Das cyclische GABA Analoge Gabapentin ist ein klinisch erprobtes Antiepileptikum.

Gabapentin zeigt zudem weitere interessante, medizinische relevante Eigenschaften, insbesondere als Analgetikum. Interessant sind deshalb neue Strukturklassen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle aufweisen. Es besteht bei den genannten Indikationen weiterer Bedarf an Substanzen, die in ihren Eigenschaften Übereinstimmungen mit Gabapentin zeigen, beispielsweise in der analgetischen Wirkung.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen- schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

Aufgabe der Erfindung war es daher, Strukturen, vorzugsweise neue Strukturen, aufzufinden, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle und/oder entsprechende physiologische Wirksamkeiten, beispielsweise in Hinblick auf Analgesie, aber auch andere GBP-indikationen, aufweisen, aufzufinden.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer ß-Thio-a-aminosäure der allgemeinen Formel 1, , worin R'und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C 1-10- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; Benzyl, Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; oder R1 und R2 zusammen einen (CH2) 3 6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können, mit R4 ausgewahlt aus : H ; C1 10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R3 ausgewähit ist aus H ; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;

C3 8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; in Form ihrer Razemate ; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers ; in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren oder in Form der freien Säuren oder Basen ; mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen R, R2 und R3 gleichzeitig H sind oder RI und R2 gleichzeitig CH3 sind und R3 Wasserstoff entspricht, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migräne oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus ; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten,

Depressionen, manisch-depressivem Verhalten ; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie ; gastrointestinaler Schädigung ; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie ; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.

Diese Substanzen binden an die Gabapentin-Bindungsstelle und zeigen eine ausgeprägte analgetische Wirkung.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1-oder C2-alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2-oder C3-Alkyl, C1 4-Alkyl für C1-, C2-, C3-oder C4-Alkyl, C1 5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1 6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-oder C6-Alkyl, C1-7Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Alkyl, C1 8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-oder C10- Alkyl und C1 18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17-oder C18-Alkyl. Weiter steht C3 4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3_5-Cycloalkyl für C3-, C4-oder C5-Cycloalkyl, C3 6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-oder C7- Cycloalkyl, C3 8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Cycloalkyl, C4-5- Cycloalkyl für C4-oder C5-Cycloalkyl, C4 6-Cycloalkyl für C4-, C5-oder C6- Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C5 6-Cycloalkyl für C5-oder C6-Cycloalkyl und C5 7-Cycloalkyl für C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl,

1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4] Dioxan oder Dioxolan.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter, mehrfach substituiert"Resten zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH.

Unter dem Begriff (CH2) 3-6 ist-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 1-4 ist-CH2-,- CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl-oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl-oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benz-1, 2,5 thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR23 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R25, einem Cul-6- Alkyl (gesättigt), einem C1 6-Alkoxy, einem C3 g-Cycloalkoxy, einem C3 8-Cycloalkyl oder einem C2 6-Alkylen.

Dabei steht der Rest R23 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-oder Heteroaryl-oder für einen über eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R24 und R25, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl-oder einen über eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2) 3-6, und der Rest R26 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und lonen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der

erfindungsgemäßen Verbindungen-meist einer (deprotonierten) Säure-als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind.

Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert- als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6- benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.

Alle hier vorangehend aufgeführten und für die Verwendung definierten Substanzen verdrängen Gabapentin von seiner-auch in der Wissenschaft bisher noch unbekannten-Bindungsstelle. Das impliziert aber, daß die erfindungsgemäßen Substanzen an der gleichen Bindungsstelle binden und über sie physiologisch wirken werden, vermutlich mit dem gleichen Wirkungsprofil wie Gabapentin. Daß diese Annahme der gleichen Wirkung bei gleicher Bindungsstelle auch zutrifft, wird durch die analgetische Wirkung bewiesen. So verdrängen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur Gabapentin von seiner Bindungsstelle sondern wirken auch -wie Gabapentin-deutlich analgetisch. Entsprechend ist der Gegenstand der

Erfindung die Verwendung der genannten und definierten Thioaminosäuren in den vorangehend genannten Indikationen, in denen Gabapentin wirkt, also insbesondere in der Schmerztherapie, bei Epilepsie oder Migräne, aber speziell auch im neuropathischen Schmerz also Hyperalgesie und Allodynie und den anderen Gabapentin Indikationen.

Gabapentin ist ein bekanntes Antiepileptikum mit antikonvulsiver Wirkung. Neben dieser wird Gabapentin von auch in verschiedenen anderen Indikation eingesetzt, unter anderem von behandelnden Ärzten bei Migräne und bipolaren Störungen sowie Hitzewallungen (z. B. in der Postmenopause) verschrieben (M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, S. 11). Andere Indikationenen, in denen Gabapentin ein therapeutisches Potential zeigt, wurden während der Humanstudien und im klinischen Gebrauch identifiziert (J. S. Bryans, D. J. Wustrow ;"3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity : A Review"in Med. Res. Rev.

(1999), S. 149-177). In diesem Übersichtsartikel wird detailliert die Wirkung von Gabapentin aufgelistet. So ist Gabapentin wirksam in der Behandlung chronischer Schmerzen und Verhaltensstörungen. insbesondere sind aufgeführt : Antikonvulsive und antiepileptische Wirkungen, der Einsatz gegen chronischen, neuropathischen Schmerz, insbesondere thermische Hyperalgesie, mechanische Allodynie, Kälte Allodynie. Weiter wirkt es gegen durch Nervenschädigungen ausgelöste Neuropathie, insbesondere eben neuropathischen Schmerz, wie auch inflammatorischen und postoperativen Schmerz erfolgreich. Gabapentin ist auch erfolgreich bei antipsychotischen Effekten insbesondere als Anxiolytikum. Weitere überprüfte Indikationen umfassen : Amyotropische Laterale Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastische Lähmung, Restless Leg Syndrom, Behandlung von Symptomen und Schmerz aufgrund von Multipler Sklerose, erworbener Nystagmus, Behandlung der Symptome der Parkinsonschen Krankheit, der schmerzvollen diabetischen Neuropathie und psychatrischer Störungen, z. B. bipolare Störungen, Stimmungsschwankungen, manisches Verhalten. Weiter erfolgreich war der Einsatz von Gabapentin bei erythromelalgischem Schmerz, postpoliomyelitisem Schmerz, trigeminaler Neuralgie und postherpetischer Neuralgie (Bryans und Wustrow (1999), a. a. O.). Allgemein bekannt und auch dem genannten Übersichtsartikel anhand der Beispiele zu entnehmen ist auch die aligemeine Wirksamkeit in neurodegenerativen Erkrankungen. Solche Neurodegenerativen

Erkrankungen sind z. B. Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie. Bekannt ist auch die Wirksamkeit von Gabapentin bei gastrointestinalen Schädigungen.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird in diesen Indikationen eine Thioaminosäure gemäß Formel I verwendet, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cl-10- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; Benzyl, Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; oder R'und R2 zusammen einen (CH2) 3-6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird in diesen Indikationen eine Thioaminosäure gemäß Formel I verwendet ; worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; Cl- 10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; Phenyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder C3 8-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert, oder R1 und R2 zusammen einen (CH2) 3-6-Ring bilden, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-1 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,

vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 C1 2-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, jeweils unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; oder Phenyl, Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder C3 8-Cycloalkyl unsubstituiert oder einfach substituiert ; bedeutet und der andere der Reste R1 und R2 C2 10-Alkyl, insbesondere Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; oder Phenyl bzw. Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder C3 8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert ; bedeutet, oder R'und R2 zusammen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, bilden, jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert, wobei gegebenenfalls ein C-Atom im Ring durch S ersetzt ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird in diesen Indikationen eine Thioaminosäure gemäß Forme ! ! verwendet, worin R3 ausgewählt ist aus H ; C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Phenyl oder Thiophenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder über gesättigtes CH3-gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ;

vorzugsweise R3 ausgewählt ist aus H ; C1-6-Alkyl, gestättigt, unverzweigt und unsubstituiert, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, n-propyl, i-Propyl, Butyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl ; Phenyl oder Thiophenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder über gesättigtes CH3- gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert.

Es ist weiter bevorzuzgt, wenn für die erfindungsgemäße Verwendung weiter gilt, daß für die verwendete Thioaminosäure gemäß Formel l gilt, da#, wenn einer von R'oder R2 Wasserstoff ist und R3 Benzyl oder H ist, der andere von R1 oder R2 nicht Phenyl sein darf, # wenn R1 und R2 zusmmen Cyclopenthyl bilden, R3 nicht H sein darf, wenn einer von R1 oder R2 Wasserstoff und der andere von R'oder R2 Phenyl ist, R3 nicht substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl sein darf oder wenn einer von R1 oder R2 Wasserstoff und der andere von R'oder R2 Methyl ist, R3 nicht H sein darf.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Thioaminosäure ausgewählt aus der folgenden Gruppe verwendet : <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-pentansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-hexansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-heptansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-ethyl-3-mercapto-pentansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Amino- (1-mercapto-cyclopentyl) essigsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Amino-3-ethyl-3-mercapto-hexansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure

2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-bezylsulfanyl-3-methyl-octansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-mercapto-3-propyl-3-hexansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # Amino-(1-mercapto-cyclopheptyl)-essigsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-mercapto-3-propyl-3-hexansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # Amino-(1-mercapto-cycloheptyl)-essigsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-nonansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> '2-Amino-3-methy2-Amino-3-methyl-3-propylsulfanyl-nonansäur e<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-hexylsulfany-3-methyl-nonansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-nonansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-decansäue<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-decansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-cyclopropyl-3-(4-fluoro-phenyl)-3-mercapto-propans äure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-cyclopropyl-3-mercapto-butansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-cyclobutyl-3-mercapto-butansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-cyclohexyl-3-mercapto-butansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-mercapto-3-thiophen-2-yl-butansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-ethyl-3-mercapto-heptansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # Amino-(1-mercapto-cyclohexyl)- ethansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # Amino-(1-mecrapto-3-methyl-cyclohexyl)-ethansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Amino- (1-mercapto-2-methyl-cyclohexyl)-ethansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # Amino-(1-mercapto-4-methyl-cyclohexy)-ethansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Amino- (4-mercapto-tetrahydro-thiopyran-4-yi)-ethansaure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-mercapto-3, 4-dimethyl-pentansäur<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-mercapto-3, 4-dimethyl-hexansäure in Form ihrer Razemate ; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers ; in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit

Anionen bzw. Säuren oder in Form der freien Säuren oder Basen, vorzugsweise des Hydrochlorids.

Es ist weiter bevorzugt, wenn bei der erfindungsgemäßen Verwendung mindestens eine verwendete Thioaminosäure als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind ß-Thio-a-aminosäuren der aligemeinen Formel I, , worin einer der Reste Ri und R2 C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; bedeutet und der andere der Reste R1 und R2 C3 1 o-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder Phenyl, Thiophenyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; bedeutet, und R3 ausgewählt ist aus H ; C1 10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder

ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; in Form ihrer Razemate ; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers ; in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren oder in Form der freien Säuren oder Basen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine erfindungsgemäße Thioaminosäure, worin einer der Reste R1 und R2 C1 2-Alkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Methyl oder Ethyl ; bedeutet und der andere der Reste R1 und R2 C310-Alkyl, vorzugsweise C3 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Propyl, n-Propyl, i- Propyl, Butyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl ; oder Phenyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ; bedeutet.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine erfindungsgemäße Thioaminosäure, worin R3 ausgewählt ist aus H ; C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Phenyl oder Thiophenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder über gesättigtes CH3-gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ;

vorzugsweise R3 ausgewählt ist aus H ; Cl-6-Alkyl, gesaftigt, unverzweigt und unsubstituiert, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, n-Propyl, i-Propyl, Butyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl ; Phenyl oder Thiophenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert ; oder über gesattigtes CH3- gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder 1) substituiert.

Bei einer sehr bevorzugten Ausführungsform der der Erfindung ist die erfindungsgemäße Thioaminosäure ausgewähit aus der folgenden Gruppe : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-hexansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-heptansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . Amino-3-ethyl-3-mercapto-hexansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-mercapto-3-propyl-3-ohexansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # Amino-(1-mercapto-cycloheptyl)-essisäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-mercapto-3-propyl-3-hexansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-nonansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-methyl-3-propylsulfanyl-nonansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-hexyulsulfanyl-3-methyl-nonansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-nonansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-decansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-decansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-cyclopropyl-3-mercapto-butansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Amino-3-cyclobutyl-3-mercapto-butansäure

. 2-Amino-3-cyciohexyl-3-mercapto-butansäure 2-Amino-3-mercapto-3-thiophen-2-yl-butansäure <BR> <BR> <BR> <BR> . 2-Amino-3-ethyl-3-mercapto-heptansäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . 2-Amino-3-mercapto-3, 4-dimethyl-pentansäure . 2-Amino-3-mercapto-3,4-dimethyl-hexansäure in Form ihrer Razemate ; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers ; in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren oder in Form der freien Säuren oder Basen, vorzugsweise des Hydrochlorids.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Thioaminosäure, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Thioaminosäure gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Thioaminosäuren in einem Depot, in gelöster Form oder

in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Thioaminosäuren verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Thioaminosäure appliziert.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt eine enthaltene erfindungsgemäße Thioaminosäure als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.

Dabei kann es bevorzugt sein, wenn eine verwendete erfindungsgemäße Thioaminosäure als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis einer oben genannten, vorzugsweise erfindungsgemäßen oder erfindungsgemäß verwendeten, Thioaminosäure oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz ; Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz ; Epilepsie, Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus ; psychatrischen bzw. neuropathologischen

Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, PanikanfäNen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch- depressivem Verhalten ; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer Disease, Huntington's Disease, Parkinson Disease und Epilepsie ; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Thioaminosäure in einer Form, wie nachfolgend beschrieben.

Allgemeines Verfahren zur Darstellung der substituierten ß-Thio-a-Aminosäuren Für die synthetischen Arbeiten sind in der Literatur beschriebene Reaktionen angewandt, sowie im Hause bekannte Erfahrungen eingebracht worden.

Schema1 :

Die Deprotonierung des Isocyanessigsäurethylesters mit Basen wie Butyllithium, Natriumhydrid oder Kalium.-tert. butylat und anschließende Umsetzung mit Ketonen

der allgemeinen Formel 2 in Tetrahydrofuran führt zu (E, Z)-2- Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3. Durch Umsetzung von (E, Z)-2-Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3 mit P4S10 in Toluol oder mit Mercaptanen der allgemeinen Formel R3SH in Gegenwart von Butyllithium in Toluol erhält man Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4.

Reaktion der Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4 mit Salzäure führt zu den Thio-Aminosäuren der allgemeinen Formel 1. Die Diastereomerentrennung erfolgt auf geigneter Stufe mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation. Die Enantiomerentrennung erfolgt auf der Endstufe gleichfalls mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation. Man erhält nach diesem Verfahren die Aminosäuren der allgemeinen Formel 1 als Hydrochloride. Durch Basenfreisetzung oder Umfällung nach konventionellen Methoden erhält man weitere Salzformen.

Entsprechend ist Erfindungsgegenstand ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Thioaminsäure mit folgenden Schritten :

Deprotonierung des Isocyanessigsäurethylesters mit Basen, vorzugsweise Butyllithium, Natriumhydrid oder Kalium.-tert. butylat, und anschließende Umsetzung mit Ketonen der allgemeinen Formel 2 in Tetrahydrofuran führt zu (E, Z)-2-Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3,

Umsetzung von (E, Z)-2-Formylaminoacrylsäureethylestern der aligemeinen Formel 3 mit P4S10 in Toluol oder mit Mercaptanen der allgemeinen Formel R3SH in Gegenwart von Butyllithium in Toluol, was zu Formylamino- Ethylester der allgemeinen Formel 4 führt,

Reaktion der Formylamino-Ethylester der aligemeinen Formel 4 mit Säure, vorzugsweise Salzsäure, was zu den Thio-Aminosäuren der aligemeinen Formel1 bzw. I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 führt, gegebenenfalls gefolgt oder unterbrochen von Diastereomerentrennung auf geigneter Stufe mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation bzw. gefolgt von Enantiomerentrennung mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation, wobei R1 bis R3 die bereits oben genannte Bedeutung haben oder einem mit einer geigneten Schutzgruppe geschützten entsprechenden Rest entsprechen.

Salzbildung Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Michsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1X6-benzo [dlisothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsaure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure, in der sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon oder auch Wasser durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in wäßriger Lösung.

Möglich ist auch die Überführung in basische Salze unter Verwendung von Metall- lonen, z. B. : Alkali und Erdalkali-lonen. Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.

Dabei gelten generell folgende Angaben : Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).

Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie oder HPLC.

Synthesen : Beispiel 1) Synthetisierte Verbindungen : Repräsentative Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind folgende Verbindungen : Verbindung 1) rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-pentansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 7 : 3 Verbindung 2)

rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-hexansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 7 : 3 Verbindung 3) rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-heptansäure Hydrochlorid als threo/erythro :- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 4) rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 Verbindung 5)

rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 6) rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 7) rac-2-Amino-3-ethyl-3-mercapto-pentansäure Hydrochlorid Verbindung 8) rac-Amino- (1-mercapto-cyclopentyl) essigsäure Hydrochlorid Verbindung 9)

rac-Amino-3-ethyl-3-mercaptohexansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 Verbindung 10)

rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid Verbindung 11)

rac-erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansaure Hydrochlorid Verbindung 12)

rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid Verbindung 13)

rac-erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid Verbindung 14) rac-threo-2-Amino-3mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid Verbindung 15)

rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 1 : 1 Verbindung 16) rac-threo-2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochlorid Verbindung 17) rac-2-Amino-3-mercapto-3-propyl-3-hexansäure Hydrochlorid Verbindung 18) rac-Amino- (1-mercapto-cycloheptyl)-essigsäure Hydrochlorid Verbindung 19) Verbindung 19

rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 20) |Verbindung 20

rac-2-Amino-3-methyl-3-propylsulfanyl-nonansäure Hydrochlorid als threo/erythro Gemisch von 6 : 4 Verbindung 21) Verbindung 21

rac-2-Amino-3-hexylsulfanyl-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 22) (Verbindung 22 rac-2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 23)

Verbindung 23

rac-2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-decansäue Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 24) ! Verbindung 24

rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 25) Verbindung 25

rac-2-Amino-3-cyclopropyl-3- (4-fluoro-phenyl)-3-mercapto-propansäre Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 Verbindung 26) Verbindung 26

rac-2-Amino-3-cyclopropyl-3-mercapto-butansaure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 27)

Verbindung 27

rac-2-Amino-3-cyclobutyl-3-mercapto-butansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 28) Verbindung 28 rac-2-Amino-3-cyclohexyl-3-mercapto-butansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 29) Verbindung 29 rac-2-Amino-3-mercapto-3-thiophen-2-yl-butansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 30) Verbindung 30

rac-2-Amino-3-ethyl-3-mercapto-heptansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 31) Verbindung 31

rac-Amino- (l-mercapto-cyclohexyl)- ethansäure Hydrochlorid Verbindung 32)

|Verbindung 32 rac-Amino- (1-mercapto-3-methyl-cyclohexyl)-ethansäure Hydrochlorid Verbindung 33)

Verbindung 33

rac-Amino-(1-mercapto-2-methyl-cyclohexyl)-ethansäure Hydrochlorid Verbindung 34) Verbindung 34

rac-Amino- (1-mercapto-4-methyl-cyclohexyl)-ethansäure Hydrochlorid Verbindung 35)

Verbindung 35

rac-Amino- (4-mercapto-tetrahydro-thiopyran-4-yl)-ethansäure Hydrochlorid Verbindung 36) Verbindung 36

rac-2-Amino-3-mercapto-3,4-dimethyl-pentansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Verbindung 37)

Verbindung 37

rac-2-Amino-3-mercapto-3,4-dimethyl-hexansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 Beispiel 2) Herstellungsverfahren Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040- 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse-der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind stets in VolumenNolumen angegeben.

Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.

Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50°C- 70°C benutzt.

Vorschrift 1 Darstellung von Verbindung 6 rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 ; Verbindung 6 (Prod. 1) 1. Glycinethylester-Hydrochlorid (Prod. 2)

247.3 g Thionylchlorid und 130 g Glycin wurden bei-10 °C in 1000 mi Ethanol gegeben. Nach Entfernen des Eisbades wurde ein weiteres Äquivalent Glycin portionsweise hinzugegeben. Die Mischung wurde anschließend 2 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer der überschüssige Alkohol und das Thionylchlorid entfernt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde zweimal mit Ethanol versetzt und dieses wiederum am Rotationsverdampfer entfernt, um anhaftendes Thionylchlorid vollständig zu entfernen. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhielt man 218. 6 g (90.4% d. Th.) der Titelverbindung (Prod. 2).

2. Formylaminoessigsäureethylester (Prod. 3)

218 g Glycinethylester-Hydrochlorid (Prod. 2) wurden in 1340 ml Ethylformiat suspendiert. 223 mg Toluolsulfonsäure wurden zugeben und die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Nun wurden 178 g Triethylamin zu der siedenen Lösung zugetropft und die Reaktionslösung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz abfiltriert, das Filtrat wurde auf ca. 20% des Ursprungvolumens eingeengt und auf-5 °C gekühit.

Das erneut ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz wurde abfiltriert, das Filtrat erneut eingeengt und bei 1 mbar destilliert. Man erhielt so 184 g (90.3% d. Th.) der Titelverbindung (Prod. 3).

3. Isocyanessigsäureethylester (Prod. 4)

50 g Formylaminoessigsäureethylester (Prod. 3) und 104 g Diisopropylamin wurden in 400 ml Dichlormethan gegeben und auf-3 °C gekühit. Dann wurden 70.1 g Phosphorylchlorid in 400 ml Dichlormethan hinzugetropft und anschließend wurde eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nachdem das Eisbad entfernt und Raumtemperatur erreicht wurde, wurde vorsichtig mit 400 ml 20% iger Natriumcarbonat-Lösung hydrolysiert. Nach 60 minütigem Rühren bei RT wurden 400 ml Wasser und dann 200 ml Dichlormethan hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit je 100 ml 5% iger Na2CO3- Lösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer evaporiert und das zurückbleibende braune Öl wurde destilliert.

Man erhilet so 34.16 g (79.3% d. Th.) der Titelverbindung (Prod. 4).

4. (E) und (Z)-2-Formylamino-3-methyidec-2-ensäure-ethylester (Prod. 5) Zu einer Suspension von 23 g Kalium-tert.-butylat in 148 ml THF wurden bei

-70°C bis-60°C unter Rühren eine Lösung von 22g Isocyanessigsäureethyl-ester (Prod. 4) in 49 ml THF eingetropft. Man ließ 20 min nachrühren ; anschtießend wurden bei dieser Temperatur 27.7 g 2-Nonancn in 24 ml THF zugetropft. Nach Erwärmen auf RT wurden 11.7 ml Eisessig hinzugefügt. 15 min nach Zugabe des Eisessigs (DC-Kontrolle : Ether : Hexan 4 : 1) wurde das Lösemittel evaporiert. Der Rückstand wurde mit 300 ml Diethylether und 200 mi Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 120 mi Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 80 ml 2N NaHC03-Lösung gewaschen und über MgS04 gerocknet. Anschließend wurde das Lösemittel evaporiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit 200 n-Hexan digeriert.

Der Feststoff wurde abfiltriert viermal mit je 80 mi Hexan gewaschen und im Olpumpenvakuum getrocknet. Man erhielt so 34.8 g (69.9% d. Th.) (E)-und (Z)-2- Formylamino-3-methyidec-2-ensäure-ethylester (Prod. 5) (E/Z-Verhälnis : 1 : 1) als weißen Feststoff.

5.2-Formylam ino-3-mercapto 3-methyl-decansäu reethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (Prod. 6) 34.8 g (E)-und (Z)-2-Formylamino-3-methyidec-2-ensaure-ethylester (Prod. 5) (E/Z- Verhältnis : 1 : 1) wurden in 273 ml Toluol bei RT gelöst und anschließend mit 6.06 g P4S10 versetzt. Das Gemisch wurde unter Feuchtigkeitsausschluß 2 h bei 80°C gerührt (DC-Kontrolle : Essigester : Hexan 1 : 1). Anschließend wurde die entstandene Lösung auf RT abgekühlt und die organische Phase vom Lösemittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 300 ml Diethylether aufgenommen und mit 5 ml Wasser versetzt. Es wurde über Nacht nachgerührt. Das Wasser wurde abgetrennt und die organische Phase wurde über MgS04 getrockner und anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Man erhielt so 43 g 2-Formylamino-3- mercapto-3-methyl-decansaureethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (Prod.

6) als gelbes Öl. Dieses wurde an Kieselgel mit Diisopropylether, der 1% 25% igen Ammoniak enthielt, chromatographiert. Man erhielt so 30 g (76% d. Th.) 2- Formylamino-3-mercapto-3-methyl-decansaureethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (Prod. 6) in Form eines farblosen Öls.

6. rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als threolerythro- Gemisch von 6 : 4 (Prod. 1) 16.7 g 2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-decansäureethylester als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 (Prod. 6) wurden bei RT zu 606 mi 6N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle : Dichlormethan : Methanol : Eisessig : 35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt.

Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 13.3 g (94.9% d. Th.) rac-2- Amino-3mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 Verbindung 6 (Prod. 1).

Vorschrift 2 : Darstellung von Verbindung 10 und Darstellung von Verbindung 11 rac-fhreo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid Verbindung 10 (Prod. 7) und rac-erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid Verbindung 11 (Prod. 8).

(Prod. 7) (Prod. 8) Man erhielt rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid (Prod.

7) bzw. erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid (Prod. 8), indem man analog arbeitete wie in Vorschrift 1 ; Teil 1,2,3 und 4. Änderungen traten ab Teil 5 auf.

5. threo-2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-decansäureethyleste r (Prod. 9) und erythro-2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-decansäureethyles ter (Prod.

10) 34.8 g (E)-und (Z)-2-Formylamino-3-methyidec-2-ensäure-ethylester (Prod. 5) (E/Z- Verhältnis : 1 : 1) wurden in 273 ml Toluol bei RT gelöst und anschließend mit 6.06 g P4S10 versetzt. Das Gemisch wurde unter Feuchtigkeitsausschluß 2 h bei 80°C gerührt (DC-Kontrolle : Essigester : Hexan 1 : 1). Anschließend wurde die entstandene Lösung auf RT abgekühlt und die organische Phase vom Lösemittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 300 ml Diethylether aufgenommen und mit 5 ml Wasser versetzt. Es wurde über Nacht nachgerührt. Das Wasser wurde abgetrennt und die organische Phase wurde über MgS04 getrockner und anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Man erhielt so 43 g 2-Formylamino-3- mercapto-3-methyl-decansäureethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (6) als gelbes ) I. Dieses wurde an Kieselgel mit Diisopropylether, der 1 % 25% igen Ammoniak enthielt, chromatographiert. Man erhielt so 30 g (76% d. Th.) 2- Formylamino-3-mercapto-3-methyl-decansäureethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (Prod. 6) in Form eines farblosen Ols. Diese Mischfraktion wurde erneut an Kieselgel mit Diisopropylether, der 1 % 25% ige Ammoniaklösung enthielt, chromatographiert. Man erhielt so 5 g (12.7% d. Th.) threo-2-Formylamino-3- mercapto-3-methyl-decansäureethylester (Prod. 9) und 3.6 g (9.2% d. Th.) erythro-2- Formylamino-3-mercapto-3-methyl-decansäureethylester (Prod. 10).

6. rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochiorid (Prod. 7) und rac-erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid (Prod.

8) 5 g threo-2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-decansäureethyleste r (Prod. 9) wurde bei RT zu 183 ml 6N Salzsäure gegeben bzw. 3.6 g erythro-2-Formylamino-3- mercapto-3-methyi-decansäureethylester (Prod. 10) wurde bei RT zu 132 ml 6N Salzsäure gegeben. Die weitere Vorgehensweise war identisch. Es wurde anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle : Dichlormethan : Methanol : Eisessig : 35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt.

Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 4.2 g (94.9% d. Th.) rac-threo-2- Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid (Prod. 7) bzw. 3 g (94.9% d. Th.) rac-erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid (Prod. 8).

Vorschrift 3 : Darstellung von Verbindung 1 rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-pentansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 7 : 3 ; Verbindung 1 (Prod. 11) Durch Einsatz von 2-Butanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac- 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-pentansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 7 : 3 ; Verbindung 1 (Prod. 11).

Vorschrift 4 : Darstellung von Verbindung 2 : rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-hexansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 7 : 3 ; Verbindung 2 (Prod. 12)

Durch Einsatz von 2-Pentanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-hexansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 7 : 3 (Prod. 12) Vorschrift 5 : Darstellung von Verbindung 3 : rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-heptansäure Hydrochlorid als threo/erythro :- Gemisch von 6 : 4 ; Verbindung 3 (Prod. 13) Durch Einsatz von 2-Hexanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-heptansäure Hydrochlorid als threo/erythro :- Gemisch von 6 : 4 ; Verbindung 3 (Prod. 13) Vorschrift 6 : Darstellung von Verbindung 4 : rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 ; Verbindung 4 (Prod. 14) Durch Einsatz von 2-Heptanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 ; Verbindung 4 (Prod. 14)

Vorschrift 7 : Darstellung von Verbindung 14 rac-threo-2-Amino-3mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid ; Verbindung (Prod.

15) Durch Einsatz von 2-Heptanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 2 erhielt man rac-threo-2-Amino-3mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid ; Verbindung (Prod. 15) Vorschrift 8 : Darstellung von Verbindung 5 rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 ; Verbindung 5 (Prod. 16) Durch Einsatz von 2-Octanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 6 : 4 ; Verbindung 5 (Prod. 16).

Vorschrift 9 : Darstellung von Verbindung 12 und Verbindung 13 rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid ; Verbindung 12 (Prod. 17) und rac-erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid ; Verbindung 13 (Prod. 18)

Durch Einsatz von 2-Octanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 2 erhielt man rac- threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid ; Verbindung 12 (Prod. 17) und rac-erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid ; Verbindung 13 (Prod. 18).

Vorschrift 10 : Darstellung von Verbindung 7 rac-2-Amino-3-ethyl-3-mercapto-pentansäure Hydrochlorid ; Verbindung 7 (Prod. 19)

Durch Einsatz von 3-Pentanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-2-Amino-3-ethyl-3-mercapto-pentansäure Hydrochlorid ; Verbindung 7 (Prod. 19).

Vorschrift 11 : Darstellung von Verbindung 8 rac-Amino- (1-mercapto-cyclopentyl) essigsäure Hydrochlorid ; Verbindung 8 (Prod.

20)

Durch Einsatz von Cyclopentanon von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac- Amino- (1-mercapto-cyclopentyl) essigsäure Hydrochiorid ; Verbindung 7 (Prod. 20).

Vorschrift 12 : Darstellung von Verbindung 9 rac-Amino-3-ethyl-3-mercaptohexansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 ; Verbindung 9 (Prod. 21)

Durch Einsatz von 3-Hexanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-Amino-3-ethyl-3-mercaptohexansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 ; Verbindung 7 (Prod. 21).

Vorschrift 13 : Darstellung von Beispiel 17 rac-2-Amino-3-mercapto-3-propyl-3-hexansäure Hydrochlorid (22)

Durch Einsatz von 4-Heptanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-2-Amino-3-mercapto-3-propyl-3-hexansäure Hydrochlorid (22).

Vorschrift 14 : Darstellung von Verbindung 18 rac-Amino- (1-mercapto-cycloheptyl)-essigsäure Hydrochlorid ; Verbindung 18 (Prod.

23) Durch Einsatz von Cycloheptanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-Amino- (1-mercapto-cycloheptyl)-essigsäure Hydrochlorid ; Verbindung 7 (Prod. 23).

Vorschrift 15 : Darstellung von Verbindung 15 rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro- Gemisch von 1 : 1 ; Verbindung 15 (Prod. 24)

Die Vorgehensweise ist identisch zu der in Vorschrift 1 ; Teil1 ; 2 und 3. Ab Teil 4 ergeben sich Unterschiede.

4. (E) und (Z)-2-Formylamino-3-methyl-oct-2-ensäure-ethylester (Prod. 25) Zu einer S, uspension von 23 g Kalium-tert.-butylat in 148 ml THF wurden bei-70°C bis-60°C unter Rühren eine Lösung von 22g Isocyanessigsaureethyl-ester (Prod.

4) in 49 ml THF eingetropft. Man ließ 20 min nachrühren ; anschließend wurden bei dieser Temperatur 27.7 g 2-Heptanon in 24 ml THF zugetropft. Nach Erwärmen auf RT wurden 11.7 ml Eisessig hinzugefügt. 15 min nach Zugabe des Eisessigs (DC- Kontrolle : Ether : Hexan 4 : 1) wurde das Lösemittel evaporiert. Der Rückstand wurde mit 300 ml Diethylether und 200 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 120 ml Ether gewaschen.

Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 80 mi 2N NaHC03-Lösung gewaschen und über MgS04 gerocknet. Anschließend wurde das Lösemittel evaporiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit 200 n-Hexan digeriert. Der Feststoff wurde abfiltriert viermal mit je 80 ml Hexan gewasche und im Olpumpenvakuum getrocknet. Man erhielt so 34.8 g (69.9% d. Th.) (E)-und (Z)-2- Formylamino-3-methyldec-2-ensaure-ethylester (Prod. 5) (E/Z-Verhalnis : 1 1) als weißen Feststoff. 5.3-Ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octansäure-ethyles ter als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 (Prod. 26)

0.28 ml Butyllithium wurden in 40 ml absolutem THF gegeben und die Mischung wurde auf 0 °C gekühit. Nun wurden 2.73 g Ethylmercaptan hinzugetropft. Nach 20 minütigem Rühren wurde die Lösung auf eine Temperatur zwischen-40 und 0 °C gekühlt und es wurde eine Losung von 1 g (E) und (Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2- ensäure-ethylester (E/Z-Verhältnis : 1 : 1) (Prod. 5) langsam hinzugegeben. Es wurde 2 h bei der Temperatur gerührt und danach auf 0 °C erwärmt und anschließend wurde mit 100 ml einer 5% iger Natriumhydroxid-Lösung hydrolysiert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das im Überschuß eingesetzte Mercaptan konnte mittels Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Diethylether (6 : 1) als Eluent abgetrennt werden. Man erhielt so die Titelverbindung (Prod. 26) als farbloses Öl in einer Ausbeute von 1.05 g (82% d. Th.).

6. rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 (Prod. 24) 1.05 g 3-Ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octansäure-ethyleste r als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 (Prod. 26) wurden bei RT zu 40 mi 6N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle :

Dichlormethan : Methanol : Eisessig : 35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 0.8 g (94.9% d. Th.) rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 ; Verbindung 15 (Prod. 24).

Vorschrift 16 : Darstellung von Verbindung 16 rac-threo-2-Amino-benzylsulfanyl-methyl-octansäure Hydrochlorid ; Verbindung 16 (Prod. 27)

Die Vorgehensweise ist identisch mit der in Vorschrift 15 ; Teil 1, 2,3 und 4.

Unterschiede treten ab Teil 5 auf.

5. threo-3-Benzylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octansäure-et hylester (Prod.

28)

0.28 mi n-Butyllithium wurden in 40 ml absolutem THF gegeben und die Mischung wurde auf 0 °C gekühit. Nun wurden 5.5 g Benzylmercaptan hinzugetropft. Nach 20

minütigem Rühren wurde die Lösung auf eine Temperatur zwischen-40 und 0 °C gekühlt und es wurde eine Lösung von 1 g (E) und (Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2- ensäure-ethylester (E/Z-Verhältnis : 1 : 1) langsam hinzugegeben. Es wurde 2 h bei der Temperatur gerührt und danach auf 0 °C erwärmt und anschließend wurde mit 100 ml einer 5% iger Natriumhydroxid-Lösung hydrolysiert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das im Überschuß eingesetzte Mercaptan konnte mittels Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Diethylether (6 : 1) als Eluent abgetrennt werden. Durch Kristallisation aus Pentan/Ethanol (10 : 1) erhielt man die Titelverbindung (Prod. 28) als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 1.51 g (98% d. Th.).

6. rac-threo-2-Amino-benzylsulfanyl-methyl-octansäure Hydrochlorid (Prod. 27) 1.51 g threo-3-Benzylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octansaure-eth ylester (Prod.

28) wurden bei RT zu 40 ml 6N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle : Dichlormethan : Methanol : Eisessig : 35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 0.9 g (94.9% d. Th.) rac-threo-2-Amino-benzylsulfanyl- methyl-octansäure Hydrochlorid ; Verbindung 16 (Prod. 27).

Pharmakologische Untersuchungen Beispiel 3 : Bindungsassay Beim Bindungsassay wird Gabapentin benutzt, um die Bindung und Affinitäten der ausgewählten Verbindungen zu überprüfen. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird über die Verdrängung von Gabapentin von seiner Bindungsstelle gemessen. Wenn die ausgewähiten Verbindungen Gabapentin von seiner Bindungsstelle verdrängen können, so kann man erwarten, daß sie dem Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften entfalten z. B. als Agenz gegen Schmerz oder Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute HemmungNerdrängung von Gabapentin in diesem Assay. Die untersuchten Verbindungen weisen daher in diesem biochemischen Assay eine Affinität zur bislang unbekannten Gabapentin-Bindungsstelle auf. Die Affinitäten beziehungsweise die Prozent Hemmung der Verbindungen in Bezug auf die Gabapentinbindung sind der Tabelle 1 zu entnehmen : Tabelle 1 : Verbindung Nr. Affinität (ICso n, nd/oder %'-Hemmung 1 268 2 165 3 280 oder 99.7% (1 0-5uM) 4 186 5 70 6 199 8 151 9 339 oder 97.5% (10-5 pM) 10 150 11 120 12 70 13 30 14 100 592% (10'M) 16 1800 oder 93% (10--PM) 17 2350 15% (10-° M) 19 271 20 3050 21 12400 22 336 23 91% (10-pm) 24 90% 40% (10-° 1M) 26 703 27 589 28 1320 '2930% (10'M) 30 314 31 187 32 223 33 1528 34 1004 35 84 36 88 37

Beispiel 4 : Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus

Die antinociceptive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I. C. Hendershot, J.

Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959) an der Maus untersucht.

Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g eingesetzt.

Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis wurden 10 Minuten nach intravenöser Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung 0.3 ml/Maus einer 0,02 % igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen ; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die physiologische Kochsalzlösung i. v. und Phenyylchinon i. v. erhielten.

Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet : % Hemmung = 100- [WR behandelte Tiere/WR Kontrolle X 100] Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine Wirkung im Writhing Test.

Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt. Gabapentin zeigt einen ED50 von 38 mg/kg.

Tabelle 2 : Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus Verbindung Nr. Writhing Maus i. v. EDso 4 12 mg/kg 6 35 mg/kg 8 70 mg/kg

Beispiel 5 : Formalin Test Maus Die Untersuchungen zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Formalin-Test an männlichen Albino- Mäusen (NMRI, 25-35 g, fffa Credo, Belgien) durchgeführt.

Im Formalin-Test werden die erste (frühe) Phase (0-15 min nach Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15-60 min nach Formalin-Injektion) unterschieden (D. Dubuisson er al, Pain, Vol. 4, pp. 161-174 (1977)). Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al, Pain, Vol. 52, pp. 259-285 (1993)).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der zweiten Phase des Formalin- Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen im chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.

Durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 pI, 1 % ige wäßrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote wurde bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betroffenen Pfote äußert.

Für den Untersuchungszeitraum in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests wurde das nozizeptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfaßt.

Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgte durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere im Untersuchungszeitraum Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigten. Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinozizeptiv wirksam sind, sind die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere reduziert, evtl. sogar aufgehoben. Entsprechend den Substanzversuchen, bei denen die Tiere Testsubstanz vor Formalin injiziert bekommen hatten, wurde den Kontrolltieren Vehikel, d. h. Lösungmittel (z. B. 0,9% ige NaCI-Lösung), vor der Formalin-applikation gespritzt. Das Verhalten der Tiere nach Substanzgabe (n=10 pro Substanzdosierung) wurde mit einer Kontrollgruppe (n=10 verglichen).

Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wurde die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung der Kontrolle in Prozent ermittelt. Die ED50-Berechnungen erfolgten mittels Regressionsanalyse. Abhängig von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Applikationszeitpunkt vor der Formalin-Injektion gewählt (intraperitoneal : 15 min, intravenös : 5 min).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine Hemmung der durch Formalin induzierten Nociception. Die entsprechenden Ergebnisse im Formalin-Test an der Maus sind in der nachfolgenden Tabelle 3 zusammengefaßt. Gabapentin zeigt einen ED50 von 79 mg/kg Tabelle 3 : Analgesieprüfung im Formalin Test Maus Verbindung Nr. Forrnalin Test Maus EI0 2 158 mg/kg (i. v.) 4 67 mg/kg (i. v.) 54 mg/kg (i. p.) 6 66 mg/kg (i. v.) 8 79 mg/kg (i. v.) 10 105 mg/kg i. p. 12 78 mg/kg i. p.

Beispiel 6 Bennett/Neuropathischer Schmerz an der Ratte Die Untersuchung auf Wirksamkeit im neuropathischen Schmerz wurde im Bennett- Modell (chronic constriction injury ; Bennett und Xie, 1988, Pain 33 : 87-107) untersucht.

Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 140-160g werden unter Nembutal- Narkose mit vier losen Ligaturen des rechten nervus ischiaticus versehen. Die Tiere

entwickeln an der vom geschädigten Nerv innervierten Pfote eine Überempfindlichkeit, die nach einer Erholungsphase von einer Woche über etwa vier Wochen mittels einer 4°C kalten Metallplatte quantifiziert wird (Kälte-Allodynie). Die Tiere werden für einen Zeitraum von 2 min. auf dieser Platte beobachtet und die Anzahl der Wegziehreaktionen der geschädigten Pfote wird gemessen. Bezogen auf den Vorwert vor Substanzapplikation wird die Substanzwirkung über einen Zeitraum von einer Stunde an vier Zeitpunkten (15,30,45,60 min. nach Applikation) bestimmt und die resultierend Fläche unter der Kurve (AUD) sowie die Hemmung der Kälte- Allodynie zu den einzelnen Meßpunkten in Prozent Wirkung zur Vehikelkontrolle (AUD) bzw. zum Ausgangswert (Einzelmeßpunkte) ausgedrückt. Die Gruppengröße beträgt n=10, die Signifikanz einer anti-allodynischen Wirkung wird anhand der AUD- Werte über einen gepaarten T-Test (* 0.05 > p >0.01 ; ** 0.01 > p > 0.001 ; *** p zu 0.001 ; Armitage und Berry, 1987, Stat. Methods in Medical Research, London : Blackwell Scientific Publications) bestimmt.

Die untersuchte erfindungsgemäße Verbindungen zeigte eine anti-allodynische Wirkung. Die Ergebnisse sind im Vergleich zu Gabapentin in der nachfolgenden Tabelle 4 zusammengefaßt Tabelle 4 : Prüfung der Hemmung im neuropathischen Schmerz an der Ratte t ; d Verbindung Dosis [mg/kg] AUDÄnderung gegen i. Kontolle % Gabapentin 100 1940. 3 +/-139. 7*** 34. 5 Gabapentin 464 2577. 8 +/-147. 4*** 47. 3 Verbindung 4 46.4 1893. 1 +/-284. 6*** 32.5 Verbindung 4 100 3603. 1 +/-228. 1 *** 66. 9 Beispiel 7 Mechanische Hyperalgesie nach Pfoteninzision an der Ratte (Paw incision- Modell) :

1. EINLEITUNG In diesem Modell wird der Wundschmerz in der Umgebung einer Inzision an der planaren Seite einer Hinterpfote der Ratte als Modell für postoperativen Schmerz untersucht (Brennan, T. J., Vandermeulen, E. P., Gebhart, G. F., Pain (1996) 493- 501). Für diese Zwecke wird die Wegziehlatenz nach punktförmiger mechanischer Stimulation mit einem elektronischen von Frey-Filament bestimmt. Nach der Pfoteninzision entwickelt sich eine mechanische Hyperalgesie, die über mehrere Tage stabil bliebt.

2. Material und Methoden Pfoteninzision : Es werden männliche Sprague Dawley Ratten (Körpergewicht 200-300 g) verwendet.

Unter Halothannarkose wird eine 1 cm lange Inzision, beginnend 0.5 cm von dem proximalen Ende der Ferse, durch Haut, Faszie und M. plantais gesetzt und mit zwei Nähten verschlossen.

3. Versuchsdurchführung : Unter Verwendung eines elektronischen von Frey-Filamentes (Digital Transducer Indicator Model 1601C, IITC inc.) wird die Wegziehschwelle der Pfote, ausgedrückt in Gramm, nach punktförmiger mechanischer Stimulation bestimmt. Dazu wird die Wegziehschwelle pro Meßpunkt fünfmal im Abstand von 30 sec gemessen und der individuelle Median bestimmt, anhand derer wiederum der Mittelwert des Tierkollektivs berechnet wird. Pro Versuchstiergruppe werden 10 Ratten getestet.

Zur Untersuchung der Primären Hyperalgesie wird die Wegziehschwelle an der ipsilateralen Pfote in unmittelbarer Nähe zur Inzision sowie in derselben Position an der kontralateralen Pfote bestimmt. Die Messungen erfolgen zweimal vor dem operativen Eingriff zur Bestimmung des Vortestmittelwertes, postoperativ unmittelbar vor der Substanzgabe sowie zu verschiedenen Zeitpunkten nach Substanzgabe

(i. d. R. 15,30,60,90,120 min p. appl.). Die Untersuchungen können von Substanzen in einem Zeitraum von 2 Stunden bis zu 3 Tagen postoperativ erfolgen.

4. Auswertung : DIE WIRKSAMKEIT EINER SUBSTANZ WIRD ANHAND DER BEEINFLUSSUNG DER WEGZIEH- SCHWELLE DER IPSILATERALEN PFOTE BESCHRIEBEN : % MPE = 100- [ (WTH suB-WTH pRA-op)/ (WTH POST-OP-WTH PRA-0P) * 100] MPE : Maximal Possible Effect WTHsuB : WEGZIEHSCHWELLE NACH SUBSTANZGABE WTHprä-op: Wegziehschwelle vor der Operation (Vortestmittelwert) WThpost-op : Wegziehschwelle nach der Operation und vor der Substanzgabe Zur Signifikanzberechnung wird der Mann-Whitney-U-Test verwendet (p < 0.05). Bei dosisabhängigen Effekten wird der ED50-Wert anhand einer Regressionsanalyse bestimmt.

5. Ergebnisse : Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefaßt : Tabelle 5 : Analgesieprüfung im Paw Incision Ratte Verbindung Nr... Wert"' 6 27% MPE (464 mg/kg) i. p.

Gabapentin zeigt einen Wert von 66% MPE bei 100 mg/kg.

Beispiel 8 : Parenterale Applikationsform.

38,5 g der Verbindung 4 werden in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.