Asymmetrische Synthese Zentrales Thema dieser Anmeldung ist die asymmetrische Synthese. Ein Kohlenstoffatom kann vier Bindungen ausbilden, die räumlich tetraedrisch ausgerichtet sind. Wenn ein Kohlenstoffatom vier unterschiedliche Substituenten trägt, sind zwei Anordnungen möglich, die sich zueinander wie Bild und Spiegelbild verhalten. Diese werden Enantiomere genannt. Die chiralen (von gr. cheir = Hand abgeleitet) Moleküle besitzen keine Drehspiegelachse. Sie unterscheiden sich lediglich durch eine ihrer physikalischen Eigenschaften, nämlich die Richtung in der sie linear polarisiertes Licht um den gleichen Betrag drehen. In chiralen Umgebungen besitzen die beiden Enantiomere die gleichen chemischen, biologischen und physikalischen Eigenschaften.

Dagegen können in chiralen Umgebungen, wie z. B. im menschlichen Körper, ihre Eigenschaften sehr unterschiedlich sein. bitterer Geschmack ! süßer Geschmack Asparagin Geruch nach Zitronen'Geruch nach Orangen Limonen Abbildung 1 : Beispiele für Enantiomere mit unterschiedlichen biologischen Eigenschaften.

Dort wechselwirken die Enantiomere jeweils unterschiedlich mit Rezeptoren und Enzymen, so daß es in der Natur zu unterschiedlichen physiologischen Auswirkungen kommen kann (siehe Abbildung 1) [1]. Beispielsweise besitzt die (S)-Form (S von lat. sinister = links) von Asparagin einen bitteren Geschmack, während die (R)-Form (R von lat. rectus = rechts) süß schmeckt. Ein alltägliches Beispiel stellt Limonen dar, welches in Zitrusfrüchten vorkommt. Die (S)-Form erinnert im Geruch an Zitronen, die (R)-Form dagegen riecht nach Orangen. Allgemein werden im Beschreibungstext Literaturstellen durch in eckigen Klammern stehende arabische Bezugskennzahlen, die sich auf die hinter Abkürzugsliste und vor den Patentansprüchen befindliche Literaturliste beziehen.

Sollte eine römische Ziffer hinter einer meist durch Nennung des Erstautors zitierten Literaturstelle stehen, so ist der entsprechende Wert (in arabischen Zahlen) gemeint, ebenso wie in Fällen, in denen keine eckige Klammer um den Wert ist.

Die Herstellung enantiomerenreiner Substanzen kann nach drei verschiedenen Methoden erfolgen : Klassische Racematspaltung Verwendung chiraler Bausteine der Natur ("chiral pool") Asymmetrische Synthese Vor allem die asymmetrische Synthese ist inzwischen von großer Bedeutung. Zu ihr zählen enzymatische, stöchiometrische und auch katalytische Methoden. Die asymmetrische Katalyse ist die weitaus effektivste Methode, da mit einem Minimum an chiralem Katalysator ein Maximum an optisch aktiven Substanzen hergestellt werden kann.

Durch die Entdeckungen von Pasteur [2], LeBel [3] und van't Hoff [4] stieg das Interesse an optisch aktiven Substanzen, weil man deren Bedeutung für die komplexe Chemie des Lebens erkannt hatte.

D. Enders und W. Hoffmann [1] definieren die asymmetrische Synthese wie folgt : "Eine asymmetrische Synthese ist eine Reaktion, bei der aus einer prochiralen eine chirale Gruppierung so erzeugt wird, daß die stereoisomeren Produkte (Enantiomere oder Diastereomere) in ungleichen Mengen entstehen." Um ein Gelingen einer asymmetrischen Synthese zu erreichen, müssen diastereomorphe Übergangszustände mit unterschiedlichen Energien während der Reaktion durchlaufen werden. Diese bestimmen, welches Enantiomer im Überschuß gebildet wird. Diastereomorphe Übergangszustände mit unterschiedlichen Energien können durch zusätzliche Chiralitätsinformationen erzeugt werden. Diese können wiederum durch chirale Solventien, chiral modifizierte Reagenzien oder chirale Katalysatoren zur Bildung der diastereomorphen Übergangszustände eingebracht werden.

Ein Beispiel für eine asymmetrische Katalyse stellt die Sharpless-Epoxidierung dar. [5] Hierbei wird aus der Lewis-Säure Ti (O-i-Pr) 4 und (-)-Diethyltartrat der in Abbildung 2 aufgezeigte chirale Katalysator gebildet.

Abbildung 2 : Chiraler Katalysator der Sharpiess-Epoxidierung. [5] Mit Hilfe dieses Katalysators können Allylalkohole 1 mit hoher Enantionselektivität zu 2 epoxidiert werden (siehe Abbildung 3), wobei tert.-Butylhydroperoxid als Oxidationsmittel eingesetzt wird.

Allgemein werden im Beschreibungstext zur Bezeichnung und Kennzeichnung von Verbindungen, insbesondere solchen Verbindungen, die in einer Abbildung gezeigt sind oder als allgemeine Formel bezeichnet sind, überwiegend, aber nicht immer, korrespondierende fette und unterstrichene Zahlen verwendet.

Abbildung 3 : Sharpless Epoxidierung.

Die Sharpless-Reaktion ist inzwischen eine weit verbreitete Reaktion, besonders in der Naturstoffchemie. Durch nucleophile Ringöffnung lassen sich leicht Verbindungen wie Alkohole, Ether oder vicinale Alkohole mit einer optischen Reinheit von > 90% darstellen.

Die Michael-Reaktion Die Michael-Reaktion hat eine sehr große Bedeutung in der organischen Synthese und ist eine der wichtigsten C-C-Verknüpfungsreaktionen. Sie besitzt ein enormes Synthesepotential. Da eine Vielzahl verschiedener Michael-Additionen existieren, werden in den nächsten Kapitel einige Beispiele aufgeführt. Dabei wird ein Schwerpunkt auf die Michael- Additionen mit Thiolen durch asymmetrische Katalyse gelegt.

Die klassische Michael-Addition Die klassische Michael-Reaktion [6], wie in Abbildung 4 dargestellt, wird in protischen Lösungsmitteln durchgeführt. Dabei wird zuerst eine Carbonylverbindung 3 in a- Stellung mit einer Base unter Bildung des Enolates 4 deprotoniert. +B -BH R2 R2 4 O O R3 O _ R1 H 3 L 4 J Ruz 6 Rl R 6 R',R2, R3 = H, Alkyl, Aryl R4 = H, Alkyl, Alkoxy, Aryl Abbildung 4 : Klassische Michael-Addition.

Dieses Enolat-Anion 4 (Michael-Donator) greift in Form einer 1,4-Addition an eine a, ß- ungesättigte Carbonyl-verbindung 5 (Michael-Akzeptor) an. Nach Reprotonierung entsteht dann das Michael-Addukt 6, ein 1,5-Diketon.

Die wichtigste Nebenreaktion, die hierbei auftreten kann, ist die Aldol-Reaktion. [5] Das gebildete Enolat-Anion greift dann nicht in ß-Stellung sondern direkt am Carbonylsauerstoff des Michael-Akzeptors in Form einer 1,2-Addition an. Die Aldol- Reaktion ist dabei der kinetisch favorisierte Prozeß, aber diese 1,2-Addition ist reversibel. Da die Michael-Addition irreversibel ist, erhält man bei höheren Temperaturen das thermodynamisch stabilere 1,4-Addukt.

Allaemeine Michael-Addition Inzwischen gibt es viele verwandte 1,4-Additionen, in denen der Michael-Akzeptor und/oder-Donator von denen der klassischen Michael-Addition abweichen. Sie werden häufig, Michael-artig'genannt oder unter dem Oberbegriff, Michael-Addition'gefaßt.

Als allgemeine Michael-Addition werden heute alle 1, 4-Additionen eines Nucleophils (Michael-Donator) an eine durch elektronenziehende Gruppen aktivierte C-C- Mehrfachbindung (Michael-Akzeptor) bezeichnet. Hierbei wird das Nucleophil an die aktivierte C-C-Mehrfachbindung 7 unter Bildung des Adduktes 8 1,4-addiert (siehe Abbildung 5). [7] Ri Nu R1 Nu R1 . . EWG 1. 4-Additior) EVVG . y. EWG ' RI Ri E Ri 7 8 9 7 89 EWG = Electron Withdrawing Group Nu-= Carbanion, S-, Se-, Si-, Sn-, 0-oder N-Nucleophil E+ = H, Alkyl etc.

Abbildung 5 : Allgemeine Michael Reaktionen.

Beim Arbeiten in aprotischen Lösungsmitteln kann das intermediär entstehende Carbanion 8 mit Elektrophilen unter Bildung von 9 (E=H) umgestetzt werden. Wenn es sich beim Elektrophil um ein Proton handelt, spricht man von einer"normalen"Michael- Addition. Handelt es sich hingegen um Kohlenstoff-Elektrophile, spricht man von einer "Michael-Tandem-Reaktion", da nach der 1,4-Addition als zweiter Schritt die Addition des Elektrophils erfolgt. [8] Es können neben den a, ß-ungesättigten Carbonylverbindungen auch vinyloge Sulfone [9], Sulfoxide [10], Phosphonate [11] und Nitroolefine [12] als Michael-Akzeptor eingesetzt werden. Als Nuclephile dienen nicht nur Enolate sondern auch andere Carbanionen sowie andere Hetero-Nucleophile wie Stickstoff [13], Sauerstoff [14], Silicium [15], Zinn [16], Selen [17] und Schwefel [18].

Intramolekulare Steuerung der Michael-Additionen Eine Möglichkeit, eine asymmetrische Induktion in die Michael-Addition von Thiolen an Michael-Akzeptoren einzuführen, ist die intramolekulare Steuerung. Hierbei befindet sich schon vor der Reaktion entweder im Michael-Akzeptor oder im Thiol ein stereogenes Zentrum, welches die Stereochemie der Michael-Reaktion steuert.

Mit der Hilfe von enantiopuren N-Acrylsäure-Pyrrolidinonen haben ähnlich wie Evans mit Oxazolidinonen K. Tomioka et al. [19] wie aus Abbildung 6 ersichtlich eine induzierte Michael-Addition mit Thiolen an 2-Alkylacrylsäuren durchgeführt : Abbildung 6 : Asymmetrische Addition von Thiophenol an N-Acrylsäure-Pyrrolidinon 10.

Die Reaktion wurde durch die (E/Z)-Geometrie der Acryl-Pyrrolidinone vorgesteuert. Die asymmetrische Induktion erfolgt durch die (R)-Triphenylmethoxymethyl-Gruppe in 5- Position des Pyrrolidinons. Dieser raumfüllende, Henkel'deckt während der Reaktion die Re-Halbseite der Doppelbindung ab, so daß nur ein Angriff von der entgegengesetzten Si-Seite möglich ist. Bei einzelner Zugabe von 0.08 Äquivalenten Thiolat oder Mg (CI04) 2 konnte ein de-Wert von bis zu 70% erreicht werden. Durch die kombinierte Zugabe stieg der de-Wert sogar bis 98%. Dabei versteht man unter dem de-Wert den Anteil des reinen Enantiomers am Produkt, wobei der verbleibende Rest, der an 100% fehlt, das racemische Gemisch ist. Der ee-Wert ist identisch definiert.

Für den Aufbau eines neuen stereogenen Zentrums gibt es viele weitere Beispiele, jedoch Michael-Additionen von Thiolen mit intramolekularer Steuerung, bei denen zwei stereogene Zentren in einem Schritt gebildet werden, sind selten.

T. Naito et al. jr20] haben für eine Michael-Addition, bei der zwei neue Zentren gebildet wurden, die Oxazolidinone von Evans [21] zur Einführung der Chiralitätsinformation in den Michael-Akzeptor benutzt (Abbildung 7) : Abbildung 7 : Michael-Addition unter Aufbau von zwei stereogenen Zentren.

Tabelle 1 : Versuchbedingungen und Verhältnis der beiden neu gebildeten Zentren. E r m X X X d'ut 13 (E)-12 84 RT >55 <1 <1 >43 (E)-12 98-50 >89 <1 4 6 E-12 96-50 >87 < 1 4 8 (Z)-12 95-30--10 3 <1 >92 Um hohe Diastereomeren- (80-86%) und Enantionmeren-Überschüsse (98%) zu erzielen, wurde eine Lösung von 10 Äquivalenten Thiophenol und 0.1 Äquivalenten Lithiumthiophenolat in THF bei niedrigen Temperaturen (-50--10 °C) zu 1 Äquivalent des chiralen Imids 12 hinzugegeben. Als die Methylgruppe von 12 in 3'-Position gegen eine Phenylgruppe ausgetauscht wurde, wurden in der gleichen Reaktion immer noch Diastereomerenüberschüsse von >80% erreicht. Die Enantiomerenüberschüsse lagen jedoch nur noch zwischen 0 und 50%. Das Stereozentrum in 2'-Position konnte auch in diesem Fall selektiv gesteuert werden, dagegen beim Zentrum in 3'-Position waren nur noch geringe Selektivitäten zu erzielen.

Michael-Addition katalysiert durch chirale Basen Die Michael-Addition von Thiolen an a, ß-ungesättigte Carbonylverbindungen unter Basenkatalyse wie Triethylamin oder Piperidin ist schon länger bekannt. [22] Beim Einsatz chiraler Edukte werden jedoch enantiopure Basen benötigt, um optisch aktive Substanzen zu gewinnen.

T. Mukaiyama et al. [23] untersuchte den Einsatz von Hydroxyprolin-Derivaten 14 als chiralen Katalysator : Tabelle 2 : Chirale Hydroxyprolin-Basen. : R2", NO 14a H Phenyl 14b H Cyclohexyl 't NR1R2 14c H 1,5-Dimethylphenyl Et 1 4a-e 1 4d 1-Naphthyl 14e Me Phenyl Es wurde die Addition von Thiophenol (0.8 Äquivalente) und Cyclohexanon (1 Äquivalent) mit den Hydroxyprolin-Derivaten 14a-e (0.008 Äquivalente) in Toluol untersucht. Dabei stellte sich heraus, daß unter Verwendung von 14d ein ee-Wert von 72% erreicht werden konnte.

Zur chiralen Basenkatalyse wurden ebenfalls viele Alkaloid getestet. Besonders oft und ausführlich wurden Cinchona-Alkaloide [24], [25] und Ephedrin-Alkaloide verwendet.

So hat H. Wynberg [26] sehr ausführlich die Michael-Addition von Thiophenolen an a, ß- ungesättigte Cylohexanone mit Cinchona-und Ephedrin-Alkaloiden (siehe Abbildung 8) zur Katalyse und Steuerung getestet : o Ph F HX9H H H CH3 HsC 3H \ CH3 Push N PhSH R2 R N 4/CH3 Kat. : Aìkaloid R Toluol, 25'C N j ! 15a-g l6a, b Cinchona-Alkaloide Ephedrin-Alkaloide H3C ASPH H3C Abbildung 8 : Michael-Reaktion gesteuert durch Cinchona-bzw. Ephedrin-Alkaloide.

Tabelle 3 : Enantiomerenüberschuß bei der Verwendung verschiedener Alkaloid in der Michael-Addition. 15a Chinin C2H3 0 H H OCH3 44 '15aChininC2H3OH'HOCHS'44 15b Cinchonidin C2H3 OH H H 62 15c Dihydrochinin C2H5 OH H OCH3 35 15d Epichinin C2H3 H OH OCH3 18 1 5e Acetylchinin C2H3 OAc H OCH3 7 15f Deoxycinchonidin C2H3 H H H 4 Epichlorcinchonidin C2H3 H Cl H 3 16a (-)-N-Methylephedrin OH 29 16b N, N-Dimethylamphetamin H 0 Wie aus Tabelle 3 ersichtlich bewirkte schon eine geringe Änderung der Reste R1-R4 im Alkaloid 15, 16 eine deutliche Anderung des Enantiomerenüberschusses.

Das heißt, daR der Katalysator den Edukten angepaßt werden muß. Wenn z. B. anstatt Thiophenol p-Methylthiophenol verwendet wurde, war eine deutliche Verschlechterung des Enantiomerenüberschusses bei gleichem Katalysator zu erkennen.

Michael-Addition unter chiraler Lewis-Säure-Katalese Einfache Katalyse der Michael-Addition von Thiolen an Michael-Akzeptoren durch einfache Lewis-Säuren wie z. B. TiC) 4 sind mit z. T. guten Ausbeuten schon länger bekannt. [27] Für die Katalyse durch chirale Lewis-Säuren gibt es einige Beispiele, bei denen, wie auch bei der intramolekularen Steuerung (Kapitel 1.2.3), N-Acrylsäure-Oxazolidinone verwendet worden sind. Diese enthalten diesmal jedoch kein chirales Zentrum. Die weitere Carbonylgruppe des eingeführten Oxazolidinon-Rings wird zur Chelatisierung des Metallatoms der chiralen Lewis-Säure benötigt # 17. Die Lewis-Säure 18 wurde von D. A. Evans zur Addition von Silylenolethern an den N-Acrylsaure-Oxazolidinon 17 + Lewis-Säure-Komplex 18 mit Diastereomeren-überschüssen von 80-98% und Enantiomerenüberschüssen von 75-99% verwendet (siehe Abbildung 9). [28] 0Mt tXa X Ln O-_. i O , M. . N IN J ° ML, : 2+ o "H3C C CH3 N_ _ _Ni2-N U 17 Cu- (S, S)-Bisoxazolin) Ni- (R ; R)-DBFOX/Ph 18 19 Abbildung 9 : Chirale Lewis-Sauren 18 + 19, die an N-Acrylsãure-Oxazolidinon 17 binden.

Die Lewis-Säure Ni- (R, R)-DBFOX/Ph (DBFOX/Ph = 4,6-Dibenzofurandiyl-2,2'-bis- (4- phenyloxazolin)) 19 wurde von S. Kanemasa zur Addition von Thiolen an 17 verwendet. [29] Er erreichte Enantiomerenüberschüsse von bis zu 97% mit guten Ausbeuten.

Des öfteren wurden auch 1,1-Binaphthole (Binol) an Metall-lonen gebunden, um chirale Lewis-Säuren zu bilden (siehe Abbildung 10). So hat B. L. Feringa [30] einen LiAIBinol- Komplex 20 synthetisiert, welchen er in einer Michael-Addition von a-Nitroestern an a,-ungesättigte Ketone einsetzte. Bei-20 °C in THF erhielt er bei Einsatz von 10 mol- % LiAlBinof 20 Michael-Addukte mit bis zu 71% ee.

Shibasaki [31] benutzt den NaSmBinol-Komplex 21 bei der Michael-Addition von Thiolen an a, ß-ungesättigte acyclische Ketone. Bei-40 °C erhielt er die Michael- Addukte mit Enantiomerenüberschüssen von 75-93%. W r I l w w I w \ Lip \ \ Na Sln. O //I//I Na oLi AILiBinol N a' SmNaBinol 21 Abbildung 10 : (R, R)-Binaphthol-Komplexe von Aluminium und Samarium.

Diese chiralen Lewis-Säuren bilden bei Zugabe des Michael-Donators und -Akzeptors einen diastereomorphen Übergangszustand, wodurch dann die Steuerung der Reaktion erfolgt.

Steuerung der Michael-Addition durch Komplexierung des lithiierten Nucleophils Eine weitere Art den Angriff eines Nucleophils (Michael-Donators) in einer Reaktion zu steuern, ist die Komplexierung des lithiierten Nucleophils durch einen externen chiralen Liganden.

Tomioka et a/. [32] haben hierzu viele externe chirale Liganden für den gesteuerten Angriff von Metallorganylen in verschiedenen Reaktionen getestet, wie z. B. Aldol- Additionen, Alkylierungen von Enolaten, Michae/-Additionen, etc.. In Abbildung 11 sind einige Beispiele von enantionmerenreinen Verbindungen aufgelistet, mit denen Tomioka Metallorganyle komplexierte.

Abbildung 11 : Beispiele enantiopurer Liganden zur Steuerung des Angriffs von Lithiumorganylen.

So steuerte er z. B. mit Dimethylether 22 die Aldol-Addition von Dimethylmagnesium an Benzaldehyd und erhielt einen Enantiomerenüberschuß von 22%. Dagegen erreichte er mit Lithiumamid 23 bei der Addition von BuLi an Benzaldehyd einen Enantiomerenüberschuß von 90%. Bei der Addition von Diethylzink an Benzaldehyd erreichte er mit 24 Enantiomerenüberschüsse von 90%. Mit dem Prolinderivat 26 steuerte er die Addition von Metallorganylen an Michael-Systeme mit Enantiomerenüberschüssen von bis zu 90%. Mit 27 konnte er bei der Alkylierung von cyclischen Enaminen nur 50% ee erreichen.

Später erweiterte Tomioka seine Synthese, indem er nicht nur Lithiumorganyle, sondern auch Lithiumthiolate verwendete. E331 Dabei setzte er chirale Dimethylether wie z. B. 25, Spartein oder chirale Diether ein. Dieser ist mit 27 verwandt und besitzt durch einen Phenylsubstituenten in 2-Position ein weiteres Chiralitätszentrum. In einer Michael-Addition von Lithiumthiolaten an Methylacrylate konnten Enatiomerenüberschüsse von 90% für diesen chiralen Diether, für 25 jedoch nur 6% erreicht werden.

Wenn man bedenkt, daß in allen Fällen die chiralen Verbindungen nur in katalytischen Mengen von 5-10 mol-% eingesetzt wurden, sind die Enantiomeren- überschüsse als z. T. sehr gut anzusehen.

Tomioka postulierte für die Dimethylether 28 in unpolaren Lösungsmitteln das Konzept des asymmetrischen Sauerstoffatoms (34] : oh p1 Ri R2 Ri RI unpolares R20 OR2 Lösungsmittel R1 1 > R R 28 R-Me, Ph R2 = Me 29 Abbildung 12 : Modell eines chiralen Chelate von Organollithium-Verbindungen.

Wie in Abbildung 12 gezeigt, stehen die Reste von 28 im Komplex 29 durch sterische Effekte in all-trans-Stellung. Durch die asymmetrischen Kohlenstoffatome in der Ethylenbrücke werden die benachbarten Sauerstoffatome zu asymmetrischen Zentren.

Laut Röntgenstrukturanalyse sind diese Sauerstoffatome, die das Lithium chelatisieren, in 29 tetraedrisch koordiniert. Daher ist die Chiralitätsinformation in direkter Nachbarschaft zum chelatisierten Lithium-Atom durch die raumfüllenden Reste R2 gegeben.

Aufgabe der Erfindung war aligemein, eine asymetrische Synthese unter den Bedingungen einer Micheladdition zu entwickeln, die bestimmte Nachteile des Standes der Technik vermeidet und gute Ausbeuten bringt.

Im speziellen sollte ein einfacher Syntheseweg zur Herstellung von 2-Formylamino-3- dialkylacrylsäureester 30 gefunden und die (E, Z)-Gemische der gebildeten Acrylsäureester 30 voneinander getrennt werden. Ebenso sollte ausgehend von dem synthetisierten Michael-Akzeptor 30 ein Weg zur Michael-Addition mit Thiolen gefunden werden. Für diese Addition sollte zuerst ein Lewis-Säure-Katalysator gefunden werden, der später mit chiralen Liganden zur Steuerung versehen werden kann (siehe Abbildung 13). Dabei wurden die Diastereomeren-und Enantiomerenüberschüsse von den Michael-Addukten 31 direkt bestimmt. H H + R4SH H H R', O R 1 * * OU c I-iti S R2 Katalysator = ? R2 katal ische Steueru = ? R1, R, R3 =Alkyl de= ?, ee= Abbildung 13 : Aufgabe Abbildung 13 : Aufgabe Daher ist genereller Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 9 wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel 7 unter den geeigneten Bedingungen einer 1,4-Michael-Addition mit einem Nucleophil Nu-nach nachfolgendem Schema umgesetzt wird Nu A Erg G G G G. 4-Addition 7 8 Nu A Nu E) EWG E+ EWG G G E 8 9 9 , worin die Reste A, D und G unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und einen beliebigen Substituenten darstellen, E ausgewählt ist aus H oder Alkyl, Nu ausgewähit ist aus einem C-, S-, Se-, Si-, Si-, 0-oder N-Nucleophil, und EWG für eine elektronenziehende Gruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß die Bedingungen so gewählt sind, daß die stereoisomeren, insbesondere enantiomeren und/oder diastereomeren, Produkte in ungleichen Mengen entstehen. Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn das Nucleophil Nu-ein S-Nucleophil ist.

Ein weiterer spezieller Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 31 , worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-1 o-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; und * ein stereoselektives Zentrum markiert, R4 ausgewählt ist aus : C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel 30, unter Bedingungen einer Michael-Addition mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R4SH, nach nachfolgender Reaktion I umgesetzt wird : 0 0 A l HNJ4H HNJ\H RUSH _- R OR3 OR3 OR3 f. S lVfichael-Addition I R) R2 R R2 30 31 Reaktion 1 , wobei die Verbindungen der Formel R4SH als Lithiumthiolate eingesetzt oder in oder vor der Reaktion I zu Lithiumthiolaten umgesetzt werden und/oder chirale Katalysatoren, ausgewählt aus : chiralen Hilfsreagenzien, insbesondere dem Diether (S, S)-1, 2-Dimethoxy-1,2-diphenylethan ; Lewis-Säuren und/oder Brnsted- Basen oder Kombinationen von diesen, eingesetzt werden und gegebenenfalls mit Basen, insbesondere NaOH, anschließend hydrolysiert und gegebenenfalls, vorzugsweise durch SSulenchromatographie, gereinigt wird.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Resten gesattigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2-oder C3- Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3-oder C4-Alkyl, C1 5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-oder C5-Alkyl, C1 6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-oder C6-Alkyl, C1 7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14- , C15-, C16-, C17-oder C18-Alkyl. Weiter steht C3 4-Cycloalkyl für C3-oder C4- Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4-oder C5-Cycloalkyl, C3_6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C3 8- Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Cycloalkyl, C4 5-Cycloalkyl für C4-oder C5-Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C4 7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5-oder C6-Cycloalkyl und C5-7- Cycloalkyl für C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt.

Vorzugsweise sind die Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH20H sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4] Dioxan oder Dioxolan.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl-solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist-unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter, mehrfach substituiert"Resten zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)- CH=CH-CHC12 Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1 3-Alkyl oder C1 3-Alkyl aeweils ein-oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.

Unter dem Begriff (CH2) 3-6 ist-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2- CH2-und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 1-4 ist-CH2-,-CH2-CH2- ,-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 4-5 ist-CH2-CH2- CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl-oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl-oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo-1,2,5 thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R25, einem C1-6-Alkyl (gesättigt), einem C1 6-Alkoxy, einem Cgg-Cyc) oa) koxy, einem C3 g-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen.

Dabei steht der Rest R23 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-oder Heteroaryl-oder für einen über eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R24 und R257 gleich oder verschieden, für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl-oder einen über eine C 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2) 3-6, und der Rest R26 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder fAr einen über eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gilt, daß die Verbindungen der Formel R4SH als Lithiumthiolate eingesetzt oder in oder vor der Reaktion I zu Lithiumthiolaten umgesetzt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gilt, daß vor der Reaktion I zur Umsetzung der Verbindungen der Formel R4SH zu Lithiumthiolaten Butyl-Lithium (BuLi) eingesetzt, vorzugsweise in einem Äquivalenten-Verhältnis BuLi : R4SH zwischen 1 : 5 und 1 : 20, insbesondere 1 : 10, und mit R4SH umgesetzt wird und/oder die Umsetzung bei Temperaturen < 0°C und/oder in organischem Lösungsmittel, insbesondere Toluol, Ether, THF oder DCM, besonders THF ; stattfindet.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gilt, daß zu Beginn der Reaktion I die Reaktionstemperatur bei Temperaturen < 0°C, vorzugsweise bei zwischen-70 und-80°C, insbesondere-78°C, liegt und im Verlauf der Reaktion I die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht wird oder die Reaktionstemperatur zu Beginn der Reaktion I bei Temperaturen < 0°C, vorzugsweise bei zwischen-30 und- 20°C, insbesondere-25°C, liegt und im Verlauf der Reaktion I die Temperatur auf zwischen-20°C und-10°C, insbesondere-15°C, gebracht wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gilt, daß die Reaktion I in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Ether, THF oder DCM, insbesondere in THF, bzw. einem unpolaren Lösungsmittel, insbesondere in DCM oder Toluol, stattfindet.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gilt, daß die Diastereomeren nach der Reaktion I getrennt wurden, vorzugsweise durch präparative HPLC oder Kristallisation, insbesondere unter Einsatz des Lösungsmittels Pentan/Ethanol (10 : 1) und Kühlung.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gilt, daß die Enantiomerentrennung vor der Diastereomerentrennung erfolgt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gilt, daß R1 C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; bedeutet und R2 C2 9-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; bedeutet, vorzugsweise R1 C1 2-Alkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Methyl oder Ethyl ; bedeutet und R2 C2-9-Alkyl, vorzugsweise C2 7- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Ethyl, Propyl, n-Propyl, i- Propyl, Butyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl ; bedeutet insbesondere der Rest R1 Methyl bedeutet und R2 n-Butyl.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gilt, daß R3 ausgewählt ist aus C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugswise Methyl oder Ethyl.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemä#en Verfahrens filt, da# R4 ausgewählt ist aus C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Phenyl oder Thiophenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder über gesättigtes CH3-gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; vorzugsweise R4 ausgewählt ist aus C1 6-Alkyl, gesättigt, unverzweigt und unsubstituiert, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, n-Propyl, i-Propyl, Butyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl ; Phenyl oder Thiophenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder über gesättigtes CH3-gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert, insbesondere R4 ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gilt, daß das Thiolat stöchiometrisch eingesetzt wird, TMSCI verwendet wird und/oder dann ein chiraler Protonendonator R*-H eingesetzt wird, oder daß die Verbindung 30 vor der Reaktion I mit einer sterisch anspruchsvollen (großen) Gruppe, vorzugsweise TBDMS modifiziert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gilt, daß die Verbindung nach der aligemeinen Formel 31 3-Ethylsulfanyl-2-formylamino-3- methyloctansäureethylester oder 3-Benzylsulfanyl-2-formylamino-3-methyloctansäure- ethylester ist, die Verbindung nach der allgemeinen Formel 30 2-Formylamino-3- methyloct-2-ensäureethylester ist und R4SH Ethylmercaptan oder Benzylmercaptan ist.

Weiter sind auch die anderen Bedingungen und Ausführungsformen der Michael Addition, wie Sie hier im folgenden dargestellt werden ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verfahren.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel 31 , worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1 10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; * ein stereoselektives Zentrum markiert, und R4 ausgewähit ist aus : C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 g-Cycloalkyl, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; in Form ihrer Razemate ; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers ; in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren oder in Form der freien Säuren oder Basen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet.

Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und lonen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist einer (deprotonierten) Säure-als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind.

Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert- als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsãure, Oxalsäure, Bernsteinsäu re, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.

In einer bevorzugten Form der erfindungsgemäßen Verbindungen gilt, daß R1 C1-6- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; bedeutet und R2 C2 9-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; bedeutet, vorzugsweise RI C1 2-Alkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Methyl oder Ethyl ; bedeutet und R2 C2 9-Alkyl, vorzugsweise C2 7- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Ethyl, Propyl, n-Propyl, i- Propyl, Butyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl ; bedeutet insbesondere der Rest R1 Methyl bedeutet und R2 n-Butyl.

In einer bevorzugten Form der erfindungsgemäßen Verbindungen gilt, daß R3 ausgewählt ist aus C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise Methyl oder Ethyl.

In einer bevorzugten Form der erfindungsgemäßen Verbindungen gilt, daß R4 ausgewählt ist aus C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Phenyl oder Thiophenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder über gesattigtes CH3-gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; vorzugsweise R4 ausgewahit ist aus C1 6-Alkyl, gesättigt, unverzweigt und unsubstituiert, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, n-Propyl, i-Propyl, Butyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl ; Phenyl oder Thiophenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder über gesättigtes CH3-gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert, insbesondere R4 ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert.

In einer bevorzugten Form der erfindungsgemäßen Verbindungen gilt, daß die Verbindung ausgewählt ist aus <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-Ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyloctansäu reethylester oder<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-Benzylsulfanyl-2-formylamino-3-methyloctansäure-ethyleste r.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch, insbesondere als Analgetika, wirksam und toxikologisch unbedenklich, so daß ein weiterer Gegenstand der Erfindung Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe sind. Außerdem ist ein weiterer Gegenstand die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migräne, sowie entsprechende Behandlungsmethoden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern ohne sie zu beschränken.

Beispiele : Beispiel 1 : Syntheseroute Das Zielmolekül 32/33 soll durch eine Michael-Addition dargestellt werden. Abbildung 14 zeigt die retrosynthetische Analyse des für diesen Ansatz benötigten Eduktes 34 : R; 0 HgC 0 H3C Michael-Addition 0 c ij H3C 0 C F + RSH H /H H H HL H 7 HN... H katalytische Steuerung 35/36 32/33 0 durch externen chiralen Ligand | 9, 11-R=Bnl X O 1 O, 1 2-R = Et | C 4 ll 10,' (2-R=Et C 0 H3C 0 0 c l 3 37 N C 38 Abbildung 14 : Retrosynthetische Betrachtung des Eduktes 34 für die S-analoge Michael-Addition, wobei R in den Verbindungen 32 und 35 für Benzyl und in den Verbindungen 33 und 36 für Ethyl steht.

Der 2-Formylaminoacrylsäureester 34 soll in einer Olifinierungsreaktion aus dem Keton 37 und aus Isocyanessigsäureethylester (38) hergestellt. werden.

In Abbildung 15 ist der Syntheseweg zur Darstellung von 38 aufgezeigt : Abbildung 15 : Geplante Synthese zur Darstellung des Isocyanesters 38.

In der geplanten Synthese von 38 soll im ersten Schritt Glycin (39) mit Ethanol zum Glycinethylester (40) verestert werden. Dieser soll mit Methylformiat an der Aminofunktion unter Bildung des Formylaminoesters 41 formyliert werden. Unter Bildung des Isocyanessigsäureethylesters (X) soll die Formylamino-Funktion des entstandenen 2-Formylaminoessigsaureethylesters (41) mit Phosphorylchlorid in die Isocyan-Funktion überführt werden.

Beispiel 2 : Darstellung des chiralen Hilfsreagenzes : (S, S)-1, 2-Dimethoxy-1,2-diphenylethan \ 1. NaH, Reflux, 1 h, THF \/ 2. Me2SO4, RT, 17 h 72% HO OH MeO OMe 42 43 Abbildung 16 : Herstellung des chiralen Dimethylethers 43.

Die Darstellung des chiralen Dimethylethers 43 erfolgte nach einer Vorschrift von K. Tomioka et al (siehe Abbildung 16). [143 Dabei wurde gereinigtes NaH im Überschuß in THF vorgelegt, (S, S)-Hydrobenzoin 42 in THF bei RT zugegeben und kurz zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung kühlte man auf 0 °C ab und tropfte Dimethylsulfat hinzu. Nach 30 min Rühren wurde die weiße, zähe Masse weitere 16 h bei RT gerührt. Nach Aufarbeitung und Umkristallisation aus Pentan erhielt man (S, S)-1,2-Dimethoxy-1,2-diphenylethan (43) in Form farbloser Nadeln und in Ausbeuten von 72%.

Beispiel 3 : Darstellung von Isocyanessigsäureethylester Die Ausgangsverbindung der Synthese des Isocyanessigsäureethylesters (38) wurde nach dem in Abbildung 17 dargestellten Syntheseweg hergestellt : Abbildung 17 : Syntheseroute von Isocyanessigsäureethylester (38).

Dabei erhitze man Glycin (39) mit Thionylchlorid und Ethanol, welches gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert, 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Entfernen von überschüssigem Ethanol und Thionylchlorid blieb der rohe Ester als Feststoff zurück.

Nach Umkristallisation aus Ethanol erhielt man den Glycinethylester als Hydrochlorid (40) in Ausbeuten von 90-97% in Form eines farblosen nadelförmigen Feststoffes.

Das Glycinethylester-Hydrochlorid (40) wurde nach einer leicht modifizierten Synthese von C.-H. Wong et a/. an der Aminofunktion formyliert. Dabei wurde das Glycinester-Hydrochlorid 40 in Ameisensäuremethylester suspendiert und man gab Toluolsufonsäure in katalytischen Mengen hinzu. Es wurde zum Rückfluß erhitzt.

Anschließend wurde Triethylamin zugetropft und die Reaktionsmischung weiter refluxiert. Nach Kühlung der Reaktionsmischung wurde das ausgefallene Ammoniumchlorid-Salze abfiltriert. Vom Filtrat wurden restlicher Ameisensäure- ethylester und Triethylamin abgezogen und es wurde der roher Ester als oranges Öl erhalten. Nach Destillation lag der 2-Formylaminoessigsäureethylester (41) in Ausbeuten von 73-90% als farblose Flüssigkeit vor.

Die Umwandlung der Formylamino-Gruppe zur Isocyan-Gruppe erfolgte nach einer Vorschrift von 1. Ugi et a/. [3 Dabei wurde der Formylaminoessigsäureethylester (41) in Diisopropylamin und Dichlormethan gegeben und unter Kühlung mit Phosphorylchlorid versetzt. Nach erfolgter Zugabe erwärmte man auf RT und hydrolysierte die Reaktionsmischung anschließend mit 20% iger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung. Den Isocyanessigsäureethylester (; O erhielt man nach Aufarbeitung und destillativer Reinigung in Ausbeuten von 73-79% als leicht gelbes und lichtempfindliches Öi.

Durch die Verwendung von Phosphorylchlorid konnte eine Umsetzung mit schwerhandhabbaren Phosgen umgangen werden. Dabei wurde in dieser Stufe ein Ausbeuteverlust von ca. 10% laut Literatur[37],[38] in Kauf genommen.

Über drei Stufen wurde eine Gesamtausbeute von 65 % erreicht, wobei die ersten beiden Stufen ohne Probleme in großen Ansätzen bis zwei Mol durchgeführt werden konnten. Dagegen konnte die letzte Stufe wegen der großen Lösungsmittelmenge und der großen Reaktivität des Phosphorylchlorides nur in kleineren Ansätzen bis 0.5 Mol durchgeführt werden.

Beispiel 4 : Darstellung der (E)-und (Z)-2-Formylamino-3-methyl-oct-2-ensäureethylester Die Darstellung der (E)-und (Z)-2-Formylamino-3-methyl-oct-2-ensaureethylester (34) erfolgte nach einer Vorschrift von U. Schöllkopf et al[39],[40]. Dabei wurde der Isocyanessigsäureethylester (38) in situ bei niedrigen Temperaturen mit Kalium-tert.- butanolat in a-Position deprotoniert. Anschliel3end wurde dann eine Lösung aus 2- Heptanon (37) in THF hinzugetropft. Nach 30 min Rühren erwärmte man auf Raumtemperatur. Durch Zugabe äquivalenter Mengen Eisessig wurde die Reaktion abgebrochen.

Der 2-Formylamino-3-methyl-oct-2-ensäureethylester (34) lag immer in (EIZ)- Gemischen vor, wobei diese leicht durch Chromatographie zu trennen waren. Die Gesamtausbeuten der gereinigten und getrennten (E)-und (Z)-Isomere beliefen sich auf 73% in Form farbloser Feststoffe.

Bei dieser Reaktion, die Schöllkopf[41]#Formylaminomethylenierung von Carbonylver- bindungen"nannte, werden in einem Zug der Sauerstoff des Ketons durch die (Formylamino-alkoxycarbonyl-methylen)-Gruppe ausgetauscht und direkt die ß-substituierten a-Formylaminoacrylsäureester 34 gebildet. Der Reaktion liegt laut Schöllkopf der in Abbildung 18 aufgezeigte Mechanismus zugrunde. [421 Abbildung 18 : Mechanismus der"Formylaminomethylenierung von Carbonyl- Verbindungen"nach Schöllkopf[42]. 1.K-fert.-butylat,-20 °C, THF H hic J4O CH3 2 2-Heptanon (37),-20°CoRT ZIl, NH 3. H+ HgC O CH3 NC 38 NC 38 + K-tert.-butylat -BuOH ZU O+ , N+ NU O i NC' 0 t H3CJ>CH3 N H N H N H H C02Et C02Et C02Et e C02Et CH3 0 CH3 0 CH3 CH3 K (D K () K (D CH3 CH3 CH3 CH3 Dabei wird zuerst der Isocyanessigsäureestylester 38 mit Kalium-tert.-butylat in a-Position deprotoniert. Das Carbanion greift dann nucleophil am Carbonyl-C-Atom vom Keton 37 an. Nach mehreren intramolekularen Umlagerungen der negativen Ladung und anschließender Protonierung liegen die ß-substituierten a-Formylaminoacrylsäureester 34 vor.

Da die 2-Formylamino-3-methyl-oct-2-ensäureethylester (34) immer in (E/Z)- Gemischen entstanden, stellte sich die Frage des Temperatureinflußes auf das (ElZ)- Verhältnis.

Tabelle 4 : Einfluß der Reaktionstemperatur auf das (E/Z)-Verhältnis. : Reakfiionstempeiratur (EI y -Uerhattnisa} 0 °C ~ RT 57 : 43 -40 °C < RT 63 : 37 -78 °C # RT 62 : 38 I'l Bestimmt durch 13C-NMR In Tabelle 4 sieht man den Einfuß der Temperatur auf die (E/Z)-Verhältnisse. Die Reaktionen wurden unter den oben beschriebenen Bedingungen durchführt. Es wurden nur die Anfangstemperaturen variiert.

Man erkennt, daß die Temperatur nur einen geringen Einfluß auf die (E/Z)- Verhältnisse hatte. Da aber für die Synthese beide Isomere benötigt werden, ist das ausgeglichene Verhältnis bei ca. 0 °C von Vorteil, da beide Isomere in ungefähr gleichen Mengen durch Chromatographie gewonnen werden konnten.

Die (E/Z)-Zuordung erfolgte nach U. Schöllkopf[39], wonach die Protonen der ß- ständigen Methylgruppe des (Z)-Isomeren bei höherem Feld absorbieren, als die des (E)-isomeren Beispiel 5 : Michael-Addition mit Thiolen als Donator A) Versuche mit Thiolaten als Katalysator Da die Michael-Addition von Thiolen an 2-Formylamino-3-methyl-oct-2-ensäureethyl- ester (34) nicht ohne Katalysator abläuft, wurde zunächst nach einer Vorschrift von T. Naito ef aL 1441 vorgegangen. Dabei wurde zuerst ein Gemisch aus Thiol und 32,33 Abbildung 19 : Mechanismus der Thiolat katalysierten Michael-Addition.[44] Lithiumthiolat im Verhältnis 10 : 1 hergestellt, bevor die Zugabe des 2- Formylaminoacrylsaureethylesters 34 erfolgte. Dabei legt man der Reaktion den in Abbildung 19 aufgezeigten Mechanismus zugrunde. [44] Nach der Addition der Thiolate 35 bzw. 36 an die 2-Formylamino-3-methyl-oct-2-ensäure-ethylester E,Z)-34] in ß-Position, wird dieses Addukt 44 direkt durch das im Überschuß vorhandene Thiol protoniert, wobei das Michael-Addukt 32,33 entsteht.

Zur Darstellung der Michael-Addukte 32,33 wurden 0.1 Äquivalente BuLi in THF vorgelegt und bei 0 °C 10 Åquivalente Thiol zugegeben. Dann tropfte man bei niedrigen Temperatur die in THF gelösten (E)-oder (Z)-34 zu und erwärmte langsam auf RT.

Nach Hydrolyse mit 5% iger NaOH und Säulenchromatographie erhielt man 32, 33 als farblose, viskose Ole, welche als Diastereomeren-Gemische vorlagen.

Tabelle 5 listet die nach der beschriebenen Synthese hergestellten Michae/-Addukte auf : Tabelle 5 : Dargestellte Michael-Addukte. p--' : Ausbeut' ; Edukt : Thio T C Prbdukt . afr de jl (Z)-34 35-78 °C- RT 32 58 : 42 16 83% (Z)-34 35-25 °C--15 °C 32 59 : 41 18 98% (E)-34 35-78 OC 4 RT 32 41 : 59 18 79% (Z)-34 36-78 °C @ RT 33 57 : 43 14 82% [1] Bestimmt durch 13C-NMR nach Chromatograhpie Wie aus Tabelle 5 ersichtlich gab es zwar eine Vorsteuerung durch die Wahl der Formylamino-3-methyl-oct-2-ensäureethylester ()-34 oder (E)-34, jedoch wurde dadurch lediglich das Vorzugsdiastereoisomer bestimmt. Es war in THF nicht möglich, eine bessere Vorsteuerung mit de-Werten >18% zu erzielen, da die Reaktion in diesem Medium erst bei 2-20 °C startet und eine bessere Steuerung bei höheren Temperaturen nicht zu erwarten ist.

Die threo-/erythro-Diastereomeren 32 konnten zunächst durch präparative HPLC voneinander getrennt werden. Dadurch stellte man fest, daß das threo-Diastereomer threo-32 ein Feststoff, das erythro-Diastereomer (erythro)-32 eine viskose Flüssigkeit war.

So wurde versucht, die threo-/erythro-Diastereomeren 32 durch Kristallisation voneinander zu trennen. Die Diastereomerengemische 32 wurden in möglichst geringen Mengen Pentan/Ethanol (-10 : 1) gelost und über mindestens 5 d auf -22 °C gekühlt, währenddessen das Diastereomer (threo)-32 als Feststoff auskristallisierte. So erhielt man die angereicherten Diastereomeren (threo)-32 bzw.

(erythro)-32 mit Diastereomenüberschüssen von 85-96 % für threo)-32 bzw.

62-83 % für (erythro)-32.

B) Versuche mit Lewis-Säuren als Katalysator 0 0 Jls + MXn ° HN H + BnSH (35) HN H H3C OEt OEt THFIDCM H3C H3C O H3C O (E, Z)-34 32 MXn-Lewis-Säure Abbildung 20 : Lewis-Säuren katalysierte Michael-Addition.

Wie aus Abbildung 20 ersichtlich, wurde versuchte die Michael-Addition von Benzylmercaptan an 2-Formylaminoacrylsäureethylester 34, durch die Zugabe einer Lewis-Säure MXn zu katalysieren. Es gibt viele Beispiele für die Aktivierung von a, ß-ungesättigten Estern durch verschiedene Lewis-Säuren für die Addition von Thiolen. E271 In diesem Falle würde einer der postulierten Komplexe A oder B bilden, in dem das Metall am Carbonyl-Sauerstoff koordiniert (siehe Abbildung 21).

Komplex A Komplex B Abbildung 21 : Postulierte Lewis-Sauren-Komplexe.

Durch diesen Komplex sollte die Doppelbindung so stark aktiviert werden, so daß die Reaktion direkt abläuft.

Es wurden die Tabelle 6 aufgelisteten Lewis-Säuren MXn in unterschiedlichen Lösungsmitteln auf ihre katalytische Wirkung auf diese Michael-Reaktion getestet.

Dabei wurden jeweils ein Äquivalent der 2-Formylamino-3-methyl-oct-2- ensäureethylester (34) in THF oder DCM vorgelegt und ein Aquivalent der gelösten oder suspendierten Lewis-Säure bei 0 °C hinzugegeben. Danach wurden 1.2 Aquivalente Benzylmercaptan hinzugetropft und nach 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Zum Teil wurden die Ansätze auch zum Rückfluß erhitzt, wenn nach einem Tag keine Reaktion zu erkennen war.

Tabelle 6 : Getestete Lewis-Säuren zur Katalyse der Michea/-Addition. L, 6wit.-' iiu'L"'T'emperAtur-, tZ . MX.,.., :, n, miffel TiCl4 DCM RT nach 18 h kein Umsatz Ti (O-i-Pr) 3CI THF RT nach 18 h kein Umsatz YbTf3 DCM RT nach 3 d kein Umsatz YbTf3 THF 1d RT + 1d nach 2 d kein Umsatz Rückflu# YCI3 DCM RT nach 3 d kein Umsatz SnTf2 DCM RT nach 3 d kein Umsatz ZnTf2 DCM RT nach 3 d kein Umsatz ZnC12 THF RT nach 4 d kein Umsatz SnCl4 DCM 1d RT + 1d nach 2 d kein Umsatz Ruckfluf3 SnCI4 THF 1d RT + 1d anch 2 d kein Umsatz Rückflu# BF3#EtO2 DCM RT Nach 2 d kein Umsatz AICI3 THF RT Nach 2 d kein Umsatz 'E'l Bestimmt durch DC-Proben bzw. durch NMR Nur bei TiC4 war eine Farbveränderung zu erkennen, was auf eine Komplexbildung schließen ließ. Bei allen anderen Lewis-Säuren war dagegen keine Komplexbildung durch Farbveränderung ersichtlich. Keine der ausprobierten Lewis-Säuren zeigte eine katalytische Wirkung, da in allen Fällen nach bis zu 3 Tagen Reaktionsdauer kein Umsatz zu erkennen war und die Edukte wieder vollständig zurückgewonnen werden konnten.

C) Versuche zur Katalyse mit Lewis-Säuren unter Zusatz von Basen Die Michael-Addition von Thiolen an a, ß-ungesättigte Ketone kann wie in Kapitel 1.2.4 beschrieben durch Zugabe von Basen (z. B. Triethylamin) katalysiert werden. 1451 Dabei erhöht die Brnsted-Base die Nucleophilie des Thiols, welche nun ausreichend groß ist, um die Reaktion zu starten.

Bei der Reaktion von äquimolaren Mengen 2-Formylamino-3-methyl-oct-2- ensäureethyiester (34), Benzylmercaptan (35) und Triethylamin in THF, konnte bei Reaktionstemperaturen bis 60 °C keine katalytische Wirkung beobachtet werden. Die Ausgangsstoffe konnten wieder zurückgewonnen werden. 0 + MXn HN H + Base HN H bus out H3C OEt + BnSH (3 ) I I THF/DCM I I H3C 0 H3C 0 (E, @-34 | Base : EtN3, BnSLi 32 MXn : Lewis-Säure Abbildung 22 : Katalyse durch Base und Lewis-Säure.

Daher kam die idee die Lewis-Sauren-Katalyse (vorgestellt in Kapitel 2.6.2) mit der Basen-Katalyse zu verbinden (siehe Abbildung 22), weil die Katalyse mit Lewis-Säuren bzw. Brnsted-Basen je für sich alleine nicht funktioniert.

Bei den in Tabelle 7 aufgezeigten Kombinationen von Basen und Lewis-Säuren wurde jeweils ein Äquivalent 2-Formylamino-3-methyl-oct-2-ensäureethylester (34) im angegebenen Lösungsmittel vorgelegt und eine Lösung aus 1.2 Äquivalenten Benzylmercaptan (35) und 1 Äquivalent der angegebenen Base bei 0 °C zugetropft.

Nach 2 h wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 3 Tage gerührt. Bei allen Kombinationen von Basen und Lewis-Säuren war kein Umsatz zu erkennen Selbst bei dem Ansatz, bei dem Benzyllithiumthiolat als Base in der Kombination mit TiC4 verwendet wurde, war kein Umsatz zu beobachten, obwohl ohne den Zusatz von TiC14 ein vollständiger Umsatz schon bei 0 °C erreicht werden konnte.

Tabelle 7 : Getestete Kombinationen von Basen und Lewis-Säuren zur Katalyse der Michael-Addition. =. rews-. Saure : Bse : : astrrigrnittel Umsatz N Et3 THF TiC14 N Et3 THF TiCI4 BnSLi THF TiC ! ¢ BnSLi THF + TiCi4 _ TiC4 NEt3 DCM AICI3 NEt3 THF [a] Bestimmt durch DC-Proben D) Einfuß des Lösungsmittels Die Frage nach dem geeigneten Lösungsmittel stellte sich nun, um bei Reaktionsbedingungen wie unter Kapitel 2.6.1 beschrieben evtl. höhere de-Werte durch Variation des Lösungsmittels zu erzielen.

Tabelle 8 : Lösungsmitteleinfluß bei der Addition von Benzylmercaptan (35) an (E,Z)-3,4. Edukt ösungs ! n ! ttetTempefatUf Reajktionsauer ofej ; % (Z)-34 THF-20 °C <-15 °C 2 h 59 : 41 18 (E)-3 THF-78'C RT 2 h 41 : 59 18 Z)-34Ether-25 °C--5°C2h 63 : 27 26 LQ-34 Toluol 0 RT 18 h 72 : 28 44 (E)-34 Toluol 0 °C # RT 18 h 32 : 68 36 (Z)-34 DCM 0 °C # RT 7 d - 17 d[b] 75 : 25 50 (E)-34 DCM 0 °C # RT 7 d - 17 d[b] 25:75 50 Bestimmt durch 3C-NMR nach Chromatograhpie [b] Nur ca. 50 % Umsatz Wie aus Tabelle 8 ersichtlich war eine de-Wert-Steigerung durch die Wahl anderer Lösungsmittel möglich. Eine deutliche Steigerung war in den unpolaren Lösungsmitteln wie Toluol und DCM zu erkennen. Dort wurden de-Werte 50 % erreicht, jedoch stieg hierbei die Reaktionsdauer von 2 h in THF auf 17 d in DCM. Ebenfalls konnte mit DCM nach 7-17 d nur ein 50% iger Umsatz verzeichnet werden.

E) Versuche zur Steuerung durch Komplexierung des Michael-Donators Abbildung 23 : Michael-Addition mit Steuerung durch chiralen Diether S (, S)-43.

Ziel war es, die Michael-Reaktion durch die Zugabe einer chiralen Verbindung zu der mit Thiolat katalysierten Reaktion (siehe Kapitel 2.6.1) zu steuern (siehe Abbildung 23).

Die Steuerung erfolgte nach Tomioka et a/. I durch chirale Bi-oder Triether vorgegangen. Dabei wurde das Benzyllithiumthiolat nur in katalytischen Mengen eingesetzt. Durch die Zugabe des chiralen Dimethylethers (S, S)-43 sollte das Lithiumthiolat komplexiert werden, um dessen Angriff zu steuern. So sollte anstatt des nach Kapitel 2.5.1 und 2.5.4 hergestellten Diastereomerengemisches, enantioselektiv nur ein Diastereomer gebildet werden.

Es wird angenommen, daß sich der in Abbildung 24 aufgezeigte Chelat bildet. 21 Darin wird das Lithiumthiolat von den beiden Sauerstoffatomen des Dimethylethers komplexiert. Beim Angriff koordiniert auch der Carbonylsauerstoff des Michael- Akzeptors 34 an das zentrale Lithiumatom, wodurch die Reaktion gesteuert wird. Abbildung 24 : Postulierter Komplex zur Steuerung der Michael-Addition, durch Zugabe des Dimethylethers (SS)-43.

Tabelle 9 : Versuche zur Steuerung mit dem chiralen Dimethylether (S,S)-43. ,, der" nus. , :, : : L a Chrter :-eaktions. : °-. ee ( ! oj derY. f-cul. Liisungsmtte't d, r p :,' : S $--43 :. daue ..-ere rriere,. f 34 THF 2 h 59 : 41 0 -34 Ether 0.12 Äq 2 h 63 : 37 5-7 (Z)-34 Toluol 0. 12 Äq 18 h 71 : 29 4 (Z)-34 Toluol-18 h 72 : 28 1-4 (Z)-34 DCM 0.12 Aq 17d 75 : 25 1-9 (Z)-34 DCM 17 d 79 : 21 4-6 -34 Toluol 0.12 Aq 18 h 30 : 70 1 LEJ-34 Toluol-18 h 32 : 68 0 ($-34 DCM 0.12 Aq 7 d 25 : 75 5-7 (E) 34 DCM 7 d 32 : 68 1-6 (E). 34 THF 2 h 41 : 59 0 [a] Durch 13C-NMR-Spektroskopie nach Chromatographie [b] Nach HPLCanal.

Die Versuche zur Steuerung durch den Dimethylether (S,S)-43 wurden in Ether, DCM und Toluol durchgeführt. 0.1 Äquivalente BuLi wurden bei 0°C vorgelegt und 10 Äquivalente Benzylmercaptan 35 hinzugegeben. Dazu gab man 0.12 Äquivalente des gelösten Dimethylethers fS, S)-43 zu. Es war jedoch keine Komplexbildung durch Farbveränderung zu erkennen. 30 min später wurde ein Äquivalent 2-Formylamino-3- methyl-oct-2-ensäureethylester 34 bei 0 °C zugetropft. Die Reaktion ist nach der jeweils angegebene Zeit durch die Zugabe von 5% iger NaOH beendet worden.

Die Diastereomerenüberschüsse wurden nach Chromatographie aus den C-NMR- Spektren nach säulenchromatographischer Aufreinigung bestimmt. Die Enantiomerenüberschüsse wurden nach Auskristallisation des Diastereomeren (threo)- 32 (Pentan/Ethanol) durch analytische HPLC an chiraler stationärer Phase ermittelt.

Wie aus Tabelle 9 zu erkennen ist, war durch die Zugabe des chiralen Dimethylethers keine chirale Induktion der Michael-Addition zu erkennen, da die gemessenen Enantiomerenüberschüsse innerhalb der Genauigkeit der HPLC liegen. Dies liegt daran, daß die aufgereinigten Diastereomere mit dem anderen Diastereomer verunreinigt sind und alle vier Isomere zusammen nicht Basislinien-getrennt vermessen werden konnten.

Beispiel 6 Zusammenfassung Im Rahmen dieser Erfindung wurde zunächst eine Syntheseroute zur Darstellung von (E, Z)-2-Formylaminoacrylsäureestern (E, 34 erarbeitet werden. Dies gelang in einer vierstufigen Synthese, ausgehend von Glycin (39). Nach Veresterung, N- Formylierung, Kondensation der N-Formylaminofunktion und Olifinierung wurde (E, Z)-34 in einer Gesamtausbeute von 47% und mit einem (E/Z)-Verhältnis von 1 : 1.3 erhalten. (siehe Abbildung 25) 0 4 Stufen OH- H3C Q^CHg NH2 39 CHNH T 90% EtOH, SOC (E, Z)-34 O, N/ 1. K-teit.-butylat O NH2 HCI 73%/2 11 40 37 3.H 90% NEt3, HCO2Et, TsOH, A V 0 Q DIPA, POCI3, DCM, ß OH o oc o RT t° CH3 3 HNH 79% NC 38 Ti O 41 Abbildung 25 : Synthese von (E, Z)-2-Formylaminoacrylsäureestern (E, Z)-34.

An die synthetisierten (E, Z)-2-Formylaminoacrylsäureester (Ez 34 sollten in einer Michael-Addition Mercaptane addiert werden. Durch Zugabe von 0.1 Äquivalenten Lithiumthiolat konnte die Reaktion katalysiert werden.

Um eine enantioselektive Steuerung über chirale Katalysatoren zu ermöglichen, wurde der Einsatz verschiedener Katalysatoren untersucht, die später mit chiralen Liganden versehen werden können. Es wurden Lewis-Säuren, Brnsted-Basen und eine Kombination aus beiden in unterschiedlichen Lösungsmitteln auf ihre katalytische Wirkung getestet (siehe Abbildung 26). Es wurden jedoch bisher keine katalytischen Systeme für die angestrebte Michael-Addition gefunden.

Abbildung 26 : Versuche zur Katalyse der S-analogen Michael-Addition.

Bei der Thiolat-katalysierten Michael-Addition entstand eine Mischung beider Diastereomere. Durch den Wechsel des Lösungsmittels konnte der Diastereomerenüberschuß bei Einsatz von (Z)-34 von 17% (THF) über 43% (Toluol) auf 50% (DCM) gesteigert werden. Ausgehend von (E)-3 wurde vergleichbare de- Werte mit umgekehrtem Diastereomerenverhaltnis erzielt. Allerdings stiegt mit dem de-Wert auch die Reaktionsdauer von 2 h (THF) bis auf 17 d (DCM), um befriedende Umsätze zu erreichen.

Durch Kristallisation des threo-Diastereomeren threo-32 aus Pentan/Ethanol (10 : 1) konnte man die threo-und etythro-Diastereomere 32 weiter bis zu einem de-Wert von 96% für (threo)-32 und 83% für (ervthro)-32 aufreinigen.

Aufgrund der erfolgreichen Katalyse mit 0.1 Äquivalenten Thiolat, wurde versucht den Angriff des Thiolats durch Zugabe des chiralen Diethers (S, S)-1, 2-Dimethoxy-1, 2- diphenylethan S S-43 zu steuern. [33] Dabei wurde in den unpolaren Lösungsmitteln gearbeitet. Jedoch war bislang kein Einfluß des Diethers (S,S)-43 auf die Steuerung der Reaktion zu beobachten.

Beispiel 7 : Einsatz von TMSCI Da die in dieser Erfindung entwickelte Trennung der Diastereomeren gut funktioniert, kann man das Thiolat wie in Beispiel 5 A gezeigt stöchiometrisch einsetzen und das Addukt vorzugsweise mit TMSCI als Enolether 45 abfangen. Durch Protonierung dieses Adduktes 45 mit einem chiralen Protonendonator R*-H ist die Steuerung des zweiten Zentrums möglich (siehe Abbildung 27). 0 0 1. BnSLi HN H 2. TMSCI HN H H3C/OCH3 H C S OCH3 3 H3C O H3C OTMS 45 (E)-34 H-R* 0 A HN H DC t Diastereomerentrennung BnS\ OCH3 32,enantiomerenrein H3C I I H3C 0 32 Abbildung 27 : Steuerung eines Zentrums mit anschließender Diastereomerentrennung.

Die beiden gebildeten, enantiomerenreinen Diastereomere können, wie beschrieben, durch Kristallisation getrennt werden. Durch diese Art der Steuerung sind alle vier Stereoisomere einzeln zugänglich.

Beispiel 8 : Einsatz sterisch anspruchsvoller Gruppen : Eine zweite Möglichkeit zur Steuerung der Michael,-Addition stellt die intramolekulare Steuerung durch sterisch anspruchsvolle Gruppen, vorzugsweise der TBDMS- Gruppe, dar. Diese können nach einer Methode von D. Enders und B. Lohray[46],[47] enantioselektiv eingeführt werden. Das von Aceton (46) ausgehend hergestellte oc- Silylketon 47 würde dann mit Isocyanessigsäureethylester (38) zum 2-Formylamino- 3-methyl-4- (t-butyldimethylsilyl)-2-octensäureethylester (E)-48 und (Z)-48 umgesetzt (siehe Abbildung 28). O 1. SAMP O 2. LDA, TBDMS H3C CH3 3. LDA, n-BuBr 46 4. 03 TBDMS 47 O K-tert.-Butylat, r'OEt 0 1 0 NC 38 JJ. 1 0 HN H TBDMS HN H H3C OEt H3C OEt H3C O CH3 O TBDMS (E)-48 (Z). 48 Abbildung 28 : Einführung der steuernden TBDMS-Gruppe.

(E)-48 bzw. (Z)-48 werden dann mit einem Thiol in einer Michael-Addition umgesetzt, wobei durch die TBDMS-Gruppe und die (E/Z)-Isomere die Reaktion gesteuert wird.

Die steuernde TBDMS-Gruppe kann nach der Methode von T. Otten « 2 mit n-BuNF4/ NH4F/HF als Spaltreagenz wieder entfernt werden, wobei die Verüffentlichung von von T. Ottenl'21 Teil der Offenbarung ist. Auch so besteht eine Möglichkeit, alle vier Stereoisomere unabhängig voneinander zu synthetisieren.

Da die zuerst vorgestellte, alternative Synthese immer noch die Möglichkeit der asymmetrischen Katalyse bei der Protonierung des Silylenolethers 45 bietet, ist dieser Weg die bessere Alternative. Bei der zweiten Alternativroute kommt evtl. auch noch das Problem der Silylgruppenabspaltung hinzu, da unter den Bedingungen der Abspaltung manchmal auch die N-Formylgruppe unter Bildung des Hydrofluorides abgespalten wird.

Beispiel 8 : Experimentelle Bedingungen : Anmerkungen zum präparativen Arbeiten A) Schutzgastechnik Alle luft-und feuchtigkeitsempfindlichen Reaktionen wurden in evakuierten, ausgeheizten und mit Septen verschlossenen Kolben unter Argonatmosphäre durchgeführt.

Flüssige Komponenten oder in Lösungsmittel gelöste Komponenten wurden mit Hilfe von Kunststoffspritzen mit V2A-Kanülen zugegeben. Feststoffe wurden im Argongegenstrom abgefüllt.

B) Lösungsmittel Zum Absolutieren wurden vorgetrocknete bzw. vorgereinigte Lösungsmittel verwendet : Tetrahydrofuran : Vierstündiges Refluxieren über Calciumhydrid und anschließende Destillation. abs. Tetrahydrofuran : Zweistündiges Refluxieren von vorbehandeltem THF über Natrium-Blei-Legierung unter Argon und anschließende Destillation.

Dichlormethan : Vierstündiges Refluxieren über Calciumhydrid und anschließende Destillation über eine 1 m Füllkörperkolonne. abs. Dichlormethan : Ausschütten des vorbehandelten Dichlormethan mit konz.

Schwefelsäure, Neutralisation, Trocknung, zweistündiges Refluxieren über Calciumhydrid unter Argon und anschließende Destillation.

Pentan : Zweistündiges Refluxieren über Calciumhydrid und anschließende Destillation über eine 1 m Füllkörperkolonne.

Diethylether Zweistündiges Refluxieren über KOH und anschließende Destillation über eine 1 m Fü) ! körperkotonne. abs. Diethylether Zweistündiges Refluxieren über Natrium-Blei-Legierung unter Argon und anschließende Destillation.

Toluol : Zweistündiges Refluxieren über Natriumdraht und Destillation über eine 0.5 m Füllkörperkolonne. abs. Toluol : Zweistündiges Refluxieren über Natrium-Bleilegierung und anschließende Destillation.

Methanol : Zweistündiges Refluxieren über Magnesium/Magnesium- methanolat und anschließende Destillation.

C) Verwendete Reagenzien Argon : Argon wurde von der Firma Linde bezogen. n-Butyllithium : n-BuLi wurde als 1.6 molare Lösung in Hexan von Firma Merck erworben.

(S,S)-(-)-1,2-Diphenyl- 1,2-ethandiol : wurde von der Firma Aldrich bezogen.

Benzylmercaptan : wurde von der Firma Aldrich bezogen Ethylmercaptan : wurde von der Firma Fluka bezogen.

2-Heptanon : wurde von der Firma Fluka bezogen.

Alle übrigen Reagenzien wurden von den Firmen Aldrich, Fluka, Merck und Acros bezogen oder standen dem Arbeitskreis zur Verfügung.

D) Reaktionskontrolle Die Dünnschichtchromatographie wurde wurde zur Reaktionskontrolle sowie zur Detektion nach der Säulenchromatographie (siehe Kapitel 3. 1.5) verwendet. Sie wurde auf kieselgelbeschichteten Glasplatten mit Fluoreszenzindikator (Merck, Kieselgel 60, Schicht 0.25 mm) durchgeführt. Die Detektion erfolgte durch Fluoreszenziöschung (Absorption von UV-Licht der Wellenlänge 254 nm) sowie durch Eintauchen in Mostainlösung [5% ige Lösung von (NH4) 6Mo7024 in 10% iger Schwefelsäure (v/v) mit einem Zusatz von 0.3 % Ce (S04) 2] und anschließendem Erhitzen im Heißluftstrom.

E) Produktreinigung Die Reinigung der Substanzen erfolgte meistens durch Säulenchromatographie in Glassäule mit eingebauter Glasfritte mit Kieselgel 60, (Firma Merck, Korngröße 0.040-0.063 mm). Dabei wurde mit einem Überdruck von 0.1-0.3 bar gearbeitet.

Das Elutionsmittel wurden zumeist so gewähit, daß der Rf-Wert der zu isolierenden Substanz bei 0.35 lag. Die Zusammensetzung der Lösungsmittelgemische wurde volumetrisch abgemessen. Der Durchmesser und die Länge der Saule wurde dem Trennproblem und der Substanzmenge angepaßt.

Einige kristalline Substanzen wurden auch durch Umkristallisation in geeigneten Lösungsmittel oder Gemischen gereinigt.

F) Analytik HPLCpraparativ Gilson Abimed ; Säule : Hibare Fertigsäule (25 cm x 25 mm) von Merck und UV-Detektor.

HPLCanalytisch Hewlett Packard, Säule : Daicel OD, UV-Detektor 'H-NMR-Spektroskopie : Varian GEMINI 300 (300 MHz) und Varian Inova 400 (400 MHz) mit Tetramethylsilan als internen Standard.

'3C-NMR-Spekfroskopie : Varian GEMINI 300 (75 MHz) und Inova 400 (100 MHz) mit Tetramethylsilan als internen Standard.

2D-NMR-Spektroskopie : Varian Inova 400.

Gaschromatographie : Siemens Sichromat 2 und 3 ; Detektor FtD, Säulen : OV- 17-CB (fused Silica, 25 m x 0,25 mm, ID) ; CP-Sil-8 (fused Silica, 30 m x 0,25 mm, ID).

IR-Spektroskopie : a) Messungen von KBr-Preßlingen : Perkin-Elmer FT/IR 1750. b) Messungen in Lösung : Perkin-Elmer FT/IR 1720 X.

Massenspektroskopie : Varian MAT 212 (EI 70 eV, Cl 100 eV).

Elementaranalyse : Heraeus CHN-O-Rapid, Elementar Vario EI, Schmelzpunkte : Tottoli-Schmelzpunktapperatur Buchi 535.

G) Anmerkungen zu den analytischen Daten Ausbeuten : Die angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf die isolierten gereinigten Produkte Siedepunkte/Drücke : Die angegebenen Siedetemperaturen wurden innerhalb der Apparatur mit Quecksilberthermometern gemessen und sind unkorrigiert. Die dazugehörigen Drücke wurden mit analogen Meßfühlern gemessen.

H-NMR-Spektroskopie : Die chemischen Verschiebungen 8 sind in ppm gegen Tetramethylsilan als internen Standard, und die Kopplungskonstanten J in Hertz (Hz) angegeben. Zur Beschreibung der Signalmultiplizitäten werden folgende Abkürzungen verwendet : s = Singulet, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, quin = Quintett, m = Multiplett. Mit kB wird ein komplexer Bereich eines Spektrums bezeichnet.

Ein vorangestelltes br bezeichnet ein breites Signal.

3C-NMR-Spektroskopie : Die chemischen Verschiebungen 8 sind in ppm mit Tetramethylsilan als internen Standard angegeben. de-Werte : Die Ermittlung der Diastereomerenüberschüsse (de) erfolgte mit Hilfe der 13C-NMR-Spektren der Verbindungen. Diese Methode nutzt die unterschiedlichen Verschiebungen diastereomerer Verbindungen im protonenentkoppelten 13C-Spektrum.

IR-Spektroskopie : Die Lage der Absorptionsbanden (v) ist in cm~1 angegeben. Zur Charakterisierung der Banden werden folgende Abkürzungen verwendet : vs = sehr stark, s = stark, m = mittel, w = schwach, vw = sehr schwach, br = breit.

Gaschromatographie : Es wird die Retentionszeit in Minuten der unzersetzten Verbindungen wiedergegeben. Danach werden die Angaben über die Meßbedingungen aufgelistet : verwendete Saule, Starttemperatur-Temperatur-gradient- Endtemperatur (jeweils in °C) und die Injektionstemperatur Ts, falls diese von der Standardtemperatur abweicht. (Sil 8 : Ts = 270 °C, OV-17 : Ts = 280 °C Massenspektroskopie : Die Angabe der Massen der Fragmentionen (m/z) erfolgt als dimensionslose Zahl, deren Intensität prozentual zum Basispeak ist (rel. Int.). Es werden Signale mit hoher Intensität (> 5 %) oder charakteristische Signale angegeben.

Elementaranalyse : Die Angaben erfolgen in Massenprozenten [%] der angegebenen Elemente. Die Substanzproben wurde für AG, H, N < 0.5 % als authentisch betrachtet.

Beispiel 10 : Allgemeine Arbeitsvorschriften Darstellung von Glycinalkylester-Hydrochloriden [AAV 1] 1.2 Äquivalente Thionylchlorid werden zu 0.6 ml Alkohol pro mmol Glycin unter Eiskühlung bei-10 °C gegeben. Nach Entfernen des Eisbades wird 1 Äquivalent Glycin portionsweise hinzugegeben. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird am Rotationsverdampfer der überschüssige Alkohol und das Thionylchlorid entfernt. Der erhaltene weiße Feststoff wird zweimal mit dem Alkohol versetzt und dieser wiederum am Rotationsverdampfer entfernt, um anhaftendes Thionylchlorid vollständig zu entfernen.

Darstellung von Formytaminoessigsäureaikyiestern [AAV 2] 1 Äquivalent Glycinalkylester-Hydrochlorid wird in 0.8 ml Ethyl-oder Methylformiat pro mmol Glycinalkylester-Hydrochlorid suspendiert. 130 mg Toluolsulfonsäure pro mol Glycinalkylester-Hydrochlorid zugeben und zum Rückfluß erhitzt. Nun werden 1.1 Äquivalente Triethylamin zu der siedenen Lösung zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht unter Rückfluß gerührt.

Nach Abkühlen auf RT wird das ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz abfiltriert, das Filtrat auf ein ca. 20% des Ursprungvolumens eingeengt und auf-5 °C gekühit. Das erneut ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und bei 1 mbar destilliert.

Darstellung von Isocyanessigsäurealkylester [AAV 3] 1 Aquivalent Formylaminoessigsäurealkylester und 2.7 Äquivalente Diisopropyl-amin werden in DCM (10 ml pro mmol Formylaminoessigsäurealkylester) gegeben und mit einem Eisbad auf-3 °C gekühit. Dann werden 1.2 Äquivalente Phosphorylchlorid hinzugetropft und anschließend eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt.

Nachdem das Eisbad entfernt und Raumtemperatur erreicht wurde, wird vorsichtig mit 1 ml 20% iger Natriumcarbonat-Lösung pro mmol Formylaminoessigsäurealkylester hydrolysiert. Nach ca. 20 min ist eine starke Schaumbildung zu beobachten und der Ko ! ben muß mit Eiswasser gekühit werden. Nach 60 minütigem Rühren bei RT werden weiteres Wasser (1 ml pro mmol Formylaminoessigsäurealkylester) und DCM (0.5 ml pro mmol Formylaminoessigsäurealkylester) hinzugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase zweimal mit 5% iger Na2CO3-Lösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das zurückbleibende braune Öl destilliert.

Darstellung von (E)-und (Z)-2-Formylamino-3-dialkylprop-2-ensäure- alkylestern [AAV 4] 1.05 Äquivalente Kalium-tert.-butanolat werden in 0.7 ml THF pro mmol Isocyanessigsäurealkylester werden auf-78 °C gekühit. Hierzu wird eine Lösung aus 1.0 Äquivalenten fsocyanessigsäureafkyfester in 0.25 ml THF pro mmol langsam hinzugegeben und 30 min bei dieser Temperatur gerührt (o rosafarbene Suspension).

Nun wird eine Lösung aus 1.0 Äquivalenten Keton in 0.125 ml THF pro mmol hinzugetropft. Nach 30 min Rühren bei-78 °C wird auf RT erwärmt (1 h) und es werden 1.05 Äquivalente Eisessig in einer Portion zugegeben (gelbe Lösung) und weitere 20 Minuten gerührt. Das Lösungmittel wird am Rotationsverdampfer (40 °C Badtemperatur) entfernt. Das Rohprodukt wird als Feststoff erhalten. Der Feststoff wird in 1.5 ml Diethylether pro mmol suspendiert und es werden 0.5 ml Wasser pro Äquivalent hinzugegeben. Die klaren Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaHC03-Lösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen wachsartigen Feststoff. Durch Chromatographie mit Diethylether/Pentan (4 : 1) als Eluent können die (E)-und (Z)-Produkte getrennt werden.

Darstellung von 2-Formylamino-3-dial kyl-3-al kylsulfanylpropansäure-alkylester [AAV 5] 0.1 Äquivalente Butyllithium werden in 50 ml THF pro mmol gegeben und auf 0 °C gekühlt. Nun werden 10 Äquivalente des Mercaptans hinzugetropft. Nach 20 minütigem Rühren wird die Lösung auf eine Temperatur zwischen-40 und 0 °C gekühlt und 1 Äquivalent des 2-Formylamino-3-dialkylprop-2-ensäurealkylesters in 5 ml THF pro mmol langsam hinzugegeben. Es wird 2 h bei der eingestellten Temperatur gerührt und danach auf 0 °C erwärmt und mit 5% iger Natriumhydroxid-Lösung hydrolysiert. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das im Überschuß eingesetzte Mercaptan kann mittels Chromatographie mit DCM/Diethylether (6 : 1) als Eluent abgetrennt werden.

Beispiel 11 : Spezielle Arbeitsvorschriften und analytische Daten A) (S, S)- (-)-1, 2-Dimethoxy-1,2-diphenylethan (S S)-43) 140 mg NaH (60% ig in Paraffin) wird dreimal mit Pentan gewaschen und im HV getrocknet. Dieses wird dann in 5 ml abs. THF suspendiert. Nun werden 250 mg (1.17 mmol) (S, S)- (-)-2, 2-Diphenyl-2, 2-ethandiol (42) gelost in 3 ml THF zugetropft. Nach der Zugabe wird 30 min unter Rückffuß gerührt und anschließend auf 5 °C gekühlt. Unter langsamen Zutropfen werden 310 mg Dimethylsulfat zugegeben und weitere 30 min unter Eiskühlung gerührt. Das Eisbad wird entfernt und die Reaktionsmischung auf RT erwärmt, wobei eine viskose weiße Masse entsteht, welche über Nacht bei RT gerührt wird. Die Reaktion wird durch Zugabe von 5 ml gesättigter NH4CI-Lösung beendet. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden erst mit gesättigter NaHCO3-Lösung und danach mit Brine gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man einen farblosen Feststoff, welcher in Pentan (bei-22 °C) umkristallisiert wird. Der Dimethylether wird nun in Form von farblosen Nadeln erhalten.

Ausbeute : 204 mg (0.84 mmol, 72% der Theorie) Smp : 98.5 °C (Lit : 99-100 °C) E'91 GC : Rt = 3.08 min (OV-17, 160-10-260) 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3) : 8 = 7.15 (m, 6 H, HAr), 7.00 (m, 4 H, HAr), 4.31 (s, 2 H, CHOC3), 3.27 (s, 6 H, CH3) ppm.

3C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3) : $ = 138.40 (CAr, quart.), 128.06 (4xHCAr), 127.06 (HCAr para), 87. 98 (CH3), 57.47 (HCOCH3) ppm.

IR-Spektrum (KBr-Preßling) : -= 3448 (br m), 3082 (vw), 3062 (m), 3030 (s), 2972 (s), 2927 (vs), 2873 (s), 2822 V (vs), 2583 (vw), 2370 (vw), 2179 (vw), 2073 (vw), 1969 (br m), 1883 (m), 1815 (m), 1760 (w), 1737 (vw), 1721 (vw), 1703 (w), 1686 (vw), 1675 (vw), 1656 (w), 1638 (vw), 1603 (m), 1585 (w), 1561 (w), 1545 (w), 1525 (vw), 1492 (s), 1452 (vs), 1349 (s), 1308 (m), 1275 (w), 1257 (vw), 1215 (vs), 1181 (m), 1154 (m), 1114 (vs), 1096 (vs), 1028 (m), 988 (s), 964 (s), 914 (m), 838 (s), 768 (vs), 701 (vs), 642 (m), 628 (s), 594 (vs), 515 (s) [cm-1].

Massenspektrum (Cl, Isobutan) : M/z [%] = 212 (M+ + 1 - OMe, 16), 211, (M+ - MeOH, 100), 165 (M+-Ph, 2), 121 (yz M+, 15), 91 (Bn+, 3), 85 (M+-157, 8), 81 (M+-161, 7), 79 (M+-163, 6), 71 (M+- 171,8).

Elementaranalyse : ber. : C = 79.31 H = 7.49 gef. : C=79. 12 H=7. 41 Alle übrige analytischen Daten stimmen mit denen der Literatur überein. [341 B) Glycinethylester-Hydrochlorid (40) M = 139. 58 g/mol Nach AAV 1 werden 1000 ml Ethanol mit 130 g (1.732 mol) Glycin 39 und 247.3 g (2.08 mol) Thionylchlorid umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhalt man einen farblosen nadelförmigen Feststoff, der im HV getrocknet wird.

Ausbeute : 218.6 g (1,565 mol, 90.4% der Theorie) GC : Rt = 1,93 min (OV-17, 60-10-260) Smp. : 145 °C (Lit. : 144 °C)[48] H1-NMR-Spektrum (300 MHz, CD30D) : 8 = 4.30 (q, J = 7.14,2 H, OCH2), 3.83 (s, 2 H, H2CNH2), 1.32 (tr, J = 7.14,3 H, CH3)ppm.

13C-NMR-Spektrum (75 MHz, CD30D) : 8 = 167.53 (C=O), 63.46 (OCH2), 41.09 (H2CNH2), 14.39 (CH3) ppm.

Alle übrige analytischen Daten stimmen mit denen der Literatur überein. [48] C) N-Formyl-Glycinethylester (41) Nach AAV 2 werden 218 g (1.553 mol) Glycinethylester-Hydrochlorid 40,223 mg Totuotsuifonsäure und 178 g Triethylamin in 1.34 1 Ethylformiat umgesetzt. Nach Destillation bei 1 mbar erhält man eine farblose Füssigkeit.

Ausbeute : 184. 0 g (1.403 mol, 90.3% der Theorie) GC : Rt = 6.95 min (CP-Sil 8,60-10-300) Sdp. : 117 °C/1 mbar (Lit. : 119 - 120 °C / 1 mbar)[49] Es liegt ein Rotamerenverhältnis um die N-CHO-Bindung von 94 : 6 vor.

1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) : 8 = 8.25,8.04 (s, d, J = 11.81,0.94 H, 0.06 H, HC=O), 4.22 (dq, J = 7.14,3.05,2 H, OCH2), 4.07 (d, J = 5.50,2 H, H2CC=O), 1.29 (tr, J = 7.14,3 H, CH3) ppm.

13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDC13) : 8 = 169.40 (OC=O), 161.43 (HC=O), 61.55 (OCH2), 39.90 (H2CNH2), 14. 10 (CH3) ppm.

Alle übrige analytischen Daten stimmen mit denen der Literatur überein. [49] D) Isocyanessigsäureethylester (38) Nach AAV 3 werden 50 g (381 mmol) Formylglycinethylester 41, 104 g (1.028 mol) Diisopropylamin und 70.1 g (457 mmol) Phosphorylchlorid in 400 ml DCM umgesetzt.

Nach Destillation bei 5 mbar erhält man eine leicht gelbe Flüssigkeit.

Ausbeute : 34.16 g (302 mmol, 79.3% der Theorie) GC : Rt = 1.93 min (OV-17, 50-10-260) Sdp. : 77 °C / 5 mbar (Lit. : 89-91 °C/20 mbar) [501 'H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCI3) : 6 = 4.29 (q, J = 7.14,2 H, OCH2), 4.24 (d, J = 5.50,2 H, H2CC=O), 1.33 (tr, J = 7.14,3 H, CH3) ppm.

13C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl3) : 8 = 163.75 (OC=O), 160.87 (NC), 62.72 (OCH2), 43.58 (H2CNH2), 14.04 (CHs) ppm.

IR-Spektrum (kapillar) : = #2986 (s), 2943 (w), 2426 (brvw), 2164 (vs, NC), 1759 (vs, C=O), 1469 (w), 1447 (w), 1424 (m), 1396 (vw), 1375 (s), 1350 (s), 1277 (brm), 1213 (vs), 1098 (m), 1032 (vs), 994 (m), 937 (vw), 855 (m), 789 (br m), 722 (vw), 580 (m), 559 (w) [cm- 1].

Massenspektrum (Cl, Isobutan) : M/z [%] = 171 (M+ Isobutan, 6), 170 (M+ + Isobutan - 1, 58), 114 (M++ 1,100), 113 (M+, 1), 100 (M+-13, 2), 98 (M+-CH3, 2), 87 (M+-C2H5+1, 1), 86 (M+ - C2H5, 18), 84 (M+ -29,2).

Alle übrige analytischen Daten stimmen mit denen der Literatur überein. [50] E) (E)-und (Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2-ensäureethylester ( (E-34) M = 227,31 g/mol Nach AAV 4 werden 15 g (132 mmol) Isocyanessigsäureethylester 38, 15. 6 g (139 mmol) Kalium-tert.-Butanolat, 15.1 g (132 mmol) Heptan-2-on 37 und 8.35 g (139 mmol) Eisessig umgesetzt.

Durch Chromatographie mit Diethylether/Pentan (4 : 1) als Eluent werden die (E)-und (Z)-Produkte voneinander getrennt : Ausbeute : 11.52 g (50.7 mmol, 38.0 % der Theorie) (Z)-Produkt 9.07 g (39.9 mmol, 30.2 % der Theorie) (E)-Produkt 1.32 g (5.8 mmol, 4.4 % der Theorie) Mischfraktion F) (Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2-ensäureethylester ( (Z)-34) H3C 0 OCH (Z)-34 H T 0 GC : Rt = 12.96 min (CP-Sil 8,80-10-300) Smp. : 57 OC (farblos, amorph) DC : Rf = 0. 32 (Ether : Pentan-4 : 1) Rf = 0. 34 (DCM : Ether-4 : 1) Es liegt ein Rotamerenverhältnis um die N-CHO-Bindung von 65 : 35 vor. rH-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3) : 8 = 8.21,7.95 (d, d, J = 1.38,11.40,0.65,0.35 H, HC=O), 6.80,6.69 (br s, br d, J = 11.40,0.65,0.35 H, HN), 4.22 (dq, J = 1.10,7.14,2 H, OCH2), 2.23 (dtr, J = 7.97, 38.73,2 H, C=CCH2), 2.20 (dd, J = 1.10,21.7,3 H, C=CCH3), 1.45 (dquin, J = 1.25,7.97,2 H, CCH2CH2), 1.30 (dquin, J = 4.12,7.14,4 H, CH3CH2CH2), 1.30 (m, 3 H, OCH2CH3), 0.89 (tr, J = 7.00,3 H, CH2CH3) ppm.

3C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3) : 8 = 164.82,164.36 (OC=O), 159.75 (HC=O), 152.72,150.24 (C=CNH), 120.35, 119.49 (C=CCH3), 61.11,60.89 (OCH2), 35.82,35.78 (CH2), 31.80,31.72 (CH2), 27.21,26.67 (CH2), 22.45,22.42 (CH2), 19.53,19.17 (C=CCH3), 14.18 (OCH2CH3), 13.94,13.90 (CH2CH3) ppm.

IR-Spektrum (KBr-Preßling) : = #3256 (vs), 2990 (w), 2953 (w), 2923 (m), 2872 (w), 2852 (w), 2181 (br vw), 1711 (vs, C=O), 1659 (vs, OC=O), 1516 (s), 1465 (s), 1381 (s), 1310 (vs), 1296 (vw), 1269 (m), 1241 (s), 1221 (s), 1135 (w), 1115 (vw), 1032 (vs), 1095 (s), 1039 (m), 884 (m), 804 (m), 727 (vw), 706 (vw), 590 (w), 568 (vw) [cm-1].

Massenspektrum (El, 70 eV) : M/z [%] = 227 (M+, 19), 182 (M+ - EtOH+1, 24), 181 (M+ - EtOH, 100) 170 (M+ - 57, 9), 166 (M+ - 61, 8), 156 (M+-71, 5), 154 (M+ - HCO2Et+1, 6), 153 (M+-HC02Et, 13), 152 (M+-HC02Et-1, 13), 142 (M+-85, 15), 139 (M+ - HCO2Et - CH3 + 1, 8), 138 (M+ -HC02Et-CH3, 65), 126 (M+-HCO2Et-CHO + 2, 16), 125 (M+-HC02Et-CHO + 1,34), 124 (M+-HCO2Et-CHO, 51), 114 (M+ - 113, 36), 111 (M+-HCO2Et- HNCHO + 1,17), 110 (M+-HC02Et-HNCHO, 36), 109 (M+-HCO2Et-HNCHO- 1,20), 108 (M+-HCO2Et-HNCHO-2, 10), 98 (M+-129, 6), 97 (M+-130, 9), 96 (M+-131, 12), 82 (M+-145, 10), 68 (M+ - 159, 48), 55 (M+-172, 12).

Elementaranalyse : ber. : C= 63. 41 H = 9. 31 N = 6. 16 gef. : C = 63. 51 H = 9. 02 N=6. 15 G) (E)-2-Formylamino-3-methyloct-2-ensäureethylester ((E)-34) H3C O (E)-34 3C0 HNH I I o 0 GC : Rt = 13.71 min (CP-Sil 8,80-10-300) Smp. : 53 OC (farblos, amorph) DC : Rf = 0. 20 (Ether : Pentan-4 : 1) Rf = 0. 26 (DCM : Ether-4 : 1) Es liegt ein Rotamerenverhältnis um die N-CHO-Bindung von 65 : 35 vor.

H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3) : # = 8. 16,7.96 (dd, J = 1. 64,11.68,0.65,0.35 H, HC=O), 6.92,6.83 (br s, br d, J = 11. 68,0.65,0.35 H, HN), 4.23 (dq, J = 0.82,7.14,2 H, OCH2), 2.56 (dtr, J = 7.96, 18.13,2 H, C=CCH2), 1.90 (dd, J= 0.55,39.55,3 H, C=CCH3), 1.51 (m, 2 H, CCH2CH2), 1.32 (dquin, J = 2.48,7.14,4 H, CH3CH2CH2), 1.32 (m, 3 H, OCH2CH3), 0.90 (dtr, J = 3.57,7.14,3 H, CH2CH3) ppm.

13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3) : 8 = 164.75,164.14 (OC=O), 158.96 (HC=0), 151.38,150.12 (C=CNH), 120.74, 119.48 (C=CCH3), 61.10,60.90 (OCH2), 35.59 (CH2), 31.90 (CH2), 28.09,28. 04 (CH2), 22.48 (CH2), 20.89 (C=CCH3), 14. 17 (OCH2CH3), 13.99 (CH2CH3) ppm.

IR-Spektrum (KBr-Preßling) : = 3276 (vs), 2985 (w), 2962 (w), 2928 (m), 2859 (m), 2852 (w), 1717 (vs, C=O), V1681 (s, OC=O), 1658 (vs, OC=O), 1508 (s), 1461 (s), 1395 (s), 1368 (vw), 1301 (vs), 1270 (w), 1238 (m), 1214 (s), 1185 (m), 1127 (m), 1095 (s), 1046 (m), 1027 (w), 932 (m), 886 (s), 793 (m), 725 (br s), 645 (m), 607 (m), 463 (w) [cm-1].

Massenspektrum (El, 70 eV) : M/Z [%] = 227 (M+, 19), 182 (M+-EtOH + 1, 20), 181 (M+ - EtOH, 100), 170 (M+-57, 8), 166 (M+-61, 8), 156 (M+-71, 7), 154 (M+-HCO2Et+1,6), 153 (M+-HCO2Et, 14), 152 (M+-HCO2Et-1, 12), 142 (M+-85, 151), 139 (M+-HC02Et-CH3 + 1,8), 138 (M+-HCO2Et - CH3, 58), 126 (M+-HC02Et-CHO + 2, 13), 125 (M+-HCO2Et- CHO +1, 32), 124 (M+-HCO2Et- CHO, 46), 114 (M"-113, 31), 111 (M+-HCO2Et- HNCHO + 1,16), 110 (M+-HCO2Et-HNCHO, 34), 109 (M+-HCO2Et-HNCHO- 1,18), 108 (M+-HCO2Et-HNCHO-2, 9), 98 (M+-129, 5), 97 (M+-130, 7), 96 (M+ -131,11), 93 (M+ - 134, 7), 82 (M+-145, 9), 69 (M+-158, 6), 68 (M+-159, 43), 55 (M+-172, 10).

Elementaranalyse : ber. : C = 63. 41 H = 9. 31 N=6. 16 gef. : C = 63. 23 H = 9. 38 N=6. 10 H) 3-Benzylsulfanyl-2-formylamino-3-methyloctansäure-ethyleste r (32) M = 351.51 g/mol Nach AAV 5 werden 0.28 ml (0.44 mmol) n-Butyllithium, 5.5 g (44 mmol) Benzylmercaptan 35 und 1 g (4.4 mmol) 2-Formylamino-3-methyloct-2- ensäureethylester (34) in 40 ml abs. THF umgesetzt (-78 °C-> RT). Das erhaltene farblose Öl wird mit DCM/Ether (6 : 1) säulenchromatographisch gereinigt, wobei man ein farbloses, zähflüssiges Öl erhält.

Ausbeute : 1.51 g (43 mmol, 98% der Theorie) DC : Rf = 0. 51 (DCM : Ether-6 : 1) Die entstandenen Diastereomeren können durch präparative HPLC oder durch Kristallisation in Pentan/Ethanol (10 : 1) voneinander getrennt werden.

J) threo-Diastereomer ((threo)-32) : ICI (threo)-32 ÇH3 O H3C OCH3 HNf H I I o 0 Smp. : 75 °C (farblos, nadelförmig, kristallin) de : > 96% (nach 13C-NMR) HPLCprap. : 19.38 min (Ether : Pentan-85 : 15) Es liegt ein Rotamerenverhältnis um die N-CHO-Bindung von 91 : 9 vor.

1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3) : 6 = 8.22,7.98 (s, d, J = 11. 54,0.91,0.09 H, HC=O), 7.21-7.32 (kB, 5 H, CHar), 6.52,6.38 (dm, J = 8.66,0.91,0.09 H, HN), 4.74 (d, J = 8.66,1 H, CHNH), 4.24 (ddq, J = 17.85,10.71,7.14,2 H, OCH2), 3.71 (s, 2 H, SCH2), 1.56 (m, 3H, SCCH3), 1.45 (dquin, 1.25,7.97,2 H, CCH2CH2), 1.20-1.45 (kB, 11 H, CH3CH2CH2CH2CH2+OCH2CH3), 0.89 (dtr, J = 3.3,7.00,3 H, CH2CH3) ppm.

-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3) : 8 = 170.37 (OC=O), 160.90 (HC=0), 137.31 (CAr, quart), 129. 31 (HCAr), 128.81 (HCAr), 127.41 (HCAr, para), 61.94 (OCH2), 57.00 (CHNH), 52.30 (CS), 38.59 (CH2),<BR> <BR> <BR> <BR> 33.31 (CH2), 32.42 (CH2), 24.00 (CH2), 22.92 (CH2), 22.51 (SCCH3), 14.54 (OCH2CH3), 14.42 (CH2CH3) ppm.

IR-Spektrum (KBr-Preßling) : = #3448 (m), 3184 (br vs), 3031 (m), 2975 (m), 2929 (s), 2899 (w), 2862 (m), 1954 (w), 1734 (vs, C=O), 1684 (vs, OC=O), 1601 (w), 1561 (s), 1495 (m), 1468 (s), 1455 (m), 1296 (vw), 1441 (w), 1381 (vs), 1330 (s), 1294 (m), 1248 (s), 1195 (vs), 1158 (w), 1126 (s), 1096 (s), 1070 (w), 1043 (vw), 1028 (w), 1008 (s), 958 (m), 919 (w), 854 (s), 833 (m), 783 (s), 715 (vs), 626 (vw), 626 (m), 567 (vw) 483 (s) [cm-1].

Massenspektrum (Et, 70 eV) : M/z [%] = 351 (M+, 1), 324 (M+-C2H5, 1), 306 (M+-C2H50H-1, 1), 278 (M+-73, 1), 250 (M+-HCO2Et-HCO, 1), 223 (M+-128, 5), 222 (M+-129, 16), 221 (M+- EtO2CCHNHCHO, 100), 184 (M+-167, 6), 91 (M+-260, 71).

Elementaranalyse : ber. : C = 64.92 H = 8. 32 N = 3. 98 gef. : C = 64.88 H = 8. 40 N = 3. 92 K) erZthro-Diastereomer ((erythro)-32) : \-'1 (erythro)-32 P'3 0 H3C eO<CH3 HNp, H T 0 Klare ollge Flussigkeit de : 82% (nach 13C-NMR) HPLCprap. : 20. 61 min (Ether : Pentan-85 : 15) Es liegt ein Rotamerenverhältnis um die N-CHO-Bindung von 91 : 9 vor.

1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) : # = 8.22,7.97 (s, d, J = 11.54,0.91,0.09 H, HC=O), 7. 20-7.34 (kB, 5 H, CHar), 6.61,6.43 (br dm, J = 9.34,0.91,0.09 H, HN), 4.74 (d, J = 9.34,1 H, CHNH), 4.24 (ddq, J = 17. 85,10.71,7.14,2 H, OCH2), 3.77 (d, J = 11. 53,1 H, SCHH), 3.69 (d, J = 11. 53,1 H, SCHH), 1.70 (m, 2 H, CH2), 1.52 (m, 2 H, CH2), 1.17-1.40 (kB, 10 H, CH3C + 2 x CH2 + OCH2CH3), 0.90 (tr, J = 7.14,3 H, CH2CH3) ppm.

13C-NMR-Speaktrum (100 MHz, CDCI3) : 8 = 169.87 (OC=O), 160.49 (HC=0), 137.05 (CAr, quart), 128.91 (HCAr), 128. 40 (HCAr), 126.99 (HCAr, para), 61.52 (OCH2), 56.81 (CHNH), 51.91 (CS), 37.51 (CH2),<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 32.83 (CH2), 32.13 (CH2), 23. 65 (CH2), 23.19 (CH2), 22.55 (SCCH3), 14.11 (OCH2CH3), 14.03 (CH2CH3) ppm.

IR-Spektrum (kapillar) : = #3303 (br vs), 3085 (vw), 3062 (w), 3029 (m), 2956 (vw), 2935 (vw), 2870 (w), 2748 (w), 1949 (brw), 1880 (brw), 1739 (vs, C=O), 1681 (vs, OC=O), 1603 (m), 1585 (vw), 1496 (br vs), 1455 (vs), 1381 (br vs), 1333 (s), 1197 (br vs), 1128 (w), 1095 (m), 1070 (s), 1030 (vs), 971 (brw), 918 (m), 859 (s), 805 (vw), 778 (m), 714 (vs), 699 (vw), 621 (w), 569 (w) 484 (s) [cm-1].

Massenspektrum (El, 70 eV) : M/z [%] = 351 (M+, 1), 324 (M+-C2H5, 1), 306 (M+-C2H5OH-1, 1), 278 (M+-73, 1), 250 (M+-HCO2Et-HCO, 1), 223 (M+-128, 6), 222 (M+-129, 17), 221 (M+- Et02CCHNHCHO, 100), 184 (M+-167, 6), 91 (M+-260, 70).

Elementaranalyse : ber. : C=64. 92 H=8. 32 N=3. 98 gef. : C = 64.50 H = 8. 12 N = 4. 24 L) 3-Ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyloctansäureethylester (33) M = 289.44 glmol Nach AAV 5 werden 0.28 ml (0.44 mmol) n-Butyllithium, 2.73 g (44 mmol) Ethylmercaptan 36 und 1 g (4.4 mmol) (E)-2-Formylamino-3-methyloct-2- ensaureethylester (E)-34 in 40 mi abs. THF umgesetzt (-78 °C # RT). Es wird ein farbloses Öl erhalten, welches mit DCM/Ether (6 : 1) säulenchromatographisch gereinigt wird., Das Produkt wird als eine farbloses, viskoses Öl erhalten.

Ausbeute : 1.05 g (36.3 mmol, 82 % der Theorie) de : 14% (nach 1H-und 13C-NMR) DC : Rf = 0. 49 (DCM : Ether-4 : 1) Es liegt ein Rotamerenverhältnis um die N-CHO-Bindung von 91 : 9 vor.

1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, Diastereomerengemisch) : 8 = 8.26 (s, 0.91 H, HC=O), 8.02 (d, J = 11. 82 + d, J = 11.81,0.09 H, HC=O), 6.79 (d, J = 9.34 + d, J = 8.71,0.91 H, HN), 6.55 (m, 0.09 H, HN), 4.77 (d, J = 9.34,0.57 H, CHNH), 4.64 (d, J = 8.71,0.43 H, CHNH), 4.22 (m, 2 H, OCHz), 2.50 (m, 2 H, SCH2), 1.43-1.73 (kB, 4 H, 2 x CH2), 1.20-1.37 (kB, 10 H), 1.18 (tr, J = 7.42 + tr, J = 7.00,3H, SCH2CH3), 0.90 (dtr, J = 4.71,7.14,3H, CH2CH3) ppm.

3C-NMR"Spektrum (100 MHz, CDCI3, Diastereomerengemisch) : 8 = 170.36,170.25 (OC=O), 160.98,160.93 (HC=O), 61.74,61.70 (OCH2), 57.15, 57. 02 (CHNH), 51.19 (SCquart.), 38.66,37.86 (CH2), 32.51, 32. 42 (CH2), 23.94 (CH2), 23.45,22.50 (SCCH3), 22.90,22.85 (CH2), 22.17,22.11 (CH2), 14.44,14.41 (OCH2CH3), 14.38,14.36 (SCH2CH3), 14.27,14.25 (CH2CH3) ppm.

IR-Spektrum (kapillar) : v = 3310 (br s), 2959 (s), 2933 (vs), 2871 (s), 2929 (s), 2746 (brw), 1739 (vs, C=O), 1670 (vs, OC=O), 1513 (brs), 1460 (m), 1468 (m), 1381 (s), 1333 (m), 1298 (vw), 1262 (w), 1196 (vs), 1164 (vw), 1127 (m), 1096 (m), 1070 (w), 1030 (s), 978 (w), 860 (m), 833 (m), 727 (br m) [cm-1].

Massenspektrum (El, 70 eV) : M/z [%] = 289 (M+, 1), 260 (M+-C2H5, 1), 244 (M+-C2H50H-1, 1), 228 (M+-SC2H5, 1), 188 (M+-HC02Et-HCO, 1), 161 (M+-128, 5), 160 (M+-129, 11), 159 (M+- EtO2CCHNHCHO, 100), 97 (M+-192, 11), 89 (M+-200, 11), 75 (M+-214, 5), 55 (M+-214, 14).

Elementaranalyse : ber. : C = 58.10 H = 9. 40 N = 4. 84 gef. : C = 57. 97 H = 9. 74 N = 5. 13 Durch Kristallisation in Pentan/Ethanol konnten nach 30 Tagen Kristalle das threo- Diastereoisomere threo)-33 in hoher Reinheit erhalten werden : M) threo-Diastereomer ((threo)-33) : H3C (threo)-33 1 sCH3 R H3C 0 CH3 HNy H I I o 0 de : 86 % (nach 13C-NMR) Smp : 45.5 °C (farblos, kristallin) Es liegt ein Rotamerenverhältnis um die N-CHO-Bindung von 91 : 9 vor.

1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCI3) : 5 = 8.26,8.01 (br s, dd, J = 11. 81 H, 0.91,0.09 H, HC=O), 6.61,6.40 (dm, J = 9.06, 0.91,0.09 H, HN), 4.77 (d, J = 9.34,0.57 H, CHNH), 4.22 (ddq, J = 7.14,10.72, 17.79,2 H, OCH2), 2.50 (ddq, J = 7.42,10.72,27.36,2 H, SCH2), 1.42-1.76 (kB, 4 H, 2 x CH2), 1.24-1.38 (kB, 10 H), 1.18 (dtr, J = 3.3,7.42, 3 H, SCH2CH3), 0.90 (tr, J = 7.14,3 H, CH2CH3) ppm.

3C^NMR-Spektrum (75 MHz, CDCI3) : 6 = 170.13 (OC=O), 160.71 (HC=O), 61.50 (OCH2), 56.85 (CHNH), 50.97 (SCquart.), 37.64 (CH2), 32.22 (CH2), 23.66 (CH2), 23.47 (SCCH3), 22.60 (CH2), 21.81 (CH2), 14.09 (OCH2CH3), 14.07 (SCH2CH3), 13.93 (CH2CH3) ppm.

IR-Spektrum (KBr-Preßling) : = #3455 (m), 3289 (br s), 3036 (w), 2981 (s), 2933 (vs), 2860 (vs), 2829 (s), 2755 (br m), 2398 (vw), 2344 (vw), 2236 (vw), 2062 (w), 1737 (vs, C=O), 1662 (vs, OC=O), 1535 (s), 1450 (m), 1385 (s), 1373 (s), 1334 (vs), 1267 (m), 1201 (vs), 1154 (m), 1132 (s), 1118 (w), 1065 (m), 1050 (w), 1028 (s), 1016 (m), 978 (m), 959 (vw), 929 (w), 896 (m), 881 (m), 839 (w), 806 (m), 791 (m), 724 (s), 660 (m), 565 (m) [cm-1].

Massenspektrum (CI, Isobutan) : M/z [%] = 346 (M+ + Isobutan-1, 2), 292 (M+ + 3,6), 291 (M+ + 2,17), 290 (M+ + 1, 100), 245 (M+-C2H50H, 1), 228 (M+-SC2H5, 6), 159 (M+-Et02CCHNHCHO, 8).

Elementaranalyse : ber. : C = 58. 10 H = 9. 40 N = 4. 84 gef. : C = 58.05 H = 9. 73 N = 4. 76 Diastereoisomer (ervthro)-33 konnte durch Kristallisation von (threo)-33 bisher nur mit einem de von 50% erhalten werden, wovon keine getrennte Analytik angefertigt wurde.

Abkürzungsverzeichnis AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift abs. absolut Äq. Äquivalente AcCI Essigsäurechlorid Ar Aromat ber. berechnet Bn Benzyl Brine gesättigte NaCI-Lösung BuLi Butyllithium DC Dünnschichtchromatographie DIPA Diisopropylamin DCM Dichlormethan de diastereomeric excess DMSO Dimethylsulfoxid dr diastereomeric ratio ee enantiomeric excess Et Ethyl et al. et altera GC Gaschromatographie gef. gefunden ges. gesättigt HPLC High Pressure Liquid Chromatography IR Infrarot konz. konzentriert Lit. Literatur Me Methyl min Minute MS Massenspektroskopie NMR Nuclear magnetic resonance quart. Quartär Pr Propyl R organischer Rest RT Raumtemperatur Sdp. Siedepunkt Smp. Schmelzpunkt TBS tert-Butyidimethylsilyl Tf Triflat THF Tetrahydrofuran TMS Trimethylsilyl TsOH Toluolsulfonsäure v Volumen Literaturverzeichnis 1. [1] D. Enders, R. W. Hoffmann, Ch. i. u. Z. 1985,19,177.

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