wobei

R ¹ , R ² unabhängig voneinander jeweils Ci-C6-Alkyl oder Ci-C4-Halogenalkyl bedeuten; oder R ¹ und R ² zusammen eine C2-Cs-Alkandiyl-Kette bilden, die ein- bis vierfach durch Ci-C4-Alkyl substituiert sein kann und/oder durch Sauerstoff oder durch gegebenenfalls Ci-C4-Alkyl-substituierten Stickstoff unterbrochen sein kann. 2-lsoxazoline werden typischerweise durch 1 ,3-dipolare Cycloaddition von Nitriloxiden an Alkene (1 ) oder die Reaktion α,β-ungesättigter Ketone mit Hydroxylaminen (2) dargestellt (Lang, S. A.; Lin, Y.-l. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol.6, Katritz- ky, A. R.; Rees, C. W., Eds.; Pergamon: Oxford, 1984, 88-98). Als nachteilig bei Methode (1 ) hat sich die Tendenz der Nitriloxide zur Dimerisierung erwiesen. Die Synthe- sestrategie (2) ergibt häufig Produktgemische.

Eine weitere Methode zur Darstellung von 2-lsoxazolinen ist die intramolekulare Umla- gerung von O-Propargyl-hydroxylaminen, die jedoch eine aufwändige Synthese der Ausgangsverbindung voraussetzt (Synlett 2006 (3), 463).

Die Cyclisierung von ß-Halogen-Ketonoximen setzt ebenfalls den Aufbau des Startmaterials durch mehrstufige Synthese voraus und hat nur vereinzelt Anwendung gefunden (J. Org. Chem. 1970 (35), 2065). Besonders die Synthese 3-unsubstituierter 2-lsoxazoline nach Methode (1 ) gestaltet sich schwierig, da die für die Cycloaddition notwendige Knallsäure nur bei tiefen Temperaturen stabil ist und leicht polymerisiert. Die Aktivierung von Nitromethan mit Isocy- anaten zur Erzeugung des Nitriloxids gelingt nicht (Chem. Ber. 106 (1973), 3291 ), und die Aktivierung von Nitromethan mit Trimethylsilylchlorid liefert in den wenigen publi- zierten Beispielen nur mäßige Ausbeuten (J. Org. Chem. 66 (2001 ), 2296 und Tetrahedron 39 (1983), 2247). Die direkte Reaktion α,β-ungesättigter Aldehyde mit Hydroxylaminen zu 2-lsoxazolinen nach Methode (2) ist nicht bekannt. Eine zweistufige Alternative besteht in der Addition von N-Hydroxyharnstoff an α,β-ungesättigte Aldehyde in wässrig-methanolischer Lösung, gefolgt von der sauren Eliminierung von Carbaminsäure zu 2-lsoxazolinen (Tetrahedron Lett. 28 (1975), 2337, Bull. Soc. Chim. 5-6 Pt.2 (1979), 281 ).

Als einstufige Reaktion ist die Umsetzung α,β-ungesättigter Aldehyde mit Oximen unter Einwirkung einer Säure oder einer Kombination aus Säure und einer stickstoffhaltigen Base zu 5-monosubstituierten 2-lsoxazolinen publiziert (Synlett 2008 (6), 827), jedoch mit geringer Raum-Zeit-Ausbeute und ausschließlich für ß-monosubstituierte Aldehyde. Das Scheitern der Addition von Oximen an overzweigte, α,β-ungesättigte Aldehyde legt für diese Reaktion die Bedeutung sterischer Faktoren nahe.

Die analoge Michael-Addition von Alkoholen an α,β-ungesättigte Aldehyde unter Orga- nokatalyse zeigt eine starke Abhängigkeit der Ausbeute vom sterischen Anspruch des Substrats in ß-Position, wobei große Substituenten die niedrigsten Ausbeuten ergeben (Tetrahedron Let. 47 (2006) 3039-3041 ).

Auch die säurekatalysierte Addition von Alkoholen an α,β-ungesättigte Ketone ergibt nur im Falle terminaler oder ß-monosubstituierter Enone befriedigende Ausbeuten. (Org. Lett., Vol.5, No. 12, 2141 -44).

5,5-disubstituierte 2-lsoxazoline der Formel (I) sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung agrochemischer und pharmazeutischer Wirkstoffe. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war demzufolge die Bereitstellung eines kostengünstigen, wirtschaftlichen und sicheren, für die großtechnische Anwendung geeigneten Verfahrens zur Herstellung 5, 5-disubstituierter 2-lsoxazoline der Formel (I).

Überraschend wurde gefunden, dass 5,5-disubstituierte 2-lsoxazoline der Formel (I)

in einem einstufigen Verfahren in sehr guter Ausbeute aus ß-disubstituierten Aldehyden erhalten werden, wobei

R ¹ , R ² unabhängig voneinander jeweils Ci-C6-Alkyl oder Ci-C4-Halogenalkyl bedeuten; oder R ¹ und R ² zusammen eine C2-Cs-Alkandiyl-Kette bilden, die ein- bis vierfach durch Ci-C4-Alkyl substituiert sein kann und/oder durch Sauerstoff oder durch gegebenenfalls Ci-C4-Alkyl-substituierten Stickstoff unterbrochen sein kann; dadurch gekennzeichnet, dass ein Oxim der Formel (II)

wobei

R ³ , R ⁴ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Hydroxyimino-Ci-C4-alkyl, Phenyl, Phenyl-Ci-C4-Alkyl oder Phenyl-C2-C4-Alkenyl bedeuten, wobei die Phenylringe ein- oder mehrfach durch Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Di-Ci-C4-Alkylamino, Halogen, Hydroxy oder Nitro substituiert sein können; oder R ³ und R ⁴ zusammen eine C2-Cs-Alkandiyl-Kette bilden. mit einer Carbonylverbindung der Formel (III),

wobei R ¹ und R ² die oben genannten Bedeutungen haben; in Anwesenheit eines Säurekatalysators oder eines Säure-Base-Katalysators und gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels umgesetzt wird.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist daher das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung 5,5-disubstituierter 2-lsoxazoline der Formel (I).

5,5-disubstituierte 2-lsoxazoline sind Zwischenprodukte in einem Verfahren zur Her- Stellung von Oxazol-Herbiziden der Formel (IV),

wobei die Variablen folgende Bedeutungen haben: n 0, 1 oder 2;

X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor; und Y Phenyl, 6-gliedriges Heteroaryl mit ein bis drei Stickstoffatomen oder 5-gliedriges Heteroaryl mit ein bis drei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei Phenyl und Heteroaryl jeweils durch ein bis fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Ci-C4-Alkyl, Cs-Ce-Cycloalkyl, Ci-C ₄ -Halogenalkyl, Carboxy-Ci-C ₄ -Alkyl, Sulfonyl-Ci-C ₄ -Alkyl,

C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Haloalkoxy, C ₂ -C ₆ -Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy und Ci-C ₄ -Alkylcarbonyloxy, substituiert sein können; und

R ¹ , R ² unabhängig voneinander jeweils Ci-C6-Alkyl oder Ci-C ₄ -Halogenalkyl; oder R ¹ und R ² bilden zusammen eine C2-Cs-Alkandiyl-Kette, die ein- bis vierfach durch Ci-C ₄ -Alkyl substituiert sein kann und/oder durch Sauerstoff oder durch gegebenenfalls Ci-C ₄ -Alkyl-substituierten Stickstoff unterbrochen sein kann;

Oxazol-Herbizide der Formel (IV) sind aus WO 02/062770 und WO 01/012613 bekannt.

Daher betrifft die vorliegende Anmeldung auch ein Verfahren zur Herstellung von Oxa- zol-Herbiziden der Formel (IV), umfassend die Herstellung 5,5-disubstituierter 2- Isoxazoline der Formel (I) durch das erfindungsgemäße Verfahren. Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind den Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen zu entnehmen. Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale des erfindungsgemäßen Gegenstandes nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar sind, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlas- sen.

Die für die Substituenten genannten organischen Molekülteile stellen Sammelbegriffe für individuelle Aufzählungen der einzelnen Gruppenmitglieder dar. Kohlenwasserstoffketten können geradkettig oder verzweigt sein. Sofern nicht anders angegeben tragen halogenierte Substituenten vorzugsweise ein bis fünf gleiche oder verschiedene Halogenatome.

Die Bedeutung Halogen steht jeweils für Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor oder Chlor.

Ferner bedeuten beispielsweise:

Alkyl beziehungsweise die Alkylteile von Carboxyalkyl, Sulfonylalkyl, Phenylalkyl, Aryl- alkyl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Hydoxyiminoalkyl, Alky- lamino, Alkylcarbonyloxy, Alkylsilyl und Alkylsilyloxy bedeuten eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 beziehungsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl,

1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethyl-ethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1,1-

Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1 -Methyl pentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl pentyl, 4- Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2- Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2- Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl und deren Isomere. Ci-C4-Alkyl umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethyl-ethyl.

Cycloalkyl bezeichnet monocyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit drei oder mehr C-Atomen, beispielsweise 3 bis 6 Kohlenstoffringgliedern, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Halogenalkyl beziehungsweise die Halogenalkylteile von Haloalkoxy stehen für teilweise oder vollständig halogeniertes Alkyl, wobei das/die Halogenatom(e) insbesondere Fluor, Chlor und/oder Brom ist/sind, beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl, Dichlor- methyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2- Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2-Chlor-2-fluor-ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-1,1,2- trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2-Brom-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethyl, Pentafluorethyl, 2,2,3,3-Tetrafluor-1 -propyl, 1,1,2,3,3,3-Hexafluor-1 -propyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2- propyl, Heptafluor-1 -propyl, Heptafluor-2-propyl, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1-butyl oder Nonafluor-1 -butyl.

Alkenyl beziehungsweise die Alkenylteile von Phenylalkenyl und Alkenyloxy bedeuten eine einfach ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit zwei bis sechs beziehungsweise zwei bis vier Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung in einer beliebigen Position, beispielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1- Methylethenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1- propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1- Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl- 3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-1-propenyl, 1,2- Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3- Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl-1 -pentenyl, 2-Methyl-1 -pentenyl, 3-Methyl-1 - pentenyl, 4-Methyl-1 -pentenyl, 1 -Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1 -Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3pentenyl, 3-Methyl-3- pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1 -Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4- pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1 -Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2- Dimethyl-1 -butenyl, 1 ,2-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-1 - butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3- Dimethyl-1 -butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1 - butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 -Ethyl-1 -butenyl, 1 -Ethyl-2-butenyl, 1 -Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1 -butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2-propenyl, 1 - Ethyl-1 -methyl-2-propenyl, 1 -Ethyl-2-methyl-1 -propenyl, 1 -Ethyl-2-methyl-2-propenyl.

Alkinyl beziehungsweise die Alkinylteile von Alkinyloxy bezeichnen geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit zwei oder mehr C-Atomen, beispielsweise 2 bis 4, 2 bis 6, oder 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Dreifachbindungen in beliebiger, jedoch nicht benachbarter Position, wie Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, 1 - Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1 -Methyl-2-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4- Pentinyl, 1 -Methyl-2-butinyl, 1 -Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 3-Methyl-1 -butinyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-propinyl, 1 -Ethyl-2-propinyl, 1 -Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1 -Methyl-2-pentinyl, 1 -Methyl-3-pentinyl, 1 -Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-1 -pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-1 - pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-butinyl, 1 ,1 -Dimethyl-3-butinyl, 1 ,2- Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 3, 3-Dimethyl-1 -butinyl, 1 -Ethyl-2-butinyl, 1 - Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl, 1 -Ethyl-1 -methyl-2-propinyl.

Aryl bezeichnet einen ein- bis dreikerniger aromatischer Carbocyclus mit 6 bis 14 Ringgliedern, beispielsweise Phenyl, Naphthyl und Anthracenyl.

Heteroaryl bezeichnet ein 5- oder 6-gliedriges aromatisches Ringsystem mit ein bis vier Stickstoffatomen oder mit ein bis drei Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom.

Heterocyclyl bezeichnet einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen heterocyclischer Ring mit drei oder mehr C-Atomen, z.B. 3-, 4-, 5- oder 6— gliedriger heterocyclischer Ring, der ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält, und über C oder N gebunden sein kann; wobei ein Schwefel im Heterocyclyl zu S=0 oder S(=0)2 oxidiert sein kann, und wobei mit einem ankondensierten Phenylring oder mit einem C3-C6- Carbocyclus oder mit einem weiteren 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus ein bicyclisches Ringsystem ausgebildet werden kann.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt Verbindungen der Formeln (II) und (III) eingesetzt, wobei die Variablen jeweils für sich allein oder in Kombination folgende Bedeutungen haben:

R ¹ Ci-Ce-Alkyl oder Ci-C ₄ -Halogenalkyl;

R ² Ci-Ce-Alkyl oder Ci-C ₄ -Halogenalkyl;

R ³ Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, Hydroxyimino-Ci-C ₄ -alkyl; und

R ⁴ Ci-Ce-Alkyl; oder R ³ und R ⁴ eine C ₂ -C ₅ -Alkandiyl-Kette bilden.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formeln (II) und (III) eingesetzt, wobei die Variablen jeweils für sich allein oder in Kombination folgende Bedeutungen haben:

R ¹ Ci-C ₄ -Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl;

R ² Ci-C ₄ -Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl;

R ³ Wasserstoff, Ci-C ₄ -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl, besonders bevorzugt Methyl und Ethyl; und

R ⁴ Ci-C ₄ -Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl; oder R ³ und R ⁴ eine C ₂ -C ₅ -

Alkandiyl-Kette bilden.

Außerordentlich bevorzugt werden Verbindungen der Formeln (II) und (III) eingesetzt, wobei die Variablen jeweils für sich allein oder in Kombination folgende Bedeutungen haben:

R ¹ Methyl;

R ² Methyl;

R ³ Methyl oder Ethyl;

R ⁴ Methyl oder Ethyl.

Eine besonders bevorzugtes 5,5-disubstituiertes 2-lsoxazolin der Formel (I), dass nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird, ist 5,5-Dimethyl-2-lsoxazolin (la), wobei R ¹ und R ² in Formel (I) jeweils Methyl bedeuten. la

Das 5,5-disubstituierte 2-lsoxazolin der Formel (la) mit R ¹ und R ² in der Bedeutung Methyl wird bevorzugt als Zwischenprodukt in Verfahren zur Herstellung von Oxazol- Herbiziden der Formel (IVB) verwendet, wobei

n 1 oder 2;

X ¹ , X ² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor; und

Y Phenyl bedeuten, wobei Phenyl durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Halogenalkyl und Ci-C ₄ -Alkoxy substituiert sein kann.

Insbesondere wird das 5,5-disubstituierte 2-lsoxazolin der Formel (la) mit R ¹ und R ² in der Bedeutung Methyl als Zwischenprodukt in Verfahren zur Herstellung auch von O- xazol-Herbiziden der Formel (IVA) verwendet, wobei

n 1 oder 2;

X ¹ , X ² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor; und

Y Pyrazolyl bedeuten, welches durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Halogenalkyl und Ci-C ₄ -Halogenalkoxy substituiert sein kann.

Außerordentlich bevorzugt wird das 5,5-disubstituierte 2-lsoxazolin der Formel (la) als Zwischenprodukt in Verfahren zur Herstellung der Oxazol-Herbizide der Formeln (IVa) und (IVb) verwendet.

(IVa) (IVb)

Ausgehend von Zwischenprodukten der Formel (I) sind die weiteren Schritte im Verfah- ren zur Herstellung von Oxazol-Herbiziden der Formel (IV) dem Fachmann an sich bereits bekannt oder wurden in der Literatur beschrieben.

Für die Verbindung der Formel (IVa) lässt sich eine mögliche Synthese wie folgt darstellen:

Schema 1 a:

(IVa)

Die Chlorierung (a) 3-unsubstituierter Isoxazoline mit Chlorgas ist dem Fachmann bekannt (J. Org. Chem. 53 (1988), 4074-81 ). Die nachfolgende Umsetzung mit Thio- harnstoff zu Thiocarboxamidin-Salzen (b) wird in EP 1 829 868 beschrieben. Die Darstellung des Pyrazols (c) aus Dicarbonylverbindungen und Hydrazinen wird beispielsweise in JP2007/031342 demonstriert. Die Umsetzung des Hydroxy-substituierten Pyrazols mit Formaldehyd, gefolgt von der Reaktion mit Thiocarboxamidin-Salzen (d) wird in CA 2 560 936 (WO2005/095352) beschrieben. Die Alkylierung der Hydroxygruppe (e) ist dem Fachmann aus JP2007/246396 bekannt. Die abschließende Oxidation des Schwefels zum Sulfon (f) wird beispielsweise in EP 1 405 853 angewandt. Für die Verbindung der Formel (IVb) lässt sich eine mögliche Synthese wie folgt darstellen:

Schema 1 b:

(IVb)

Die Chlorierung (a) 3-unsubstituierter Isoxazoline mit Chlorgas ist dem Fachmann bekannt (J. Org. Chem. 53 (1988), 4074-81 ). Die nachfolgende Umsetzung mit Thio- harnstoff zu Thiocarboxamidin-Salzen (b) wird in EP 1 829 868 beschrieben. Die nuc- leophile Substitution benzylischer Bromide (g) wurde beispielsweise in

WO2007/096576 demonstriert. Die abschließende Oxidation des Schwefels zum Sul- fon (h) wird beispielsweise in EP 1 405 853 angewandt.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird das Oxim der Formel (II) mit der Carbonylver- bindung der Formel (III) in Anwesenheit eines Säurekatalysators oder eines Säure- Base-Katalysators und gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels umgesetzt (Schema 2):

Schema 2:

(N) (I) Die Oxime der Formel (II) sind entweder kommerziell erhältlich oder können beispielsweise gemäß Yamane, M.; Narasaka, K., in Science of Synthesis, 27 (2004), S.605 hergestellt werden. Die Carbonylverbindungen der Formel (III) sind ebenfalls kommerziell erhältlich oder können beispielsweise gemäß Escher, I.; Glorius, F., in Science of Synthesis, 25 (2006), S.733 hergestellt werden.

In der Regel wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) unter folgenden Bedingungen durchgeführt:

Das Oxim der Formel (II) und die Carbonylverbindung der Formel (III) werden im erfindungsgemäßen Verfahren in einem Molverhältnis von 3:1 bis 1 :3 eingesetzt. Bevorzugt beträgt der Überschuss einer der beiden Komponenten bis zu 20 mol%, insbesondere der Carbonylverbindung der Formel (III). Das bevorzugte Molverhältnis des Oxims (II) zur Carbonylverbindung (III) liegt entsprechend bei 1 .0:0.8 bis 1.0:1 .2, besonders bevorzugt bei etwa 1 .0:1.0 bis 1 .0:1.1.

Die Umsetzung des Oxims der Formel (II) und der Carbonylverbindung der Formel (III) findet in Gegenwart eines Katalysators statt. Geeignete Katalysatoren sind bestimmte Säuren (Säurekatalysator) oder Mischungen bestimmter Säuren und bestimmter Basen (Säure-Base-Katalysator).

Das erfindungsgemäße säurekatalysierte Verfahren kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

Schema 3:

Geeignete Säurekatalysatoren sind Protonendonatoren (Brönstedt-Säuren), beispielsweise anorganische und organische Säuren. Beispiele für anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren und Sauerstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Phosphonsäure und Phosphinsäure.

Beispiele für organische Säuren sind aliphatische und aromatische Säuren wie Alkyl- sulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, Mono-Ci-C6-alkylphosphate, Di-Ci-C6-alkylphosphate, Monoarylphosphate, Diarylphosphate, Alkylcarbonsäuren, Halogenalkylcarbonsäuren und Heterocyclyicarbonsauren, insbesondere Methansulfonsaure, p-Toluolsulfonsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure und Prolin.

Im allgemeinen läuft die Reaktion säurekatalysiert mit solchen Säuren in guter Ausbeu- te ab, deren pKs-Wert kleiner als 3.5 ist.

Wird das erfindungsgemäße Verfahren nur unter Säurekatalyse durchgeführt, so werden bevorzugt starke Säuren wie Phosphorsäure, Mono-Ci-C6-alkylphosphate, Di-d- C6-alkylphosphate, Monoarylphosphate, Diarylphosphate, Schwefelsäure, Sulfonsäu- ren oder Trifluoressigsäure verwendet.

Das erfindungsgemäße säure-base-katalysierte Verfahren könnte nach folgendem Schema ablaufen:

Schema 4:

Geeignete Säure-Base-Katalysatoren sind Mischungen aus den oben beschriebenen Säuren und bestimmten Basen, wobei Säure und Base getrennt voneinander oder als Säureadditionssalz eingesetzt werden können. Als geeignete Basen haben sich Verbindungen erwiesen, die ein oder mehrere Hete- roatome enthalten, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel oder Phosphor, wobei Stickstoff ein bevorzugtes Heteroatom ist.

Beispiele für solche Basen sind primäre oder sekundäre Amine der Formel (V)

^{R r6} (V,

H

wobei R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander jeweils Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6- Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Tri-Ci-Ce-Alkylsilyl, Aryl, Aryl-Ci-Ce-Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl- Ci-C6-Alkyl bedeuten, und wobei die Aryl und Heteroarylteile der Substituenten selbst durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl, Cs-Ce-Cycloalkyl, Ci-C ₄ -Halogenalkyl, Carboxy-Ci-C ₄ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Haloalkoxy, C ₂ -C ₆ -Alkenyloxy, C ₂ -C ₆ -Alkinyloxy, Ci- C ₄ -Alkylcarbonyloxy substituiert sein können;

und wobei R ⁵ zusätzlich Wasserstoff bedeuten kann.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (V), in denen R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander jeweils Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Tri-Ci-C6-Alkylsilyl, Aryl oder Aryl-Ci-C6- Alkyl bedeuten; und wobei die Arylteile der Substituenten selbst durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Ci-C ₄ -Halogenalkyl, Carboxy-Ci-C ₄ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Ci- C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Haloalkoxy, C ₂ -C6-Alkenyloxy, C ₂ -C6-Alkinyloxy, C1-C4- Alkylcarbonyloxy substituiert sein können;

und wobei R ⁵ zusätzlich Wasserstoff bedeuten kann. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (V), in denen R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander jeweils Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl oder Trimethylsilyl bedeuten; und wobei R ⁵ zusätzlich Wasserstoff bedeuten kann; beispielsweise N-Methylanilin.

Alternativ können R ⁵ und R ⁶ gemeinsam eine Ringstruktur der Formel (VI) bilden, wobei

X ⁵ für O, S, NR ¹⁵ oder CR ¹⁶ R ¹⁷ steht;

q 0 oder 1 ist;

t 0 oder 1 ist; und

R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁶ , R ¹⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Amino, Nitro, Aminocarbonyl, Ci-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, Ci-C6-Alkylcarbonyl, Mono-Ci-C6-alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, Aryl, Hete- roaryl, Aryl-Ci-C6-alkoxy, und wobei C _r C ₆ -Alkyl selbst durch Aryl, Heteroaryl, Hetero- cyclyl oder Trimethylsilyloxy substituiert sein kann und wobei die Aryl, Heterocyclyl und Heteroarylteile der Substituenten selbst durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Ci-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4- Halogenalkyl, Carboxy-Ci-C ₄ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, C1-C4- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy und Ci-C ₄ -Alkylcarbonyloxy substituiert sein können;

oder R ¹¹ und R ¹² und/oder R ¹³ und R ¹⁴ bilden gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ketogruppe; und R ¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1- Ce-Alkyl, Aryl-Ci-C ₆ -alkyl.

Bevorzugt sind Amine der Formel (V) beziehungsweise (VI), wobei R ⁵ und R ⁶ gemeinsam mit der NH-Gruppe einen lmidazolin-5-οη Ring der Formel (VII) bilden,

wobei die Substituenten die oben genannte Definition haben. Besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen, bei denen R ⁷ und R ⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Ci-C6-Alkyl und Aryl-Ci-C6-alkyl, vorzugsweise aus Methyl, Ethyl, 1 -Methylethyl, 1 ,1 -Dimethylethyl und Phenylmethyl. In der Regel werden die Katalysatoren der Reaktionsmischung in katalytischer Menge zugesetzt. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform liegt das Molverhältnis der Verbindung der Formel II zu den Säurekatalysatoren beziehungsweise zu den Säure- Base-Katalysatoren unter 1 :0.1. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Mol- Verhältnis unter 1 :0.05, in einer besonders bevorzugten Ausführungsform unter 1 :0.02.

Das Oxim der Formel (II) und die Carbonylverbindung der Formel (III) können erfindungsgemäß sowohl ohne Zugabe eines Lösungsmittels als auch unter Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels umgesetzt werden.

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das Oxim der Formel (II) und die Carbonylverbindung der Formel (III) unter Zugabe eines Lösungsmittels miteinander umgesetzt Geeignete Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m-, p-Dimethylbenzol, 1 ,3,5-Trimethylbenzol, Ethyl- benzol, Chlorbenzol, o-,m-,p-Dichlorbenzol, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorethan, Trichlormethan, Dichlormethan und Dichlorethen, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Methylcyc- lopentan und Cyclohexan, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofu- ran und Dioxan, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ester wie Essigsäureethylester, Nitrile wie Acetonitril oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.

Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphati- sehe Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ether und Alkohole.

Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und Mischungen dieser Lösungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens beträgt der Anteil des Lösungsmittels im Reaktionsansatz, also vor Reaktionsbeginn, weniger als 80 Gew.%. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der Anteil des Lösungsmittels weniger als 50 Gew.%, ganz besonders bevorzugt weniger als 10 Gew.%.

Gemäß einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das Oxim der Formel (II) und die Carbonylverbindung der Formel (III) ohne Zugabe eines Lösungsmittels miteinander umgesetzt. In der Regel kommt es nicht darauf an, in welcher Reihenfolge das Oxim der Formel (II), die Carbonylverbindung der Formel (III), der Katalysator und gegebenenfalls das Lösungsmittel in das Reaktionsgefäß vorgelegt beziehungsweise zugegeben werden. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden das Oxim der Formel (II) und die Carbonylverbindung der Formel (III) und gegebenenfalls das Lösungsmittel vorgelegt und die gewünschte Temperatur eingestellt. Anschließend wird der Katalysator zugegeben.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden das Oxim der Formel (II), der Katalysator und gegebenenfalls das Lösungsmittel vorgelegt und die gewünschte Temperatur eingestellt. Anschließend wird die Carbonylverbindung der Formel (III) zugegeben.

Unter Zugabe versteht man dabei sowohl die portionsweise als auch kontinuierliche Zugabe eines Stoffes. Die Zugabe des Katalysators beziehungsweise der Carbonylverbindung der Formel (III) erfolgt vorzugsweise ohne Lösungsmittel oder gelöst in einem wie oben definierten organischen Lösungsmittel im Verlauf der Reaktion.

Normalerweise arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur von -40 bis 100 ^° C, vor- zugsweise von -20 bis 60°C, insbesondere von 0 bis 30 ^° C.

Das Reaktionsgemisch kann ohne weitere Aufarbeitung direkt anderen Verfahren zugeführt werden. Das Reaktionsprodukt, das 5,5-disubstituierte 2-lsoxazolin der Formel (I), kann auch aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, beispielsweise durch direkte Destillation, Extraktion oder Chromatographie, bevorzugt durch Destillation.

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1 : (Säure-Base Katalyse)

Synthese von 5,5-Dimethyl-2-isoxazolin

10,0 g (0,137 mol; 100 mol%) Acetonoxim wurden mit 12,7 g (0,151 mol, 1 10 mol%) 3- Methyl-2-butenal versetzt und auf 10 °C gekühlt. Zu dieser Mischung wurde im Verlauf von 3 h portionsweise eine Mischung von 0,13 g (1 ,2 mmol, 0,9 mol%) N-Methylanilin und 0,14 g (1 ,2 mmol, 0,9 mol%) Trifluoressigsäure gegeben, und die Temperatur nach 20% der Zugabe auf 22 °C erhöht. Nach 3 h wurde das Wertprodukt aus der Reaktionsmischung durch fraktionierte Destillation im Vakuum isoliert. Siedepunkt 44-48 °C bei 17-18 mbar. Es wurden 10,0 g 5,5-Dimethyl-2-isoxazolin erhalten, gemäß ¹ H-NMR 89%ig (66%). H-NMR (CDCIs): 1 ,40 (s, 6H), 2,75 (d, 2H), 7,06 (br s, 1 H).

Beispiel 2: (Säure-Base Katalyse)

Synthese von 5,5-Dimethyl-2-isoxazolin

50,0 g (0,684 mol, 100 mol%) Acetonoxim wurden mit 62,6 g (0,744 mol, 109 mol%) 3- Methyl-2-butenal versetzt und auf 10-15 °C gekühlt. Zu dieser Mischung wurden im Verlauf von 48 h 1 ,5 g (6,8 mmol, 1 mol%) N-Methylanilinium-Trifluoracetat in 0,1 g Portionen gegeben. Das Wertprodukt wurde anschließend aus der Reaktionsmischung durch fraktionierte Destillation im Vakuum isoliert. Siedepunkt 44-48 °C bei 17-18 mbar. Es wurden 56,9 g 5,5-Dimethyl-2-isoxazolin erhalten, gemäß ¹ H-NMR >91 %ig (76%). H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,40 (s, 6H), 2,75 (d, 2H), 7,06 (br s, 1 H).

Beispiel 3: (Säure-Katalyse)

Synthese von 5,5-Dimethyl-2-isoxazolin 4,35 g Acetonoxim (59,5 mmol, 100 mol%) und 5,27 g 3-Methyl-2-butenal (62,6 mmol, 105 mol%) wurden gemischt und mit 0,13 g Trifluoressigsäure (1 ,1 mmol, 1 ,9 mol%) versetzt. Es wurde 60 h bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt im Vakuum destilliert (46°C, 18 mbar). Es wurden 4,7 g farbloses Öl erhalten, laut NMR mit einer Reinheit >95% (45,0 mmol, 76%).

Beispiel 4: (Säure-Base Katalyse)

Synthese von 5,5-Dimethyl-2-isoxazolin

0,4 g (2S,5S)-2-tert-Butyl-3-methyl-5-benzyl-4-imidazolinon (1 ,6 mmol, 1 mol%) wurde in 50 ml n-Pentan vorgelegt und bei 0 °C mit 0,19 g Trifluoressigsäure (1 ,6 mmol, 1 mol%) versetzt. Es wurde 30 min bei -3 - 0°C gerührt. Zu der entstandenen Suspension wurden bei 0 °C 1 1 ,9 g Acetonoxim (0,163 mol, 100 mol%) gegeben, die Mischung wurde auf 20 °C erwärmt, und 16,5 g 3-Methyl-2-butenal (0,196 mol, 120 mol%) innerhalb von 5 min zugetropft. Es wurde 16 h bei dieser Temperatur gerührt, und das Pro- dukt durch Destillation isoliert. Es wurden 15,5 g 5,5-Dimethyl-2-isoxazolin mit einer Reinheit (GC) von 88%, entsprechend einer Ausbeute von 84% erhalten.