Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 5,5-disubstituierter 4,5- Dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidinsalze der Formel (I),

wobei R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und A folgende Bedeutungen haben:

R ¹ , R ² unabhängig voneinander jeweils Ci-C6-Alkyl oder Ci-C4-Halogenalkyl;

R ³ , R ⁴ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, Ci-C6-Alkyl oder C1-C4- Halogenalkyl; oder

R ¹ und R ² , R ³ und R ⁴ oder R ¹ und R ³ bilden zusammen eine C2-Cs-Alkandiyl-Kette, die ein- bis vierfach durch Ci-C4-Alkyl substituiert sein kann und/oder durch Sauerstoff oder durch gegebenenfalls Ci-C4-Alkyl-substituierten Stickstoff unterbrochen sein kann; und

A Chlor oder Brom.

5,5-disubstituierte 4,5-Dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidinsalze der Formel (I) sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung agrochemischer und pharmazeutischer Wirkstoffe (WO2002/062770). 5,5-disubstituierte 4,5-Dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidinsalze und Verfahren zu deren Herstellung sind aus dem Stand der Technik bekannt. EP 1 829 868 (1 ) beschreibt die Umsetzung 3-halogenierter 4,5-Dihydroisoxazole mit Thioharnstoff in Gegenwart von Säuren. 3-halogenierte 4,5-Dihydroisoxazole können durch 1 ,3-dipolare Cycloaddi- tion von Nitriloxiden an Alkene hergestellt werden (WO2006/038657 (2),

WO2000/050410 (3)). Nitriloxide werden bevorzugt aus Dihalogenformoximen in situ hergestellt und direkt weiter verarbeitet (JP2008/001597 (4)). Eine Alternative stellt die Halogenierung von 3-lsoxazolidinonen mit POCI ₃ (WO2007/096576 (5)) dar.

Einen Überblick gibt das folgende Schema 1 , worin R und X stellvertretend für die in den Dokumenten des Standes der Technik (1 ), (2), (3), (4) und (5) jeweils genannten Substituenten stehen: Schema 1 :

Im Rahmen der Totalsynthese von Acivicin wurde die 3-Position des 4,5- Dihydroisoxazolyl-Teils eines Aminosäureesters direkt chloriert (J. Org. Chem., 53 (17), 4074-4081 ). Ein Nachteil des Verfahrens gemäß Schema 1 ist der Einsatz instabiler Dihalogenform- oxime. Im Fall des Dichlorderivats zeigt sich auch nach destillativer Reinigung innerhalb weniger Tage deutliche Zersetzung (Ber. 65B, 754-759), für das Dibromderivat verläuft die Zersetzung bei Raumtemperatur langsamer, bei erhöhter Temperatur stürmisch (J. Liebigs Ann. 489, 7-30). Als Folge sind die Ausbeuten des Verfahrens häufig nur mäßig. Beide Verbindungen zerfallen darüber hinaus bei der Zersetzung zu giftigen Gasen und sind stark hautreizend. Weiterhin muss eine Destillation der Zwischenprodukte aufgrund des hohen Energieinhalts der Verbindungen unter Vorsichtsmaßnahmen erfolgen. Bei der Verwendung von 3-lsoxazolidinonen gestaltet sich die Darstellung des Ausgangsmaterials als aufwändig.

Die großtechnische Synthese der Verbindungen der Formel (I) ausgehend von Dihalo- genformoximen wird außerdem dadurch erschwert, dass die Bildung des 3- halogensubstituierten 4,5-Dihydroisoxazols bevorzugt in etherischen Lösungsmitteln oder Ethylacetat abläuft, die anschließende Thiocarboxamidinsalz-Bildung andererseits bevorzugt in Alkoholen, Nitrilen oder Ketonen. Das erfordert unter Umständen einen Lösungsmittelwechsel beziehungsweise die Durchführung in getrennten Reaktionsgefäßen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war demzufolge die Bereitstellung eines kostengünstigen, wirtschaftlichen und sicheren, für die großtechnische Anwendung geeigne- ten Verfahrens zur Herstellung 5,5-disubstituierter 4,5-Dihydroisoxazol-3- thiocarboxamidinsalze der Formel (I). Es wurde überraschenderweise gefunden, dass diese Aufgabe durch ein Verfahren gelöst wird, bei man zunächst 3-unsubstituierte, 5,5-disubstituierte 4,5- Dihydroisoxazole der Formel (II) mit halogenierenden Reagenzien in mindestens äqui- molarer Menge umsetzt und die dabei erhaltenen 3-halogenierten, 5,5-disubstituierten 4,5-Dihydroisoxazole der Formel (III) mit der mindestens stöchiometrischen Menge Thioharnstoff zu 5,5-disubstituierten 4,5-Dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidinsalzen der Formel (I) umsetzt. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist daher ein Verfahren zur Herstellung 5,5- disubstituierter 4,5-Dihyd er Formel (I),

wobei R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und A folgende Bedeutungen haben:

R ¹ , R ² unabhängig voneinander jeweils Ci-C6-Alkyl oder Ci-C4-Halogenalkyl;

R ³ , R ⁴ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, Ci-C6-Alkyl oder C1-C4- Halogenalkyl; oder

R ¹ und R ² , R ³ und R ⁴ oder R ¹ und R ³ bilden zusammen eine C2-Cs-Alkandiyl-Kette, die ein- bis vierfach durch Ci-C4-Alkyl substituiert sein kann und/oder durch Sauerstoff oder durch gegebenenfalls Ci-C4-Alkyl-substituierten Stickstoff unterbro- chen sein kann; und

A Chlor oder Brom;

dadurch gekennzeichnet, dass

i) 3-unsubstituierte 4,5-Dihydroisoxazole der Formel (II) zunächst mit

Chlorierungs- oder Bromierungsreagenz zu 3-halogenierten 4,5- Dihydroisoxazolen der Formel (III) umgesetzt werden und

(II) (III)

die 3-halogenierten 4,5-Dihydroisoxazole der Formel (III) anschließend mit Thioharnstoff zu den Verbindungen der Formel (I) reagieren.

Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind den Ansprüchen, der Be- Schreibung und den Beispielen zu entnehmen. Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale des erfindungsgemäßen Gegenstandes nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar sind, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

Die für die Substituenten genannten organischen Molekülteile stellen Sammelbegriffe für individuelle Aufzählungen der einzelnen Gruppenmitglieder dar. Kohlenwasserstoffketten können geradkettig oder verzweigt sein. Sofern nicht anders angegeben tragen halogenierte Substituenten vorzugsweise ein bis fünf gleiche oder verschiedene Halo- genatome.

Die Bedeutung Halogen steht jeweils für Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Ferner bedeuten beispielsweise:

Alkyl beziehungsweise die Alkylteile von Carboxyalkyl, Sulfonylalkyl, Phenylalkyl, Aryl- alkyl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Hydroxyiminoalkyl, Alky- lamino, Alkylcarbonyloxy, Alkylsilyl und Alkylsilyloxy bedeuten eine gesättigte, gerad- kettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 beziehungsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl, Butyl,

1 -Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 , 1 -Dimethyl-ethyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethyl propyl, Hexyl, 1 , 1 - Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 -Methyl pentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl pentyl, 4- Methylpentyl, 1 , 1 -Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-

Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 , 1 ,2- Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1 -Ethyl-1 -methylpropyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl und deren Isomere. Ci-C4-Alkyl umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1 - Methylethyl, Butyl, 1 -Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1 , 1 -Dimethyl-ethyl. Cycloalkyl bezeichnet monocyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit drei oder mehr C-Atomen, beispielsweise 3 bis 6 Kohlenstoffringgliedern, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Halogenalkyl beziehungsweise die Halogenalkylteile von Haloalkoxy stehen für teilweise oder vollständig halogeniertes Alkyl, wobei das/die Halogenatom(e) insbesondere Fluor, Chlor und/oder Brom ist/sind, beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl, Dichlor- methyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1 -Chlorethyl, 1 -Bromethyl, 1 -Fluorethyl, 2- Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2-Chlor-2-fluor-ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-1 ,1 ,2- trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2-Brom-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyl, 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethyl, Pentafluorethyl, 2,2,3,3-Tetrafluor-1 -propyl, 1 ,1 ,2,3,3,3-Hexafluor-1 -propyl, 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluor-2- propyl, Heptafluor-1 -propyl, Heptafluor-2-propyl, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1 -butyl oder Nonafluor-1 -butyl.

Alkenyl beziehungsweise die Alkenylteile von Phenylalkenyl und Alkenyloxy bedeuten eine einfach ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit zwei bis sechs beziehungsweise zwei bis vier Kohlenstoffatomen und einer Doppelbin- dung in einer beliebigen Position, beispielsweise Ethenyl, 1 -Propenyl, 2-Propenyl, 1 - Methylethenyl, 1 -Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1 -Methyl-1 -propenyl, 2-Methyl-1 - propenyl, 1 -Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1 -Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 1 -Methyl-1 -butenyl, 2-Methyl-1 -butenyl, 3-Methyl-1 -butenyl, 1 - Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1 -Methyl-3-butenyl, 2-Methyl- 3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-1 -propenyl, 1 ,2- Dimethyl-2-propenyl, 1 -Ethyl-1 propenyl, 1 -Ethyl-2-propenyl, 1 -Hexenyl, 2-Hexenyl, 3- Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl-1 -pentenyl, 2-Methyl-1 -pentenyl, 3-Methyl-1 - pentenyl, 4-Methyl-1 -pentenyl, 1 -Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1 -Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3pentenyl, 3-Methyl-3- pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1 -Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4- pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1 -Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2- Dimethyl-1 -butenyl, 1 ,2-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-1 - butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3- Dimethyl-1 -butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1 - butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 -Ethyl-1 -butenyl, 1 -Ethyl-2-butenyl, 1 -Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1 -butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2-propenyl, 1 - Ethyl-1 -methyl-2-propenyl, 1 -Ethyl-2-methyl-1 -propenyl, 1 -Ethyl-2-methyl-2-propenyl.

Alkinyl beziehungsweise die Alkinylteile von Alkinyloxy bezeichnen geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit zwei oder mehr C-Atomen, beispielsweise 2 bis 4, 2 bis 6, oder 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Dreifachbindungen in beliebiger, jedoch nicht benachbarter Position, wie Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, 1 - Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1 -Methyl-2-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4- Pentinyl, 1 -Methyl-2-butinyl, 1 -Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 3-Methyl-1 -butinyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-propinyl, 1 -Ethyl-2-propinyl, 1 -Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1 -Methyl-2-pentinyl, 1 -Methyl-3-pentinyl, 1 -Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-1 -pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-1 - pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-butinyl, 1 ,1 -Dimethyl-3-butinyl, 1 ,2- Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 3, 3-Dimethyl-1 -butinyl, 1 -Ethyl-2-butinyl, 1 - Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl, 1 -Ethyl-1 -methyl-2-propinyl.

Aryl bezeichnet einen ein- bis dreikernigen aromatischen Carbocyclus mit 6 bis 14 Ringgliedern, beispielsweise Phenyl, Naphthyl und Anthracenyl.

Heteroaryl bezeichnet ein 5- oder 6-gliedriges aromatisches Ringsystem mit ein bis vier Stickstoffatomen oder mit ein bis drei Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom.

Heterocyclyl bezeichnet einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen heterocyclischer Ring mit drei oder mehr C-Atomen, z.B. 3-, 4-, 5- oder 6— gliedriger heterocyclischer Ring, der ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält, und über C oder N gebunden sein kann; wobei ein Schwefel im Heterocyclyl zu S=0 oder S(=0)2 oxidiert sein kann, und wobei mit einem ankondensierten Phenylring oder mit einem C3-C6- Carbocyclus oder mit einem weiteren 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus ein bicyclisches Ringsystem ausgebildet werden kann.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt Verbindungen der Formel (II) eingesetzt, deren Variablen folgende Bedeutungen haben und zwar jeweils für sich allein oder in Kombination:

R ¹ Ci-Ce-Alkyl oder Ci-C ₄ -Haloalkyl;

R ² Ci-Ce-Alkyl oder Ci-C ₄ -Haloalkyl;

R ³ Wasserstoff, Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Ci-C ₄ -Haloalkyl und

R ⁴ Wasserstoff, Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Ci-C ₄ -Haloalkyl; oder R ¹ und R ² , R ³ und R ⁴ oder R ¹ und R ³ bilden eine C ₂ -C ₅ -Alkandiyl-Kette.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (II) eingesetzt, deren Variablen folgende Bedeutungen haben und zwar jeweils für sich allein oder in Kombination: R ¹ Ci-C ₄ -Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl;

R ² Ci-C ₄ -Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl; R ³ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, besonders bevorzugt Wasserstoff; und

R ⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, besonders bevorzugt Wasserstoff. Außerordentlich bevorzugt wird die Verbindung der Formel (IIa) eingesetzt, deren Variablen folgende Bedeutung haben:

R ¹ Methyl;

R ² Methyl;

R ³ Wasserstoff;

R ⁴ Wasserstoff.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung der Formel (IIa) zur Verbindung der Formel la) umgesetzt:

Bestimmte 5,5-disubstituierte 4,5-Dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidinsalze der Formel (I) mit R ³ , R ⁴ jeweils unabhängig voneinander in der Bedeutung Wasserstoff, Fluor o- der Chlor sind beispielsweise Zwischenprodukte in einem Verfahren zur Herstellung von Oxazol-Herbiziden der Formel (IV),

wobei die Variablen folgende Bedeutungen haben: n 0, 1 oder 2;

X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor; und Y Phenyl, 6-gliedriges Heteroaryl mit ein bis drei Stickstoffatomen oder 5-gliedriges Heteroaryl mit ein bis drei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei Phenyl und Heteroaryl jeweils durch ein bis fünf

Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Ci-C4-Alkyl, Cs-Ce-Cycloalkyl, Ci-C ₄ -Halogenalkyl, Carboxy-Ci-C ₄ -Alkyl, Sulfonyl-Ci-C ₄ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Haloalkoxy, C ₂ -C ₆ -Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy und Ci-C ₄ -Alkylcarbonyloxy, substituiert sein können; und R ¹ , R ² unabhängig voneinander jeweils Ci-C6-Alkyl oder Ci-C ₄ -Halogenalkyl; oder R ¹ und R ² bilden zusammen eine C2-Cs-Alkandiyl-Kette, die ein- bis vierfach durch Ci-C ₄ -Alkyl substituiert sein kann und/oder durch Sauerstoff oder durch gegebenenfalls Ci-C ₄ -Alkyl-substituierten Stickstoff unterbrochen sein kann;

Oxazol-Herbizide der Formel (IV) sind aus WO 02/062770 und WO 01/012613 bekannt.

Das 5,5-disubstituierte 4,5-Dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidinsalz der Formel (la) mit R ¹ und R ² mit der Bedeutung Methyl und R ³ und R ⁴ mit der Bedeutung Wasserstoff wird bevorzugt als Zwischenprodukt in Verfahren zur Herstellung von Oxazol- Herbiziden der Formel (IVB) verwendet, wobei

, X ² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor; und

Phenyl bedeuten, wobei Phenyl durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Halogenalkyl und Ci-C ₄ -Alkoxy substituiert sein kann.

Insbesondere wird das 5,5-disubstituierte 4,5-Dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidinsalz der Formel (la) mit R ¹ und R ² mit der Bedeutung Methyl und R ³ und R ⁴ mit der Bedeutung Wasserstoff als Zwischenprodukt in Verfahren zur Herstellung auch von Oxazol- Herbiziden der Formel (IVA) verwendet, wobei

X ¹ , X ² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor; und

Y Pyrazolyl bedeuten, welches durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Halogenalkyl und Ci-C ₄ -Halogenalkoxy substituiert sein kann. Außerordentlich bevorzugt wird das 5,5-disubstituierte 4,5-Dihydroisoxazol-3- thiocarboxamidinsalz der Formel (la) mit R ¹ und R ² mit der Bedeutung Methyl und R ³ und R ⁴ mit der Bedeutung Wasserstoff als Zwischenprodukt in Verfahren zur Herstellung der Oxazol-Herbizide der Formeln (IVa) und (IVb) verwendet.

(IVa) (IVb)

Ausgehend vom Zwischenprodukt der Formel (la) sind die weiteren Schritte im Verfahren beispielsweise zur Herstellung des Oxazol-Herbizids der Formel (IVa) dem Fach- mann an sich bereits bekannt oder wurden in der Literatur beschrieben.

Die Darstellung des Pyrazols (c) aus Dicarbonylverbindungen und Hydrazinen wird beispielsweise in JP2007/031342 demonstriert. Die Umsetzung des Hydroxy- substituierten Pyrazols mit Formaldehyd, gefolgt von der Reaktion mit Thiocarboxami- din-Salzen (d) wird in CA 2 560 936 (WO2005/095352) beschrieben. Die Alkylierung der Hydroxygruppe (e) ist dem Fachmann aus JP2007/246396 bekannt. Die abschließende Oxidation des Schwefels zum Sulfon (f) wird beispielsweise in EP 1 405 853 angewandt. Für die Verbindung der Formel (IVa) lässt sich eine mögliche Synthese wie folgt darstellen:

Schema 2a:

Ausgehend vom Zwischenprodukt der Formel (la) sind die weiteren Schritte im Verfahren beispielsweise zur Herstellung des Oxazol-Herbizids der Formel (IVb) dem Fach- mann an sich bereits bekannt oder wurden in der Literatur beschrieben.

Die nucleophile Substitution benzylischer Bromide (g) wurde beispielsweise in

WO2007/096576 demonstriert. Die abschließende Oxidation des Schwefels zum Sul- fon (h) wird beispielsweise in EP 1 405 853 angewandt.

Für die Verbindung der Formel (IVb) lässt sich eine mögliche Synthese wie folgt darstellen:

Schema 2b:

(IVb)

Das erfindungsgemäße Verfahren kann schematisch wie folgt dargestellt werden: Schema 3: i) Chlorierung oder Bromierung

(N) (I)

3-unsubstituierte 4,5-Dihydroisoxazole der Formel (II) sind kommerziell erhältlich oder können alternativ gemäß Grünanger, P.; Vita-Finzi, P.: Isoxazoles in Taylor, E. C: The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 49, Wiley&Sons. Inc., New York, 1991 , S.460-540 hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Regel unter folgenden Bedingungen durchgeführt:

Die Verbindung der Formel (II) kann als Reinstoff oder als Rohprodukt aus der Bildungsreaktion eingesetzt werden. Dazu wird das 3-unsubstituierte 4,5-Dihydroisoxazol der Formel (II) entweder in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, oder es liegt aus der Bildungsreaktion in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert vor.

Geeignete Lösungs- beziehungsweise Verdünnungsmittel für die Schritte i) und ii) sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Alkohole, chlorierte aromatische oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ester, Ether, Ami- de, Nitrile oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Bevorzugt werden Alkohole, insbesondere tertiäre Alkohohle wie tert-Butanol oder tert- Amylalkohol, chlorierte aromatische oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Chloroform als Lösungsmittel eingesetzt. Außerordentlich bevorzugt wird tert-Butanol verwendet.

Überaschenderweise erweist sich tert-Butanol gegenüber primären aliphatischen Alkoholen als vorteilhaft, da es nur eine vernachlässigbare Tendenz zeigt, 3-Alkoxy-4,5- Dihydroisoxazole zu bilden, die sich in der nachfolgenden Umsetzung mit Thioharnstoff als reaktionsträge herausgestellt haben (Vergleichsbeispiel 1 ).

Für die Reaktionsschritte i) und ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens können jeweils verschiedene der oben genannten Lösungs- beziehungsweise Verdünnungsmittel ver- wendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Reaktionsschritte i) und ii) im gleichen Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt, in einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden beide Schritte, i) und ii), in tert-Butanol durchgeführt. Die Menge an Lösungs- beziehungsweise Verdünnungsmittel wird in der Regel so gewählt, dass die Reaktionsmischungen während der Umsetzung fließfähig bleiben. In einer bevorzugten Ausführungsform werden weniger als 1 I, besonders bevorzugt weniger als 500 ml Lösungsmittel je Mol des 3-unsubstituierten 4,5-Dihydroisoxazols der Formel (II) eingesetzt. Diese Angaben beziehen sich auf die Gesamtmenge an Lö- sungsmittel in den Reaktionsstufen i) und ii). Selbstverständlich wird man aus Kostengründen möglichst geringe Mengen an Lösungsmitteln einsetzen. In der Regel wird daher die Lösungsmittelmenge nicht mehr als 5 I je Mol des 3-unsubstituierten 4,5- Dihydroisoxazols der Formel (II) betragen. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) zu 3-halogenierten 4,5-

Dihydroisoxazolen erfolgt durch Reaktion mit Halogenierungsreagenzien, wobei das Reagenz äquimolar oder im bis zu 10fachen Überschuss eingesetzt wird, bevorzugt in äquimolarer Menge oder im bis zu 1 ,5fachen Überschuss. Geeignete Reagenzien sind beispielsweise elementares Chlor oder Brom, wässrige Lösungen von Hypochlorit, Hypobromit, Lösungen anorganischer Bromide und Chlori- de wie HCl, HBr, NaCI, KCl, NaBr oder KBr in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Wasserstoffperoxid, Kaliumperoxomonosulfat oder organischen Peroxiden wie tert- Butylhydroperoxid, die Kombination aus Brom und Wasserstoffperoxid, organische Hypochlorite wie tert-Butylhypochlorit, Trichlorisocyanursäure, Thionylchlorid oder Sul- furylchlorid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder 1 ,3-Dibrom-5,5- dimethylhydantoin.

Die halogenierenden Reagenzien können als Reinstoff oder als Lösung in einem der oben angegebenen Lösungsmittel eingesetzt werden.

Besonders bevorzugt sind die Halogene Brom und Chlor.

In einer außerordentlich bevorzugten Ausführungsform wird Chlorgas in die Reaktionslösung eingeleitet bis das Startmaterial vollständig umgesetzt ist. Der Reaktionsverlauf kann mittels dem Fachmann bekannter Verfahren, beispielsweise durch HPLC-Analyse des entstandenen Reaktionsproduktes verfolgt werden.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -30°C und 150°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10°C und 30°C.

Das Reaktionsprodukt aus Schritt i), 3-halogeniertes 4,5-Dihydroisoxazol der Formel (III), kann im erfindungsgemäßen Verfahren direkt ohne Aufreinigung oder nach einer Aufreinigung in Schritt ii) mit Thioharnstoff zu 4,5-Dihydroisoxazol-3- thiocarboxamidinsalzen der Formel (I) umgesetzt werden.

Eine Aufreinigung des Reaktionsproduktes aus Schritt i), 3-halogeniertes 4,5- Dihydroisoxazol der Formel (III), kann in an sich üblicher weise erfolgen, beispielsweise durch Destillation, Kristallisation, Ausfällen, Extraktion oder Chromatographie, bevorzugt durch Destillation.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Reaktionsprodukt aus Schritt i), 3-halogeniertes 4,5-Dihydroisoxazol der Formel (III), direkt ohne Aufreinigung in Schritt ii) mit Thioharnstoff zu 4,5-Dihydroisoxazol-3- thiocarboxamidinsalzen der Formel (I) umgesetzt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Reaktionsprodukt aus Schritt i), 3-halogeniertes 4,5-Dihydroisoxazol der Formel (III), direkt ohne Aufreinigung in Schritt ii) mit Thioharnstoff zu 4,5-Dihydroisoxazol- 3-thiocarboxamidinsalzen der Formel (I) im selben Reaktionsgefäß, also in einem EinTopf-Verfahren umgesetzt. Nach der Halogenierung in Schritt i), gegebenenfalls einer Aufreinigung des Reaktionsproduktes, Spülen des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff oder Anlegen eines Vaku- ums, wird die Reaktion zu den 5,5-disubstituierten 4,5-Dihydroisoxazol-3- thiocarboxamidinsalzen der Formel (I) durch Zugabe von Thioharnstoff durchgeführt.

In der Regel wird Thioharnstoff in Schritt ii) als Feststoff portionsweise zugegeben, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Bevorzugt wird Thioharnstoff in äquimolarer Menge oder im bis zu 1 ,2fachen Überschuss eingesetzt, bezogen auf das in der Reaktionsmischung vorliegende 3-halogenierte 4,5-Dihydroisoxazol.

Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, bevorzugt zwischen Raumtemperatur und 50°C durchgeführt.

Überraschenderweise erfolgt die Umsetzung mit Thioharnstoff in Schritt ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens in tert-Butanol rasch in glatter Reaktion auch ohne zusätzlich zugegebene Säure. In EP 1 829 868 wird in einem Vergleichsbeispiel bei der Um- Setzung von isoliertem 3-Chlor-5,5-dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol mit Thioharnstoff in Ethanol ohne Säurezugabe das gewünschte Thiocarboxamidinsalz nach 10 h bei 30 °C mit nur 10% Ausbeute erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung 5,5-disubstituierter 4,5- Dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidinsalze liefert die entsprechenden 5,5- disubstituierten 4,5-Dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidinsalze in sehr hohen Ausbeuten. Eine zusätzliche Säurezugabe ist im erfindungsgemäßen Verfahren nicht erforderlich.

Die Aufarbeitung der in Schritt ii) erhaltenen Reaktionsmischung erfolgt in an sich üblicher Weise. Beispielsweise kann das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens, 5,5-disubstituiertes 4,5-Dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidinsalz der Formel (I), nach Entfernen des Lösungsmittels durch Umkristallisation gereinigt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform fällt das Produkt in kristalliner Form, gegebenenfalls nach Konzentration der Reaktionslösung oder Zugabe eines Antisolvens, beispielsweise einem unpolaren Lösungsmittel wie Aceton oder Toluol, aus dem Reaktionsmedium aus.

In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 3- unsubstituierte 5,5-disubstituierte 4,5-Dihydroisoxazol der Formel (IIb) wobei R ¹ und R ² Ci-C6-Alkyl oder Ci-C4-Halogenalkyl bedeuten; oder R ¹ und R ² zusammen eine C2-C5- Alkandiyl-Kette bilden, die ein- bis vierfach durch Ci-C4-Alkyl substituiert sein kann und/oder durch Sauerstoff oder durch gegebenenfalls Ci-C4-Alkyl-substituierten Stickstoff unterbrochen sein kann; und R ³ und R ⁴ Wasserstoff bedeuten;

in einer Vorstufe hergestellt und, gegebenenfalls nach Lösungsmittelwechsel, direkt im erfindungsgemäßen Verfahren weiter eingesetzt. Die Vorstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ein Verfahren zur Herstellung 5,5- disubstituierter 4,5-Dihydroisoxazole der Formel (IIb),

wobei

R ¹ , R ² unabhängig voneinander jeweils Ci-C6-Alkyl oder Ci-C4-Halogenalkyl bedeuten; oder R ¹ und R ² zusammen eine C2-Cs-Alkandiyl-Kette bilden, die ein- bis vierfach durch Ci-C4-Alkyl substituiert sein kann und/oder durch Sauerstoff oder durch gegebenenfalls Ci-C4-Alkyl-substituierten Stickstoff unterbrochen sein kann;

dadurch gekennzeichnet, dass ein Oxim der Formel (All)

wobei

R ^a , R ^b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, C1-C4-

Alkylcarbonyl, Hydroxyimino-Ci-C4-alkyl, Phenyl, Phenyl-Ci-C4-Alkyl oder Phe- nyl-C2-C4-Alkenyl bedeuten, wobei die Phenylringe ein- oder mehrfach durch C1- C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Di-Ci-C4-Alkylamino, Halogen, Hydroxy oder Nitro substituiert sein können; oder R ^a und R ^b zusammen eine C2-Cs-Alkandiyl-Kette bilden; mit einer Carbonylverbindung der Formel (AMI),

wobei R ¹ und R ² die oben genannten Bedeutungen haben; in Anwesenheit eines Katalysators und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt wird.

Für die Vorstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden bevorzugt Verbindungen der Formeln (All) und (AMI) eingesetzt, wobei die Variablen jeweils für sich allein oder in Kombination folgende Bedeutungen haben:

R ¹ Ci-Ce-Alkyl oder Ci-C ₄ -Halogenalkyl;

R ² Ci-Ce-Alkyl oder Ci-C ₄ -Halogenalkyl; R ^a Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Hydroxyimino-Ci-C4-alkyl; und R ^b Ci-C ₆ -Alkyl; oder R ^a und R ^b bilden eine C ₂ -C ₅ -Alkandiyl-Kette.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formeln (All) und (AMI) eingesetzt, wobei die Variablen jeweils für sich allein oder in Kombination folgende Bedeutungen haben:

R ¹ Ci-C4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl; R ² Ci-C4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl; R ^a Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl, besonders bevorzugt Methyl und Ethyl; und

R ^b Ci-C4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl; oder R ^a und R ^b bilden eine C2-C5-

Alkandiyl-Kette. Außerordentlich bevorzugt werden Verbindungen der Formeln (All) und (AMI) eingesetzt, wobei die Variablen jeweils für sich allein oder in Kombination folgende Bedeutungen haben:

R ¹ Methyl;

R ² Methyl;

R ^a Methyl oder Ethyl;

R ^b Methyl oder Ethyl.

Für die Vorstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das Oxim der Formel (All) mit der Carbonylverbindung der Formel (AMI) in Anwesenheit eines Säurekatalysators oder eines Säure-Base-Katalysators und gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels umgesetzt (Schema 4):

Schema 4:

Die Oxime der Formel (All) sind entweder kommerziell erhältlich oder können beispielsweise gemäß Yamane, M.; Narasaka, K., in Science of Synthesis, 27 (2004), S.605 hergestellt werden. Die Carbonylverbindungen der Formel (AMI) sind ebenfalls kommerziell erhältlich oder können beispielsweise gemäß Escher, I.; Glorius, F., in Science of Synthesis, 25 (2006), S.733 hergestellt werden. In der Regel wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IIb) unter folgenden Bedingungen durchgeführt:

Das Oxim der Formel (All) und die Carbonylverbindung der Formel (AMI) werden im erfindungsgemäßen Verfahren in einem Molverhältnis von 3:1 bis 1 :3 eingesetzt. Be- vorzugt beträgt der Überschuss einer der beiden Komponenten bis zu 20 mol%, insbesondere der Carbonylverbindung der Formel (AMI). Das bevorzugte Molverhältnis des Oxims (All) zur Carbonylverbindung (AMI) liegt entsprechend bei 1.0:0.8 bis 1.0:1 .2, besonders bevorzugt bei etwa 1.0:1 .0 bis 1.0:1 .1. Die Umsetzung des Oxims der Formel (All) und der Carbonylverbindung der Formel (AMI) findet in Gegenwart eines Katalysators statt. Geeignete Katalysatoren sind bestimmte Säuren (Säurekatalysator) oder Mischungen bestimmter Säuren und bestimmter Basen (Säure-Base-Katalysator). Das erfindungsgemäße säurekatalysierte Verfahren kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

Schema 5:

Geeignete Säurekatalysatoren sind Protonendonatoren (Brönstedt-Säuren), beispielsweise anorganische und organische Säuren. Beispiele für anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren und Sauerstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel- säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Phosphonsäure und Phosphinsäure.

Beispiele für organische Säuren sind aliphatische und aromatische Säuren wie Alkyl- sulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, Mono-Ci-C6-alkylphosphate, Di-Ci-C6-alkylphosphate, Monoarylphosphate, Diarylphosphate, Alkylcarbonsäuren, Halogenalkylcarbonsäuren und Heterocyclyicarbonsauren, insbesondere Methansulfonsaure, p-Toluolsulfonsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure und Prolin.

Im allgemeinen läuft die Reaktion säurekatalysiert mit solchen Säuren in guter Ausbeu- te ab, deren pKs-Wert kleiner als 3.5 ist.

Wird das erfindungsgemäße Verfahren nur unter Säurekatalyse durchgeführt, so werden bevorzugt starke Säuren wie Phosphorsäure, Mono-Ci-C6-alkylphosphate, Di-d- C6-alkylphosphate, Monoarylphosphate, Diarylphosphate, Schwefelsäure, Sulfonsäu- ren oder Trifluoressigsäure verwendet.

Das erfindungsgemäße säure-base-katalysierte Verfahren könnte nach folgendem Schema ablaufen:

Schema 6:

Geeignete Säure-Base-Katalysatoren sind Mischungen aus den oben beschriebenen Säuren und bestimmten Basen, wobei Säure und Base getrennt voneinander oder als Säureadditionssalz eingesetzt werden können. Als geeignete Basen haben sich Verbindungen erwiesen, die ein oder mehrere Hete- roatome enthalten, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel oder Phosphor, wobei Stickstoff ein bevorzugtes Heteroatom ist.

Beispiele für solche Basen sind primäre oder sekundäre Amine der Formel (V)

^{R r6} (V,

H

wobei R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander jeweils Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6- Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Tri-Ci-Ce-Alkylsilyl, Aryl, Aryl-Ci-Ce-Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl- Ci-C6-Alkyl bedeuten, und wobei die Aryl und Heteroarylteile der Substituenten selbst durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl, Cs-Ce-Cycloalkyl, Ci-C ₄ -Halogenalkyl, Carboxy-Ci-C ₄ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Haloalkoxy, C ₂ -C ₆ -Alkenyloxy, C ₂ -C ₆ -Alkinyloxy, Ci- C ₄ -Alkylcarbonyloxy substituiert sein können;

und wobei R ⁵ zusätzlich Wasserstoff bedeuten kann.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (V), in denen R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander jeweils Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Tri-Ci-C6-Alkylsilyl, Aryl oder Aryl-Ci-C6- Alkyl bedeuten; und wobei die Arylteile der Substituenten selbst durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Ci-C ₄ -Halogenalkyl, Carboxy-Ci-C ₄ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Ci- C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Haloalkoxy, C ₂ -C6-Alkenyloxy, C ₂ -C6-Alkinyloxy, C1-C4- Alkylcarbonyloxy substituiert sein können;

und wobei R ⁵ zusätzlich Wasserstoff bedeuten kann. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (V), in denen R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander jeweils Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl oder Trimethylsilyl bedeuten; und wobei R ⁵ zusätzlich Wasserstoff bedeuten kann; beispielsweise N-Methylanilin.

Alternativ können R ⁵ und R ⁶ gemeinsam eine Ringstruktur der Formel (VI) bilden,

(VI)

wobei

X ⁵ für O, S, NR ¹⁵ oder CR ¹⁶ R ¹⁷ steht;

q 0 oder 1 ist;

t 0 oder 1 ist; und

R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁶ , R ¹⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Amino, Nitro, Aminocarbonyl, Ci-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, Ci-C6-Alkylcarbonyl, Mono-Ci-C6-alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, Aryl, Hete- roaryl, Aryl-Ci-C6-alkoxy, und wobei Ci-C6-Alkyl selbst durch Aryl, Heteroaryl, Hetero- cyclyl oder Trimethylsilyloxy substituiert sein kann und wobei die Aryl, Heterocydyl und Heteroarylteile der Substituenten selbst durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Ci-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4- Halogenalkyl, Carboxy-Ci-C ₄ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, C1-C4- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy und Ci-C ₄ -Alkylcarbonyloxy substituiert sein können;

oder R ¹¹ und R ¹² und/oder R ¹³ und R ¹⁴ bilden gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ketogruppe; und R ¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1- Ce-Alkyl, Aryl-Ci-C ₆ -alkyl. Bevorzugt sind Amine der Formel (V) beziehungsweise (VI), wobei R ⁵ und R ⁶ gemeinsam mit der NH-Gruppe eine Ring der Formel (VII) bilden,

wobei die Substituenten die oben genannte Definition haben.

Besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen, bei denen R ⁷ und R ⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Ci-C6-Alkyl und Aryl-Ci-C6-alkyl, vorzugsweise aus Methyl, Ethyl, 1 -Methylethyl, 1 ,1 -Dimethylethyl und Phenylmethyl.

In der Regel werden die Katalysatoren der Reaktionsmischung in katalytischer Menge zugesetzt. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform liegt das Molverhältnis der Verbindung der Formel (All) zu den Säurekatalysatoren beziehungsweise zu den Säu- re-Base-Katalysatoren unter 1 :0.1. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Molverhältnis unter 1 :0.05, in einer besonders bevorzugten Ausführungsform unter 1 :0.02. Das Oxim der Formel (All) und die Carbonylverbindung der Formel (AMI) können erfindungsgemäß sowohl ohne Zugabe eines Lösungsmittels als auch unter Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels umgesetzt werden.

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das Oxim der Formel (All) und die Carbonylverbindung der Formel (AMI) unter Zugabe eines Lösungsmittels miteinander umgesetzt

Die Menge an Lösungs- beziehungsweise Verdünnungsmittel wird in der Regel so gewählt, dass die Reaktionsmischungen während der Umsetzung fließfähig bleiben.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens beträgt der Anteil des Lösungsmittels im Reaktionsansatz, also vor Reaktionsbeginn, weniger als 80 Gew.%. Geeignete Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m-, p-Dimethylbenzol, 1 ,3,5-Trimethylbenzol, Ethyl- benzol, Chlorbenzol, o-,m-,p-Dichlorbenzol, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorethan, Trichlormethan, Dichlormethan und Dichlorethen, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Methylcyc- lopentan und Cyclohexan, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofu- ran und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, tertiäre Alkohole wie tert- Butanol und tert. -Amylalkohol, Ester wie Essigsäureethylester, Nitrile wie Acetonitril oder Mischungen der genannten Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ether und Alkohole.

Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, Chlorbenzol, o-,m-Dichlorbenzol, tertiäre Alkohole wie tert-Butanol und tert-Amylalkohol und Mischungen dieser Lösungsmittel.

In einer außerordentlich bevorzugten Ausgestaltungsform der Erfindung wird das Verfahren zur Herstellung des 3-unsubstituierten 5,5-disubstituierten 4,5-Dihydroisoxazols der Formel (II) im gleichen Lösungsmittel durchgeführt wie die anschließende Haloge- nierung und Thiocarboxamidinsalz-Bildung zur Herstellung des 5,5-disubstituierten 4,5- Dihydroisoxazol-3-thiocarbamidinsalzes der Formel (I) im erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere in tert-Butanol.

In der Regel kommt es nicht darauf an, in welcher Reihenfolge das Oxim der Formel (All), die Carbonylverbindung der Formel (AMI), der Katalysator und gegebenenfalls das Lösungsmittel in das Reaktionsgefäß vorgelegt beziehungsweise zugegeben werden.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden das Oxim der Formel (All) und die Carbonylverbindung der Formel (AMI) und gegebenenfalls das Lösungsmittel vorge- legt und die gewünschte Temperatur eingestellt. Anschließend wird der Katalysator zugegeben.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden das Oxim der Formel (All), der Katalysator und gegebenenfalls das Lösungsmittel vorgelegt und die gewünschte Temperatur eingestellt. Anschließend wird die Carbonylverbindung der For- mel (AMI) zugegeben.

Unter Zugabe versteht man dabei sowohl die portionsweise als auch kontinuierliche Zugabe eines Stoffes. Die Zugabe des Katalysators beziehungsweise der Carbonylverbindung der Formel (AMI) erfolgt vorzugsweise ohne Lösungsmittel oder gelöst in einem wie oben definierten organischen Lösungsmittel im Verlauf der Reaktion.

Normalerweise arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur von -40 bis 100 ^° C, vorzugsweise von -20 bis 60°C, insbesondere von 0 bis 30 ^° C. Das Reaktionsgemisch kann ohne weitere Aufarbeitung oder nach Entfernung der entstandenen Carbonylverbindung direkt anderen Verfahren zugeführt werden. Die Entfernung der Carbonylverbindung erfolgt mit dem Fachmann bekannten Mitteln, beispielsweise durch Destillation oder Filtration. Das Reaktionsprodukt, das 5,5- disubstituierte 4,5-Dihydroisoxazol der Formel (II), kann auch aus dem Reaktionsge- misch abgetrennt werden, beispielsweise durch direkte Destillation, Extraktion oder Chromatographie, bevorzugt durch Destillation.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Reaktionsprodukt der Vorstufe, das 3-unsubstituierte 5,5-disubstituierte 4,5- Dihydroisoxazol der Formel (IIb) nach destillativer Entfernung der entstandenen Carbonylverbindung direkt weiter in Schritt i) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) eingesetzt.

Ausführungsbeispiele: Beispiel 1 : (Säure-Base Katalyse)

Synthese von 5,5-Dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol 10,0 g (0,137 mol; 100 mol%) Acetonoxim wurden mit 12,7 g (0,151 mol, 1 10 mol%) 3- Methyl-2-butenal versetzt und auf 10 °C gekühlt. Zu dieser Mischung wurde im Verlauf von 3 h portionsweise eine Mischung von 0,13 g (1 ,2 mmol, 0,9 mol%) N-Methylanilin und 0,14 g (1 ,2 mmol, 0,9 mol%) Trifluoressigsäure gegeben, und die Temperatur nach 20% der Zugabe auf 22 °C erhöht. Nach 3 h wurde das Wertprodukt aus der Reakti- onsmischung durch fraktionierte Destillation im Vakuum isoliert. Siedepunkt 44-48 °C bei 17-18 mbar. Es wurden 10,0 g 5,5-Dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol erhalten, gemäß H-NMR 89%ig (66%).

H-NMR (CDCIs): 1 ,40 (s, 6H), 2,75 (d, 2H), 7,06 (br s, 1 H).

Beispiel 2: (Säure-Base Katalyse)

Synthese von 5,5-Dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol

50,0 g (0,684 mol, 100 mol%) Acetonoxim wurden mit 62,6 g (0,744 mol, 109 mol%) 3- Methyl-2-butenal versetzt und auf 10-15 °C gekühlt. Zu dieser Mischung wurden im Verlauf von 48 h 1 ,5 g (6,8 mmol, 1 mol%) N-Methylanilinium-Trifluoracetat in 0,1 g Portionen gegeben. Das Wertprodukt wurde anschließend aus der Reaktionsmischung durch fraktionierte Destillation im Vakuum isoliert. Siedepunkt 44-48 °C bei 17-18 mbar. Es wurden 56,9 g 5,5-Dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol erhalten, gemäß ¹ H-NMR >91 %ig (76%).

H-NMR (CDCIs): 1 ,40 (s, 6H), 2,75 (d, 2H), 7,06 (br s, 1 H).

Beispiel 3: (Säure-Katalyse)

Synthese von 5,5-Dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol

4,35 g Acetonoxim (59,5 mmol, 100 mol%) und 5,27 g 3-Methyl-2-butenal (62,6 mmol, 105 mol%) wurden gemischt und mit 0,13 g Trifluoressigsäure (1 ,1 mmol, 1 ,9 mol%) versetzt. Es wurde 60 h bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt im Vakuum des- tilliert (46°C, 18 mbar). Es wurden 4,7 g farbloses Öl erhalten, laut NMR mit einer Reinheit >95% (45,0 mmol, 76%).

Beispiel 4: (Säure-Base Katalyse)

Synthese von 5,5-Dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol 0,4 g (2S,5S)-2-tert-Butyl-3-methyl-5-benzyl-4-imidazolinon (1 ,6 mmol, 1 mol%) wurde in 50 ml n-Pentan vorgelegt und bei 0 °C mit 0,19 g Trifluoressigsäure (1 ,6 mmol, 1 mol%) versetzt. Es wurde 30 min bei -3 - 0°C gerührt. Zu der entstandenen Suspension wurden bei 0 °C 1 1 ,9 g Acetonoxim (0,163 mol, 100 mol%) gegeben, die Mischung wurde auf 20 °C erwärmt, und 16,5 g 3-Methyl-2-butenal (0,196 mol, 120 mol%) innerhalb von 5 min zugetropft. Es wurde 16 h bei dieser Temperatur gerührt, und das Produkt durch Destillation isoliert. Es wurden 15,5 g 5,5-Dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol mit einer Reinheit (GC) von 88%, entsprechend einer Ausbeute von 84% erhalten.

Beispiel 5: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-5,5-dimethylisoxazol

0,61 g (6,2 mmol, 100 mol%) 4,5-Dihydro-5,5-dimethylisoxazol wurden in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Es wurde bei 24-33 °C Chlorgas eingeleitet bis das Edukt voll- ständig abreagiert hatte. Das Lösungsmittel wurde bei 25 °C durch einen Stickstoffstrom vertrieben. Man erhielt 0,67 g 3-Chlor-4,5-dihydro-5,5-dimethylisoxazol als farbloses Öl, laut GC und NMR mit einer Reinheit von 90%, Ausbeute 75%.

H-NMR (CDCIs): 1 ,46 (s, 6H), 2,93 (s, 2H).

Beispiel 6: Synthese von [5,5-Dimethyl(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)]thiocarboxamidin Hydrochlorid mit destilliertem Edukt

14,4 g (90%ig laut HPLC, 130 mmol, 100 mol%) 4,5-Dihydro-5,5-dimethylisoxazol wurden in 20 g tert-Butanol gelöst. Im Verlauf von einer Stunde wurden bei 22-27 °C 12 g (170 mol, 130 mol%) Chlor getaucht eingegast und die Lösung anschließend eine Stunde mit Stickstoff gespült. 7,1 g (93 mmol, 72 mol%) Thioharnstoff wurden als Feststoff zugegeben und die Reaktionsmischung drei Stunden bei 20 °C gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurden 1 ,0 g (13 mmol, 10 mol%) Thioharnstoff zugege- ben und die Mischung 60 h Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Petrolether suspendiert. Der Rückstand wurde abgesaugt und getrocknet; Auswage 26 g. Eine 10 g Probe wurde aus Isopro- panol umkristallisiert. Man erhielt 6,2 g des Produkts als farblosen Feststoff, Ausbeute 59%. Schmelzpunkt 138-140 °C.

Beispiel 7: Synthese von [5,5-Dimethyl(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)]thiocarboxamidin Hydrochlorid ausgehend von 3-Methyl-2-butenal

41 ,1 g (0,56 mol, 100 mol%) Acetonoxim wurden in 150 mL Chlorbenzol gelöst und mit 1 ,0 g N-Methylanilinium-Triflat (4,5 mmol, 0,8 mol%) versetzt. Im Verlauf von drei Stunden wurden 48,7 g (0,58 mol, 103 mol%) 3-Methyl-2-butenal bei einer Temperatur von 20-23 °C zugegeben. Es wurde 16 h bei dieser Temperatur gerührt und das bei der Reaktion entstandene Aceton abdestilliert (50 °C, 120 mbar). 93 g (1 ,31 mol, 230 mol%) Chlor wurden bei 0-5 °C im Verlauf von 5 h eingegast. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült, 200 ml_ Ethanol zugegeben und die Temperatur auf 45-50 °C erhöht. 24,4 g (0,32 mol, 57 mol%) Thioharnstoff wurden in Portionen als Feststoff zugegeben und die Mischung 16 h bei 20 °C gerührt. Ungelöstes Material wurde abfiltriert und E- thanol bei vermindertem Druck abdestilliert bis die Kristallisation des Produktes einsetzte. Es wurde etwas Aceton zugegeben, das Produkt abfiltriert und im Vakuum ge- trocknet. Ausbeute 31 ,0 g (148 mmol, 26%) feine weiße Kristalle, HPLC-Reinheit 99,3%.

H-NMR (DMSO-de): 1 ,40 (s, 6H), 3,07 (s, 2H), 9,74 (br, 4H).

Beispiel 8: Synthese von [5,5-Dimethyl(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)]thiocarboxamidin Hyd- rochlorid ausgehend von Acetonoxim

0,37 g (3,5 mmol, 1 ,0 mol%) N-Methylanilin wurden in 60 g n-Pentan gelöst. Bei 0 °C wurden zu dieser Lösung 0,40 g (3,5 mmol, 1 ,0 mol%) Trifluoressigsäure gegeben und die resultierende Suspension 10 min gerührt. 25,0 g (0,342 mol, 100 mol%) Acetonoxim wurden zugegeben und die Mischung auf 24-26 °C erwärmt. Anschließend wurden 29,4 g (0,350 mol, 102 mol%) 3-Methyl-2-butenal innerhalb von 2 h zugetropft während die Temperatur bei 25 °C gehalten wurde. Es wurde 60 h bei 20 °C gerührt und die Reaktion durch Zugabe von 1 ,5 g (18 mmol, 5 mol%) 3-Methyl-2-butenal in 16 h ver- vollständigt. Das gebildete Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt, 80 g tert- Butanol zugegeben und davon 10 g durch Destillation über eine 20 cm Vigreux- Kolonne entfernt. 26,0 g (0,366 mol, 107 mol%) Chlor wurden getaucht bei 15-20 °C innerhalb von 2 h eingegast und die Reaktionsmischung anschließend 15 min mit Stickstoff gespült. Es wurden 23,5 g (0,31 mol, 90 mol%) Thioharnstoff in Portionen bei 20 °C zugegeben bis sich laut HPLC ein vollständiger Umsatz des gebildeten 3-Chlor- 4,5-dihydro-5,5-dimethylisoxazolins zeigte. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Petrolether suspendiert und die überstehende Lösung verworfen. Das Rohprodukt wurde in EthanohChlorbenzol / 2,5:1 bei 80 °C gelöst, unlösliche Anteile abfiltriert, das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt und die Kristallisation durch Abkühlen und Zugabe von Aceton initiiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 39,2 g (0,187 mol, Ausbeute 55%) [5,5-Dimethyl(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)]thio-carboxamidin Hydro- chlorid als farblose Kristalle erhalten.

Schmelzpunkt 146-147°C. Beispiel 9: Synthese von 3-[(5-Difluormethoxy-1 -methyl-3-trifluormethylpyrazol-4-yl)- methylsulfonyl]-4,5-dihydro-5,5-dimethylisoxazol ausgehend von [5,5-Dimethyl-(4,5- dihydroisoxazol-3-yl)]thiocarboxamidin Hydrochlorid A) 3-[(5-Hydroxy-1 -methyl-3-trifluormethylpyrazol-4-yl)-methylthio]-4,5-dihydr o-5,5- dimethylisoxazol

1 ,49 g (97%ig, 36 mmol, 300 mol%) Natriumhydroxid wurden in 12 g Wasser gelöst und portionsweise wurden 2,0 g (12 mmol, 100 mol%) 5-Hydroxy-1 -methyl-3- trifluormethylpyrazol zugegeben. Zu der klaren Lösung wurde bei 24 °C innerhalb von 65 min Formaldehydlösung (36,5 % in Wasser, 2,97 g, 36 mmol, 300 mol%) zugetropft und 90 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurden 3,12 g (92%ig, 14 mmol, 120 mol%) [5,5-Dimethyl-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)]thiocarboxamidin Hydrochlorid, gelöst in 12,8 g Wasser, zugetropft. Es wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gab 5,9 g Salzsäure (37%ig, 60 mmol, 500 mol%) bei 14-18 °C zu, gefolgt von 12 ml Wasser. Es wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert und zweimal mit je 10 ml Wasser und zweimal mit je 15 g n-Hexan gewaschen. Nach Trocknung erhielt man 3,08 g eines kristallinen Rückstandes, der ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde.

B) 3-[(5-Difluormethoxy-1 -methyl-3-trifluormethylpyrazol-4-yl)-methylthio]-4,5-dihydr o- 5,5-dimethylisoxazol

Der erhaltene Rückstand (3,05 g, 10 mmol, 100 mol%) wurde in 30 ml Acetonitril ge- löst, 1 ,22 g (97%ig, 30 mmol, 250 mol%) Natriumhydroxid bei 20-24 °C zugegeben und die Lösung wurde 100 min bei 23 °C gerührt. Es wurde auf 5 °C abgekühlt und 5,34 g (62 mmol, 620 mol%) Chlordifluormethan wurden innerhalb von 45 min bei 5-15 °C eingegast. Es wurde 60 h bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionsmischung mit 15 ml Toluol versetzt und 15 ml Wasser zugegeben. Es wurde 1 ml Salzsäure (37%ig) zugegeben um unlösliche Bestandteile in Lösung zu bringen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase nochmals mit 15 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 15 ml Wasser und 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurden 2,9 g bräunliches Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt wurde.

C) 3-[(5-Difluormethoxy-1 -methyl-3-trifluormethylpyrazol-4-yl)-methylsulfonyl]-4,5- dihydro-5,5-dimethylisoxazol

2,8 g (7,8 mol) des erhaltenen Öls wurden in 8 ml Essigsäure gelöst und mit 80 mg (0,23 mmol, 3 mol%) Natriumwolframat-Dihydrat versetzt. Es wurde bei 23-34 °C innerhalb von 20 min Wasserstoffperoxid (30%ig, 2,21 g, 20 mmol, 250 mol%) zugetropft und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch Zugabe von 4 g Wasser und Abkühlen auf 1 °C ausgefällt. Nach einer Stunde bei 10 °C wurde der Feststoff abfiltriert und zweimal mit je 20 g Wasser und 20 ml Petrolether gewaschen. Man erhielt 1 ,0 g (2,6 mmol) eines Feststoffs. H-NMR (CDCIs): 6,82 (t, 1 H), 4,60 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 1 ,51 (s, 6H).

Vergleichsbeispiel 1 : Umsetzung von 5,5-Dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol mit Chlorgas in Ethanol

10,0 g (90,2%ig, 91 ,0 mmol, 100 mol%) 5,5-Dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol wurden in 20 g Ethanol gelöst. Bei 15-35 °C wurden 12,0 g (169 mmol, 190 mol%) Chlor getaucht eingegast und die Lösung anschließend 1 h mit Stickstoff gespült. Laut qualitativem HPLC/MS wurde ein Gemisch aus 3-Ethoxy-5,5-dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol und 3- Chlor-5,5-dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol im Verhältnis 3,5 : 1 erhalten. Die Reaktionsmischung wurde mit 5,6 g (73,6 mmol, 81 mol%) Thioharnstoff versetzt und 16 h bei 22 °C gerührt. Das 3-Ethoxy-5,5-dimethyl-4,5-Dihydroisoxazol hatte sich bei dieser Temperatur nicht umgesetzt und lag neben großen Mengen Thioharnstoff unverändert vor. Die Temperatur wurde für 7 h auf 50 °C erhöht, aber auch anschließend wurden nur Spuren des gewünschten [5,5-Dimethyl(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)]thiocarboxamidin Hydrochlorids neben Zersetzungsprodukten per HPLC detektiert.

Vergleichsbeispiel 2: Säureeinfluss bei Schritt ii), der Umsetzung mit Thioharnstoff 0,5 g (91 ,4%ig, 3,4 mmol) frisch destilliertes 3-Chlor-4,5-dihydro-5,5-dimethylisoxazol wurde in 5 g tert-Butanol gelöst und bei 25 °C mit 0,25 g (3,3 mmol) Thioharnstoff und 3 Tropfen 32%iger Salzsäure versetzt. Eine Reaktionskontrolle per HPLC ergab nach 3,5 h einen Umsatz zum [5,5-Dimethyl(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)]thiocarboxamidin Hyd- rochlorid von 39%. In einer identisch behandelten Vergleichsprobe ohne Salzsäurezu- gäbe konnte nach 3,5 h kein Umsatz zum Produkt festgestellt werden.