Verfahren zur Herstellung von Struktureinheiten auf Basis

von Glyceriden von Hydroxycarbonsäuren enthaltenden Lipiden

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Ketokörper und des damit zusammenhängenden Stoffwechsels sowie die Therapie von damit im

Zusammenhang stehenden Erkrankungen.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Lipiden, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, sowie die auf diese Weise erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide) und deren Verwendung, insbesondere in pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie Arzneimitteln oder Medikamenten, oder in Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnissen, sowie deren weitere Anwendungen bzw. Verwendungen.

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische

Zusammensetzungen, insbesondere Arzneimittel oder Medikamente, welche die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide) umfassen, sowie deren Anwendungen bzw. Verwendungen.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnisse, insbesondere Nahrungsergänzungsmittel, funktionelle

Lebensmittel ( Functional Food), Novel Food, Lebensmittelzusatzstoffe,

Nahrungszusätze, diätetische Lebensmittel, Power-Snacks, Appetitzügler und Kraft- und/oder Ausdauersport-Supplements, welche die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder

3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide) umfassen, sowie deren Anwendungen bzw. Verwendungen. Im menschlichen Energiestoffwechsel ist Glucose der kurzfristig zur Verfügung stehende Energieträger, welcher in den Mitochondrien unter Freisetzung von Wasser und Kohlendioxid zu Energie verstoffwechselt wird. Bereits durch die Schlafperiode während der Nacht sind aber die Glycogenspeicher der Leber geleert. Jedoch benötigen vor allem das menschliche zentrale Nervensystem (ZNS) und das Herz eine permanente Energieversorgung.

Die physiologische Alternative zu Glucose, welche vor allem dem zentralen Nervensystem zur Verfügung steht, sind die sogenannten Ketokörper (synonym auch als Ketonkörper bezeichnet oder Englisch auch als "Keton Bodies" bezeichnet).

Der Begriff der Ketokörper ist insbesondere eine Sammelbezeichnung für drei Verbindungen, welche vor allem in katabolen Stoffwechsellagen (wie z. B. bei Hunger, Reduktionsdiät oder kohlenhydratarmer Ernährung) gebildet werden und unter Umständen zu einer Ketose führen. Unter den Begriff der Ketokörper fasst man insbesondere die drei Verbindungen Acetoacetat (synonym auch Acetacetat genannt) und Aceton sowie 3-Hydroxybuttersäure (nachfolgend synonym auch als beta-Hydroxybuttersäure oder BHB oder 3-BHB bezeichnet) bzw. deren Salz (d. h. 3-Hydroxybutyrat oder beta-Hydroxybutyrat) zusammen, wobei letztere Verbindung die bedeutendste der drei vorgenannten Verbindungen ist. 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salz kommt physiologisch als (R)-Enantiomer vor, d. h. als (R)-3- Hydroxybuttersäure (synonym auch (3R)-3-Hydroxybuttersäure genannt, um das Chiralitätszentrum in 3-Position hervorzuheben) bzw. deren Salz. Diese Ketokörper werden auch in großer Zahl beim Fasten oder Hungern physiologisch aus im Körper eingelagerten Lipiden durch Lipolyse bereitgestellt und ersetzen den Energieträger Glucose fast vollständig.

Die Ketokörper werden in der Leber aus Acetyl-Coenzym A (= Acetyl-CoA) gebildet, welches aus der beta-Oxidation stammt; sie stellen eine transportable Form des Acetyl-Coenzyms A im menschliche Körper dar. Zur Verwertung der Ketokörper müssen sich Gehirn und Muskeln aber zunächst umstellen, indem sie Enzyme exprimieren, welche zur Rückwandlung von Ketokörpern in Acetyl-Coenzym A benötigt werden. Insbesondere in Hungerzeiten tragen die Ketokörper einen beträchtlichen Anteil zur Energiegewinnung bei. So ist es beispielsweise dem Gehirn nach einiger Zeit möglich, mit nur einem Drittel der Tagesmenge an Glucose auszukommen. Physiologisch erfolgt die Synthese der Ketokörper aus zwei Molekülen aktivierter Essigsäure in Form von Acetyl-Coenzym A, dem normalen Zwischenprodukt des Fettsäureabbaus, wobei zunächst mit Hilfe der Acetyl-Coenzym A-Acetyltransferase das Acetoacetyl-Coenzym A gebildet wird, welches unter Verwendung einer weiteren Acetyl-Coenzym A-Einheit und des Enzyms HMG-CoA-Synthase zum Zwischenprodukt 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) verlängert wird, wobei schließlich die HMG-CoA-Lyase das Acetoacetat abspaltet. Diese drei Schritte finden ausschließlich in den Mitrochondrien der Leber statt (Lynenzyklus), wobei 3-Hydroxybutyrat schließlich im Zytosol durch die D-beta-Hydroxybutyrat- Dehydrogenase entsteht. HMG-CoA ist außerdem ein Endprodukt beim Abbau der Aminosäure Leucin, während Acetoacetat beim Abbau der Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin entsteht.

Durch spontane Decarboxylierung entsteht aus Acetoacetat Aceton; es ist gelegentlich im Atem von Diabetikern und Diäthaltenden wahrzunehmen. Es kann vom Körper nicht weiterverwendet werden. Der Anteil von Aceton an den Ketokörpern ist allerdings gering.

Acetoacetat wird also reduktiv in die physiologisch relevante Form der 3-Hydroxybuttersäure bzw. des 3-Hydroxybutyrats überführt, kann aber auch unter Kohlenstoffdioxidfreisetzung in das physiologisch unbrauchbare Aceton zerfallen, was bei einer schweren Ketose, einer Ketoazidose (z. B. bei Diabetes mellitus Typ 1 -Patienten ohne Insulinsubstitution), im Urin und in der Ausatemluft nachweisbar und olfaktorisch wahrnehmbar ist.

3-Hydroxybuttersäure wird derzeit im Bereich des Kraftsports als Natrium-, Magnesium- oder Calcium-Salz eingesetzt und in den Handel gebracht.

Jedoch ist 3-Hydroxybuttersäure für den Menschen evolutionär nicht oder in nur sehr geringer Menge bekannt, da Pflanzen keine 3-Hydroxybuttersäure produzieren und 3-Hydroxybuttersäure im tierischen Organismus nur bei toten ausgezehrten Tieren in der Ketose vorkommt, so dass 3-Hydroxybuttersäure bei peroraler Verabreichung Brechreiz auslöst. 3-Hydroxybuttersäure in Form der freien Säure sowie deren Salzen schmeckt zudem stark bitter und kann schweres Erbrechen und Übelkeit hervorrufen. Zudem können Patienten, vor allem Neugeborene, aber auch Erwachsene größere Mengen an Salzen der 3-Hydroxybuttersäure nicht permanent verkraften, da diese Verbindungen nierenschädigend wirken können. Außerdem ist die Plasmahalbwertszeit von 3-Hydroxybuttersäure und deren Salzen derart gering, dass selbst bei Einnahme von mehreren Gramm die Ketose nur für ca. drei bis vier Stunden vorhält, d. h. Patienten können insbesondere während der Nacht daher nicht von einer Therapie mit 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salzen kontinuierlich profitieren. Bei Stoffwechselerkrankungen kann dies zu lebensbedrohlichen Situationen führen.

Daher werden im Fall der Therapie derartiger Stoffwechselerkrankungen heute sogenannte mittelkettige Triglyceride, sogenannte MCTs, für die ketogene Therapie eingesetzt, d. h. es wird die metabolische Umwandlung von Capron-, Capryl- und Caprinsäure (d. h. von gesättigten linearen C ₆ -, C ₈ - und Ci ₀ -Fettsäuren) aus den korrespondierenden Triglyceriden beabsichtigt.

Grundsätzlich stellt aber aus pharmazeutischer und klinischer Hinsicht 3-Hydroxy- buttersäure demgegenüber ein wirksameres pharmazeutisch-pharmakologisches Zielmolekül, welches nach den Erkenntnissen des Standes der Technik prinzipiell für die Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen zum Einsatz kommen könnte, aber aufgrund seiner mangelnden physiologischen Kompatibilität dort nicht zum Einsatz kommen kann (z. B. bei Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, oder neurodegenerativen Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson etc., Fettstoffwechselerkrankungen usw.).

Die nachfolgende Tabelle veranschaulicht rein beispielhaft, aber keinesfalls beschränkend potentielle Therapiemöglichkeiten bzw. mögliche Indikationen für den Wi rkstoff 3- H yd roxy b utte rsä u re .

Daher ist es aus pharmazeutischer und klinischer Hinsicht wünschenswert, wirksame Präkursoren oder Metabolite auffinden zu können, welche physiologisch einen direkten oder indirekten Zugang zu 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salzen ermöglichen, insbesondere im physiologischen Stoffwechsel des menschlichen oder tierischen Körpers.

Folglich hat es im Stand der Technik nicht an Versuchen gefehlt, physiologisch geeignete Präkursoren oder Metaboliten für 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze aufzufinden. Bislang wurden im Stand der Technik jedoch keine effizienten diesbezüglichen Verbindungen aufgefunden. Auch ist ein diesbezüglicher Zugang zu solchen Verbindungen nach dem Stand der Technik bislang nicht bzw. nicht ohne Weiteres möglich. Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem liegt also in der Bereitstellung eines effizienten Herstellungsverfahrens von physiologisch geeigneten bzw. physiologisch kompatiblen Präkursoren und/oder Metaboliten von 3-Hydroxybuttersäure (d. h. synonym auch beta-Hydroxybuttersäure bzw. BHB bzw. 3-BHB genannt) oder deren Salzen.

Ein solches Verfahren soll insbesondere die betreffenden BHB-Präkursoren und/oder BHB-Metaboliten in effizienter Weise zugänglich machen, insbesondere auch in größeren Mengen und ohne nennenswerte Mengen an toxischen Nebenprodukten.

In vollkommen überraschender Weise hat die Anmelderin nunmehr herausgefunden, dass Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, einen effizienten und physiologisch wirksamen bzw. physiologisch kompatiblen Präkursor und/oder Metaboliten für den Ketokörper 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, und hat in diesem Zusammenhang ein effizientes Herstellungsverfahren für diese Verbindungen auffinden bzw. entwickeln können, welches einen direkten und wirksamen, insbesondere ökonomischen wie auch großtechnisch umsetzbaren Zugang zu diesen Verbindungen ermöglicht.

Zur Lösung des zuvor geschilderten Problems schlägt die vorliegende Erfindung daher - gemäß einem e r s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein Verfahren zur Herstellung von Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltenden Lipiden gemäß Anspruch 1 vor; weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Gegenstand der diesbezüglichen

Verfahrensunteransprüche. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem z w e i t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliches Reaktionsprodukt gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch

(Anspruch 36) bzw. ein Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen (Ansprüche 48 bis 56) bzw. ein diesbezüglich erhältliches Gemisch von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipiden gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen (Ansprüche 57 und 58); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungs aspekts sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche. Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem d r i t t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere Arzneimittel oder Medikament, gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 59); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs.

Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem v i e r t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt bzw. ein erfindungsgemäßes Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid ein erfindungsgemäßes Gemisch von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei voneinander verschiedenen, Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltenden Lipiden zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 61 ).

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem f ü n f t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltenden Lipids bzw. eines erfindungsgemäßen Gemischs von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei voneinander verschiedenen, Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltenden Lipiden zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 62). Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem s e c h s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltenden Lipids bzw. eines erfindungsgemäßen Gemischs von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei voneinander verschiedenen Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltenden Lipiden gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 63). Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem s i e b t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein Nahrungsmittel und/oder Lebensmittelerzeugnis gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 64); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnisses sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem a c h t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltenden Lipids bzw. eines erfindungsgemäßen Gemischs von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei voneinander verschiedenen, Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltenden Lipiden in einem Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 66); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verwendung sind Gegenstand des diesbezüglichen Verwendungsunteranspruchs.

Es versteht sich bei den nachfolgenden Ausführungen von selbst, dass Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt ausgeführt sind, selbstverständlich auch in Bezug auf die übrigen Erfindungsaspekte entsprechend gelten, ohne dass dies einer gesonderten Erwähnung bedarf. Des Weiteren versteht es sich von selbst, dass einzelne Aspekte und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung auch in beliebiger Kombination mit anderen Aspekten und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung als offenbart gelten und insbesondere auch eine beliebige Kombination von Merkmalen und Ausführungsformen, wie sie sich aus den Rückbezügen aller Patentansprüche ergibt, umfangreich als offenbart gilt, und zwar im Hinblick auf alle sich ergebenden Kombinationsmöglichkeiten.

Bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen Angaben, insbesondere relativen Mengen- oder Gewichtsangaben, ist weiterhin zu beachten, dass diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung vom Fachmann derart auszuwählen sind, dass sie sich in der Summe unter Einbeziehung aller Komponenten bzw. Inhaltsstoffe, insbesondere wie nachfolgend definiert, stets zu 100 % bzw. 100 Gew.-% ergänzen bzw. addieren; dies versteht sich aber für den Fachmann von selbst.

Im Übrigen gilt, dass der Fachmann - anwendungsbezogen oder aber einzelfall bedingt - von den nachfolgend angeführten Bereichsangaben erforderlichenfalls abweichen kann, ohne dass er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.

Zudem gilt, dass alle im Folgenden genannten Werte- bzw. Parameterangaben oder dergleichen grundsätzlich mit genormten bzw. standardisierten oder explizit angegebenen Bestimmungsverfahren oder andernfalls mit dem Fachmann auf diesem Gebiet an sich geläufigen Bestimmungs- bzw. Messmethoden ermittelt bzw. bestimmt werden können.

Dies vorausgeschickt, wird die vorliegende Erfindung nunmehr nachfolgend im Detail erläutert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem e r s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein Verfahren zur Herstellung von Lipiden, welche

Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder

3-Alkoxybuttersäuren enthalten,

wobei mindestens ein Glycerid der allgemeinen Formel (I)

R ¹ 0 - CH ₂ - CH(0R ² ) - CH ₂ - 0R ³ (I) wobei in der allgemeinen Formel (I) die Reste R ¹ , R ² und R ³ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• Wasserstoff,

• einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens einer, vorzugsweise mindestens zwei der Reste R ¹ , R ² und R ³ keinen Wasserstoff darstellen, mit mindestens einem 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäure-Derivat der allgemeinen Formel (II)

CH ₃ - CH(0R ⁴ ) - CH ₂ - C(0)0R ⁵ (II) wobei in der allgemeinen Formel (II)

• der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest C C3o-Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci-C ₂ rAlkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

• der Rest R ⁵ Wasserstoff oder ein CrC4-Alkyl, insbesondere ein CrC4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, darstellt,

umgesetzt wird,

so dass als Reaktionsprodukt ein oder mehrere Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

· einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt (und vorzugsweise mit der weiteren Maßgabe dass für den Fall, dass alle Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellen, bei mindestens einem der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ im Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - der Rest R ⁴ keinen Wasserstoff darstellt),

erhalten wird/werden. Wie zuvor ausgeführt, hat die Anmelderin nämlich vollkommen überraschend herausgefunden, dass die auf diese Weise hergestellten Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, effiziente, da physiologisch verträgliche Präkursoren und/oder Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen darstellen, welche pharmazeutisch bzw. klinisch auch in größeren Mengen zum Einsatz kommen können, da sie physiologisch kompatibel sind.

Die vorgenannten Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten und welche durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren erstmals in effizienter Weise zugänglich sind, stellen eine physiologisch und pharmakologisch relevante Alternative zu der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen dar.

Die Herstellung derartiger Verbindungen mittels herkömmlicher organischer Synthese ist komplex und aufwendig, da 3-Hydroxybuttersäure verstärkt zur

Polymerisation und anderen unerwünschten Nebenreaktionen (z. B. Wasserabspaltung, Zersetzung etc.) neigt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung konnte erstmals ein effizient arbeitendes Herstellungsverfahren bereitgestellt werden, mit welchem sich Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, ohne unerwünschte

Nebenreaktionen hersteilen lassen, insbesondere einstufig.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit erstmalig die Bereitstellung untoxischer Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, aus an sich bekannten, kommerziell verfügbaren und vor allem physiologisch unbedenklichen Komponenten bzw. Edukten (Ausgangsverbindungen). Die resultierenden Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, können physiologisch, insbesondere im Magen und/oder im Darm, aufgespalten werden und das Zielmolekül "3-Hydroxy- buttersäure" bzw. deren Salze als Wirkstoff bzw. Wirkkomponente freisetzen bzw. generieren. Darüber hinaus weisen die vorgenannten Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, auch einen akzeptablen Geschmack auf, um eine Kompatibilität auch bei oraler Verabreichung größerer Mengen über einen längeren Zeitraum zu gewährleisten (z. B. Verabreichung von 50 g Tagesdosis oder mehr).

Gleichermaßen ermöglicht es das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, die Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, frei von toxischen Verunreinigungen bereitzustellen. Darüber hinaus kann bei entsprechenden Ausgangsmaterialien die Herstellung auch enantioselektiv durchgeführt werden. So ermöglicht es beispielsweise das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, die biologisch relevante Form, d. h. das (R)-Enantiomer anzureichern, insbesondere durch Enzymkatalyse, um bei oraler Verabreichung das renale System von Patienten nicht zu belasten (d. h. Elimination über die Nieren). Grundsätzlich ist es aber auch möglich und kann es unter bestimmten Voraussetzungen zweckdienlich sein, das (S)-Enantiomer anzureichern.

Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, einschließlich optionaler Weiterverarbeitungs- bzw. Aufreinigungsverfahrensschritte, wirtschaftlich bzw. ökonomisch betreibbar und auch großtechnisch umsetzbar.

Insbesondere verwendet das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren kommerziell verfügbare Edukte und ermöglicht darüber hinaus eine relativ einfache Verfahrensführung auch bei großtechnischer Umsetzung.

Im Gegensatz zu herkömmlichen Herstellungsverfahren des Standes der Technik kommt das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ohne komplexe Edukte aus und verläuft nur einstufig. Dennoch werden im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens exzellente Ausbeuten erzielt, wobei in gleicher Weise die Bildung von Nebenprodukten minimiert bzw. vermieden wird. Darüber ist das erfindungsgemäßen Verfahren einfach und wirtschaftlich. Insbesondere wird üblicherweise das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt (d. h. also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction)·, folglich sind die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt und es muss kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden. Es werden zudem auch keine toxischen Nebenprodukte gebildet. Was die Ausgangsverbindungen bzw. Edukt der allgemeinen Formel (I) anbelangt, so ist hierzu Folgendes auszuführen:

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass in der allgemeinen Formel (I) die Reste R ¹ , R ² und R ³ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• Wasserstoff,

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C-i-Cn-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci2-C29-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₉ -C ₂ 9-Alkyl- C(O) - ,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens einer, vorzugsweise mindestens zwei der Reste R ¹ , R ² und R ³ keinen Wasserstoff darstellen.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass in der allgemeinen Formel (I) die Reste R ¹ , R ² und R ³ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

· einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci2-C29-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₉ -C ₂ 9-Alkyl- C(O) - ,

darstellen. Gemäß einer wiederum weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass in der allgemeinen Formel (I) die Reste R ¹ , R ² und R ³ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

· einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C-i-Cn-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R ¹ , R ² und R ³ einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - , darstellt.

Gemäß einer wiederum noch weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass in der allgemeinen Formel (I) die Reste R ¹ , R ² und R ³ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R ¹ , R ² und R ³ einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , darstellt. Schließlich kann es gemäß einer wiederum noch weiteren besonderen

Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgesehen sein, dass in der allgemeinen Formel (I) die Reste R ¹ , R ² und R ³ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

· einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C-i-Cn-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R ¹ , R ² und R ³ einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares

(geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -Cii-Alkyl- C(O) - , darstellt, und mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R ¹ , R ² und R ³ einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Cig-C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , darstellt.

Insbesondere kann es vorgesehen sein, dass in der allgemeinen Formel (I) die Reste R ¹ , R ² und R ³ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares

(geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -Cii-Alkyl- C(O) - , darstellen. Weiterhin kann es auch vorgesehen sein, dass in der allgemeinen Formel (I) die Reste R ¹ , R ² und R ³ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares

(geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , darstellen. Was die Ausgangsverbindungen bzw. Edukt der allgemeinen Formel (II) anbelangt, so ist hierzu Folgendes auszuführen:

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass in der allgemeinen Formel (II)

• der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci-C ₂ rAlkyl- C(O) - , vorzugsweise lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

• der Rest R ⁵ ein CrC ₄ -Alkyl, insbesondere ein CrC ₄ -Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, darstellt. Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen

Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass in der allgemeinen Formel (II)

• der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC2i-Alkyl- C(O) - , vorzugsweise lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl- C(O) - , darstellt,

• der Rest R ⁵ Ethyl darstellt. Gemäß einer wiederum weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass wobei in der allgemeinen Formel (II) der Rest R ⁴ Wasserstoff und der Rest R ⁵ Ethyl darstellt.

Insbesondere kann als 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäure-Derivat der allgemeinen Formel (II) 3-Hydroxybuttersäureethylester (Ethyl-3-hydroxybutyrat) der Formel CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(0)0C ₂ H eingesetzt werden.

Grundsätzlich kann das 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäure-Derivat der allgemeinen Formel (II) in racemischer Form oder in Form des (R)-Enantiomers eingesetzt werden. Dabei ist die (R)-Konfiguration insbesondere auf das Kohlenstoffatom in 3-Position bezogen ist bzw. ist die (R)-Konfiguration auf das den OR ⁴ -Rest tragende Kohlenstoffatom bezogen. Insbesondere wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Umsetzung in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt. D. h. die Umsetzung wird also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction durchgeführt. Dies hat den Vorteil, dass die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt sind und kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden muss.

Überraschenderweise verläuft das Verfahren bzw. die Reaktion dennoch mit hohen Umsätzen und Ausbeuten und zumindest im Wesentlichen ohne signifikante Nebenproduktbildung.

Insbesondere kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere eines Enzyms und/oder eines metallhaltigen und/oder metallbasierten, sauren oder basischen Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart eines Enzyms, durchgeführt wird. Dabei kann der Katalysators nach Umsetzung insbesondere rezykliert werden.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Umsetzung in Gegenwart eines Enzyms als Katalysator durchgeführt werden.

Dabei kann das Enzym insbesondere ausgewählt werden aus Synthetasen (Ligasen), Katalasen, Esterasen, Lipasen und deren Kombinationen. Insbesondere kann sich dabei das Enzym ableiten von Candida antarctica, Mucor miehei ( Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar und Pseudomonas sp. sowie deren Kombinationen, vorzugsweise von Candida antarctica, Mucor miehei ( Rhizomucor miehei) und Thermomyces lanuginosus.

Insbesondere kann das Enzym in immobilisierter Form, insbesondere immobilisiert auf einem Träger, vorzugsweise auf einem polymeren Träger, bevorzugt auf einem polymeren organischen Träger, besonders bevorzugt mit hydrophoben Eigenschaften, ganz besonders bevorzugt auf einem poly(meth)acrylharzbasierten Träger, eingesetzt werden. Insbesondere kann das Enzym nach der Umsetzung rezykliert werden.

Sofern die Umsetzung in Gegenwart eines Enzyms als Katalysator durchgeführt wird, kann die Umsetzung in Gegenwart eines Enzyms als Katalysator insbesondere bei Temperaturen im Bereich von 10 °C bis 80 °C, insbesondere im Bereich von 20 °C bis 80 °C, vorzugsweise im Bereich von 25 °C bis 75 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 45 °C bis 75 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 50 °C bis 70 °C, durchgeführt werden. Das Enzym kann insbesondere in Mengen, bezogen auf die Gesamtmenge der Ausgangsverbindungen (I) und (II), im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 20 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,01 Gew.-% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 Gew. -% bis 15 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,5 Gew. -% bis 10 Gew.-%, eingesetzt werden.

Die Umsetzung in Gegenwart eines Enzyms als Katalysator kann insbesondere bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden.

Gemäß einer alternativen besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Umsetzung in Gegenwart eines metallhaltigen und/oder metallbasierten, sauren oder basischen Katalysators durchgeführt werden

Dabei kann der Katalysator insbesondere ausgewählt sein aus (i) basischen Katalysatoren, insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxyden und Alkali- oder Erdalkalialkoholaten, wie NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH) ₂ , NaOMe, KOMe und Na(OBu- tert.), (ii) sauren Katalysatoren, insbesondere Mineralsäuren, und organischen Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Sulfonsäuren, Methansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure und Carbonsäuren, (iii) Lewis-Säuren, insbesondere Lewis-Säuren auf der Basis von Titan-, Zinn-, Zink- und Aluminiumverbindungen, wie Titantetrabutylat, Zinnsäuren, Zinkacetat, Aluminiumtrichlorid und Aluminiumtri-isopropyl und (iv) heterogenen Katalysatoren, insbesondere auf der Basis von mineralischen Silikaten, Germanaten, Carbonaten und Aluminiumoxiden, wie Zeolithen, Montmorilloniten, Mordeniten, Hydrotalciten und Tonerden, sowie deren Kombinationen. Insbesondere kann als Katalysator ein Alkali- oder Erdalkalialkoholat eingesetzt werden.

Insbesondere ist es bevorzugt, wenn der Katalysator nach der Umsetzung rezykliert wird.

Erfindungsgemäß kann die Umsetzung in Gegenwart eines metallhaltigen und/oder metallbasierten, sauren oder basischen Katalysators insbesondere bei Temperaturen im Bereich von 20 °C bis 150 °C, insbesondere im Bereich von 50 °C bis 140 °C, vorzugsweise im Bereich von 70 °C bis 130 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 80 °C bis 125 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 100 °C bis 120 °C, durchgeführt werden.

Dabei kann der Katalysator insbesondere in Mengen, bezogen auf die Gesamtmenge der Ausgangsverbindungen (I) und (II), im Bereich von 0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,05 Gew. -% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, eingesetzt werden. Die Umsetzung in Gegenwart eines metallhaltigen und/oder metallbasierten, sauren oder basischen Katalysators kann insbesondere bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden.

Bezüglich der Herstellung der Ausgangsverbindungen bzw. Edukte ist Folgendes auszuführen:

Für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (I) mindestens einer der Reste R ¹ , R ² und R ³ einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - , darstellt und mindestens einer der Reste R ¹ , R ² und R ³ einen Rest Ci2-C29-Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci9-C ₂ 9-Alkyl- C(O) - , darstellt, ist das Glycerid der allgemeinen Formel (I) durch entsprechende Umesterung erhältlich bzw. kann das Glycerid der allgemeinen Formel (I) durch entsprechende Umesterung erhalten werden. Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Umesterung dadurch durchgeführt werden, dass mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (la)

R ⁹ O - CH ₂ - CH(OR ¹⁰ ) - CH ₂ - OR ¹¹ (la)

wobei in der allgemeinen Formel (la) die Reste R ⁹ , R ¹⁰ und R ¹¹ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• Wasserstoff,

· einen Rest C-i-C-n-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - , darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens zwei und vorzugsweise der Reste R ⁹ , R ¹⁰ und R ¹¹ keinen Wasserstoff darstellen,

mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)

R ¹² 0 - CH ₂ - CH(0R ¹³ ) - CH ₂ - 0R ¹⁴ (Ib)

wobei in der allgemeinen Formel (Ib) die Reste R ¹² , R ¹³ und R ¹⁴ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

· Wasserstoff,

• einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens zwei und vorzugsweise der Reste R ¹² , R ¹³ und R ¹⁴ keinen Wasserstoff darstellen,

unter Umesterungsbedingungen umgesetzt wird

oder aber (umgekehrt) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), wie zuvor definiert, mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (la), wie zuvor definiert, unter Umesterungsbedingungen umgesetzt wird. Dabei können in der allgemeinen Formel (la) die Reste R ⁹ , R ¹⁰ und R ¹¹ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander insbesondere einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C-i-Cn-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder ver zweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - , darstellen. Weiterhin können in der allgemeinen Formel (Ib) die Reste R ¹² , R ¹³ und R ¹⁴ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander insbesondere einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci ₂ -C ₂ 9-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes Ci9-C _2g -Alkyl- C(O) - , darstellen.

Insbesondere kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (la) einer der Reste R ⁹ , R ¹⁰ und R ¹¹ Wasserstoff darstellt, die Verbindung der allgemeinen Formel (la) erhältlich ist und/oder erhalten wird durch partielle Hydrolyse, insbesondere partielle (selektiv) enzymatisch katalysierte Hydrolyse eines betreffenden Ausgangs-Triglycerids der allgemeinen Formel (la), bei welchem keiner der Reste R ⁹ , R ¹⁰ und R ¹¹ Wasserstoff darstellt und/oder bei welchem Reste R ⁹ , R ¹⁰ und R ¹¹ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander einen Rest C-i-Cn-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - , darstellen.

Weiterhin kann es erfindungsgemäß insbesondere vorgesehen sein, dass in der allgemeinen Formel (Ib) einer der Reste R ¹² , R ¹³ und R ¹⁴ Wasserstoff darstellt, die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) erhältlich ist und/oder erhalten wird durch partielle Hydrolyse, insbesondere partielle (selektiv) enzymatisch katalysierte Hydrolyse eines betreffenden Ausgangs-Triglycerids der allgemeinen Formel (Ib), bei welchem keiner der Reste R ¹² , R ¹³ und R ¹⁴ Wasserstoff darstellt und/oder bei welchem Reste R ¹² , R ¹³ und R ¹⁴ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander einen Rest Ci ₂ -C _2g -Alkyl-C(0)-, insbesondere Ci ₉ -C _2g -Alkyl-C(0)-, darstellen.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass die Umesterung enzymkatalytisch durchgeführt wird.

Gemäß dieser besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, wonach die Umesterung in Gegenwart eines Enzyms als Katalysator durchgeführt wird, kann das Enzym insbesondere ausgewählt werden aus Synthetasen (Ligasen), Katalasen, Esterasen, Lipasen und deren Kombinationen. Insbesondere kann sich das Enzym ableiten von Candida antarctica, Mucor miehei ( Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar und Pseudomonas sp. sowie deren Kombinationen, vorzugsweise von Candida antarctica, Mucor miehei ( Rhizomucor miehei) und Thermomyces lanuginosus. Insbesondere kann dabei das Enzym in immobilisierter Form, insbesondere immobilisiert auf einem Träger, vorzugsweise auf einem polymeren Träger, bevorzugt auf einem polymeren organischen Träger, besonders bevorzugt mit hydrophoben Eigenschaften, ganz besonders bevorzugt auf einem poly(meth)acrylharzbasierten Träger, eingesetzt werden. Bevorzugt kann das Enzym nach der Umesterung rezykliert werden.

Insbesondere kann dabei die Umesterung in Gegenwart eines Enzyms als Katalysator bei Temperaturen im Bereich von 10 °C bis 80 °C, insbesondere im Bereich von 20 °C bis 80 °C, vorzugsweise im Bereich von 25 °C bis 75 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 45 °C bis 75 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 50 °C bis 70 °C, durchgeführt werden. Insbesondere kann das Enzym in Mengen, bezogen auf die Gesamtmenge der Ausgangsverbindungen (la) und (Ib), im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 20 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,01 Gew.-% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 Gew. -% bis 15 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,5 Gew. -% bis 10 Gew.-%, eingesetzt werden.

Dabei kann die Umesterung in Gegenwart eines Enzyms als Katalysator insbesondere bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (II) der Rest R ⁴ einen Rest CrC ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C _2i -Alkyl- C(O) - , darstellt, das 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäure-Derivat der allgemeinen Formel (II) erhältlich ist und/oder erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0)0R ⁵ (IV)

wobei in der allgemeinen Formel (IV) der Rest R ⁵ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere Wasserstoff oder ein CrC4-Alkyl, insbesondere ein CrC4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, darstellt, mit mindestens einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V)

R ¹⁵ - C(O) - O - C(O) - R ¹⁶ (V)

wobei in der in der allgemeinen Formel (V) die Reste R ¹⁵ und R ¹⁶ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander einen Rest C Cso-Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C _2i -Alkyl- C(O) - , darstellen,

gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse für den Fall, dass R ⁵ Wasserstoff darstellt.

Insbesondere kann dabei die Umsetzung der mindestens einen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit dem mit mindestens einen Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V) bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 150 °C, insbesondere im Bereich von 70 bis 120 °C, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 100 °C, durchgeführt werden.

Weiterhin kann die Umsetzung der mindestens einen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit dem mit mindestens einen Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V) bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden.

Insbesondere wird bei der Umsetzung der mindestens einen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit dem mit mindestens einen Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V) gleichzeitig eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (VI)

R ¹⁷ - C(0) - 0H (VI)

wobei der Rest R ¹⁷ einen Rest R ¹⁵ oder R ¹⁶ jeweils mit der zuvor angegebenen Bedeutung darstellt, gebildet. Insbesondere kann die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (VI) während oder nach erfolgter Umsetzung, insbesondere nach erfolgter Umsetzung, entfernt werden, vorzugsweise destillativ. Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann es vorgesehen sein, dass für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (V) die Reste R ¹⁵ und R ¹⁶ voneinander verschieden sind, und/oder für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (V) die Reste R ¹⁵ und R ¹⁶ jeweils einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen darstellen, das Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V) erhältlich ist und/oder erhalten wird durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit mindestens einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII)

R ¹⁸ - C(O) - OH (VII)

wobei der Rest R ¹⁸ einen Rest R ¹⁵ oder R ¹⁶ jeweils mit der zuvor angegebenen Bedeutung darstellt, jedoch mit der Maßgabe, dass die Reste R ¹⁵ und R ¹⁶ voneinander verschieden sind und/oder dass die Reste R ¹⁵ und R ¹⁶ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen darstellen.

Insbesondere erfolgt die Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit der mindestens einen Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) entsprechend der Reaktionsgleichung

2 CH COOH

[CH ₃ - C(0)] ₂ O + 2 R ¹⁸ -C(0)-0H - » R ¹⁸ - C(O) - O - C(O) - R ¹⁸

Dabei kann die Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit der mindestens einen Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 150 °C, insbesondere im Bereich von 70 bis 120 °C, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 100 °C, durchgeführt werden.

Die Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit der mindestens einen Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) kann insbesondere bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden.

Nach dieser Synthese kann insbesondere ein symmetrisches Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden. Insbesondere können in der allgemeinen Formel (V) die Reste R ¹⁵ und R ¹⁶ identisch sein und einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen darstellen. Gemäß einer alternativen Ausführungsform kann nach dieser Synthese aber auch ein unsymmetrisches Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden. Insbesondere können in der allgemeinen Formel (V) die Reste R ¹⁵ und R ¹⁶ voneinander verschieden sein. Vorzugsweise können dabei in der allgemeinen Formel (V) die Reste R ¹⁵ und R ¹⁶ jeweils einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen darstellen.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens kann für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (II) der Rest R ⁵ Wasserstoff bezeichnet, anstelle der freien Säure deren Anhydrid der allgemeinen Formel (lla)

[ CH ₃ - CH(0R ⁴ ) - CH ₂ - C(0) ] ₂ 0 (lla)

wobei in der allgemeinen Formel (lla) der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat,

als Ausgangsverbindung bzw. Edukt (II) eingesetzt werden.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens werden als Reaktionsprodukt ein oder mehrere Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest C-i-C-n-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest CrC ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt (und vorzugsweise mit der weiteren Maßgabe dass für den Fall, dass alle Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellen, bei mindestens einem der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ im Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - der Rest R ⁴ keinen Wasserstoff darstellt),

erhalten. Insbesondere können im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens als Reaktionsprodukt ein oder mehrere Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C-i-Cn-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C- _|2 -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C-i9-C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest Ci-C3o-Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci-C _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ -i-Alkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt.

erhalten werden.

Insbesondere können im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens als Reaktionsprodukt als Reaktionsprodukt ein oder mehrere Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - , · einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci9-C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest CrC ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C _2i -Alkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass zwei Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest

CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellen,

erhalten werden. Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen

Herstellungsverfahrens können als Reaktionsprodukt ein oder mehrere

Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder

3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

· einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest CrC ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass zwei Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest

CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellen,

erhalten werden. Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können als Reaktionsprodukt ein oder mehrere Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder

3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , · einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest CrC ₃₀ -Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass zwei Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellen,

erhalten wird/werden. Gemäß einer wiederum weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können als Reaktionsprodukt ein oder mehrere Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder

3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

· einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest CrC ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt,

erhalten werden.

Gemäß einer wiederum noch weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können als Reaktionsprodukt ein oder mehrere Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder

3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

· einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest CrC ₃₀ -Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen

Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt,

erhalten werden. Weiterhin können gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens als Reaktionsprodukt ein oder mehrere

Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder

3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

· einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest CrC ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen

Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt,

erhalten werden. Schließlich können gemäß einer wiederum anderen besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens als Reaktionsprodukt ein oder mehrere Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - , · einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest CrC ₃₀ -Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen

Rest CH ₃ — CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt und dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - , darstellt und dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest C- _|2 -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , darstellt,

erhalten werden. Wie zuvor bereits ausgeführt, wird üblicherweise das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt (d. h. also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction). Dies hat den Vorteil, dass die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt sind und kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden muss. Überraschenderweise verläuft das Verfahren bzw. die Reaktion dennoch mit hohen Umsätzen und Ausbeuten und zumindest im Wesentlichen ohne signifikante Nebenproduktbildung.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird rein beispielhaft und nicht beschränkend durch das folgende allgemeine Reaktionsschema veranschaulicht. Darin bezeichnen der Rest R ¹ ' einen Ci2-C29-Alkylrest, der Rest R ² ' einen Ci-Cn-Alkylrest und der Rest R ³ ' Wasserstoff oder einen Rest CrCso-Alkyl - C(O) -, insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C3-C2i-Alkyl- C(O) - . Ein Rest R ² '-MCT-ÖI bezeichnet ein

Triglycerid mit dem Rest R ² '. Ein Rest R ¹ -MCT-ÖI bezeichnet ein Triglycerid mit dem Rest R ¹ '. 3-Acetoxy-BHB-Anhydrid ist das Anhydrid der 3-Acetoxybuttersäure. 3-R ³ '-BHB-EE ist der 3-Acetoxybuttersäureethylester. Die Abkürzung "Kat" steht für einen Katalysator (z. B. Enzym oder chemischer Katalysator wie Alkoholat etc.). Wie das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht, lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren unterschiedliche Triglyderide von 3-BHB erhalten, welche weiter randomisiert werden können, insbesondere z. B. mit mittel- und/oder langkettigen Triglyceriden bzw. Fettsäuren, insbesondere mit sogenannten Fischölen.

Weiterer Gegenstand - gemäß einem z w e i t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt (d. h. ein oder mehrere Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten) (vgl. Ansprüche 36 bis 47).

Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, wie in den Ansprüchen 48 bis 56 definiert.

Insbesondere ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem

Erfindungsaspekt ein Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid,

wobei das Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipid der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III)

wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , · einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest CrC ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt (und vorzugsweise mit der weiteren Maßgabe dass für den Fall, dass alle Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellen, bei mindestens einem der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ im Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - der Rest R ⁴ keinen Wasserstoff darstellt),

entspricht. Weiterhin ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ein Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid, insbesondere wie zuvor definiert, wobei das Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipid der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III)

wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C Cu-Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C- _|2 -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C- _|9 -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

· einen Rest vom Typ lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest C C3o-Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci-C ₂ rAlkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt.

entspricht.

Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ist ein Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid, insbesondere wie zuvor definiert, wobei das Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipid der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , • einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , wohn der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest C-i-C ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass zwei Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest

CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellen,

entspricht. Ein ebenfalls weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ist ein Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid, insbesondere wie zuvor definiert, wobei das Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipid der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest CrC ₃₀ -Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass zwei Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellen,

entspricht.

Darüber hinaus ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem

Erfindungsaspekt auch ein Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von

3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid, insbesondere wie zuvor definiert,

wobei das Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipid der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci9-C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest Ci-C ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C _2i -Alkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass zwei Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellen,

entspricht.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ist ein Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid, insbesondere wie zuvor definiert,

wobei das Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipid der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - , · einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest Ci-C ₃₀ -Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C _2i -Alkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen

Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt,

entspricht. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ein Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid, insbesondere wie zuvor definiert,

wobei das Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipid der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest Ci-C ₃₀ -Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt,

entspricht.

Auch betrifft die vorliegende Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ein Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid, insbesondere wie zuvor definiert,

wobei das Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipid der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest CrC ₃₀ -Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C ₂ rAlkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt,

entspricht. Schließlich ist wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ein Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid, insbesondere wie zuvor definiert,

wobei das Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipid der allgemeinen Formel (III)

R ⁶ 0 - CH ₂ - CH(0R ⁷ ) - CH ₂ - 0R ⁸ (III)

wobei in der allgemeinen Formel (III) die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , gleich oder verschieden, jeweils unabhängig voneinander

• einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest Ci ₂ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci9-C ₂₉ -Alkyl- C(O) - ,

• einen Rest CH ₃ - CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - , worin der Rest R ⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere wobei der Rest R ⁴ Wasserstoff oder einen Rest Ci-C ₃ o-Alkyl- C(O) - , insbesondere CrC _2i -Alkyl- C(O) - , vorzugsweise C ₃ -C _2i -Alkyl- C(O) - , darstellt,

darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CH ₃ — CH(OR ⁴ ) - CH ₂ - C(O) - darstellt und dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest CrCu-Alkyl- C(O) - , insbesondere C ₂ -Cn-Alkyl- C(O) - , darstellt und dass einer der Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ einen Rest C- _|2 -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , insbesondere Ci ₉ -C ₂₉ -Alkyl- C(O) - , darstellt,

entspricht. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ist ein Gemisch, welches mindestens zwei voneinander verschiedene Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder

3-Alkoxybuttersäuren enthalten, wie zuvor definiert, umfasst. Insbesondere ist wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ein Gemisch, welches mindestens drei voneinander verschiedene Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, wie zuvor definiert, umfasst. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder

3-Alkoxybuttersäuren enthalten, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, weist bzw. weisen gegenüber dem Stand der Technik eine Vielzahl von Vorteilen und Besonderheiten auf: Wie die Anmelderin überraschend herausgefunden hat, eignet sich das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktions produkt, wie zuvor definiert, und/oder die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, insbesondere als Präkursor bzw. Metabolit von 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen, da dieses bzw. diese einerseits physiologisch, insbesondere im Magen/Darm-Trakt, zu 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen umgesetzt wird/werden und andererseits gleichzeitig eine gute physiologische Kompatibilität bzw. Verträglichkeit aufweist/aufweisen, insbesondere im Hinblick auf Nichttoxizität und akzeptable organoleptische Eigenschaften.

Darüber hinaus ist/sind das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, ohne Weiteres auf synthetischem Wege auch in großtechnischem Maßstab zugänglich bzw. verfügbar, und zwar auch mit der erforderlichen pharmazeutischen bzw. pharmakologischen Qualität.

Zudem kann/können das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, erforderlichenfalls in enantiomerenreiner bzw. enantiomerenangereicherter Form bereitgestellt werden. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Lipide, welche Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthalten, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, stellt/stellen somit ein effizientes pharmakologisches Wirkstoff-Target im Rahmen einer Ketokörper-Therapie des menschlichen oder tierischen Körpers dar.

Nachfolgend werden noch die übrigen Erfindungsaspekte weiterführende erläutert und im Detail beschrieben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem d r i t t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere ein Arzneimittel oder Medikament, welche(s) ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes

Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder mindestens ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder

3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid, wie zuvor definiert, und/oder ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes

Gemisch, wie zuvor definiert, umfasst. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers. Hierbei kann es sich insbesondere um Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere

Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom, Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus

Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoffwechselerkrankungen wie Glucosetransporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL- FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase-Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell-Lymphome, Astrozytome und Glioblastome, HIV, rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick-Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien, handeln.

Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem v i e r t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes

Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder mindestens ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes

Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid, wie zuvor definiert, und/oder ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes

Gemisch, wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen

Behandlung bzw. zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom, Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoffwechselerkrankungen wie Glucose- transporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL-FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase-Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell- Lymphome, Astrozytome und Glioblastome, HIV, rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick-Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien. Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem f ü n f t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, und/oder mindestens eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltenden Lipids, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Gemischs, wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom,

Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoffwechselerkrankungen wie Glucosetransporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL- FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase-Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell-Lymphome, Astrozytome und

Glioblastome, HIV, rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick-Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien.

Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem s e c h s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs- gemäßen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, und/oder mindestens eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltenden Lipids, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemä- ßen Gemischs, wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Anwendung von/bei katabolen Stoff wechsellagen, wie Hunger, Diäten oder kohlenhydratarmer Ernährung. Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem s i e b t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis, welches ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder mindestens ein nach dem erfindungsgemäßen

Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltendes Lipid, wie zuvor definiert, und/oder ein nach dem erfindungsgemäßen

Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Gemisch, wie zuvor definiert, umfasst.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann das Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis insbesondere ein Nahrungsergänzungsmittel, ein funktionelles Lebensmittel ( Functional Food), ein Novel Food, ein Lebensmittelzusatzstoff, ein Nahrungszusatz, ein diätetisches Lebensmittel, ein Power-Snack, ein Appetitzügler oder ein Kraft- und/oder Ausdauersport-Supplement sein.

Schließlich ist wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem a c h t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltenden Lipids, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Gemischs, wie zuvor definiert, in einem Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis. Gemäß diesem Erfindungsaspekt kann das Nahrungsmittel- und/oder

Lebensmittelerzeugnis insbesondere ein Nahrungsergänzungsmittel, ein funktionelles Lebensmittel ( Functional Food), ein Novel Food, ein Lebensmittelzusatzstoff, ein Nahrungszusatz, ein diätetisches Lebensmittel, ein Power-Snack, ein Appetitzügler oder ein Kraft- und/oder Ausdauersport-Supplement sein. Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne Weiteres erkennbar oder realisierbar, ohne dass er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht, welche die vorliegende Erfindung jedoch keinesfalls beschränken sollen, sondern lediglich die beispielhafte und nichtlimitierende Durchführungsweise und Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung erläutern sollen.

AUSFÜHRUNGSBEISPIELE:

Herstellungsbeispiele

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht. Die diesbezüglichen Reaktionsschemata sind im allgemeinen Beschreibungsteil dargestellt und erläutert.

Beispiel 1 :

Herstellung von gemischten Triglyceriden mit Ketten auf Basis von Long Chain Fatty Acid (LCFA), Medium Chain Fatty Acid (MCFA) und 3-Hydroxy- buttersäure (BHB bzw. 3-BHB) (d. h. gemischte Long Chain Fatty Acid (LCFA),

Medium Chain Fatty Acid (MCFA) und 3-Hydroxybuttersäure(3-BHB)-

Triglyceride)

In einem 2.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 500 g eines mittelkettigen Triglycerids (Cs / C-io Fettsäure enthaltendes Triglycerid, Verhältnis 60 % / 40 %) und 900 g eines langkettigen, raffinierten, gebleichten und desodorisierten Fischöls (EPA / DHA-Gehalt 20 bis 50 %, Verhältnis 50 : 50) unter Rühren bei 50 bis 70 °C und unter Vakuum (< 100 mbar) für 12 bis 24 h mittels 14 g immobilisiertem Enzym (CALB) zur Reaktion gebracht. Danach wird das Enzym abfiltriert. Das Reaktionsprodukt ist ein randomisiertes LCF / MCF-Triglycerid.

In einem 2.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 1 .000 g des oben hergestellten, randomisierten LCF / MCF-Triglycerids mit 500 g (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäureethylester (3-BHB- Ethylester) und 15 g immobilisiertem Enzym (CALB, z. B. immobilisiertes Enzym, wie z. B. CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, z. B. Novozym ^® 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck oder Lipozym ^® 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.) bei 50 bis 70 °C und unter Vakuum (< 500 mbar) für 24 bis 36 h umgeestert. Danach wird das Enzym abfiltriert.

Das Reaktionsprodukt ist ein LCF / MCF / 3-BHB-Triglycerid bzw. ein strukturiertes Lipid.

Spaltungsversuche (Spaltversuche) dieses Reaktionsprodukts in einem Magen- oder Darmmedium (FaSSGF-Medium, welches den Magen simuliert, oder FaSSIF- Medium, welches den Darmtrakt simuliert), jeweils in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Pankreatin, belegen die Spaltung zu 3-BHB in freier Form. Diese Spaltungsversuche belegen, dass erfindungsgemäße Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide (hier konkret das erhaltene Reaktionsprodukt) effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.

Beispiel 2:

Herstellung von gemischten Triglyceriden mit Ketten auf Basis von Long

Chain Fatty Acid (LCFA) und 3-Hydroxybuttersäure (BHB bzw. 3-BHB) (d. h. gemischte Long Chain Fatty Acid (LCFA) und 3-Hydroxybuttersäure(3-BHB)-

Triglyceride)

In einem 1.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 500 g eines langkettigen, raffinierten, gebleichten und desodorisierten Fischöls (EPA / DHA Gehalt 20 bis 50 %, Verhältnis 50 : 50) mit 200 g (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäureethylester (3-BHB-Ethylester) und 15 g immobilisiertem Enzym (CALB) bei 50 bis 70 °C und unter Vakuum (< 500 mbar) für 24 bis 36 h umgeestert. Danach wird das Enzym abfiltriert.

Das Reaktionsprodukt ist ein LCF / 3-BHB-Triglycerid bzw. ein strukturiertes Lipid.

Spaltungsversuche (Spaltversuche) dieses Reaktionsprodukts in einem Magen- oder Darmmedium (FaSSGF-Medium, welches den Magen simuliert, oder FaSSIF- Medium, welches den Darmtrakt simuliert), jeweils in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Pankreatin, belegen die Spaltung zu 3-BHB in freier Form. Diese Spaltungsversuche belegen, dass erfindungsgemäße Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide (hier konkret das erhaltene Reaktionsprodukt) effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen. Beispiel 3:

Herstellung von gemischten Medium Chain Fatty Acid (MCFA) / 3-Hydroxy- buttersäure(3-BHB)-Triglyceriden

In einem 1.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 500 g mittelkettiges Triglycerid (Cs / O- -Fettsäure enthaltendes Triglycerid, Verhältnis 60 % / 40 %) mit 120 g (R)/(S)-3-Hydroxy- buttersäureethylester (3-BHB-Ethylester) und 15 g immobilisiertem Enzym (CALB) bei 50 bis 70 °C und unter Vakuum (< 500 mbar) für 24 bis 36 h umgeestert. Danach wird das Enzym abfiltriert.

Das Reaktionsprodukt ist ein MCF / 3-BHB-Triglycerid bzw. ein strukturiertes Lipid.

Spaltungsversuche (Spaltversuche) dieses Reaktionsprodukts in einem Magen- oder Darmmedium (FaSSGF-Medium, welches den Magen simuliert, oder FaSSIF- Medium, welches den Darmtrakt simuliert), jeweils in Anwesenheit oder in

Abwesenheit von Pankreatin, belegen die Spaltung zu 3-BHB in freier Form. Diese Spaltungsversuche belegen, dass erfindungsgemäße Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide (hier konkret das erhaltene Reaktionsprodukt) effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.

Beispiel 4:

Herstellung von gemischten Medium Chain Fatty Acid (MCFA) und 3-Acetoxy- buttersäure(Ac-BHB)-Triglyceriden aus Partialglyceriden und 3-Acetoxy- buttersäure-Anhydriden

In einem 1.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 25 g einer (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäure (3-BHB) in 95 g Essigsäure vorgelegt. Zu der Reaktionsmischung werden bei 80 °C unter N ₂ - Atmosphäre 90 g Essigsäureanhydrid innerhalb von einer Stunde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 80 °C für weitere 4 bis 5 h gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden bei 80 °C 3 g eines mittelkettigen Mono-/Di-Glycerids (Cs / Cio-Fettsäure im Verhältnis 60 % / 40 %; Glyceridverteilung: Monoester 30 bis 70 %, Di-Ester 10 bis 30 %, Tri-Ester 1 bis 5 %) hinzugegeben und für 4 bis 5 h gerührt. Die entstehende 3-Acetoxybuttersäure bzw. Essigsäure wird im Vakuum (< 50 mbar) bei 100 bis 120 °C abdestilliert.

Das Reaktionsprodukt ist ein MCF / 3-Acetoxy-BHB-Triglycerid. Spaltungsversuche (Spaltversuche) dieses Reaktionsprodukts in einem Magen- oder Darmmedium (FaSSGF-Medium, welches den Magen simuliert, oder FaSSIF- Medium, welches den Darmtrakt simuliert), jeweils in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Pankreatin, belegen die Spaltung zu 3-BHB in freier Form. Diese Spaltungsversuche belegen, dass erfindungsgemäße Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide (hier konkret das erhaltene Reaktionsprodukt) effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.

Beispiel 5:

Herstellung von gemischten Long Chain Fatty Acid (LCFA) und 3-Acetoxy- buttersäure(Ac-BHB)-Triglyceriden aus Partialglyceriden und 3-Acetoxy- butte rsäure-Anhydriden

In einem 1.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 500 g eines langkettigen, raffinierten, gebleichten und desodorisierten Fischöls (EPA / DHA Gehalt 20 bis 50 %, Verhältnis 50 : 50) mit 250 g Wasser 0,4 g Enzym Lipase bei 40 °C unter Rühren und N ₂ -Atmosphäre 8 bis 12 h selektiv gespalten. Es werden hauptsächlich Fettsäuren < C ₂ o abgespalten.

Danach werden die Phasen getrennt und die organische Phase filtriert. Die organischen Phase besteht aus freien Fettsäuren (hauptsächlich < C ₂ o) und Mono-, Di- und Triglyceriden von LCFA (> C ₂ o). Die freien Fettsäuren (< C ₂ o) werden vom Reaktionsgemisch mittels Kurzweg-Destillation (KD) unter Vakuum und bei Temperaturen von 140 bis 180 °C abdestilliert. Es wird ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden von LCFA (> C ₂ o) erhalten.

In einem 1.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 25 g einer (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäure (3-BHB) in 95 g Essigsäure vorgelegt. Zu der Reaktionsmischung werden bei 80 °C unter N ₂ - Atomosphäre 90 g Essigsäureanhydrid innerhalb von einer Stunde zu getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 80 °C für weitere 4 bis 5 h gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden bei 80 °C 2 g des oben hergestellten Gemisches aus Mono-, Di- und Triglyceriden von LCFA (> C ₂ o) hinzugegeben und für 4 bis 5 h gerührt. Die entstehende 3-Acetoxybuttersäure bzw. Essigsäure wird im Vakuum (< 50 mbar) bei 100 bis 120 °C abdestilliert.

Das Reaktionsprodukt ist ein LCF / Acetyl-BHB-Triglycerid (3-Acetoxy-BHB- Triglycerid). Spaltungsversuche (Spaltversuche) dieses Reaktionsprodukts in einem Magen- oder Darmmedium (FaSSGF-Medium, welches den Magen simuliert, oder FaSSIF- Medium, welches den Darmtrakt simuliert), jeweils in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Pankreatin, belegen die Spaltung zu 3-BHB in freier Form. Diese Spaltungsversuche belegen, dass erfindungsgemäße Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide (hier konkret das erhaltene Reaktionsprodukt) effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.

Beispiel 6:

Herstellung von gemischten Long Chain Fatty Acid (LCFA), Medium Chain

Fatty Acid (MCFA) und 3-Acetoxybuttersäure(Ac-BHB)-Triglyceriden aus Partialglyceriden und 3-Acetoxybuttersäure-Anhydriden

In einem 1.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 500 g eines langkettigen, raffinierten, gebleichten und desodorisierten Fischöls (EPA / DHA Gehalt 20 bis 50 %, Verhältnis 50 : 50) mit 250 g Wasser 0,4 g Enzym Lipase bei 40 °C unter Rühren und N ₂ -Atmosphäre 8 bis 12 h selektiv gespalten. Es werden hauptsächlich Fettsäuren < C ₂ o abgespalten.

Danach werden die Phasen getrennt und die organische Phase filtriert. Die organischen Phase besteht aus freien Fettsäuren (hauptsächlich < C ₂ o) und Mono-, Di- und Triglyceriden von LCFA (> C ₂ o). Die freien Fettsäuren (< C ₂ o) werden vom Reaktionsgemisch mittels Kurzweg-Destillation (KD) unter Vakuum und bei Temperaturen von 140 bis 180 °C abdestilliert. Es wird ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden von LCFA (> C ₂ o) erhalten.

In einem 1.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 25 g einer (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäure (3-BHB) in 95 g Essigsäure vorgelegt. Zu der Reaktionsmischung werden bei 80 °C unter N ₂ - Atomosphäre 90 g Essigsäureanhydrid innerhalb von einer Stunde zu getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 80 °C für weitere 4 bis 5 h gerührt. Zu der Reaktions mischung werden bei 80 °C 30 g des oben hergestellten Gemisches aus Mono-, Di- und Triglyceriden von LCFA (> C ₂ o) und 7,5 g eines mittelkettigen Mono-/Di- Glycerids (Cs / Cio-Fettsäuren, Verhältnis 60 % / 40 %; Glyceridverteilung: Mono- Ester 30 bis 70 %, Di-Ester 10 bis 30 %, Tri-Ester 1 bis 5 %) hinzugegeben und für 4 bis 5 h gerührt. Die entstehende 3-Acetoxybuttersäure wird im Vakuum (< 50 mbar) bei 100 bis 120 °C abdestilliert. Das verbleibende Reaktionsprodukt wird nun mit immobilisiertem Enzym (CALB) bei 40 °C unter Rühren und N ₂ -Atmosphäre 8 bis 12 h randomisiert.

Das Reaktionsprodukt ist ein LCF / MCF / Acetyl-BHB-Triglycerid (3-Acetoxy-BHB- Triglycerid).

Spaltungsversuche (Spaltversuche) dieses Reaktionsprodukts in einem Magen- oder Darmmedium (FaSSGF-Medium, welches den Magen simuliert, oder FaSSIF- Medium, welches den Darmtrakt simuliert), jeweils in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Pankreatin, belegen die Spaltung zu 3-BHB in freier Form. Diese Spaltungsversuche belegen, dass erfindungsgemäße Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide (hier konkret das erhaltene Reaktionsprodukt) effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.

Beispiel 7:

Herstellung von gemischten Long Chain Fatty Acid (LCFA), Medium Chain Fatty Acid (MCFA) und 3-Hydroxybuttersäure(3-BHB)-Triglyceriden aus

Partialglyceriden

In einem 1.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 500 g eines langkettigen, raffinierten, gebleichten und desodorisierten Fischöls (EPA / DHA-Gehalt 20 bis 50 %, Verhältnis 50:50) mit 250 g Wasser 0,4 g Enzym Lipase bei 40 °C unter Rühren und N ₂ -Atmosphäre 8 bis

12 h selektiv gespalten. Es werden hauptsächlich Fettsäuren < C ₂ o abgespalten. Danach werden die Phasen getrennt und die organische Phase filtriert. Die organischen Phase besteht aus freien Fettsäuren (hauptsächlich < C20) und Mono-, Di- und Triglyceriden von LCFA (> C ₂ o). Die freien Fettsäuren (< C ₂ o) werden vom Reaktionsgemisch mittels Kurzweg-Destillation (KD) unter Vakuum und bei Temperaturen von 140 bis 180 °C ab destilliert. Es wird ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden von LCFA (> C ₂ o) erhalten.

In einem 250-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 50 g des oben hergestellten Gemisches aus Mono-, Di- und Triglyceriden von LCFA (> C ₂ o), 25 g eines mittelkettigen Mono-, Di-Glycerids (Cs / Cio-Fettsäuren Verhältnis 60 % / 40 %; Glyceridverteilung: Mono-Ester 30 bis 70 %, Di-Ester 10 bis 30 %, Triglycerid 1 bis 5 %) und 35 g (R)/(S)-3-Hydroxy- buttersäureethylester (3-BHB-Ethylester) bei 50 bis 70 °C, unter Vakuum (< 500 mbar) mittels 0,85 g immobilisiertem Enzym (CALB) umgeestert.

Das Reaktionsprodukt ist ein LCF / MCF / 3-BHB-Triglycerid.

Spaltungsversuche (Spaltversuche) dieses Reaktionsprodukts in einem Magen- oder Darmmedium (FaSSGF-Medium, welches den Magen simuliert, oder FaSSIF- Medium, welches den Darmtrakt simuliert), jeweils in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Pankreatin, belegen die Spaltung zu 3-BHB in freier Form. Diese Spaltungsversuche belegen, dass erfindungsgemäße Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxybuttersäuren enthaltende Lipide (hier konkret das erhaltene Reaktionsprodukt) effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.

Beispiel 8:

Herstellung von 3-Acetoxybuttersäureethylester (3-Ac-BHB-Ethylester) und nachfolgende Umsetzung

In einem 250-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und

Destillationsbrücke werden 50 g (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäureethylester

(racemischer 3-BHB-Ethylester) und 55 g Essigsäureanhydrid vorgelegt. Das

Reaktionsgemisch wird bei 100 °C unter Rühren und unter Rückfluss für 10 h zur

Reaktion gebracht. Danach werden die entstandene Essigsäure sowie überschüssiges Essigsäureanhydrid unter Vakuum abdestilliert. Es wird ein

3-Acetoxybuttersäureethylester mit 98 % Reinheit erhalten. Die Charakterisierung erfolgt mittels Gaschromatographie (GC) und GC-MS-Analyse (Gaschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung). Die Ergebnisse des Umsatz/Zeit-Verlaufs sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Die weitere Umsetzung von 3-Acetoxybuttersäureethylester (3-Ac-BHB-Ethylester) und Anwendungsversuche sind nachfolgend geschildert: Im Weiteren kann gezeigt werden, dass der auf diese Weise erhaltene 3-Acetoxybuttersäureethylester mit

Enzym als Katalysator (z. B. immobilisiertes Enzym, wie z. B. CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, z. B. Novozym 435 von der Fa.

Sigma-Aldrich bzw. Merck oder Lipozym 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.) in einer Umesterung zu Glyceriden als Edukt eigesetzt werden kann (Umsetzung bei

50 bis 70 °C, 24 h 1 Gew.-% Enzym). Als weiteres Edukt wird Triacetin eingesetzt; da dieses bereits Acetylgruppen enthält, bilden sich bei einer etwaigen Umesterung an der bereits acetylierten OH-Gruppe des 3-BHB-Ethylesters keine unerwünschten

Nebenprodukte. Als Koppelprodukt bildet sich nur Essigsäureethylester

(Ethylacetat), welcher ohne Weiteres entfernt werden kann. Es entsteht ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der 3-Acetoxybuttersäure. Dieses Produkt ist ein

Analogon bzw. eine Modellsubstanz zu den erfindungsgemäßen Produkten.

Spaltungsversuche (Spaltversuche) dieses Gemischs in einem Magen- oder Darmmedium (FaSSGF-Medium, welches den Magen simuliert, oder FaSSIF- Medium, welches den Darmtrakt simuliert), jeweils in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Pankreatin, belegen die Spaltung zu 3-BHB in freier Form (Spaltungskaskade von Triglycerid über Diglycerid zu Monoglycerid zu freier 3-BHB). Diese Spaltungsversuche belegen, dass auch die Glyceride der verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.

Beispiel 9:

Weitere Herstellungsbeispiele: Carbonsäureanhydrid-Synthese (Edukt)

Nach dem beschriebenen Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahren werden zunächst jeweils die Carbonsäureanhydride von Heptansäure (C -Säure), Laurinsäure (Ci ₂ -Säure) und Ölsäure (Ci ₈ -Säure) hergestellt.

Für die Herstellung des Carbonsäureanhydrids von Heptansäure (C -Säure) werden in einem 2.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und

Destillationsbrücke 860 g Heptansäure vorgelegt und bei 90 °C 445 g Essigsäureanhydrid unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird danach bei 130 °C unter Rückfluss für 6 h unter Rühren zur Reaktion gebracht. Danach werden die entstandene Essigsäure sowie das überschüssige Essigsäureanhydrid unter Vakuum abdestilliert. Es wird das Heptansäureanhydrid erhalten. Die

Charakterisierung erfolgt mittels GC und GC-MS.

In entsprechender Weise werden die Carbonsäureanhydride von Laurinsäure (Ci ₂ -Säure) und Ölsäure (Ci ₈ -Säure) hergestellt.

Nachfolgend wird - entsprechend der zuvor beschriebenen Herstellung von 3-Acetoxybuttersäureethylester - das betreffende Carbonsäureanhydrid mit 3-BHB- Ethylester umgesetzt, so dass jeweils die in 3-Position mit dem Carbonsäureanhydrid verkappten 3-BHB-Ethylester resultieren. Diese können als Edukte in den beschriebenen Synthesen eingesetzt werden.

Weitere physiologische Anwendunasversuche: /n-v/fro-Verdauversuche

Verdauversuche (Spalt- bzw. Spaltunasversuchel von erfindunasaemäßen

Verbindungen

Mittels Spaltungsversuchen wird gezeigt, dass erfindungsgemäß hergestellte Reaktionsprodukte bzw. deren Gemische (Reaktionsprodukte aus den vorherigen Beispielen 1 bis 7) im menschlichen gastrointestinalen Trakt gespalten werden können. Die wie zuvor beschrieben erhaltenen und aufgereinigten Reaktionsprodukte aus den Beispielen 1 bis 7 werden den nachfolgend beschriebenen Spaltungsversuchen unterzogen.

Für die Spaltungsversuche unter körpernahen Bedingungen werden zwei Medien untersucht:

• FaSSGF, welches den Magen simuliert

· FaSSIF, welches den Darmtrakt simuliert

Beide Medien stammen von der Firma Biorelevant ^® , Ltd., Großbritannien. Zusätzlich wird in einigen Experimenten beiden Medien jeweils Schweine-Pankrease zugesetzt (Panzytrat ^® 40.000, Fa. Allergan).

Die Ergebnisse der Spaltungsversuche in einem FaSSGF- bzw. FaSSIF-Medium mit

Panzytrat ^® und ohne Panzytrat ^® (jeweils 35 °C, 24 h) zeigen, dass alle Proben unter

FaSSGF-Bedingungen mit Panzytrat ^® und ohne Panzytrat ^® hydrolysieren; dies liegt hauptsächlich am niedrigen pH-Wert (pH = 1 ,6). Bei FaSSIF-Bedingungen findet eine geringere Umsetzung unter Verwendung von Panzytrat statt.

Bei allen Experimenten ist zu erkennen, dass die gewünschte freie Säure 3-BHB generiert wird. Der Umsatz/Zeit-Verlauf der wässrigen Spaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich Zunahme der Säurezahl über die Zeit, belegt die gewünschte Zersetzung der Edukte zu der freien Säure (3-BHB). Dies wird durch entsprechende Analytik bestätigt.

Die zuvor geschilderten Spaltungsversuche belegen, dass die erfindungsgemäßen, Struktureinheiten auf Basis von Glyceriden von 3-Hydroxy- und/oder 3-Alkoxy- buttersäuren enthaltenden Lipide effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, und zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.