Unter Cl 6-Alkyl sind hier und im folgenden alle linearen oder verzweigten primären, sekundären oder tertiären Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, also beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl usw.

Unter Aryl sind hier und im folgenden insbesondere Gruppen wie Phenyl oder Naphthyl zu verstehen, die gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten wie beispielsweise Halogen, C, 6-Alkyl oder Cl-Alkoxy tragen können.

Unter Aryl-C,-alkyl sind dementsprechend die aus Aryl und C,-Alkyl zusammenge- setzten Gruppen zu verstehen, also beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl oder 4-Phenylbutyl.

Unter Acyl sind hier und im folgenden sowohl acyclische oder cyclische aliphatische als auch aromatische oder heteroaromatische Säurereste zu verstehen, also beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl oder Nicotinoyl.

Amine der Formel I sind Zwischenprodukte in der Synthese von antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Lobucavir (EP-A-0 358 154, EP-A-0 452 729, WO-A-91/10665).

Es sind mehrere Synthesen solcher Amine bekannt. Einige davon verlaufen über die ent- sprechenden Azide gleicher Konfiguration, die sich durch katalytische Hydrierung (B. L.

Booth und P. R. Eastwood, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995,669-675) oder Reduktion mit Boran (X. Chen et al., Tetrahedron Lett. in die Amine über- führen lassen. Wegen der bekannten Instabilität von Aziden eignen sich diese Verfahren schlecht für die Durchführung im technischen Massstab, ausserdem erfordern sie Aus- gangsmaterialien, die bereits an allen chiralen Zentren die richtige Konfiguration besitzen.

Andere bekannte Verfahren beruhen auf der Reduktion von entsprechenden Oximethern mit komplexen Borhydriden (B. L. Booth und P. R. Eastwood, loc. cit. ; D. W. Norbeck et al., J. Med. Chem. 1990,33,1281-1285 ; EP-A-0 366 059 ; EP-A-0 452 729) oder der heterogenen katalytischen Hydrierung der entsprechenden Oxime (M. Honjo et al., Chem. Pharm. Bull. Nachteile dieser Verfahren sind der relativ hohe Preis von komplexen Borhydriden und die entstehenden borhaltigen Abfälle sowie die geringe Ausbeute im Fall der katalytischen Hydrierung, bei der das"falsche"Diastereomere (entgegengesetzte Konfiguration am die Aminogruppe tragenden Kohlenstoffatom) bevorzugt gebildet wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, ein Verfahren bereitzustellen, das keine teuren oder gefährlichen Reagenzien erfordert und in guter Ausbeute das gewünschte Diastereomere liefert.

Erfindungsgemäss wird die Aufgabe durch das Verfahren nach Patentanspruch 1 gelöst.

Es wurde gefunden, dass chirale Amine der allgemeinen Formel oder deren Spiegelbild, worin R'Wasserstoff, C, 6-Alkyl, Aryl-C,-alkyl oder Acyl bedeutet, durch homogene katalytische Hydrierung von Oximen der allgemeinen Formel oder deren Spiegelbild, worin R'die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Platinmetall-Phosphin-Komplexes hergestellt werden können.

Unter Platinmetallen sind hier sowohl die"leichten"als auch die"schweren"Platinmetalle zu verstehen, also Ruthenium, Rhodium und Palladium sowie Osmium, Iridium und Platin.

Das jeweils in geringerer Menge gebildete Diastereomere mit umgekehrter Konfiguration am die Aminogruppe tragenden Kohlenstoff kann wegen seiner abweichenden physika- lischen Eigenschaften durch übliche Reinigungsverfahren (z. B. Chromatographie) abgetrennt werden.

Als Platinmetalle werden vorzugsweise Rhodium, Ruthenium oder Iridium eingesetzt.

Als Phosphine werden vorzugsweise Diphosphine eingesetzt.

Besonders bevorzugte Diphosphine sind substituierte Ferrocene oder substituierte 1,1'-Bi- naphthaline, insbesondere optisch aktive substituierte Ferrocene. Diese besitzen beispiels- weise die allgemeine Formel Hierin sind die Reste Ra, Rb und Rc Wasserstoff, tertiäre Phosphinogruppen oder mit einer tertiären Phosphinogruppe, einer tertiären Aminogruppe oder einer Acyloxygruppe substi- tuierte chirale C,-Alkylgruppen, mit der Massgabe, dass insgesamt zwei tertiäre Phosphi- nogruppen vorhanden sind und höchstens eine substituierte chirale C,-Alkylgruppe vor- handen ist, welche sich nicht in der Position von Rc befindet.

Die Ferrocene der Formel III sind chiral, ausgenommen solche, bei denen (i) Ra und Rb gleich und alle Substituenten achiral sind oder (ii) Ra und Rb sich wie Bild und Spiegelbild verhalten und R achiral ist oder (iii) entweder Ra oder Rb Wasserstoff bedeuten und die beiden anderen Substituenten achiral sind oder sich wie Bild und Spiegelbild verhalten.

Optisch aktive Ferrocene der Formel III sind beispielsweise aus EP-A-0 564 406 ; EP-A-0 612 758 ; A. Togni et al., Inorg. Chim. Acta 1994,222,213-224 und T. Hayashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53,1138-1151 bekannt oder analog zu den dort beschriebenen Synthesen herstellbar.

Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung von optisch aktiven substituierten Ferrocenen die Diastereoselektivität des erfindungsgemässen Verfahrens beeinflusst, so dass bei Einsatz eines der beiden Enantiomeren ein höherer diastereomerer Überschuss (de) im Produkt erzielt wird.

Der Platinmetall-Phosphin-Komplex kann als solcher eingesetzt oder in situ hergestellt werden. Vorzugsweise wird er in situ aus dem entsprechenden Phosphin und einem Platin- metall-Olefin-Komplex hergestellt. Als Platinmetall-Olefin-Komplexe eignen sich insbe- sondere solche mit cyclischen Dienen wie 1,5-Cyclooctadien oder Norbornadien als Olefinliganden.

Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt, besonders bevorzugt sind wassermischbare Lösungsmittel wie Isopropylalkohol oder Tetrahydrofuran. Diese können sowohl wasserfrei als auch mit einem geringen Wasser- anteil von beispielsweise bis zu 10% eingesetzt werden.

Besonders bevorzugt wird das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung derjenigen Amine (I) eingesetzt, in denen R'Benzoyl ist.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, ohne dass darin eine Einschränkung zu sehen ist.

Beispiel 1 (lS, 2R, 3R)-3-Aminocyclobutan-1,2-dimethanol-dibenzoat (I, R'= Benzoyl) In einem Autoklaven wurden unter Argon 1 g (2,8 mmol) (1S, 2R)-3- (Hydroxyimino)- 1,2-cclobutandimethanol-dibenzoat, 18 mg (47,5 pmol) Bis (1,5-cyclooctadien)- rhodium (t) acetat und 28,7 mg (51,8 pmol) 1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocen vorgelegt.

Dann wurden 25 ml entgastes Tetrahydrofuran (3,5% Wassergehalt) zugegeben und das Gemisch bei 90 °C und 20-23 bar Wasserstoffdruck 12 h hydriert. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels HPLC analysiert.

Ausbeute : 92%, Diastereomerenverhältnis (1S, 2R, 3R) : (1S, 2R, 3S) = 81 : 19 ; de = 62%.

Beispiel 2 (1S,2R, 3R)-3-Aminocyclobutan-1, 2-dimethanol-dibenzoat In einem Autoklaven wurden unter Argon 1 g (2,8 mmol) (1S, 2R)-3-(Hydroxyimino)- 1,2-cyclobutandimethanol-dibenzoat, 16,4 mg (43 µmol) Bis (bicyclo [2.2.1] hepta-2,5- dien) rhodium (i) tetrafluoroborat und 25 mg (40 umol) (R)-N,N-Dimethyl-1-[(S)-1', 2-bis- (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethylamin vorgelegt. Dann wurden 25 ml entgastes Tetra- hydrofuran (3% Wassergehalt) zugegeben und das Gemisch bei 90 °C und 20-23 bar Wasserstoffdruck 12 h hydriert. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels HPLC analysiert.

Ausbeute : 87%, Diastereomerenverhältnis (1S, 2R, 3R) : (1S, 2R, 3S)= 84 : 16 ; de = 68%.

Beispiel 3 (1S,2R,3R)-3-Aminocyclobutan-1,2-dimethanol-dibenzoat In einem Autoklaven wurden unter Argon 1 g (2,8 mmol) (1S, 2R)-3- (Hydroxyimino)- 1,2-cyclobutandimethanol-dibenzoat, 16,4 mg (43 umol) Bis (1,5-cyclooctadien)- rhodium (l) acetat und 27,3 mg (50 umol) (S-Di-tert-butyl- [1- [ (R)-2- (diphenylphosphino)- ferrocenyl] ethyl] phosphin vorgelegt. Dann wurden 25 ml entgastes Tetrahydrofuran (3% Wassergehalt) zugegeben und das Gemisch bei 90 °C und 20-23 bar Wasserstoffdruck 12 h hydriert. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels HPLC analysiert.

Ausbeute : 88%, Diastereomerenverhältnis (1S, 2R, 3R) : (1S, 2R, 3S) = 70 : 30 ; de = 40%.

Beispiel 4 (1S, 2R, 3R)-3-Aminocyclobutan-1,2-dimethanol-dibenzoat In einem Autoklaven wurden unter Argon 2 g (5,6 mmol) (1S, 2R)-3-(Hydroxyimino)- 1,2-cyclobutandimethanol-dibenzoat, 15,2 mg (40 umol) Bis (bicyclo [2.2.1] hepta-2,5- dien) rhodium (l) tetrafluoroborat und 29,3 mg (45 pmol) (S)-1-[(R)-1', 2-Bis (diphenyl- phosphino) ferrocenyl] ethylacetat vorgelegt. Dann wurden 25 ml entgastes Tetrahydrofuran (4% Wassergehalt) zugegeben und das Gemisch bei 108 °C und 20-23 bar Wasser- stoffdruck 12 h hydriert. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels HPLC analysiert.

Ausbeute : 86%, Diastereomerenverhältnis (1S, 2R, 3R) : (1S, 2R, 3S) = 81 : 19 ; de = 62%.

Beispiel 5 (1S, 2R, 3R)-3-Aminocyclobutan-1, 2-dimethanol-dibenzoat Es wurde verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch betrug die Temperatur bei der Hydrierung 123 °C. Ausbeute und Diastereomerenverhältnis waren innerhalb der Fehler- grenzen identisch mit den Werten von Beispiel 4.

Beispiel 6 (1S, 2R, 3R)-3-Aminocyclobutan-1,2-dimethanol-dibenzoat In einem Autoklaven wurden unter Argon 1 g (2,8 mmol) (1S, 2R)-3-(Hydroxyimino)- 1,2-cyclobutandimethanol-dibenzoat und 66 mg (36,6 umol) (S)-Bis-[[1, 1'-binaphthalin]- 2,2'-diylbis [bis (4-methylphenyl) phosphin-KP]] di--chlorodichloro (N, N-diethylethanamin)- diruthenium vorgelegt. Dann wurden 25 ml entgastes Tetrahydrofuran (3% Wassergehalt) zugegeben und das Gemisch bei 103 °C und 20-23 bar Wasserstoffdruck 12 h hydriert.

Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels HPLC analysiert.

Ausbeute : 87%, Diastereomerenverhältnis (1S, 2R, 3R) : (1S, 2R, 3S) = 88 : 12 ; de = 76%.

Beispiel 7 (1S, 2R, 3R)-3-Aminocyclobutan-1,2-dimethanol-dibenzoat In einem Autoklaven wurden unter Argon 1 g (2,8 mmol) (lS, 2R)-3-(Hydroxyimino)- 1,2-cyclobutandimethanol-dibenzoat, 52,7 mg (56 pmol) (R)-Di-tert-butyl- [I- [ (S)-2- (di- phenylphosphino) ferrocenyl] ethyl] phosphin-1,5-cyclooctadien-iridium (t)-tetrafluoroborat- komplex vorgelegt. Dann wurden 25 ml entgastes Tetrahydrofuran (4% Wassergehalt) zugegeben und das Gemisch bei 108 °C und 20-23 bar Wasserstoffdruck 12 h hydriert.

Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels HPLC analysiert.

Ausbeute : 41%, Diastereomerenverhältnis (1S, 2R, 3R) : (1S, 2R, 3S) = 56 : 44 ; de = 8%.

Beispiel 8 (1S, 2R, 3R)-3-Aminocyclobutan-1,2-dimethanol-dibenzoat In einem Autoklaven wurden unter Argon 2,2 g (6 mmol) (lS, 2R)-3- (Hydroxyimino)- 1,2-cyclobutandimethanol-dibenzoat, 4,5 mg (11,8 umol) Bis (1,5-cyclooctadien)- rhodium (t) acetat und 9,1 mg (14,2 umol) (S)-1-[(R)-1', 2-Bis (diphenylphosphino)- ferrocenyl] ethylacetat vorgelegt. Dann wurden 25 ml entgastes Tetrahydrofuran (3% Wassergehalt) zugegeben und das Gemisch bei 122 °C und 20-23 bar Wasserstoffdruck 7 h hydriert. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels HPLC analysiert.

Ausbeute : 60%, Diastereomerenverhältnis (1S, 2R, 3R) : (1S, 2R, 3S) = 56 : 44 ; de = 8%.