Endothelinrezeptorantagonisten sind neue Wirkstoffe zur Behand- lung verschiedener Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In der WO 97/38981 sind verschiedene Endothelinrezeptorantagonisten be- schrieben, z. B. (S)-3,3-Diphenyl-2- (4,6-dimethylpyri- mid-2-yloxy) buttersäure. Diese Verbindung wird gemäß der Be- schreibung in der WO 97/38981 aus (S)-2-Hydroxy-3,3-diphenylbut- tersäure durch Umsetzung mit 4,6-Dimethylpyrimidin-3-ylsulfon er- halten. Die 2-Hydroxy-3,3-diphenylbuttersäure wird ihrerseits durch Reduktion von 2,2-Diphenylpropionsäurenitril zum Aldehyd, und dessen Umsetzung zum Cyanhydrin erhalten, das dann sauer hy- drolysiert wird. Dieses Verfahren weist jedoch mehrere Nachteile auf. Bei der Cyanhydrinsynthese ist die aus sicherheitstechni- schen und gesundheitlichen Aspekten nicht unbedenkliche Handha- bung von Blausäure nötig. Weiterhin stellt 2,2-Diphenylpropioni- tril ein vergleichsweise teures Ausgangsmaterial dar, und die auf diesem Weg erhaltene Gesamtausbeute ist nicht zufriedenstellend.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein alternatives Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxycarbonsäuren mit quartärem ß-Kohlenstoffatom bzw. deren Estern anzugeben.

Fukumasa, et al., THL 1991,32,1059-1062, beschreibt die Umset- zung einfach substituierter Epoxide mit Trimethylaluminium.

Danishewsky, S. et al., J. Org. Chem. 1976,41,1669-1671, be- schreibt die Verwendung funktionalisierter Alane zur Umwandlung von Epoxiden in trans-anellierte y-Lactone.

Kuran, W. et al., J. Organomet. Chem 1974,73,187-193, be- schreibt die Umsetzung von Methylaluminiumverbindungen mit Propy- lenoxid.

Visnick, M. et al. Synthesis 1983,284-287, beschreibt die Addi- tion von t-Butoxycarbonylmethyldiethylalan an 1-Alkyliden- 2,3-epoxy-3-methylcyclohexanen.

Pfaltz, A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982,21,71, be- richten von der regioselektiven Ringöffnung von a-und ß-Alkoxye- poxiden mit Trimethylaluminium in Gegenwart katalytischer Mengen von Butyllithium oder Lithiummethoxid.

Alexakis, A. et al., Tetrahedron, 1989,45,6197-6202 beschreiben die Bortrifluorid-unterstützte Ringöffnung von Epoxiden durch Li- thiumalkenylaluminat-Reagenzien. Die verwendeten Epoxide waren Cyclohexenoxid und n-Butylepoxid.

Gorzynski-Smith, J., Synthesis, 1984,634, weist allgemein auf die Möglichkeit der Umsetzung von Epoxiden mit Organoaluminium- verbindungen hin. Einfache Trialkylalane sollen von eingeschränk- ter Nützlichkeit sein, weil die Umsetzung durch unerwünschte Ne- benreaktionen, wie die Reduktion des Epoxids, begleitet ist.

Miyashita, M. et al., J. Org. Chem. 1991,56,6483-6485, be- schreibt die stereospezifische Methylierung von, 6-Epoxyacrylaten durch Trimethylaluminium in Gegenwart von Wasser. Miyashita, M. et al., Tetrahedron Asym. 1993,4,1573-1578, beschreibt die An- wendung der Epoxidringöffnung mit Trimethylaluminium in Gegenwart von Wasser bei der Synthese von (-)-Serricornin. Miyashita, M. et al., Chem. Soc., Chem. Commun. 1996,9,1027-1028, beschreibt die Anwendung der Epoxidringöffnung mit Trimethylaluminium in Ge- genwart von Wasser bei der Synthese des Ansakettensegments von Streptovaricin U.

Aus Poon, T. et al., Synthesis 1998,832, ist folgende Umsetzung bekannt : Die vorstehenden Literaturstellen offenbaren keine Umsetzungen, bei denen der Epoxidring eine Estergruppe trägt.

Neukom, C. et al., J. Am. Chem. Soc. 1986,108,5559-5568, be- schreiben die Umsetzung von trans-Ethyl-2,3-epoxybutyrat mit Di- ethylpropynylalan. Bartlett, A. et al., J. Org. Chem. 1982,47, 3941-3945, beschreiben die Umsetzung von Ethyl-trans-2,3-epoxybu- tanoat mit Diethyl-trimethylsilylethylalan. Die Umsetzung zu den

a-Hydroxyestern mit tertiärem ß-Kohlenstoffatom gelingt nur in mittleren Ausbeuten.

Erfindungsgemäß wird die gestellte Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxycarbonsäureestern der Formel I gelöst, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für C1-C20-Alkyl, C3-C8-Cycloal- kyl, C6-C10-AryloderC2-C20-Alkinyl, C7-Cl4-Aralkyl oder C7-C20-Alkaryl stehen, oder R1 und R2 ge- meinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 8-gliedrigen Ring bilden ; R3 für oderC2-C20-Alkinylsteht;C2-C20-Alkenyl R4 C3-C8-Cycloalkyl,C2-C20-Alkenyl,C2-C20-Al-C1-C20-Alkyl, kinyl, oderC7-C20-Alkarylsteht;C7-C14-Aralkyl bei dem man einen Glycidester der Formel II worin R1, R2 und R4 die angegebene Bedeutung haben, mit einem aluminiumorganischen Reagenz der Formel III umsetzt, worin R3 die angegebenen Bedeutung hat, X jeweils unab- hängig für die für R3 angegebenen Bedeutungen, Halogen oder Cl-C4-Alkoxy steht und n für 0 bis 10 steht.

Als C1-C20-Alkyl kommen geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, vorzugsweise C1-C8-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Iso- butyl, t-Butyl, Pentyl, in Betracht.

Als C3-C8-Cycloalkyl kommt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl in Betracht.

Als C2-C20-Alkenyl kommt vorzugsweise C1-C8-Alkenyl, wie Vinyl, Allyl, 1-Hexenyl in Betracht.

Als C2-C20-Alkinyl kommt vorzugsweise C1-C8-Alkinyl, z. B. Ethinyl oder Propinyl, in Betracht.

Als C6-Clo-Aryl kommt insbesondere Phenyl oder Naphthyl in Be- tracht.

Als C7-Cl4-Aralkyl kommt z. B. Benzyl oder Phenethyl in Betracht.

Als C7-C20-Alkylaryl kommt z. B. 2-, 3-, 4-Methylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Dimethylphenyl oder 2,4,6-Trimethyl- phenyl in Betracht.

Vorzugsweise steht wenigstens einer der Reste R1 und R2 für Aryl, Aralkyl oder Alkylaryl, Cycloalkyl oder verzweigtes Alkyl, ins- besondere Alkyl mit einer Verzweigung in 1-oder 2-Position, wie Isopropyl, t-Butyl, Isobutyl.

Besonders bevorzugt stehen RI und R2 gleichzeitig für Phenyl.

R1, R2 und R3 können 1, 2,3,4 oder 5 Substituenten tragen, die die erfindungsgemäße Umsetzung nicht beeinträchtigen, wie z. B.

Cl-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-, Di (C1-C6-alkyl) amino-, Nitro-, Ester- (z. B. CO2R5, wobei R5 die für R4 angegebenen Bedeutungen einneh- men kann), Amid-, Sulfonamid-, Silyl-oder Nitrilgruppen.

Die Glycidester der Formel II sind z. B. mittels Darzens-Glycide- ster-Synthese aus entsprechenden Ketonen durch Umsetzung mit Chloressigsäureestern und Base erhältlich. Sie sind ferner z. B. durch Epoxidierung geeignet substituierter Zimtsäureester erhältlich. Sie können am a-Kohlenstoff (S)-oder (R)-Konfigura- tion aufweisen und als reine oder angereicherte Enantiomere oder als Racemat vorliegen. Für den Fall, dass R1 * R2, können auch am ß-Kohlenstoff beide Konfigurationen vorliegen.

R3 steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Butyl, besonders bevor- zugt für Methyl. R3 kann ferner z. B. für AlkOCO-CH2-, AlKO-C # C-, Alk-C # C-, Alk-CH # Ch-, Alk-CH=CH-CH2- stehen, worin Alk für C1-C4-Alkyl steht.

In der Formel III steht X für die für R3 angegebenen Bedeutungen, insbesondere für C1-C4-Alkyl ; Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom ; oder C1-C4-Alkoxy.

Der Index n ist vorzugsweise 0. Besonders bevorzugte aluminiumor- ganische Reagenzien sind Trimethylaluminium, Triethylaluminium und Tributylaluminium, wobei Trimethylaluminium am meisten bevor- zugt ist. Andere geeignete Reagenzien sind z. B.

AlkOCOCH2Al (C2H5) 2, Alk-CH=CH-Al (C2HS) 2.

Aluminiumorganische Reagenzien, in denen n * 0 ist, sind unter der Bezeichnung Alumoxane bekannt und durch kontrollierte Umset- zung von Aluminiumoragnylen mit Wasser erhältlich (vgl. z. B. die DE-A-37 31 665).

Die erfindungsgemäße Umsetzung des Glycidesters der Formel II mit dem aluminiumorganischen Reagenz der Formel III erfolgt vorzugs- weise bei einer Temperatur von weniger als 20 °C, insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von-10 bis +10 °C.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird mit Vorteil in einem unpola- rem Lösungsmittel, vorzugsweise einem aliphatischen oder aromati- schen Kohlenwasserstoff oder Gemisch von aliphatischen und/oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt.

Die Reaktionsdauer beträgt im Allgemeinen 0,5 bis 2 h. Nach been- deter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der Regel sauer- wässrig aufgearbeitet ; der 2-Hydroxycarbonsäureester der Formel I wird nach üblichen Verfahren isoliert. Der Ester kann gewünsch- tenfalls in die zugrunde liegende Säure umgewandelt werden.

Vorzugsweise wird bei der erfindungsgemäßen Umsetzung des alumi- niumorganischen Reagenz der Formel III im Überschuss verwendet.

Besonders bevorzugt liegt das molare Verhältnis des aluminiumor- ganischen Reagenzes der Formel III zum Glycidester der Formel II im Bereich von 1,3 bis 1,5. Höhere Überschüsse an aluminiumorga- nischen Reagenz der Formel III können zu einer Verschlechterung der Regioselektivität führen.

Die erfindungsgemäße Umsetzung kann sowohl durch Zugabe des alu- miniumorganischen Reagenzes zu einer Lösung des Glycidesters, vorzugsweise in einem unpolarem Lösungsmittel, erfolgen. Anderer- seits kann der Glycidester, vorzugsweise als Lösung in einem un- polaren Lösungsmittel, zu einer Lösung des aluminiumorganischen Reagenzes gegeben werden. Besonders bewährt hat sich eine Reakti- onsführung, bei der eine Lösung des Glycidesters in Toluol zu ei- ner Lösung des aluminiumorganischen Reagenzes in Heptan oder Cy- clohexan gegeben wird.

Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung erfolgt die Einführung des Restes R3 weitgehend regioselektiv in die ß-Position zur~Ester- gruppe. Die Regioselektivität beträgt im Allgemeinen mehr als 80 %, vorzugsweise mehr als 90 %. Die Umsetzung erfolgt überwie- gend unter Erhalt der Konfiguration am Kohlenstoffatom, das die Estergruppe trägt. Bei Einsatz von Glycidester mit definierter Stereochemie können daher im Wesentlichen reine Enantiomere er- halten werden.

Die Umsetzung des Glycidesters mit dem aluminiumorganischen Re- agenz gelingt überraschenderweise im Allgemeinen ohne Zusatz wei- terer aktivierender Reagenzien, wie tertiären Aminen, Lithiumal- koxiden oder Lithiumalkylen, sogar bei Einsatz sterisch gehinder- ter Glycidester als Ausgangsmaterial.

Überraschenderweise werden außerdem bei der Umsetzung des Glyci- desters mit dem Alkylaluminiumreagenz keine Nebenreaktionen, wie z. B. Eliminierung zu a, ß-ungesättigten Estern oder Pinakol-Umla- gerungen, beobachtet. Dies überrascht insbesondere, da z. B.

Trialkylaluminium bekanntermaßen Pinakol-Umlagerungen kataly- siert.

Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher veran- schaulicht.

Beispiel 1 : Epoxidöffnung in Heptan bei-10 °C mit 1,3 Äquivalenten Trimethy- laluminium (TMA) 190 g (747 mmol) 2,3-Epoxy-3,3-diphenylpropionsäuremethylester wurden in 80 ml Toluol gelöst und zu 920 ml Heptan gegeben. Bei -10 °C wurden 486 ml (971 mmol) 2M Trimethylaluminiumlösung in To- luol zugegeben. Nach beendeter Zugabe lag eine schwachgelbe Sus- pension vor. Es wurde 30 Minuten nachgerührt. Die Reaktionsmi- schung wurde bei 5 bis 10 °C unter Rühren in eine Mischung aus 975 ml Eiswasser und 150 ml konzentrierter Schwefelsäure ge- tropft. Die Reaktionsmischung wurde auf 40 bis 45 °C erwärmt. Die

organische Phase wurde abgetrennt und einmal mit 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt, wobei das Pro- dukt in Form eines gelben Feststoffes anfiel.

Ausbeute : 194 g (96 %) Regioselektivität (Methylgruppe in ß-/a-Position ; bestimmt mittels HPLC) : 97 : 3 Beispiel 2 : Epoxidöffnung in Heptan bei-10 °C mit 1,3 Äquivalenten TMA bei inverser Fahrweise 97,5 ml (195 mmol) 2M Trimethylaluminiumlösung in Toluol wurden in 210 ml Heptan vorgelegt und bei-10 °C mit 38,1 g (150 mmol) 2,3-Epoxy-3,3-diphenylpropionsäuremethylester versetzt. Es wurde 30 Minuten nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 5 bis 10 °C unter Rühren in eine Mischung aus 195 g Eiswasser und 30 ml konzentrierter Schwefelsäure getropft. Der Reaktor wurde mit 200 ml Toluol gewaschen. Die Reaktionsmischung wurde auf 40 bis 45 °C erwärmt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäss- rige Phase einmal mit 200 ml Toluol nachextrahiert. Die vereinig- ten organischen Phasen wurden eingeengt, wobei das Produkt in Form eines gelben Feststoffes anfiel.

Ausbeute : 33,3 g (82 %) Regioselektivität : 98 : 2 Beispiel 3 : Epoxidöffnung in Cyclohexan bei 5 °C mit 1,3 Äquivalenten TMA (6,25% ige Lösung) 5,0 g (19,7 mmol) 2,3-Epoxy-3,3-diphenylpropionsäuremethylester wurden in 80 ml Cyclohexan suspendiert. Bei 10 bis 15 °C wurden 15 ml (30 mmol) 2M Trimethylaluminiumlösung in Toluol zugegeben.

Nach beendeter Zugabe lag eine klare gelbe Lösung vor. Es wurde 30 Minuten nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 5 bis 10 °C unter Rühren in 250 ml 1M HCl-Lösung getropft. Es wurden weitere 60 ml Toluol zugegeben. Die organische Phase wurde abge- trennt und die wässrige Phase einmal mit Toluol nachextrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt, wobei das Produkt in Form eines gelben Feststoffes anfiel.

Ausbeute : 5,33 g (100 %) Regioselektivität : 97 : 3 Beispiel 4 :

Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch die Umsetzung in Cyclo- hexan bei 10 °C unter Verwendung von 1,3 Äquivalenten TMA (20% ige Lösung) erfolgte.

Ausbeute : 96 % Regioselektivität : 90 : 10 Beispiel 5 : Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch die Umsetzung in Toluol bei-10 °C unter Verwendung von 1,3 Äquivalenten TMA erfolgte.

Ausbeute : 82 % Regioselektivität : 91 : 9 Beispiel 6 : Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch die Umsetzung in Toluol bei 0 °C unter Verwendung von 1,5 Äquivalenten TMA erfolgte.

Ausbeute : 100 % Regioselektivität : 90 : 10 Beispiel 7 : Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch die Umsetzung in Toluol bei 10 °C unter Verwendung von 1,5 Äquivalenten TMA erfolgte.

Ausbeute : 87 % Regioselektivität : 78 : 22 Beispiel 8 : Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch die Umsetzung in Toluol bei 0 °C unter Verwendung von 2 Äquivalenten TMA erfolgte.

Ausbeute : 87 % Regioselektivität : 86 : 14