ¹⁹ F NMR (CDCI ₃ ) δ: -77.55 (s) ppm.

Beispiel 2

(ii )-3-(2,2-Dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yliden)-l , 1 , 1 -trifluoropropan-2-οη

Die Durchführung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, j edoch unter Verwendung von 2,2- Dimethyl-4-methylen-l ,3-dioxolan anstelle von 4-Methylen-l ,3-dioxolan. Ausbeute (80%), Sdp. 72-74 °C / 20 mbar.

Analytische Charakterisierung

NMR (CDCI ₃ ) δ: 6.03 (1H, s), 5.12 (2H, s), 1.59 (6H, s); ¹³ C NMR (CDC1 ₃ ) δ: 180.09 (q), 176.76, 1 17.08, 1 16.39 (q), 90.01 , 71.19, 24.86 ppm;

¹⁹ F NMR (CDCI ₃ ) δ: -77.63 (s) ppm. Beispiel 3

(E)-l, 1 , 1 -Trichlor-3-(l ,3-dioxolan-4-yliden)propan-2-on Zur Lösung von 4-Methylen-l,3-dioxolan (4.7 g, 55 mmol) und Pyridin (4.8 g, 4.5 mL, 60 mmol) wurde die Lösung von Trichloracetylchlorid (10.0 g, 55 mmol) in 20 ml CH ₂ CI ₂ bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 20°C nachgerührt und mit 100 mL Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Hexan extrahiert, die organische Phase mit MgS0 ₄ getrocknet und Hexan in Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Hexan gereinigt.

Ausbeute von (£')-l,l,l-Trichlor-3-(l,3-dioxolan-4-yliden)propan-2-on 7.5 g (59%),

Smp. 64 °C.

Analytische Charakterisierung lH NMR (CDCI ₃ ) δ: 6.38 (1H, br. s), 5.46 (2H, s), 5.02 (2H, s) ppm; ¹³ C NMR ( CDCI ₃ ) δ: 181.45, 174.71, 98.92, 96.50, 89.87, 70.55 ppm.

Beispiel 4

(E)-l, l,l-Trichlor-3-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yliden)propan-2- on

Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet jedoch 2,2-Dimethyl-4-methylen-l ,3-dioxolan anstelle von 4-Methylen-l ,3-dioxolan. Ausbeute von l ,l ,l -Trichlor-3-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yliden)propan-2-on:

(72%), Sdp. 140 °C / 0.5 mbar., Smp. 40-42°C.

Analytische Charakterisierung: lH NMR ( CDC1 ₃ ) δ: 6.28 (IH, br. t), 5.12 (2H, br. d), 1.59 (6H, s) ppm; 1 ³ C NMR (CDC1 ₃ ) 8: 181.25, 175.24, 1 16.15, 96.16, 88.97, 70.60, 25.05 ppm. Beispiel 5

Ethyl (3E)-3-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yliden)-2-oxopropanoat

Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben, verwendet jedoch Ethylchloro(oxo)acetat anstelle von Trichloracetylchlorid. Ausbeute 85 %, Öl.

Analytische Charakterisierung: ^l H NMR ( CDCI ₃ ) δ: 6.28 (IH, br. t), 5.12 (2H, br. d), 1.59 (6H, s) ppm;

¹³ C NMR (CDC1 ₃ ) 8: 181.25, 175.24, 1 16.15, 96.16, 88.97, 70.60, 25.05 ppm.

Beispiel 6

M e t h l l-(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dih ydro-lH-pyrazol-5- carboxylat. Das Gemisch von Methyl (3E)-3-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yliden)-2-oxopropanoate ( 20 g., 0.1 mol) und 2-Hydrazino-3-chlorpyridin (21.4 g, 0.15 mol) in 150 ml Isopropanol wurde 8 Std. bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Man erhielt 27,6 g (85 %) des Produktes als hell-gelben Feststoff mit einem Smp. von 1 13-1 15 °C. ^l H NMR (DMSO de ) δ: 7.99 (IH, d); 7,65 (IH, d); 6.85 (IH, dd); 6.4 (IH, bs); 4,51 (2H, br. s); 3,25 (IH, d); 3,05 (lH,d), 2,55 (s, IH) ppm. Beispiel 7

E t h y 1 l-(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dih ydro-lH-pyrazol-5- carboxylat

Das Gemisch von Ethyl (3E)-3-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yliden)-2-oxopropanoat (21.4 g., 0.1 mol) und 2-Hydrazino-3-chlorpyridin (21.4 g , 0.15 mol) in 150 ml Ethanol wurde 8 Std. bei RT gerührt. Ethanol wurde in Vakuum entfernt und der Rückstand in 200 ml Methyltert.butylether aufgenommen. Die organische Phase wurde 3 mal mit jeweils 50 ml von 1 % HCl gewaschen und eingeengt. Man erhielt 36 g (86 % Ausbeute) des Produktes als zähes Öl mit der Reinheit (HPLC) von 97 %. Analytische Charakterisierung ^l H NMR (DMSO de ) δ: 7.99 (1H, d); 7,65 (lh, d); 6.85 (1H, dd); 6.0 (OH, bs); 4,51 (2H, br. s); 4.25 (2H, q); 3,25 (1H, d); 3,05 (lH,d), 1 ,28 (t, 3H) ppm.

Beispiel 8

Methyl l-(3-chloropyridin-2-yl)-3-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-lH- pyrazol-5-carboxylat Methyl l -(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dihy dro-lH-pyrazol-5-carboxylat (28.5 g, 0.1 mol) und 15 g Triethylamin wurden in 150 ml THF vorgelegt und die Lösung auf 5°C gekühlt. 1 1 ,4 g Mesylenchlorid wurde bei 0-5°C innerhalb 20 min zugegeben und das Gemisch bei 0°C 2 Std. nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Ethylacetate extrahiert. Die Lösung wurde gewaschen getrocknet und eingeengt. Der zähe ölige Rückstand 31g enthielt nach LC/MS 98 % des Produktes mit m/z 345.

Beispiel 9

Methyl 3-(chloromethyl)-l-(3-chloropyridin-2-yl)-lH-pyrazol-5-carbo xylat

Methyl l -(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-4,5-dihy dro-lH-pyrazol-5-carboxylat (28.5 g, 0.1 mol) wurde in 100 ml CH ₂ C1 ₂ gelöst und die Lösung auf 5°C gekühlt. S0C1 ₂ (0.12 mol) in 30 ml CH ₂ CI ₂ wurde langsam bei dieser Temperatur zugetropft. Das Gemisch wurde 4 Std. bei RT nachgerührt und in Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf S1O ₂ gereinigt (Eluent Hexan/Etylacetat). Öl.

Analytische Charakterisierung ^l U NMR (CD ₃ CN) δ: 8,52 (1H, d); 8,06 (lH,d), 7,55 (1H, dd); 7, 10 (1H, s); 4,75 (2H,s); 3,75 (3H,s) ppm.

Beispiel 10

Methyl l-(3-chloropyridin-2-yl)-3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazole-5-car boxylat

Zu der Susp ens ion von 28 , 5 g ( 0 ,1 mol) Methyl l-(3-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-3- (hydroxymethyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazole-5-carboxylat in 100 ml Methanol wurde HCl-Lösung (9,1 g, als 4 % Lösung in Methanol) zugegeben. Nach ca. 30 Min bei 25-30°C war eine klare, gelbe Lösung entstanden. Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Ausbeute 26,7 g., 100 %. Schmp. 104°C.

Analytische Charakterisierung ^l H NMR ( DMSO de) δ: 8,52 (lH,d); 8,06 (lH,d), 7,55 (IH, dd); 7,10 (IH, s); 5,4 (IH, b.s) 4,5 (2H,s); 3,75 (3H,s) ppm.