まず、一般式(1);

で表されるピロリジン誘導体を、無機塩基 存在下、アセトンシアンヒドリンと反応させ 、一般式(2);

で表される3-シアノピロリジン誘導体を製� ��する工程について述べる。

 原料となるピロリジン誘導体(1)は、既知� ��方法により合成できる(例えば、Bioorganic &am p; Medicinal Chemistry Letters, 10, 2417-2419, 2000、 Tetrahedron Letters, 36(3), 381-382, 1995)。

 前記式(1)及び(2)中、R ¹ は、水素、炭素数1から18の置換もしくは無置 換のアルキル基、炭素数7から20の置換もしく は無置換のアラルキル基、または、炭素数6� �ら20の置換もしくは無置換のアリール基を表 す。

 炭素数1から18の置換もしくは無置換のア� ��キル基としては、例えばメチル基、エチル� ��、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル 基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル 基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキ� �ル基などを挙げることができる。置換基と� �ては、水酸基;メトキシ基、エトキシ基など� ��アルコキシ基;ニトロ基;塩素、臭素、ヨウ� �などのハロゲン原子;シアノ基;エステル基等 があげられる。

 炭素数7から20の置換もしくは無置換のア� ��ルキル基としては、例えば、ベンジル基、4 -メチルベンジル基、3-メチルベンジル基、2-� ��チルベンジル基、4-メトキシベンジル基、3- メトキシベンジル基、2-メトキシベンジル基� ��1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、 1-(4-メチルフェニル)エチル基、1-(4-メトキシ� ��ェニル)エチル基、3-フェニルプロピル基、2 -フェニルプロピル基等を挙げることができ� �。置換基としては、アルキル基の場合と同� �の基があげられる。

 炭素数6から20の置換もしくは無置換のア� ��ール基としては、例えば、フェニル基、1-� �フチル基、2-ナフチル基、4-メチルフェニル� ��、3-メチルフェニル基、2-メチルフェニル基 、4-エチルフェニル基、3-エチルフェニル基� �4-メトキシフェニル基、3-メトキシフェニル� ��、2-メトキシフェニル基、4-ニトロフェニル 基、4-フェニルフェニル基、4-クロロフェニ� �基、4-ブロモフェニル基などを挙げることが できる。置換基としては、アルキル基の場合 と同様の基があげられる。

 R ¹ として好ましくはメチル基、エチル基、ベン ジル基であり、さらに好ましくはベンジル基 である。

 Xは脱離基を表す。脱離基の定義としては 、例えばアドバンスドオーガニックケミスト リー パートA サードエディション 290-293ペ� ��ジ(Plenum社)を参照できる。具体的には、ヨ� �素、臭素、塩素などのハロゲン原子;メタン� ��ルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオ� ��シ基、トルエンスルホニルオキシ基、ニト� ��ベンゼンスルホニルオキシ基、クロロベン� ��ンスルホニルオキシ基、フルオロスルホニ� ��オキシ基などのスルホニルオキシ基を表す� ��好ましくは、スルホニルオキシ基であり、� ��らに好ましくはメタンスルホニルオキシ基� ��ある。

 用いられるアセトンシアンヒドリンの量� ��、通常、ピロリジン誘導体(1)に対して1モル 当量以上使用すればよく、好ましくは1~10モ� �当量であり、さらに好ましくは1~5モル当量� �ある。

 使用される無機塩基としては、水酸化ナ� ��リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム� ��水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水� ��化カルシウムなどのアルカリ水酸化物;炭酸 水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムな どのアルカリ炭酸塩等が挙げられる。好まし くはアルカリ水酸化物であり、なかでも好ま しくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化リチウムである。

 用いられる塩基の量は、3-シアノピロリ� �ン誘導体(1)を基準にすれば1モル当量以上使� ��すればよく、好ましくは1~10モル当量であり 、さらに好ましくは1~5モル当量であるが、通 常、アセトンシアンヒドリンに対して等モル 量使用すると良い。

 反応温度は、通常0~150℃の範囲内であり� �好ましくは30~100℃である。

 本工程において、用いられる溶媒は特に� ��定されず、例えば、N,N-ジメチルホルムアミ ド(DMF),ジメチルスルホキシド(DMSO),N-メチルピ ロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等 の非プロトン性極性溶媒;ヘキサメチルベン� �ン、トルエン、n-ヘキサン、シクロヘキサン 等の炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、テ� �ラヒドロフラン(THF)、ジイソプロピルエーテ ル、メチルtert-ブチルエーテル、ジメトキシ� ��タン等のエーテル系溶媒;塩化メチレン、ク ロロホルム、1,1,1-トリクロロエタン等のハロ ゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸ブチル等のエ� �テル系溶媒;アセトニトリル、ブチロニトリ� ��等のニトリル系溶媒;メタノール、エタノー ル、イソプロパノール、ブタノール、オクタ ノール等のアルコール系溶媒;水などが挙げ� �れ、これらは単独で用いてもよく、2種以上� ��併用しても良い。なかでも非プロトン性極� ��溶媒が好ましく、ジメチルスルホキシド、N ,N-ジメチルホルムアミドがさらに好ましい。

 本反応における基質、アセトンシアンヒ� ��リン、塩基及び溶媒の添加順序に特に制限� ��ない。

 反応終了後、反応液から生成物を取得す� ��ためには、一般的な後処理を行えばよい。� ��えば、反応終了後の反応液に水を加え、一� ��的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエ� ��ルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘ� ��サン等を用いて抽出操作を行う。得られた� ��出液から、減圧加熱等の操作により反応溶� ��および抽出溶媒を留去すると、目的化合物� ��得られる。また、反応終了後、減圧加熱等� ��操作により反応溶媒を留去してから同様の� ��作を行っても良い。このようにして得られ� ��目的物は、かなり純度の高いものであるが� ��晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラ� ��ィー等、一般的な手法により精製を加え、� ��らに純度を高めても良い。

 前記式(1)で表される化合物(以下、化合物 (1)と称する場合もある)は、ラセミ体であっ� �もよいし、ピロリジン環の3位に不斉中心を� ��する光学活性体であってもよい。光学活性� ��を用いた場合は、通常、生成物である前記� ��(2)(以下、化合物(2)と称する場合もある)も� �ロリジン環の3位に不斉中心を有する光学活� ��体として得られる。この場合、反応は立体� ��転で進行するため、(R)体の化合物(1)からは( S)体の化合物(2)が、(S)体の化合物(1)からは(R)� ��の化合物(2)が得られる。

 次に、前記式(2)で表される3-シアノピロ� �ジン誘導体を、一般式(4);

(R ² はプロトンの対アニオンを表す。)で表され� �3-シアノピロリジン誘導体の塩とする方法に ついて述べる。

 前記式(4)で表される3-シアノピロリジン誘� �体の塩は、例えば、前記式(2)で表される3-シ アノピロリジン誘導体と一般式(3);
R ² H   (3)
で表される酸を反応させることにより得られ る。

 本工程で用いられる前記式(2)で表される3 -シアノピロリジン誘導体は、上記方法によ� �て得られたものであってもよいし、その他� �方法で得られたものであってもよい。

 前記式(4)において、R ¹ は前記に同じである。

 前記式(3)及び(4)中、R ² はプロトンの対アニオンを表す。R ² Hとして、具体的には、例えば、塩酸、硫酸� �硝酸などの鉱酸;酢酸、マンデル酸、リンゴ� ��、酒石酸などのカルボン酸;メタンスルホン 酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン 酸などのスルホン酸などである。マンデル酸 、リンゴ酸、酒石酸など、光学活性体が存在 する酸の場合は、ラセミ体であっても、光学 活性体であってもよい。また、R ² Hは、前述するような一価の酸に限定されず� �ニ価でも三価でもよい。言うまでもなく、R ² Hが一価の酸である場合、R ² は一価のアニオンであり、R ² Hが二価の酸、三価の酸である場合、R ² はそれぞれ二価のアニオン、三価のアニオン である。

 前記式(3)で表される化合物の使用量とし� ��は、化合物(2)に対し、0.5モル当量~3.0モル当 量、好ましくは、0.8~3.0モル当量、さらに好� �しくは0.9~2.0モル当量である。

 反応温度は、通常-50~80℃の範囲内であり� ��好ましくは-30~50℃である。

 本工程において、用いられる溶媒は特に� ��定されず、例えば、N,N-ジメチルホルムアミ ド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチ� �ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミ� �等の非プロトン性極性溶媒;ヘキサメチルベ� ��ゼン、トルエン、n-ヘキサン、シクロヘキ� �ン等の炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、� ��トラヒドロフラン(THF)、ジイソプロピルエ� �テル、メチルtert-ブチルエーテル、ジメトキ シエタン等のエーテル系溶媒;塩化メチレン� �クロロホルム、1,1,1-トリクロロエタン等の� �ロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸ブチル等の� ��ステル系溶媒;アセトニトリル、ブチロニト リル等のニトリル系溶媒;メタノール、エタ� �ール、イソプロパノール、ブタノール、オ� �タノール等のアルコール系溶媒;水などが挙� ��られ、これらは単独で用いてもよく、2種以 上を併用しても良い。2種以上併用する場合� �その混合比は特に制限されない。

 化合物(2)、前記式(3)で表される化合物、� ��媒の添加順序に特に制限はない。

 前記式(4)で表される3-シアノピロリジン� �導体の塩の製造方法は、上記方法に限定す� �ものでなく、その他の方法によって得られ� �ものであってもよい。その他の方法として� �、例えば、前記式(1)で表される化合物とHCN� �反応させる方法を挙げることができる。

 こうして製造された前記式(4)で表される� ��合物(以下、化合物(4)と称する場合もある)� �、有機溶媒を用いる晶析工程に付すことに� �り結晶として取得することができる。

 晶析に用いる有機溶媒としては、非プロ� ��ン性極性溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン� ��溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒ま� ��はアルコール系溶媒などの極性溶媒;炭化水 素系溶媒などの非極性溶媒があげられる。溶 媒の具体例としては前述のものがあげられる 。好ましくは極性溶媒である。

 晶析方法としては、特に制限されないが� ��反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶� ��置換を用いる晶析法、貧溶媒を混合するこ� ��による晶析法、及び/又は、種晶を添加する ことによる晶析法などの一般に用いられる晶 析法を組み合わせて実施することができる。

 反応晶析法としては、特に制限されない� ��、前述の方法で化合物(2)から化合物(4)を製� ��し、反応溶媒中に析出させる方法があげら� ��る。この場合、析出した結晶をろ過するこ� ��により化合物(4)の結晶を取得することがで� ��る。

 冷却晶析法としては、化合物(4)を含有す� ��溶液を冷却させることにより結晶を析出さ� ��る方法があげられる。化合物(4)を含有する� ��液は前述の有機溶媒をから選択させる少な� ��とも1つの溶媒に化合物(4)を溶解させて製造 することができる。冷却させる温度としては 特に制限されず10℃以下、好ましくは0℃以下 である。下限としては、特に制限されないが 、-70℃以上が好ましく、より好ましくは-40℃ 以上である。とりわけ好ましくは-20℃以上で ある。

 濃縮晶析法としては、化合物(4)を含有す� ��溶液を濃縮することにより晶析する方法が� ��げられる。

 貧溶媒を混合することによる晶析法として� ��、化合物(4)を含有する溶液中の有機溶媒よ� ��も化合物(4)の溶解度が低い溶媒(貧溶媒と称 する)を添加することにより溶解度差を利用� �て晶析させる方法があげられる。化合物(4)� �R ¹ の種類により貧溶媒を適宜設定し、晶析して やればよい。貧溶媒の添加量、添加方法につ いては特に制限されない。例えば、R ¹ がベンジル基であり、R ² Hがメタンスルホン酸である場合、化合物(4)� �ニトリル系溶媒、アルコール系溶媒などに� �解し、貧溶媒として上述の有機溶媒のうち� �炭化水素系溶媒、エステル系溶媒などを用� �てやればよい。

 種晶を添加することによる晶析法は、具� ��的には予め取得した種晶を晶析溶液に添加� ��る方法である。

 もちろん、一度単離した化合物(4)を再度� ��媒に溶解して上記晶析を実施して結晶とし� ��取得し、純度を向上させてもよい。

 このようにして取得される化合物(4)の結� ��は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過などの� ��般的な固液分離方法を用いて結晶を採取す� ��ことができる。得られた結晶は、必要に応� ��て、例えば、減圧乾燥(真空乾燥)すること� �より乾燥結晶として取得することができる� �

 化合物(4)は、ラセミ体であっても、ピロリ� ��ン環の3位に不斉炭素原子を有する光学活性 体であってもよい。光学活性な化合物(2)を用 いれば光学活性な化合物(4)が得られる。化合 物(2)が光学活性体である場合、化合物(4)にお いて光学純度の向上が見られる場合がある。 また、化合物(2)がラセミ体であっても、使用 する酸R ² Hが、例えば、L-またはD-マンデル酸、L-また� �D-酒石酸などの光学活性な酸である場合、化 合物(4)のジアステレオマー分割が起こり、光 学活性体が得られる場合もある。

 このようにして得られる化合物(4)は、発� ��者らによって見出された新規化合物であり� ��種々の医薬品の原料となる有用な化合物で� ��る。また、結晶形態の化合物(4)は、精製操� ��が簡便、かつ、工業的に取り扱い容易であ� ��、非常に有用な化合物である。言うまでも� ��く、結晶形態の化合物(4)も本発明者らによ� ��はじめて単離された新規な結晶である。