3-Hydroxycarbonsäuren sowie deren Salzen und Estern

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Ketokörper und des damit zusammenhängenden Stoffwechsels sowie die Therapie von damit im

Zusammenhang stehenden Erkrankungen.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von verkappten oder blockierten 3-Hydroxybuttersäuren sowie deren Salzen und Estern sowie die auf diese Weise erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. verkappte oder blockierte 3-Hydroxybuttersäuren sowie deren Salze und Ester) und deren Verwendung, insbesondere in pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie Arzneimitteln oder Medikamenten, oder in Nahrungsmittel- und/oder

Lebensmittelerzeugnissen, sowie deren weitere Anwendungen bzw. Verwendungen.

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische

Zusammensetzungen, insbesondere Arzneimittel oder Medikamente, welche die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. verkappte oder blockierte 3-Hydroxybuttersäuren sowie deren Salze und Ester) umfassen, sowie deren Anwendungen bzw. Verwendungen.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnisse, insbesondere Nahrungsergänzungsmittel, funktionelle

Lebensmittel ( Functional Food), Novel Food, Lebensmittelzusatzstoffe,

Nahrungszusätze, diätetische Lebensmittel, Power-Snacks, Appetitzügler und Kraft- und/oder Ausdauersport-Supplements, welche die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. verkappte oder blockierte 3-Hydroxybuttersäuren sowie deren Salze und Ester) umfassen, sowie deren Anwendungen bzw. Verwendungen.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung spezieller Carbonsäureanhydride, welche sich als Edukte für das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren eignen. Im menschlichen Energiestoffwechsel ist Glucose der kurzfristig zur Verfügung stehende Energieträger, welcher in den Mitochondrien unter Freisetzung von Wasser und Kohlendioxid zu Energie verstoffwechselt wird. Bereits durch die Schlafperiode während der Nacht sind aber die Glycogenspeicher der Leber geleert. Jedoch benötigen vor allem das menschliche zentrale Nervensystem (ZNS) und das Herz eine permanente Energieversorgung.

Die physiologische Alternative zu Glucose, welche vor allem dem zentralen Nervensystem zur Verfügung steht, sind die sogenannten Ketokörper (synonym auch als Ketonkörper bezeichnet oder Englisch auch als "Keton Bodies" bezeichnet).

Der Begriff der Ketokörper ist insbesondere eine Sammelbezeichnung für drei Verbindungen, welche vor allem in katabolen Stoffwechsellagen (wie z. B. bei Hunger, Reduktionsdiät oder kohlenhydratarmer Ernährung) gebildet werden und unter Umständen zu einer Ketose führen. Unter den Begriff der Ketokörper fasst man insbesondere die drei Verbindungen Acetoacetat (synonym auch Acetacetat genannt) und Aceton sowie 3-Hydroxybuttersäure (nachfolgend synonym auch als beta-Hydroxybuttersäure oder BHB oder 3-BHB bezeichnet) bzw. deren Salz (d. h. 3-Hydroxybutyrat oder beta-Hydroxybutyrat) zusammen, wobei letztere Verbindung die bedeutendste der drei vorgenannten Verbindungen ist. 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salz kommt physiologisch als (R)-Enantiomer vor, d. h. als (R)-3- Hydroxybuttersäure (synonym auch (3R)-3-Hydroxybuttersäure genannt, um das

Chiralitätszentrum in 3-Position hervorzuheben) bzw. deren Salz.

Diese Ketokörper werden auch in großer Zahl beim Fasten oder Hungern physiologisch aus im Körper eingelagerten Lipiden durch Lipolyse bereitgestellt und ersetzen den Energieträger Glucose fast vollständig. Die Ketokörper werden in der Leber aus Acetyl-Coenzym A (= Acetyl-CoA) gebildet, welches aus der beta-Oxidation stammt; sie stellen eine transportable Form des Acetyl-Coenzyms A im menschliche Körper dar. Zur Verwertung der Ketokörper müssen sich Gehirn und Muskeln aber zunächst umstellen, indem sie Enzyme exprimieren, welche zur Rückwandlung von Ketokörpern in Acetyl- Coenzym A benötigt werden. Insbesondere in Hungerzeiten tragen die Ketokörper einen beträchtlichen Anteil zur Energiegewinnung bei. So ist es beispielsweise dem Gehirn nach einiger Zeit möglich, mit nur einem Drittel der Tagesmenge an Glucose auszukommen. Physiologisch erfolgt die Synthese der Ketokörper aus zwei Molekülen aktivierter Essigsäure in Form von Acetyl-Coenzym A, dem normalen Zwischenprodukt des Fettsäureabbaus, wobei zunächst mit Hilfe der Acetyl-Coenzym A- Acetyltransferase das Acetoacetyl-Coenzym A gebildet wird, welches unter Verwendung einer weiteren Acetyl-Coenzym A-Einheit und des Enzyms HMG-CoA- Synthase zum Zwischenprodukt 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) verlängert wird, wobei schließlich die HMG-CoA-Lyase das Acetoacetat abspaltet. Diese drei Schritte finden ausschließlich in den Mitochondrien der Leber statt (Lynenzyklus), wobei 3-Hydroxybutyrat schließlich im Zytosol durch die D-beta- Hydroxybutyrat-Dehydrogenase entsteht. HMG-CoA ist außerdem ein Endprodukt beim Abbau der Aminosäure Leucin, während Acetoacetat beim Abbau der Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin entsteht.

Durch spontane Decarboxylierung entsteht aus Acetoacetat Aceton; es ist gelegentlich im Atem von Diabetikern und Diäthaltenden wahrzunehmen. Es kann vom Körper nicht weiterverwendet werden. Der Anteil von Aceton an den Ketokörpern ist allerdings gering.

Acetoacetat wird also reduktiv in die physiologisch relevante Form der 3-Hydroxybuttersäure bzw. des 3-Hydroxybutyrats überführt, kann aber auch unter Kohlenstoffdioxidfreisetzung in das physiologisch unbrauchbare Aceton zerfallen, was bei einer schweren Ketose, einer Ketoacidose (z. B. bei Diabetes mellitus Typ 1 -Patienten ohne Insulinsubstitution), im Urin und in der Ausatemluft nachweisbar und olfaktorisch wahrnehmbar ist.

3-Hydroxybuttersäure wird derzeit im Bereich des Kraftsports als Natrium-, Magnesium- oder Calcium-Salz eingesetzt und in den Handel gebracht.

Jedoch ist 3-Hydroxybuttersäure für den Menschen evolutionär nicht oder in nur sehr geringer Menge bekannt, da Pflanzen keine 3-Hydroxybuttersäure produzieren und 3-Hydroxybuttersäure im tierischen Organismus nur bei toten ausgezehrten Tieren in der Ketose vorkommt, so dass 3-Hydroxybuttersäure bei peroraler Verabreichung Brechreiz auslöst. 3-Hydroxybuttersäure in Form der freien Säure sowie deren Salzen schmeckt zudem stark bitter und kann schweres Erbrechen und Übelkeit hervorrufen. Zudem können Patienten, vor allem Neugeborene, aber auch Erwachsene größere Mengen an Salzen der 3-Hydroxybuttersäure nicht permanent verkraften, da diese Verbindungen nierenschädigend wirken können. Außerdem ist die Plasmahalbwertszeit von 3-Hydroxybuttersäure und deren Salzen derart gering, dass selbst bei Einnahme von mehreren Gramm die Ketose nur für ca. drei bis vier Stunden vorhält, d. h. Patienten können insbesondere während der Nacht daher nicht von einer Therapie mit 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salzen kontinuierlich profitieren. Bei Stoffwechselerkrankungen kann dies zu lebensbedrohlichen Situationen führen.

Daher werden im Fall der Therapie derartiger Stoffwechselerkrankungen heute sogenannte mittelkettige Triglyceride, sogenannte MCTs, für die ketogene Therapie eingesetzt, d. h. es wird die metabolische Umwandlung von Capron-, Capryl- und Caprinsäure (d. h. von gesättigten linearen C ₆ -, C ₈ - und Ci ₀ -Fettsäuren) aus den korrespondierenden Triglyceriden beabsichtigt.

Grundsätzlich stellt aber aus pharmazeutischer und klinischer Hinsicht 3-Hydroxy- buttersäure demgegenüber ein wirksameres pharmazeutisch-pharmakologisches Zielmolekül, welches nach den Erkenntnissen des Standes der Technik prinzipiell für die Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen zum Einsatz kommen könnte, aber aufgrund seiner mangelnden physiologischen Kompatibilität dort nicht zum Einsatz kommen kann (z. B. bei Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, oder neurodegenerativen Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson etc., Fettstoffwechselerkrankungen usw.).

Die nachfolgende Tabelle veranschaulicht rein beispielhaft, aber keinesfalls beschränkend potentielle Therapiemöglichkeiten bzw. mögliche Indikationen für den Wirkstoff 3-Hydroxybuttersäure.

Daher ist es aus pharmazeutischer und klinischer Hinsicht wünschenswert, wirksame Präkursoren oder Metabolite auffinden zu können, welche physiologisch einen direkten oder indirekten Zugang zu 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salzen ermöglichen, insbesondere im physiologischen Stoffwechsel des menschlichen oder tierischen Körpers.

Folglich hat es im Stand der Technik nicht an Versuchen gefehlt, physiologisch geeignete Präkursoren oder Metaboliten für 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze aufzufinden. Bislang wurden im Stand der Technik jedoch keine effizienten diesbezüglichen Verbindungen aufgefunden. Auch ist ein diesbezüglicher Zugang zu solchen Verbindungen nach dem Stand der Technik bislang nicht bzw. nicht ohne Weiteres möglich. Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem liegt also in der Bereitstellung eines effizienten Herstellungsverfahrens von physiologisch geeigneten bzw. physiologisch kompatiblen Präkursoren und/oder Metaboliten von 3-Hydroxybuttersäure (d. h. beta-Hydroxybuttersäure bzw. BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salzen.

Ein solches Verfahren soll insbesondere die betreffenden BHB-Präkursoren und/oder BHB-Metaboliten in effizienter Weise zugänglich machen, insbesondere auch in größeren Mengen und ohne nennenswerte Mengen an toxischen Nebenprodukten.

In vollkommen überraschender Weise hat die Anmelderin nunmehr heraus gefunden, dass verkappte oder blockierte 3-Hydroxybuttersäuren sowie deren Salze und Ester, insbesondere die Ester verkappter oder blockierter 3-Hydroxybuttersäuren, einen effizienten und physiologisch wirksamen bzw. physiologisch kompatiblen Präkursor und/oder Metaboliten für den Ketokörper 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, und hat in diesem Zusammen hang ein effizientes Herstellungsverfahren für diese Verbindungen auffinden bzw. entwickeln können, welches einen direkten und wirksamen, insbesondere ökonomischen wie auch großtechnisch umsetzbaren Zugang zu diesen Verbindungen ermöglicht.

Zur Lösung des zuvor geschilderten Problems schlägt die vorliegende Erfindung daher - gemäß einem e r s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein Verfahren zur Herstellung von verkappter (blockierter) 3-Hydroxybuttersäure (beta- Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salzen oder Estern gemäß Anspruch 1 vor; weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Gegenstand der diesbezüglichen Verfahrensunteransprüche.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem z w e i t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliches Reaktionsprodukt gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 18) bzw. eine verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure (beta- Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salz oder Ester gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen (Ansprüche 25 bis 28) bzw. ein diesbezüglich erhältliches Gemisch von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäuren (beta-Hydroxybuttersäuren, BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salzen oder Estern gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen (Ansprüche 29 und 30); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem d r i t t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein Verfahren zur Herstellung eines Carbonsäureanhydrids gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 31 ); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand der diesbezüglichen Verfahrensunteransprüche.

Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem v i e r t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere Arzneimittel oder Medikament, gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 36); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs.

Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem f ü n f t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt bzw. eine erfindungsgemäße verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure (beta- Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salz oder Ester bzw. ein erfindungsgemäßes Gemisch von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäuren (beta-Hydroxybuttersäuren, BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salzen oder Estern zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch

(Anspruch 38).

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem s e c h s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts bzw. einer erfindungsgemäßen verkappten (blockierten)

3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salz oder Ester bzw. eines erfindungsgemäßen Gemischs von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäuren (beta-Hydroxybuttersäuren, BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salzen oder Estern zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 39).

Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem s i e b t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts bzw. einer erfindungsgemäßen verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salz oder Ester bzw. eines erfindungsgemäßen Gemischs von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäuren (beta-Hydroxybuttersäuren, BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salzen oder Estern gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 40).

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem a c h t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein Nahrungsmittel und/oder Lebensmittelerzeugnis gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 41 ); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnisses sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem n e u n t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts bzw. einer erfindungsgemäßen verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salz oder Ester bzw. eines erfindungsgemäßen Gemischs von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäuren (beta-Hydroxybuttersäuren, BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salzen oder Estern in einem Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 43); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verwendung sind Gegenstand des diesbezüglichen Verwendungsunteranspruchs. Es versteht sich bei den nachfolgenden Ausführungen von selbst, dass

Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt ausgeführt sind, selbstverständlich auch in Bezug auf die übrigen Erfindungsaspekte entsprechend gelten, ohne dass dies einer gesonderten

Erwähnung bedarf.

Des Weiteren versteht es sich von selbst, dass einzelne Aspekte und

Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung auch in beliebiger Kombination mit anderen Aspekten und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung als offenbart gelten und insbesondere auch eine beliebige Kombination von Merkmalen und Ausführungsformen, wie sie sich aus den Rückbezügen aller Patentansprüche ergibt, umfangreich als offenbart gilt, und zwar im Hinblick auf alle sich ergebenden Kombinationsmöglichkeiten.

Bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen Angaben, insbesondere relativen Mengen- oder Gewichtsangaben, ist weiterhin zu beachten, dass diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung vom Fachmann derart auszuwählen sind, dass sie sich in der Summe unter Einbeziehung aller Komponenten bzw. Inhaltsstoffe, insbesondere wie nachfolgend definiert, stets zu 100 % bzw. 100 Gew.-% ergänzen bzw. addieren; dies versteht sich aber für den Fachmann von selbst.

Im Übrigen gilt, dass der Fachmann - anwendungsbezogen oder aber einzelfall- bedingt - von den nachfolgend angeführten Bereichsangaben erforderlichenfalls abweichen kann, ohne dass er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.

Zudem gilt, dass alle im Folgenden genannten Werte- bzw. Parameterangaben oder dergleichen grundsätzlich mit genormten bzw. standardisierten oder explizit angegebenen Bestimmungsverfahren oder andernfalls mit dem Fachmann auf diesem Gebiet an sich geläufigen Bestimmungs- bzw. Messmethoden ermittelt bzw. bestimmt werden können.

Dies vorausgeschickt, wird die vorliegende Erfindung nunmehr nachfolgend im Detail erläutert. Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem e r s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein Verfahren zur Herstellung von verkappter

(= blockierter) 3-Hydroxybuttersäure (synonym auch als beta-Hydroxybuttersäure,

BHB bzw. 3-BHB bezeichnet) oder deren Salzen oder Estern,

wobei mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0)0R ¹ (I)

wobei in der allgemeinen Formel (I) der Rest R ¹ Wasserstoff oder ein CrC4-Alkyl, insbesondere ein CrC4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, darstellt,

mit mindestens einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II)

R ² - C(O) - O - C(O) - R ³ (II)

wobei in der in der allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ , jeweils unabhängig voneinander, ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC2i-Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC2i-Alkyl, besonders bevorzugt ein C3-C2i-Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl, darstellen,

umgesetzt wird, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse für den Fall, dass R ¹ Wasserstoff darstellt,

so dass als Reaktionsprodukt ein oder mehrere verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäuren und/oder deren Salze und/oder Ester der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ O - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) wobei in der allgemeinen Formel (III) der Rest R ⁴ einen Rest R ¹ mit der zuvor angegebenen Bedeutung oder ein Metallion, insbesondere Alkali- oder

Erdalkalimetallion, darstellt und der Rest R ⁵ einen Rest R ² oder R ³ jeweils mit der zuvor angegebenen Bedeutung darstellt,

erhalten wird bzw. werden. Wie zuvor ausgeführt, hat die Anmelderin nämlich vollkommen überraschend herausgefunden, dass die auf diese Weise hergestellten verkappten (= blockierten) 3-Hydroxybuttersäuren oder deren Salze oder Ester effiziente, da physiologisch verträgliche Präkursoren und/oder Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen darstellen, welche pharmazeutisch bzw. klinisch auch in größeren Mengen zum Einsatz kommen können, da sie physiologisch kompatibel sind.

Die vorgenannten verkappten (= blockierten) 3-Hydroxybuttersäuren oder deren Salze oder Ester, welche durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren erstmals in effizienter Weise zugänglich sind, stellen eine physiologisch und pharmakologisch relevante Alternative zu der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen dar.

Die Herstellung derartiger Verbindungen mittels herkömmlicher organischer Synthese ist komplex und aufwendig, da 3-Hydroxybuttersäure verstärkt zur Polymerisation und anderen unerwünschten Nebenreaktionen (z. B. Wasserabspaltung, Zersetzung etc.) neigt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung konnte erstmals ein effizient arbeitendes Herstellungsverfahren bereitgestellt werden, mit welchem sich verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäuren sowie deren Salze und Ester ohne unerwünschte Nebenreaktionen hersteilen lassen, insbesondere einstufig.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit erstmalig die Bereitstellung untoxischer verkappter (blockierter) 3-Hydroxybuttersäuren sowie deren Salzen und Estern aus an sich bekannten, kommerziell verfügbaren und vor allem physiologisch unbedenklichen Komponenten bzw. Edukten (Ausgangsverbindungen). Die resultierenden verkappten 3-Hydroxybuttersäuren sowie deren Salze und Ester können physiologisch, insbesondere im Magen und/oder im Darm, aufgespalten werden und das Zielmolekül "3-Hydroxy- buttersäure" bzw. deren Salze als Wirkstoff bzw. Wirkkomponente freisetzen bzw. generieren.

Darüber hinaus weisen die vorgenannten verkappten (blockierten) 3-Hydroxy- buttersäuren sowie deren Salze und Ester auch einen akzeptablen Geschmack auf, um eine Kompatibilität auch bei oraler Verabreichung größerer Mengen über einen längeren Zeitraum zu gewährleisten (z. B. Verabreichung von 50 g Tagesdosis oder mehr). Schließlich zeigen Untersuchungen der Anmelderin, dass die erfindungsgemäßen verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze oder Ester nicht nur selbst effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, sondern auch als Edukte für die Synthese weiterer Präkursoren bzw. Metabolite der freien Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze (z. B. Glyceride) verwendet werden können.

Gleichermaßen ermöglicht es das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, die verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäuren sowie deren Salze und Ester frei von toxischen Verunreinigungen bereitzustellen.

Darüber hinaus kann bei entsprechenden Ausgangsmaterialien die Herstellung auch enantioselektiv durchgeführt werden. So ermöglicht es beispielsweise das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, die biologisch relevante Form, d. h. das (R)-Enantiomer anzureichern, insbesondere durch Enzymkatalyse, um bei oraler Verabreichung das renale System von Patienten nicht zu belasten (d. h. Elimination über die Nieren). Grundsätzlich ist es aber auch möglich und kann es unter bestimmten Voraussetzungen zweckdienlich sein, das (S)-Enantiomer anzureichern.

Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, einschließlich optionaler Weiterverarbeitungs- bzw. Aufreinigungsverfahrensschritte, wirtschaftlich bzw. ökonomisch betreibbar und auch großtechnisch umsetzbar. Insbesondere verwendet das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren kommerziell verfügbare Edukte und ermöglicht darüber hinaus eine relativ einfache Verfahrensführung auch bei großtechnischer Umsetzung.

Im Gegensatz zu herkömmlichen Herstellungsverfahren des Standes der Technik kommt das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ohne komplexe Edukte aus und verläuft nur einstufig. Dennoch werden im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens exzellente Ausbeuten erzielt, wobei in gleicher Weise die Bildung von Nebenprodukten minimiert bzw. vermieden wird. Darüber ist das erfindungsgemäßen Verfahren einfach und wirtschaftlich. Insbesondere wird üblicherweise das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt (d. h. also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction)·, folglich sind die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt und es muss kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden. Es werden zudem auch keine toxischen Nebenprodukte gebildet. Das nachfolgende allgemeine Reaktionsschema veranschaulicht das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren (wobei in diesem die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ die zuvor angegebene Bedeutung haben und für den Fall der freien Säure, d. h. R ¹ = H, als Edukt der zwischengeschaltete Hydrolyseschritt nicht dargestellt ist):

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) entweder in racemischer Form oder aber in Form des (R)-Enantiomers eingesetzt werden. Die (R)-Konfiguration bezieht sich auf das chirale Kohlenstoffatom in 3-Position der Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Gemäß einer besonderen Ausführungsform ist die Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein Ester (d. h. in der obigen allgemeinen Formel (I) stellt der Rest R ¹ keinen Wasserstoff dar bzw. stellt der Rest R ¹ ein CrC ₄ -Alkyl dar).

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens kann in der obigen allgemeinen Formel (I) der Rest R ¹ Ethyl darstellen. Mit anderen Worten wird bei dieser bevorzugten Ausführungsform als Verbindung der allgemeinen Formel (I) 3-Hydroxybuttersäureethylester (Ethyl-3- hydroxybutyrat) der Formel CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(0)0C ₂ H eingesetzt. Für diese bevorzugte Ausführungsform, wonach die Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein Ethylester ist, kann das folgenden Reaktionsschema veranschaulichend für den Reaktionsverlauf bzw. -ablauf herangezogen werden (wobei in diesem Reaktionsschema die Reste R ² , R ³ und R ⁵ die zuvor angegebene Bedeutung haben):

Sofern gemäß einer alternativen besonderen Ausführungsform die Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein Säure ist (d. h. in der obigen allgemeinen Formel (I) stellt der Rest R ¹ Wasserstoff dar), kann das folgenden Reaktionsschema veranschaulichend für den Reaktionsverlauf bzw. -ablauf herangezogen werden (wobei in diesem Reaktionsschema die Reste R ² , R ³ und R ⁵ die zuvor angegebene Bedeutung haben), wobei die Darstellung rein beispielhaft eine saure oder neutrale Hydrolyse zeigt, welche zur freien Säure führt (wobei grundsätzlich auch eine basische Hydrolyse möglich ist, welche zu den Salzen der Säure führt):

Uri U

H ₃ C ^' ^^ ^' OH Wie zuvor bereits ausgeführt, kann für den Fall, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein Säure ist (d. h. in der obigen allgemeinen Formel (I) der Rest R ¹ Wasserstoff darstellt), die Hydrolyse grundsätzlich entweder sauer oder basisch, insbesondere basisch und/oder in Gegenwart von Metallionen, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallionen, durchgeführt werden.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann als Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) eine Verbindung eingesetzt wird, bei welcher die Reste R ² und R ³ identisch sind. Mit anderen Worten kann gemäß dieser besonderen Ausführungsform als Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) ein symmetrisches Carbonsäureanhydrid eingesetzt werden.

Alternativ hierzu kann gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform als Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) eine Verbindung eingesetzt werden, bei welcher die Reste R ² und R ³ voneinander verschieden sind. Mit anderen Worten kann gemäß dieser alternativen besonderen Ausführungsform als Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) ein unsymmetrisches

Carbonsäureanhydrid eingesetzt werden. Was die Umsetzungstemperaturen anbelangt, so können diese in weiten Bereichen variieren: Insbesondere kann die Umsetzung der mindestens einen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit dem mindestens einen Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 150 °C, insbesondere im Bereich von 70 bis 120 °C, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 100 °C, durchgeführt werden. Dennoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.

Auch die Umsetzungsdrücke können in weiten Bereichen variieren: Insbesondere kann die Umsetzung der mindestens einen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit dem mindestens einen Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden. Dennoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist. Insbesondere wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Umsetzung der mindestens einen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit dem mindestens einen Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt. D. h. die Umsetzung wird also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction durchgeführt. Dies hat den Vorteil, dass die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt sind und kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden muss. Überraschenderweise verläuft das Verfahren bzw. die Reaktion dennoch mit hohen Umsätzen und Ausbeuten und zumindest im Wesentlichen ohne signifikante Nebenproduktbildung.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens wird bei der Umsetzung der mindestens einen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit dem mindestens einen Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) gleichzeitig eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (IV)

R ⁵ - C(O) - OH (IV)

wobei der Rest R ⁵ die zuvor angegebene Bedeutung hat, gebildet. Daher kann es erfindungsgemäß insbesondere vorgesehen sein, dass die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (IV) während oder nach erfolgter Umsetzung, insbesondere nach erfolgter Umsetzung, entfernt wird, vorzugsweise destillativ. Erforderlichenfalls kann sich der Umsetzung der mindestens einen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit dem mindestens einen Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) eine Aufreinigung anschließen, insbesondere mittels Destillation und/oder Chromatographie, vorzugsweise mittels Destillation. Insbesondere können gegebenenfalls noch vorhandene Edukte und

Reaktionsnebenprodukte, insbesondere Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (IV), abdestilliert werden.

Was das als Edukt eingesetzte Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) anbelangt, so können hier grundsätzlich kommerzielle bzw. handelsübliche

Produkte zum Einsatz kommen (z. B. Essigsäureanhydrid) oder herkömmliche Synthesen für die Herstellung des Carbonsäureanhydrids der allgemeinen Formel (II) herangezogen werden. Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es jedoch in bestimmten Fällen erfindungsgemäß bevorzugt, für die Herstellung des Carbonsäureanhydrids der allgemeinen Formel (II) wie folgt vorzugehen: Für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ voneinander verschieden sind, und/oder für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ in der allgemeinen Formel (II) jeweils einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen darstellen, ist bzw. wird das Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) erhältlich bzw. erhalten durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit mindestens einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV)

R ⁵ - C(O) - OH (IV)

wobei der Rest R ⁵ die zuvor angegebene Bedeutung hat, jedoch mit der Maßgabe, dass die Reste R ² und R ³ voneinander verschieden sind und/oder dass die Reste R ² und R ³ , jeweils unabhängig voneinander, einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen darstellen.

Bei dieser Ausführungsform kann die Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit der mindestens einen Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) insbesondere entsprechend der Reaktionsgleichung

c - 2 CH3 COOH c c

[CH ₃ - C(0)] ₂ O + 2 R ⁵ - C(O) - OH - » R ⁵ - C(O) - O - C(O) - R ⁵ erfolgen.

Gemäß einer ersten Ausführungsform des zuvor beschriebenen Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahrens kann ein symmetrisches Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden. Insbesondere können gemäß dieser Ausführungsform in der allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ identisch sein und vorzugsweise einen Alkylrest mit mehr als zwei

Kohlenstoffatomen darstellen.

Gemäß einer zweiten, alternativen Ausführungsform des zuvor beschriebenen Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahrens kann ein unsymmetrisches

Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden. Insbesondere können gemäß dieser alternativen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ voneinander verschieden sein (vorzugsweise wobei in der allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ jeweils einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen darstellen). Im Rahmen des zuvor beschriebenen Carbonsäureanhydrid-Herstellungs verfahrens kann die Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit der mindestens einen Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 150 °C, insbesondere im Bereich von 70 bis 120 °C, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 100 °C, durchgeführt werden. Dennoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist. Weiterhin kann im Rahmen des zuvor beschriebenen Carbonsäureanhydrid- Herstellungsverfahrens die Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit der mindestens einen Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden. Dennoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens werden als

Reaktionsprodukt insbesondere ein oder mehrere verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäuren und/oder deren Salze und/oder Ester der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ 0 - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) gebildet,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ Wasserstoff oder ein CrC4-Alkyl, insbesondere ein CrC4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, oder ein Metallion, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallion, darstellt,

• der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC _2i -Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC2i-Alkyl, besonders bevorzugt ein C3-C2i-Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C ₂ rAlkyl, darstellt. Insbesondere werden im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens als Reaktionsprodukt ein oder mehrere verkappte (blockierte) 3-Hydroxy- buttersäure-Salze und/oder -Ester der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ 0 - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) gebildet,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ ein CrC4-Alkyl, insbesondere ein CrC4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, oder ein Metallion, insbesondere Alkali oder Erdalkalimetallion, darstellt,

• der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC _2i -Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC2i-Alkyl, besonders bevorzugt ein C3-C2i-Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl, darstellt. Gemäß einer besonderen Ausführungsform werden im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens als Reaktionsprodukt ein oder mehrere verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure-Ester der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ O - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) gebildet,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ ein CrC ₄ -Alkyl, insbesondere ein Ci-C ₄ -Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, darstellt,

· der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC _2i -Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC _2i -Alkyl, besonders bevorzugt ein C3-C2i-Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl, darstellt. Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform werden im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens als Reaktionsprodukt ein oder mehrere verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure-Ester der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ 0 - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) gebildet,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ Ethyl darstellt,

· der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC2i-Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC2i-Alkyl, besonders bevorzugt ein C3-C2i-Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl, darstellt.

Wie zuvor bereits ausgeführt, wird üblicherweise das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt (d. h. also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction). Dies hat den Vorteil, dass die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt sind und kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden muss. Überraschenderweise verläuft das Verfahren bzw. die Reaktion dennoch mit hohen Umsätzen und Ausbeuten und zumindest im Wesentlichen ohne signifikante Nebenproduktbildung.

Weiterer Gegenstand - gemäß einem z w e i t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt (d. h. ein oder mehrere verkappte bzw. blockierte 3-Hydroxybuttersäuren und/oder deren Salze und/oder Ester oder deren Gemische). Insbesondere kann das erfindungsgemäße Reaktionsprodukt ein oder mehrere verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäuren und/oder deren Salze und/oder Ester der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ 0 - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) umfassen,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ Wasserstoff oder ein CrC ₄ -Alkyl, insbesondere ein CrC ₄ -Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, oder ein Metallion, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallion, darstellt,

• der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC _2i -Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC2i-Alkyl, besonders bevorzugt ein C3-C2i-Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl, darstellt. Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Reaktionsprodukt ein oder mehrere verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure- Salze und/oder -Ester der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ O - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) umfassen,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ ein Ci-C4-Alkyl, insbesondere ein Ci-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, oder ein Metallion, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallion, darstellt,

• der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC _2i -Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC _2i -Alkyl, besonders bevorzugt ein C3-C2i-Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl, darstellt. Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Reaktionsprodukt ein oder mehrere verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure- Ester der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ 0 - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) umfassen,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ ein CrC ₄ -Alkyl, insbesondere ein CrC ₄ -Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, darstellt,

• der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC _2i -Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC _2i -Alkyl, besonders bevorzugt ein C ₃ -C _2i -Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl, darstellt.

Gemäß einer wiederum weiteren besonderen Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Reaktionsprodukt ein oder mehrere verkappte (blockierte)

3-Hydroxybuttersäure-Ester der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ O - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) umfassen,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ Ethyl darstellt,

• der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC _2i -Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC _2i -Alkyl, besonders bevorzugt ein C ₃ -C _2i -Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl, darstellt. Darüber hinaus kann das erfindungsgemäße Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (III) mindestens zwei voneinander verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umfassen. Insbesondere kann das erfindungsgemäße Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (III) mindestens drei voneinander verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umfassen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ist eine verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure und/oder deren Salz und/oder Ester,

wobei die verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure und/oder deren Salz und/oder Ester der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ O - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) entspricht,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ Wasserstoff oder ein CrC4-Alkyl, insbesondere ein CrC4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, oder ein Metallion, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallion, darstellt,

• der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC _2i -Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC _2i -Alkyl, besonders bevorzugt ein C3-C2i-Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C3-C2i-Alkyl, darstellt. Insbesondere ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ein Salz und/oder Ester einer verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere wie zuvor definiert,

wobei das Salz und/oder der Ester der verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäure der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ O - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) entspricht,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ ein CrC ₄ -Alkyl, insbesondere ein CrC ₄ -Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, oder ein Metallion, insbesondere Alkali oder Erdalkalimetallion, darstellt,

• der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC _2i -Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC _2i -Alkyl, besonders bevorzugt ein C ₃ -C _2i -Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl, darstellt. Gemäß einer besonderen Ausführungsform ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ein Ester einer verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere wie zuvor definiert,

wobei der Ester der verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäure der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ 0 - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) entspricht,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ ein Ci-C ₄ -Alkyl, insbesondere ein Ci-C ₄ -Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, darstellt,

• der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC _2i -Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC _2i -Alkyl, besonders bevorzugt ein C ₃ -C _2i -Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl, darstellt. Schließlich ist gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Ester einer verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere wie zuvor definiert,

wobei der Ester der verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäure der allgemeinen Formel (III)

CH ₃ - CH[ O - C(0)R ⁵ ] - CH ₂ - C(0)0R ⁴ (III) entspricht,

wobei in der allgemeinen Formel (III)

• der Rest R ⁴ Ethyl darstellt,

• der Rest R ⁵ ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC2i-Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC2i-Alkyl, besonders bevorzugt ein C3-C2i-Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₃ -C _2i -Alkyl, darstellt.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ist ein Gemisch, welches mindestens zwei voneinander verschiedene verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäuren und/oder deren Salze und/oder Ester, wie zuvor definiert, umfasst.

Insbesondere ist wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ein Gemisch, welches mindestens drei voneinander verschiedene verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäuren und/oder deren Salze und/oder Ester, wie zuvor definiert, umfasst.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen verkappten bzw. blockierten 3-Hydroxybuttersäuren und/oder deren Salze und/oder Ester, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, weist gegenüber dem Stand der Technik eine Vielzahl von Vorteilen und Besonderheiten auf: Wie die Anmelderin überraschend herausgefunden hat, eignet sich das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktions produkt, wie zuvor definiert, und/oder die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen verkappten bzw. blockierten 3-Hydroxybuttersäuren und/oder deren Salze und/oder Ester, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, insbesondere als Präkursor bzw. Metabolit von 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen, da dieses bzw. diese einerseits physiologisch, insbesondere im Magen/Darm-Trakt, zu 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen umgesetzt wird/werden und andererseits gleichzeitig eine gute physiologische Kompatibilität bzw. Verträglichkeit aufweist/aufweisen, insbesondere im Hinblick auf Nichttoxizität und akzeptable organoleptische Eigenschaften. Darüber hinaus ist/sind das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen verkappten bzw. blockierten 3-Hydroxybuttersäuren und/oder deren Salze und/oder Ester, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, ohne Weiteres auf synthetischem Wege auch in großtechnischem Maßstab zugänglich bzw. verfügbar, und zwar auch mit der erforderlichen pharmazeutischen bzw. pharmakologischen Qualität. Zudem kann/können das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen verkappten bzw. blockierten 3-Hydroxybuttersäuren und/oder deren Salze und/oder Ester, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, erforderlichenfalls in enantiomerenreiner bzw. enantiomerenangereicher- ter Form bereitgestellt werden. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen verkappten bzw. blockierten 3-Hydroxybuttersäuren und/oder deren Salze und/oder Ester, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, stellt/stellen somit ein effizientes pharmakologisches Wirkstoff-Target im Rahmen einer Ketokörper- Therapie des menschlichen oder tierischen Körpers dar. Nachfolgend werden noch die übrigen Erfindungsaspekte weiterführende erläutert und im Detail beschrieben.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem d r i t t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein Verfahren zur Herstellung spezieller Carbonsäureanhydride, welche sich als Edukte für das erfindungsgemäße

Herstellungsverfahren gemäß dem ersten Erfindungsaspekt eignen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ist ein Verfahren zur Herstellung eines Carbonsäureanhydrids der allgemeinen Formel (II)

R ² - C(O) - O - C(O) - R ³ (II)

wobei in der in der allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ , jeweils unabhängig voneinander, ein CrCso-Alkyl, insbesondere ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrCso-Alkyl, vorzugsweise ein CrC2i-Alkyl, bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes CrC2i-Alkyl, besonders bevorzugt ein C3-C2i-Alkyl, ganz besonders bevorzugt ein lineares (geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C3-C2i-Alkyl, darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass in der allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ voneinander verschieden sind und/oder dass in der allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ jeweils einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen darstellen,

durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit mindestens einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV)

R ⁵ - C(O) - OH (IV) wobei der Rest R ⁵ einen Rest R ² oder R ³ jeweils mit der zuvor angegebenen Bedeutung darstellt, jedoch mit der Maßgabe, dass die Reste R ² und R ³ voneinander verschieden sind und/oder dass die Reste R ² und R ³ jeweils einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen darstellen.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahrens kann die Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit der mindestens einen Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) insbesondere entsprechend der

Reaktionsgleichung

c - 2 CH3 COOH c c

[CH ₃ - C(0)] ₂ O + 2 R ⁵ - C(O) - OH - » R ⁵ - C(O) - O - C(O) - R ⁵ erfolgen (wobei der in der Reaktionsgleichung verwendete Rest die zuvor angegebene Bedeutung besitzt). Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahrens wird ein symmetrisches Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) hergestellt. Bei dieser Ausführungsform sind in der vorstehenden allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ identisch und stellen jeweils einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen dar.

Gemäß einer weiteren besonderen, aber alternativen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahrens wird ein unsymmetrisches Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (II) hergestellt. Bei dieser Ausführungsform sind in der vorstehenden allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ voneinander verschieden sind; vorzugsweise stellen in der allgemeinen Formel (II) die Reste R ² und R ³ jeweils einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen dar. Das erfindungsgemäße Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahren wird anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas beispielhaft für die Umsetzung einer C3-C31- Alkylmonocarbonsäure mit Essigsäureanhydrid dargestellt (wobei die gleichermaßen gebildete Essigsäure der Einfachheit halber nicht dargestellt ist):

o

+

HO X'Xc^o-Alkyl)

Im Rahmen des zuvor beschriebenen Carbonsäureanhydrid-Herstellungs verfahrens kann die Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit der mindestens einen Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 150 °C, insbesondere im Bereich von 70 bis 120 °C, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 100 °C, durchgeführt werden. Dennoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.

Weiterhin kann im Rahmen des zuvor beschriebenen Carbonsäureanhydrid- Herstellungsverfahrens die Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit der mindestens einen Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden. Dennoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist. Insbesondere wird im Rahmen des zuvor beschriebenen Carbonsäureanhydrid- Herstellungsverfahrens die Umsetzung (d. h. Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit der mindestens einen Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV)) in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt. D. h. die Umsetzung wird also als Reaktion in Masse bzw. als

Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction durchgeführt. Dies hat den Vorteil, dass die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt sind und kein Lösemittel nach Durchführung des

Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden muss.

Überraschenderweise verläuft das Verfahren bzw. die Reaktion dennoch mit hohen Umsätzen und Ausbeuten und zumindest im Wesentlichen ohne signifikante Nebenproduktbildung. Das erfindungsgemäße Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahren verläuft äußerst effizient, vor allem einstufig, und vor allem ohne die Bildung von störenden oder toxischen Nebenprodukten.

Im Unterschied hierzu verlaufen herkömmliche Carbonsäureanhydrid-Synthesen des Standes der Technik mehrstufig und typischerweise über die jeweiligen Carbonsäurechloride, welche zuvor in einem zusätzlichen Verfahrensschritt mittels Sulfurylchlorid aus den betreffenden Carbonsäuren hergestellt werden müssen, wobei die hierbei verwendeten Chemikalien bzw. Neben- und Zwischenprodukte zum Teil toxisch sind; zudem handelt es sich um eine mehrstufige Synthese, welche im großtechnischen Maßstab, insbesondere aus sicherheitstechnischen Gründen, nicht ohne Weiteres umzusetzen ist.

Hier bietet das erfindungsgemäße Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahren ein auch großtechnisch umzusetzende, effiziente wie einfache Alternative.

Das erfindungsgemäße Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahren stellt daher erstmals diese neue wie effiziente Syntheseroute für die speziellen zuvor definierten Carbonsäureanhydride bereit. Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem v i e r t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere ein Arzneimittel oder Medikament, welche(s) ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder eine nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salz oder Ester, wie zuvor definiert, und/oder ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Gemisch, wie zuvor definiert, umfasst.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers. Hierbei kann es sich insbesondere um Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom, Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoffwechselerkrankungen wie Glucosetransporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL- FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase-Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell-Lymphome, Astrozytome und Glioblastome, HIV, rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick- Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien, handeln.

Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem f ü n f t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder eine nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salz oder Ester, wie zuvor definiert, und/oder ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Gemisch, wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom, Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoff- Wechselerkrankungen wie Glucosetransporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL-FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase-Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell-Lymphome, Astrozytome und Glioblastome, HIV, rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick- Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien. Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem s e c h s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, und/oder einer nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs- gemäßen verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salz oder Ester, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Gemischs, wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom, Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple

Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoffwechselerkrankungen wie Glucosetransporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL-FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase-Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell-Lymphome, Astrozytome und Glioblastome, HIV, rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick-Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien.

Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem s i e b t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, und/oder einer nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salz oder Ester, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Gemischs, wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Anwendung von/bei katabolen Stoffwechsellagen, wie Hunger, Diäten oder kohlenhydratarmer Ernährung.

Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem a c h t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis, welches ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder eine nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salz oder Ester, wie zuvor definiert, und/oder ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Gemisch, wie zuvor definiert, umfasst.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann das Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis insbesondere ein Nahrungsergänzungsmittel, ein funktionelles Lebensmittel ( Functional Food), ein Novel Food, ein Lebensmittelzusatzstoff, ein Nahrungszusatz, ein diätetisches Lebensmittel, ein Power-Snack, ein Appetitzügler oder ein Kraft- und/oder Ausdauersport- Supplement sein. Schließlich ist wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem n e u n t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, und/oder einer nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salz oder Ester, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Gemischs, wie zuvor definiert, in einem Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis.

Gemäß diesem Erfindungsaspekt kann das Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis insbesondere ein Nahrungsergänzungsmittel, ein funktionelles Lebensmittel ( Functional Food), ein Novel Food, ein Lebensmittelzusatzstoff, ein Nahrungszusatz, ein diätetisches Lebensmittel, ein Power-Snack, ein Appetitzügler oder ein Kraft- und/oder Ausdauersport- Supplement sein.

Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne Weiteres erkennbar oder realisierbar, ohne dass er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht, welche die vorliegende Erfindung jedoch keinesfalls beschränken sollen, sondern lediglich die beispielhafte und nichtlimitierende Durchführungs weise und Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung erläutern sollen.

AUSFÜHRUNGSBEISPIELE:

Herstellungsbeispiele

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht. Die diesbezüglichen Reaktionsschemata sind im allgemeinen Beschreibungsteil dargestellt und erläutert.

Herstellung von 3-Acetoxybuttersäureethylester (3-Ac-BHB-Ethylester) und

Anwendungsversuche

In einem 250-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 50 g (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäureethylester (racemischer 3-BHB-Ethylester) und 55 g Essigsäureanhydrid vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird bei 100 °C unter Rühren und unter Rückfluss für 10 h zur Reaktion gebracht. Danach werden die entstandene Essigsäure sowie überschüssiges Essigsäureanhydrid unter Vakuum abdestilliert. Es wird ein 3-Acetoxybuttersäureethylester mit 98 % Reinheit erhalten.

Die Charakterisierung erfolgt mittels Gaschromatographie (GC) und GC-MS- Analyse (Gaschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung).

Die Ergebnisse des Umsatz/Zeit-Verlaufs sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Der Geschmack des 3-Acetoxybuttersäureethylesters ist deutlich weniger unangenehm und bitter als der des reinen 3-BHB-Ethylesters oder gar vom 3-BHB- Triglycerid.

Spaltungsversuche (Spaltversuche) mit 3-Acetoxybuttersäureethylester in einem Magen- oder Darmmedium (FaSSGF-Medium, welches den Magen simuliert, oder FaSSIF-Medium, welches den Darmtrakt simuliert), jeweils in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Pankreatin, belegen die Spaltung zu 3-BHB in freier Form. Diese Spaltungsversuche belegen, dass verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze oder Ester, hier konkret 3-Acetoxybuttersäureethylester, effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.

Weitere Umsetzung von 3-Acetoxybuttersäureethylester (3-Ac-BHB-Ethyl- ester) und Anwendungsversuche

Im Weiteren kann gezeigt werden, dass der auf diese Weise erhaltene 3-Acetoxybuttersäureethylester mit Enzym als Katalysator (z. B. immobilisiertes Enzym, wie z. B. CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, z. B. Novozym 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck oder Lipozym 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.) in einer Umesterung zu Glyceriden als Edukt eigesetzt werden kann (Umsetzung bei 50 bis 70 °C, 24 h 1 Gew.-% Enzym). Als weiteres Edukt wird Triacetin eingesetzt; da dieses bereits Acetylgruppen enthält, bilden sich bei einer etwaigen Umesterung an der bereits acetylierten OH-Gruppe des 3-BHB-Ethylesters keine unerwünschten Nebenprodukte. Als Koppelprodukt bildet sich nur Essigsäureethylester (Ethylacetat), welcher ohne Weiteres entfernt werden kann. Es entsteht ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der 3-Acetoxybuttersäure.

Spaltungsversuche (Spaltversuche) dieses Gemischs in einem Magen- oder Darmmedium (FaSSGF-Medium, welches den Magen simuliert, oder FaSSIF- Medium, welches den Darmtrakt simuliert), jeweils in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Pankreatin, belegen die Spaltung zu 3-BHB in freier Form (Spaltungskaskade von Triglycerid über Diglycerid zu Monoglycerid zu freier 3-BHB). Diese Spaltungsversuche belegen, dass auch die Glyceride der verkappten (blockierten) 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.

Dies zeigt, dass verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze oder Ester nicht nur selbst effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, sondern auch als Edukte für die Synthese weiterer Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze verwendet werden können. Weitere Herstellungsbeispiele und Anwendungsversuche

Nach dem erfindungsgemäßen Carbonsäureanhydrid-Herstellungsverfahren werden zunächst jeweils die Carbonsäureanhydride von Heptansäure (C -Säure), Laurinsäure (Ci ₂ -Säure) und Ölsäure (Ci ₈ -Säure) hergestellt.

Für die Herstellung des Carbonsäureanhydrids von Heptansäure (C -Säure) werden in einem 2.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke 860 g Heptansäure vorgelegt und bei 90 °C 445 g Essigsäureanhydrid unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird danach bei 130 °C unter Rückfluss für 6 h unter Rühren zur Reaktion gebracht. Danach werden die entstandene Essigsäure sowie das überschüssige Essigsäureanhydrid unter Vakuum abdestilliert. Es wird das Heptansäureanhydrid erhalten. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC und GC-MS.

In entsprechender Weise werden die Carbonsäureanhydride von Laurinsäure (Ci ₂ -Säure) und Ölsäure (Ci ₈ -Säure) hergestellt.

Nachfolgend wird - entsprechend der zuvor beschriebenen Herstellung von 3-Acetoxybuttersäureethylester - das betreffende Carbonsäureanhydrid mit 3-BHB- Ethylester umgesetzt, so dass jeweils die in 3-Position mit dem Carbonsäureanhydrid verkappten 3-BHB-Ethylester resultieren.

Spaltungsversuche (Spaltversuche) mit diesen verkappten 3-BHB-Ethylestern jeweils in einem Magen- oder Darmmedium (FaSSGF-Medium, welches den Magen simuliert, oder FaSSIF-Medium, welches den Darmtrakt simuliert), jeweils in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Pankreatin, belegen die Spaltung zu 3-BHB in freier Form. Diese Spaltungsversuche belegen, dass verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze oder Ester effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen. Weitere physiologische Anwendunasversuche: /n-v/fro-Verdauversuche

Verdauversuche ISpalt- bzw. Spaltunasversuchel von erfindunasaemäßen

Verbindungen

Mittels Spaltungsversuchen wird gezeigt, dass erfindungsgemäß hergestellte Reaktionsprodukte bzw. deren Gemische im menschlichen gastrointestinalen Trakt gespalten werden können. Als Ausgangsgemisch werden einerseits ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wie zuvor beschrieben erhaltener und aufgereinigter 3-Acetoxybuttersäureethylester und andererseits jeweils die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wie zuvor beschrieben erhaltenen und aufgereinigten, in 3-Position mit dem Carbonsäureanhydrid (Heptansäureanhydrid, Laurinsäureanhydrid bzw. Ölsäureanhydrid) verkappten 3-BHB-Ethylester eingesetzt.

Für die Spaltungsversuche unter körpernahen Bedingungen werden zwei Medien untersucht:

• FaSSGF, welches den Magen simuliert

• FaSSIF, welches den Darmtrakt simuliert

Beide Medien stammen von der Firma Biorelevant , Ltd., Großbritannien. Zusätzlich wird in einigen Experimenten beiden Medien jeweils Schweine-

Pankrease zugesetzt (Panzytrat 40.000, Fa. Allergan).

Die Ergebnisse der Spaltungsversuche in einem FaSSGF- bzw. FaSSIF-Medium mit Panzytrat ^® und ohne Panzytrat ^® (jeweils 35 °C, 24 h) zeigen, dass alle Proben unter FaSSGF-Bedingungen mit Panzytrat ^® und ohne Panzytrat ^® hydrolysieren; dies liegt hauptsächlich am niedrigen pH-Wert (pH = 1 ,6). Bei FaSSIF-

Bedingungen findet eine geringere Umsetzung unter Verwendung von Panzytrat statt.

Bei allen Experimenten ist zu erkennen, dass die gewünschte freien Säure 3-BHB generiert wird. Der Umsatz/Zeit-Verlauf der wässrigen Spaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich Zunahme der Säurezahl über die

Zeit, belegt die gewünschte Zersetzung der Edukte zu der freien Säure. Dies wird durch entsprechende Analytik bestätigt.

Die zuvor geschilderten Spaltungsversuche belegen, dass verkappte (blockierte) 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze oder Ester effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, und zudem in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.