In der Literatur sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Oxcarbaze- pin beschrieben. So wird beispielsweise gemäß DE-OS-20 11 087 Oxcarbazepin durch Hydrolyse von 10-Methoxy-5H-dibenz (b, f)-azepin-5-carboxamid mittels wäss- riger Mineralsäure hergestellt. Die Ausgangsverbindung ist jedoch nur über zahirei- che Zwischenstufen aus 5-Acetyl-5H-dibenz (b, f)-azepin und einem hohen Verbrauch an Brom erhältlich.

Gemäß WO 96/21649 wird als Ausgangsverbindung 10-Methoxy-5H-dibenz (b, f)- azepin verwendet, das zuerst mit Isocyansäure, die in situ aus einem entsprechen- den Cyanat regeneriert wird, und anschließend unter saurer Hydrolyse zu Oxcarba- zepin umgesetzt wird. Die Ausgangsverbindung ist jedoch wiederum nur über zahl- reiche Zwischenstufen aus 5-Acetyl-5H-dibenz (b, f)-azepin und einem hohen Ver- brauch an Brom erhältlich.

JP 79-138588 beschreibt die Umlagerung von 10,11-Epoxy-10,11-dihydro-5H- dibenz (b, f)-azepin-5-carboxamid zu Oxcarbazepin. Das Epoxid wird durch Oxidation von Carbamazepin erhalten, das jedoch ein teures Ausgangsprodukt darstellt. Wei- ters verläuft die Epoxidierung nur mit schlechten Ausbeuten und der Bildung von gefährlichen Nebenprodukten. Die nachfolgende Umiagerung erfolgt außerdem in Gegenwart großer Mengen an teuren Katalysatoren. Auch hier bilden sich ein Reihe von Nebenprodukten.

JP 81-073066 beschreibt hingegen lediglich die Hydrolyse von 10-Chlor-5H- dibenz (b, f)-azepin-5-carboxamid zu Oxcarbazepin mittels konzentrierter Schwefel- säure. Tatsächlich verläuft die Hydrolyse jedoch bei den angegebenen Temperatu- ren sehr langsam und zum Großteil unvollständig.

Gemäß EP 0 028 028 wird Oxcarbazepin aus 5-Cyano-5H-dibenz (b, f)-azepin mittels Nitrierung und nachfolgender Hydrolyse des Nitrils mit BF3 und Reduktion der Nitro- gruppe gewonnen.

Nachteile dieses Verfahrens sind erstens das eingesetzte, schwer erhältliche Aus- gangsprodukt 5-Cyano-5H-dibenz (b, f)-azepin, welches durch Reaktion von 5H- Dibenz (b, f)-azepin (Iminostilben) und Chlorcyan in Dichlorethan hergestellt wird, und zweitens das bei der Hydrolyse des Nitrils verwendete Reagenz BF3, das korrosiv und nicht umweltverträglich ist.

Aus EP 0 029 409 ist die Herstellung von Oxcarbazepin aus 5-Cyano-5H- dibenz (b, f)-azepin bekannt. 5-Cyano-5H-dibenz (b, f)-azepin wird dabei zuerst durch Reaktion von 5H-Dibenz (b, f)-azepin mit Chlorcyan erhalten. Der Nachteil hierbei ist wiederum erstens die Verwendung des schwer handhabbaren und toxischen Gases Chlorcyan und zweitens eine geringe Gesamtausbeute des Prozesses.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ein Verfahren zu finden, mit welchem Oxcarbazepin ausgehend von einer leichter erhältlichen Ausgangsverbindung als das 5-Cyano-5H-dibenz (b, f)-azepin, durch einfachere Reaktionsschritte hergestellt werden kann.

Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch die Verwendung von 5- Chlorcarbonyl-5H-dibenz (b, f)-azepin als Ausgangsverbindung gelöst werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f)-azepin-5-carboxamid, das dadurch ge- kennzeichnet ist, dass 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz (b, f)-azepin der Formel in einem unter den Bedingungen der Nitrierung stabilen Verdunnungsmittel unter Verwendung eines Nitrierungsmittels zu der entsprechenden Nitroverbindung der Formel nitriert wird, worauf die Verbindung der Formel II entweder a) durch Reduktion und Hydrolyse in das Zwischenprodukt der Formel überführt wird, welches mit Ammoniak zu 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f)- azepin-5-carboxamid umgesetzt wird oder b) durch Reduktion in die entsprechende Isonitrosoverbindung der Formel überführt wird, welches mit Ammoniak zu der Zwischenverbindung der Formel umgesetzt wird, worauf durch Hydrolyse der Zwischenverbindung der Formel V 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f)-azepin-5-carboxamid erhalten wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist in dem folgenden Formelschema dargestellt : 0 N NÓ X O % 0 0 N N. N 1 N v l i 1-l/i 1 w/ w N./wN CI'O CI''O N'O Oxcarbazepin 1 ! N-OH N-OH N \, N I CI''O N'O IV V Als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren dient 5- Chlorcarbonyi-5H-dibenz (b, f)-azepin der Formel I (IST-COCI). IST-COCI ist kom- merziell erhältlich, da es bei der Herstellung von Carbamazepin, ausgehend von Iminostilben (IST), als Zwischenstufe verwendet wird.

Im ersten Schritt des erfindungsgemãßen Verfahrens wird IST-COCI zu der entspre- chenden Nitroverbindung der Formel II nitriert.

Die Nitrierung kann mit üblichen Nitrierungsmittel, bevorzugt mit N204, Nain02, HNO3, durchgeführt werden, wobei bevorzugt Überschüsse von 10-100 mol% an Nitrierungsmittel eingesetzt werden. Als Verdünnungsmittel werden dabei solche eingesetzt, die unter den Bedingungen der Nitrierung stabil sind und nicht zu uner- wünschten Reaktionen mit dem Nitrierungsmittel führen. Dies sind insbesondere Alkan-oder Halogenalkansburen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Trifluor-oder Trichloressigsäure, deren Anhydride und Mischungen aus Säure und Anhydrid. Weiters können als Verdünnungsmittel Gemi- sche der Säuren mit Wasser verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt dabei zwischen 0 und 120°C, bevorzugt zwischen 20 und 60°C.

Unerwarteterweise wurde eine hohe Stabilität des Säurechlorides in diesen sauren, wässrigen Mischungen gefunden, sodass die Nitroverbindung der Formel II in guter Ausbeute aus der Reaktionsmischung erhalten werden konnte. Das Produkt kann durch Zugabe von Wasser oder wässrigen Salzlosungen (z. B. Natriumacetat) isoliert werden. Die Nitroverbindung der Formel il ist neu und in der Literatur nicht be- schrieben.

Die erhaltene Nitroverbindung der Formel II kann sodann über zwei unterschiedliche Verfahrenswege zu der Endverbindung 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f)- azepin-5-carboxamid verarbeitet werden.

Bei Variante a) wird die Nitroverbindung der Formel II durch Reduktion mit Wasser- stoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise eines Nickels-oder Edelmetalikatalysator, wie etwa Raney-Nickel oder Palladium-auf-Kohle-Katalysator, in einem geeigneten Verdünnungsmittel, beispielweise in einem Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie etwa Methanol, Ethanol oder Propanol ; einem Ether, wie THF, Diox- an, Diisopropylether, tert.-Butyl-methylether, oder einem Keton, wie Aceton, Ethyl- methylketon, Methylisobutylketon, zur Oxoverbindung der Formel III umgesetzt.

Weiters kann die Reduktion auch mittels nascierendem Wasserstoff, etwa mittels eines geeigneten Metalles wie Eisen oder Zink in saurem Medium z. B. : in einer Mi- neralsäure, beispielsweise HCI, verdünnter H2SO4, oder in einer der für die Nitrie- rung beschriebenen Alkancarbonsäuren oder in Mischungen aus Mineralsäuren mit den oben beschriebenen, für die Reduktion mit Wasserstoff und Hydrierkatalysator geeigneten Verdünnungsmitteln durchgeführt werden, wobei erneut die Stabilität des Säurechlorides unter diesen Reaktionsbedingungen unerwartet gut ist. Der molare Überschuß an Reduktionsmittel beträgt vorzugsweise 100-500 mol%. Die Reaktion- stemperatur während des Reduktions-und Hydrolyseschrittes liegt zwischen 20 und 120 °C, bevorzugt 20-60 °C.

Die Oxoverbindung der Formel 111,5-Chlorcarbonyl-10,11-dihydro-10-oxo-5H- dibenz (b, f)-azepin ist ebenfalls eine neue Zwischenverbindung.

Durch direkte Umsetzung der Zwischenverbindung der Formel vil mit Ammoniak (Gas oder wäßrige Lösung, Ammoniumsalze wie z. B. Ammoniumacetat u. s. w.) bei einer Temperatur zwischen 0 und 120°C, bevorzugt 50-80 °C, gegebenenfalls unter einem Druck von 1-10 bar, in einem geeigneten Lösungs-bzw. Verdünnungsmittel, wie etwa Ether wie THF, Dioxan, Diisopropylether, tert.-Butyl-methylether, Ketone wie Aceton, Ethylmethyiketon, Methylisobutylketon, Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Hexan, Heptan, Cyclohexan usw., wird 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f)-azepin- 5-carboxamid (Oxcarbazepin) in guter Ausbeute und Qualität erhalten. Durch die Verwendung geeigneter organischer Lösungsmittel kann die Isolierung des Zwi- schenproduktes der Formel III entfallen, sodass die organische Phase aus der Re- duktion direkt für die Umsetzung mit Ammoniak einsetzbar ist.

Bei Variante b) wird die Nitroverbindung der Formel II durch Reduktion in die Isoni- trosoverbindung der Formel IV überführt. Die Reduktion zur Isonitrosoverbindung erfolgt beispielsweise mit Zink in saurem Medium z. B. : in einer Mineralsauren, bei- spielsweise HCI, verdünnter H2S04, oder in einer der oben beschriebenen Alkancar- bonsäuren oder in Mischungen aus Mineralsäuren mit den unter Variante a) be- schriebenen Verdünnungsmitteln. Der molare Überschuß an Reduktionsmittel be- trägt bevorzugt 100-500 mol%. Die Reaktionstemperatur während der Reduktion liegt zwischen 20 und 120 °C, bevorzugt 20-60 °C.

Durch Reaktion der Isonitrosoverbindung der Formel IV mit Ammoniak nach der un- ter a) beschriebenen Weise wird die Zwischenverbindung der Formel V erhalten, die anschließend durch saure Hydrolyse mit Mineralsäuren, beispielsweise HCI, ver- dünnter H2SO4, oder in einer der oben beschriebenen Alkancarbonsäuren oder in Mischungen aus Mineralsäuren mit den unter Variante a) beschriebenen Verdün- nungsmitteln zur Endverbindung Oxcarbazepin umgesetzt wird. Die Isolierung der Zwischenverbindung der Formel V kann entfallen und die Endver- bindung durch Ansäuern der Reaktionsmischung durch saure Hydrolyse direkt er- halten werden.

Die Isolierung des Endproduktes Oxcarbazepin erfolgt vorzugsweise durch Fä ! ! ung aus der Reaktionsmischung.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird Oxcarbazepin in Ausbeuten bis zu 65 % (ausgehend von IST-COCI), bei einer Reinheit > 97 % w/w erhalten.

Beispiel 1 : Nitrierung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz (b, f)-azepin 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz (b, f)-azepin (48 g, 0.187 mol) wurde in wässriger Essig- säure (235 ml, 90%) vorgelegt. Zu dieser Suspension wurde N204 (23 g, 0.25 mol in Essigsäure (30 g) gelost) innerhalb 1 Stunde bei 25°C getaucht zudosiert. Nach Dosierende wurde die Suspension auf 50°C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Tem- peratur gehalten.

Anschließend wurde mit Stickstoff überschüssiges Stickoxid ausgeblasen und dann die Suspension auf 20 °C abgekühlt und mit Wasser (380 g) versetzt. Die so erhal- tene Produktsuspension wurde noch eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt.

Das erhaltene 5-Chlorcarbonyl-10-nitro-5H-dibenz (b, f)-azepin wurde mit Essigsäure (50 %) und Wasser gewaschen.

Ausbeute : 49 g (87 % d. Th.) Schmeizpunkt : 159 °C Die analytischen und spektroskopischen Daten stimmten mit der vermuteten Struktur überein.

Beispiel 2 : Nitrierung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz (b, f)-azepin 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz (b, f)-azepin (15,4 g, 0,06 mol) wurde in einem Gemisch von Acetanhydrid (160 ml) und Eisessig (40ml) gelöst und auf 45°C erwärmt. Dann wurde eine wässrige Lösung von NaN02 (12,4 g, 0,18 mol) in Wasser (20 ml) so zu getropft, dass die Innentemperatur 55°C nicht überstieg. Danach wurde noch 2h bei 45 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (300 ml) gegossen und das erhaltene 5-Chlorcarbonyl-1 0-nitro-5H-dibenz (b, f)-azepin mit Essigsäure (50 %) und Wasser gewaschen.

Ausbeute : 16 g (89 % d. Th., Rohprodukt) Das Rohprodukt wurde aus tert-Butyl-methylether und Ethylacetat umkristallisiert.

Ausbeute : 11 g (61 % d. Th.) Das Produkt war mit dem aus Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 3 : Reduktion und Hydrolyse nach Variante a) : Eine Suspension von 5-Chlorcarbonyl-1 0-nitro-5H-dibenz (b, f)-azepin, (21 g, 0,07 mol), in Aceton (200ml), enthaltend HCI (70ml, 36%) und FeC ! s (0,5 g), wurde auf 50°C erwärmt und innerhalb 1 Stunde portionsweise mit Eisenpulver (14 g) versetzt.

Nach zwei Stunden bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch vom Eisen filtriert, und der Niederschlag mit Aceton (50ml) nachgewaschen.

Das Filtrat wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und das ausgefallene 5- Chlorcarbonyl-10, 11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f)-azepin abgesaugt und mit Was- ser (100 ml) gewaschen.

Ausbeute : 17.6 g (93 % d. Th.) Schmelzpunkt : 161-164 °C Die analytischen und spektroskopischen Daten stimmten mit der vermuteten Struktur überein.

Beispiel 4 : Reduktion und Hydrolyse nach Variante a) : Eine Suspension von 5-Chlorcarbonyl-10-nitro-5H-dibenz (b, f)-azepin, (10 g, 0,033 mol) und Eisenpulver (7 g) in Aceton (100ml) wurde auf 50 °C erwärmt und innerhalb einer Stunde mit HCI (35 ml, 36%) versetzt.

Nach zwei Stunden bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch vom Eisen filtriert, und der Niederschlag mit Aceton (40 ml, 50 °C) gewaschen.

Das Filtrat wurde auf 100g eingeengt und mit Wasser (100 ml) das 5-Chlorcarbonyl- 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f)-azepin aufgefallt und mit Wasser (100 ml) ge- waschen.

Ausbeute : 8.0 g (89 % d. Th.) Das Produkt war mit dem aus Beispiel 3 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 5 : Reduktion und Hydrolyse nach Variante a) : Eine Suspension von 5-Chlorcarbonyl-10-nitro-5H-dibenz (b, f)-azepin (21 g 0,07 mol), Methylisobutylketon (200ml) und HCI (70m1,36%) wurde auf 40°C erwärmt und im Verlaufe von 1,5h wurde Fe-Pulver (28 g) portionsweise zugegeben. Es wurde noch 2 Stunden bei 40°C gerührt und dann der Eisenschlamm abgesaugt und die wässri- ge Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde noch mit Wasser (100g) gewa- schen und 100 ml Lösungsmittel destillativ entfernt.

Anschließend wurde bei 50 °C 2 Stunden Ammoniakgas eingeleitet, bis sich das Ausgangsmaterial vollstandig umgesetzt hatte. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, in Wasser suspendiert und getrocknet.

Ausbeute : 12,7 g (72 % d. Th.) Das erhaltene 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f)-azepin-5-carboxamid war mit Vergleichsmaterial identisch.

Beispiel 6 : Umsetzung mit Ammoniak : 5-Chlorcarbonyl-10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f)-azepin (8g, 0,029 mol), wurde in Methylisobutylketon (80m1) suspendiert und es wurde 2 Stunden lang Ammoniak- gas eingeleitet, bis sich das Ausgangsmateriai vollständig umgesetzt hatte. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, in Wasser suspendiert und erneut abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 5,9 g (78% d. Th.) Das erhaltene 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f)-azepin-5-carboxamid war mit Vergleichsmaterial identisch.