Verfahren zur Herstellung von polyolbasierten Estern

von gegebenenfalls acylierten Hydroxycarbonsäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Ketokörper und des damit zusammenhängenden Stoffwechsels sowie die Therapie von damit im

Zusammenhang stehenden Erkrankungen.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Polyolestern von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere Polyglycerinestern von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, sowie die auf diese Weise erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. Polyolester von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere Polyglycerinester von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure) und deren Verwendung, insbesondere in pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie Arzneimitteln oder Medikamenten, oder in Nahrungsmittel- und/oder

Lebensmittelerzeugnissen, sowie deren weitere Anwendungen bzw. Verwendungen.

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere Arzneimittel oder Medikamente, welche die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. Polyolester von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere Polyglycerinester von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure) umfassen, sowie deren Anwendungen bzw. Verwendungen.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnisse, insbesondere Nahrungsergänzungsmittel, funktionelle Lebensmittel ( Functional Food), Novel Food, Lebensmittelzusatzstoffe, Nahrungszusätze, diätetische Lebensmittel, Power-Snacks, Appetitzügler und Kraft- und/oder Ausdauersport-Supplements, welche die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure) umfassen, sowie deren Anwendungen bzw. Verwendungen. Der Begriff der gegebenenfalls acylierten 3-Hydroxybuttersäure, wie er erfindungsgemäß verwendet wird, bezeichnet insbesondere eine 3-Hydroxybuttersäure, deren 3-Hydroxylfunktion gegebenenfalls acyliert ist, insbesondere acetyliert oder propionyliert ist, vorzugsweise acetyliert ist (d. h. das Wasserstoffatom der 3-Hydroxylfunktion der 3-Hydroxybuttersäure ist gegebenenfalls durch eine Acylgruppe, d. h. eine Gruppe - C(O) - R mit R = Alkyl ersetzt, insbesondere durch eine Acetylgruppe - C(O) - CH ₃ oder Propionylgruppe - C(O) - C ₂ H ₅ , vorzugsweise durch eine Acetylgruppe - C(O) - CH ₃ ); Entsprechendes gilt folglich auch für das betreffende Carbonsäureanhydrid der 3-Hydroxybuttersäure, d. h. dessen acylierte Form. Folglich weisen die erfindungsgemäßen Reaktionsprodukte (d. h. Polyolester von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere Polyglycerinester von gegebenen falls acylierter 3-Hydroxybuttersäure) gegebenenfalls die betreffende Acylierung in der 3-Position des 3-Hydroxybuttersäurerests bzw. -teils im betreffenden Ester auf; mit anderen Worten ist beispielsweise ein Polyolester von acylierter

3-Hydroxybuttersäure synonym bzw. gleichbedeutend zu einem Polyolester von 3- Acyloxybuttersäure etc. (Beispielsweise ist ein Polyolester von acetylierter 3-Hydroxybuttersäure synonym bzw. gleichbedeutend zu einem Polyolester von 3-Acetoxybuttersäure etc.).

Im menschlichen Energiestoffwechsel ist Glucose der kurzfristig zur Verfügung stehende Energieträger, welcher in den Mitochondrien unter Freisetzung von Wasser und Kohlendioxid zu Energie verstoffwechselt wird. Bereits durch die Schlafperiode während der Nacht sind aber die Glycogenspeicher der Leber geleert. Jedoch benötigen vor allem das menschliche zentrale Nervensystem (ZNS) und das Herz eine permanente Energieversorgung.

Die physiologische Alternative zu Glucose, welche vor allem dem zentralen Nervensystem zur Verfügung steht, sind die sogenannten Ketokörper (synonym auch als Ketonkörper bezeichnet oder Englisch auch als "Keton Bodies" bezeichnet).

Der Begriff der Ketokörper ist insbesondere eine Sammelbezeichnung für drei Verbindungen, welche vor allem in katabolen Stoffwechsellagen (wie z. B. bei Hunger, Reduktionsdiät oder kohlenhydratarmer Ernährung) gebildet werden und unter Umständen zu einer Ketose führen. Unter den Begriff der Ketokörper fasst man insbesondere die drei Verbindungen Acetoacetat (synonym auch Acetacetat genannt) und Aceton sowie 3-Hydroxybuttersäure (nachfolgend synonym auch als beta-Hydroxybuttersäure oder BHB oder 3-BHB bezeichnet) bzw. deren Salz (d. h. 3-Hydroxybutyrat oder beta-Hydroxybutyrat) zusammen, wobei letztere Verbindung die bedeutendste der drei vorgenannten Verbindungen ist. 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salz kommt physiologisch als (R)-Enantiomer vor, d. h. als (R)-3- Hydroxybuttersäure (synonym auch (3R)-3-Hydroxybuttersäure genannt, um das Chiralitätszentrum in 3-Position hervorzuheben) bzw. deren Salz.

Diese Ketokörper werden auch in großer Zahl beim Fasten oder Hungern physiologisch aus im Körper eingelagerten Lipiden durch Lipolyse bereitgestellt und ersetzen den Energieträger Glucose fast vollständig.

Die Ketokörper werden in der Leber aus Acetyl-Coenzym A (= Acetyl-CoA) gebildet, welches aus der beta-Oxidation stammt; sie stellen eine transportable Form des Acetyl-Coenzyms A im menschliche Körper dar. Zur Verwertung der Ketokörper müssen sich Gehirn und Muskeln aber zunächst umstellen, indem sie Enzyme exprimieren, welche zur Rückwandlung von Ketokörpern in Acetyl- Coenzym A benötigt werden. Insbesondere in Hungerzeiten tragen die Ketokörper einen beträchtlichen Anteil zur Energiegewinnung bei. So ist es beispielsweise dem Gehirn nach einiger Zeit möglich, mit nur einem Drittel der Tagesmenge an Glucose auszukommen.

Physiologisch erfolgt die Synthese der Ketokörper aus zwei Molekülen aktivierter Essigsäure in Form von Acetyl-Coenzym A, dem normalen Zwischenprodukt des Fettsäureabbaus, wobei zunächst mit Hilfe der Acetyl-Coenzym A- Acetyltransferase das Acetoacetyl-Coenzym A gebildet wird, welches unter Verwendung einer weiteren Acetyl-Coenzym A-Einheit und des Enzyms HMG-CoA- Synthase zum Zwischenprodukt 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) verlängert wird, wobei schließlich die HMG-CoA-Lyase das Acetoacetat abspaltet. Diese drei Schritte finden ausschließlich in den Mitochondrien der Leber statt (Lynenzyklus), wobei 3-Hydroxybutyrat schließlich im Zytosol durch die D-beta- Hydroxybutyrat-Dehydrogenase entsteht. HMG-CoA ist außerdem ein Endprodukt beim Abbau der Aminosäure Leucin, während Acetoacetat beim Abbau der Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin entsteht.

Durch spontane Decarboxylierung entsteht aus Acetoacetat Aceton; es ist gelegentlich im Atem von Diabetikern und Diäthaltenden wahrzunehmen. Es kann vom Körper nicht weiterverwendet werden. Der Anteil von Aceton an den Ketokörpern ist allerdings gering.

Acetoacetat wird also reduktiv in die physiologisch relevante Form der 3-Hydroxybuttersäure bzw. des 3-Hydroxybutyrats überführt, kann aber auch unter Kohlenstoffdioxidfreisetzung in das physiologisch unbrauchbare Aceton zerfallen, was bei einer schweren Ketose, einer Ketoacidose (z. B. bei Diabetes mellitus Typ 1 -Patienten ohne Insulinsubstitution), im Urin und in der Ausatemluft nachweisbar und olfaktorisch wahrnehmbar ist.

3-Hydroxybuttersäure wird derzeit im Bereich des Kraftsports als Natrium-, Magnesium- oder Calcium-Salz eingesetzt und in den Handel gebracht.

Jedoch ist 3-Hydroxybuttersäure für den Menschen evolutionär nicht oder in nur sehr geringer Menge bekannt, da Pflanzen keine 3-Hydroxybuttersäure produzieren und 3-Hydroxybuttersäure im tierischen Organismus nur bei toten ausgezehrten Tieren in der Ketose vorkommt, so dass 3-Hydroxybuttersäure bei peroraler Verabreichung Brechreiz auslöst. 3-Hydroxybuttersäure in Form der freien Säure sowie deren Salzen schmeckt zudem stark bitter und kann schweres Erbrechen und Übelkeit hervorrufen.

Zudem können Patienten, vor allem Neugeborene, aber auch Erwachsene größere Mengen an Salzen der 3-Hydroxybuttersäure nicht permanent verkraften, da diese Verbindungen nierenschädigend wirken können.

Außerdem ist die Plasmahalbwertszeit von 3-Hydroxybuttersäure und deren Salzen derart gering, dass selbst bei Einnahme von mehreren Gramm die Ketose nur für ca. drei bis vier Stunden vorhält, d. h. Patienten können insbesondere während der Nacht daher nicht von einer Therapie mit 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salzen kontinuierlich profitieren. Bei Stoffwechselerkrankungen kann dies zu lebensbedrohlichen Situationen führen.

Daher werden im Fall der Therapie derartiger Stoffwechselerkrankungen heute sogenannte mittelkettige Triglyceride, sogenannte MCTs, für die ketogene Therapie eingesetzt, d. h. es wird die metabolische Umwandlung von Capron-, Capryl- und Caprinsäure (d. h. von gesättigten linearen C ₆ -, C ₈ - und Ci ₀ -Fettsäuren) aus den korrespondierenden Triglyceriden beabsichtigt. Grundsätzlich stellt aber aus pharmazeutischer und klinischer Hinsicht 3-Hydroxy- buttersäure demgegenüber ein wirksameres pharmazeutisch-pharmakologisches Zielmolekül, welches nach den Erkenntnissen des Standes der Technik prinzipiell für die Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen zum Einsatz kommen könnte, aber aufgrund seiner mangelnden physiologischen Kompatibilität dort nicht zum Einsatz kommen kann (z. B. bei Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, oder neurodegenerativen Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson etc., Fettstoffwechselerkrankungen usw.).

Die nachfolgende Tabelle veranschaulicht rein beispielhaft, aber keinesfalls beschränkend potentielle Therapiemöglichkeiten bzw. mögliche Indikationen für den Wirkstoff 3-Hydroxybuttersäure.

Daher ist es aus pharmazeutischer und klinischer Hinsicht wünschenswert, wirksame Präkursoren oder Metabolite auffinden zu können, welche physiologisch einen direkten oder indirekten Zugang zu 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salzen ermöglichen, insbesondere im physiologischen Stoffwechsel des menschlichen oder tierischen Körpers.

Folglich hat es im Stand der Technik nicht an Versuchen gefehlt, physiologisch geeignete Präkursoren oder Metaboliten für 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze aufzufinden. Bislang wurden im Stand der Technik jedoch keine effizienten diesbezüglichen Verbindungen aufgefunden. Auch ist ein diesbezüglicher Zugang zu solchen Verbindungen nach dem Stand der Technik bislang nicht bzw. nicht ohne Weiteres möglich.

Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem liegt also in der Bereitstellung eines effizienten Herstellungsverfahrens von physiologisch geeigneten bzw. physiologisch kompatiblen Präkursoren und/oder Metaboliten von 3-Hydroxybuttersäure (d. h. beta-Hydroxybuttersäure bzw. BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salzen. Ein solches Verfahren soll insbesondere die betreffenden BHB-Präkursoren und/oder BHB-Metaboliten in effizienter Weise zugänglich machen, insbesondere auch in größeren Mengen und ohne nennenswerte Mengen an toxischen Nebenprodukten. In vollkommen überraschender Weise hat die Anmelderin nunmehr heraus gefunden, dass Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) einen effizienten und physiologisch wirksamen bzw. physiologisch kompatiblen Präkursor und/oder Metaboliten für den Ketokörper 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, und hat in diesem Zusammenhang ein effizientes Herstellungsverfahren für diese Verbindungen auffinden bzw. entwickeln können, welches einen direkten und wirksamen, insbesondere ökonomischen wie auch großtechnisch umsetzbaren Zugang zu diesen Verbindungen ermöglicht. Zur Lösung des zuvor geschilderten Problems schlägt die vorliegende Erfindung daher - gemäß einem e r s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein Verfahren zur Herstellung von Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) gemäß Anspruch 1 vor; weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Gegenstand der diesbezüglichen Verfahrensunteransprüche.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem z w e i t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliches Reaktionsprodukt gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen (Ansprüche 44 bis 58) bzw. einen Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen (Ansprüche 59 bis 70) bzw. ein diesbezüglich erhältliches Gemisch von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB), gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen (Ansprüche 71 und 72); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche.

Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem d r i t t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere Arzneimittel oder Medikament, gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 73); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs.

Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem v i e r t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt bzw. einen erfindungsgemäßen Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) bzw. ein erfindungsgemäßes Gemisch von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 75).

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem f ü n f t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Polyolesters, insbesondere

Polyglycerinesters, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-

Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) bzw. eines erfindungsgemäßen Gemischs von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-

Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 76).

Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem s e c h s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Polyolesters, insbesondere Polyglycerinesters, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-

Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) bzw. eines erfindungsgemäßen Gemischs von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-

Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Anwendung von/bei katabolen Stoffwechsellagen, wie Hunger, Diäten oder kohlenhydratarmer Ernährung gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 77). Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem s i e b t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein Nahrungsmittel und/oder Lebensmittelerzeugnis gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 78); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnisses sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs. Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem a c h t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Polyolesters, insbesondere Polyglycerinesters, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta- Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) bzw. eines erfindungsgemäßen Gemischs von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta- Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) in einem Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 80); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verwendung sind Gegenstand des diesbezüglichen Verwendungsunteranspruchs.

Es versteht sich bei den nachfolgenden Ausführungen von selbst, dass Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt ausgeführt sind, selbstverständlich auch in Bezug auf die übrigen Erfindungsaspekte entsprechend gelten, ohne dass dies einer gesonderten Erwähnung bedarf.

Des Weiteren versteht es sich von selbst, dass einzelne Aspekte und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung auch in beliebiger Kombination mit anderen Aspekten und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung als offenbart gelten und insbesondere auch eine beliebige Kombination von Merkmalen und Ausführungsformen, wie sie sich aus den Rückbezügen aller

Patentansprüche ergibt, umfangreich als offenbart gilt, und zwar im Hinblick auf alle sich ergebenden Kombinationsmöglichkeiten.

Bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen Angaben, insbesondere relativen Mengen- oder Gewichtsangaben, ist weiterhin zu beachten, dass diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung vom Fachmann derart auszuwählen sind, dass sie sich in der Summe unter Einbeziehung aller Komponenten bzw. Inhaltsstoffe, insbesondere wie nachfolgend definiert, stets zu 100 % bzw. 100 Gew.-% ergänzen bzw. addieren; dies versteht sich aber für den Fachmann von selbst. Im Übrigen gilt, dass der Fachmann - anwendungsbezogen oder aber einzelfall bedingt - von den nachfolgend angeführten Bereichsangaben erforderlichenfalls abweichen kann, ohne dass er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt. Zudem gilt, dass alle im Folgenden genannten Werte- bzw. Parameterangaben oder dergleichen grundsätzlich mit genormten bzw. standardisierten oder explizit angegebenen Bestimmungsverfahren oder andernfalls mit dem Fachmann auf diesem Gebiet an sich geläufigen Bestimmungs- bzw. Messmethoden ermittelt bzw. bestimmt werden können.

Dies vorausgeschickt, wird die vorliegende Erfindung nunmehr nachfolgend im Detail erläutert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem e r s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybutter säure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB),

wobei mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - O - C(O) - CH ₂ - CH(OR ¹ ) - CH ₃ (I) wobei in der allgemeinen Formel (I) der Rest R ¹ eine Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CH ₃ (Acetyl gruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetyl gruppe), darstellt,

mit mindestens einem mindestens zwei Hydroxylgruppen (OH-Gruppen) enthaltenden Polyol (II), insbesondere Polyglycerin, umgesetzt wird, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse der Acylgruppen,

so dass als Reaktionsprodukt (III) ein oder mehrere Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure erhalten werden. Wie zuvor ausgeführt, hat die Anmelderin nämlich vollkommen überraschend herausgefunden, dass die auf diese Weise hergestellten Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta- Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) effiziente, da physiologisch verträgliche Präkursoren und/oder Metabolite der 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen darstellen, welche pharmazeutisch bzw. klinisch auch in größeren Mengen zum Einsatz kommen können, da sie physiologisch kompatibel sind.

Die vorgenannten Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, welche durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren erstmals in effizienter Weise zugänglich sind, stellen eine physiologisch und pharmakologisch relevante Alternative zu der freien 3-Hydroxy- buttersäure bzw. deren Salzen dar. Die Herstellung von Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure mittels herkömmlicher organischer Synthese ist komplex und aufwendig, da 3-Hydroxybuttersäure verstärkt zur Polymerisation und anderen unerwünschten Nebenreaktionen (z. B. Wasser abspaltung, Zersetzung etc.) neigt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung konnte erstmals ein effizient arbeitendes Herstellungsverfahren bereitgestellt werden, mit welchem sich Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure ohne unerwünschte Nebenreaktionen hersteilen lassen, insbesondere einstufig. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit erstmalig die Bereitstellung untoxischer Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure aus an sich bekannten, kommerziell verfügbaren und vor allem physiologisch unbedenklichen Komponenten bzw. Edukten (Ausgangsverbindungen). Die resultierenden Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure können physiologisch, insbesondere im Magen und/oder im Darm, aufgespalten werden und das Zielmolekül "3-Hydroxybuttersäure" bzw. deren Salze als Wirkstoff bzw. Wirkkomponente freisetzen bzw. generieren. Darüber hinaus weisen die vorgenannten Polyolester, insbesondere Polyglycerin ester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure auch einen akzeptablen Geschmack auf, um eine Kompatibilität auch bei oraler Verabreichung größerer Mengen über einen längeren Zeitraum zu gewährleisten (z. B. Verabreichung von 50 g Tagesdosis oder mehr).

Gleichermaßen ermöglicht es das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren die Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure frei von toxischen Verunreinigungen bereitzustellen. Darüber hinaus kann bei entsprechenden Ausgangsmaterialien die Herstellung auch enantioselektiv durchgeführt werden. So ermöglicht es beispielsweise das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, die biologisch relevante Form, d. h. das (R)-Enantiomer anzureichern, um bei oraler Verabreichung das renale System von Patienten nicht zu belasten (d. h. Elimination über die Nieren). Grundsätzlich ist es aber auch möglich und kann es unter bestimmten Voraussetzungen zweckdienlich sein, das (S)-Enantiomer anzureichern.

Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, einschließlich optionaler Weiterverarbeitungs- bzw. Aufreinigungsverfahrensschritte, wirtschaftlich bzw. ökonomisch betreibbar und auch großtechnisch umsetzbar.

Insbesondere verwendet das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren kommerziell verfügbare Edukte und ermöglicht darüber hinaus eine relativ einfache Verfahrensführung auch bei großtechnischer Umsetzung.

Im Gegensatz zu herkömmlichen Herstellungsverfahren des Standes der Technik kommt das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ohne komplexe Edukte aus und verläuft nur einstufig. Dennoch werden im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens exzellente Ausbeuten erzielt, wobei in gleicher Weise die Bildung von Nebenprodukten minimiert bzw. vermieden wird.

Darüber ist das erfindungsgemäßen Verfahren einfach und wirtschaftlich. Insbesondere wird üblicherweise das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt (d. h. also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction)·, folglich sind die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt und es muss kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden. Es werden zudem auch keine toxischen Nebenprodukte gebildet.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren führt üblicherweise zu einem Gemisch verschiedener Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, d. h. zu einem Gemisch von mindestens zwei, insbesondere mindestens drei voneinander verschiedenen Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure. Das resultierende Rohreaktionsprodukt bzw. Rohgemisch kann mit an sich bekannten Methoden aufgereinigt werden, insbesondere von gegebenenfalls noch vorhandenen Edukten und/oder gegebenenfalls vorhandenen Nebenprodukten befreit werden, und darüber hinaus - sofern gewünscht - mit ebenfalls an sich bekannten Methoden aufgespalten werden, insbesondere destillativ und/oder chromatographisch (z. B. Fraktionierung in die einzelnen Polyolester, d. h. Mono-, Di-, Tri- usw. Polyolester von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, oder aber Fraktionierung in Fraktionen mit angereichertem und abgereichertem Anteil einzelner Polyester etc.).

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) entweder in racemischer Form oder aber in Form des (R)-Enantiomers eingesetzt werden. Die (R)-Konfiguration bezieht sich auf die beiden chiralen Kohlenstoffatome der Verbindung der allgemeinen Formel (I), d. h. die nachfolgend mit " ^* " gekennzeichneten Kohlenstoffatome in der Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei diese chiralen Zentren jeweils dem C-Atom in 3-Position der 3-Hydroxybuttersäure entsprechen:

CH ₃ - C ^* H(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - O - C(O) - CH ₂ - C ^* H(OR ¹ ) - CH ₃ (I).

Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, wenn in der allgemeinen Formel (I) der Rest R ¹ eine Gruppe - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe) darstellt.

Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass als Verbindung der allgemeinen Formel (I) die Verbindung der Formel CH ₃ - CH(OAc) - CH ₂ - C(O) - O - C(O) - CH ₂ - CH(OAc) - CH ₃ , wobei der Rest Ac eine Acetylgruppe darstellt, eingesetzt wird.

Dies ermöglicht eine besonders effiziente Verfahrensführung und hohe Ausbeuten mit minimierter bzw. unterdrückter Nebenproduktbildung. Zudem ist die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (I) ohne Weiteres aus herkömmlichen, kommerziell verfügbaren Edukten herzustellen und zudem ökonomisch effizienter als die freie Säure (d. h. 3-Hydroxybuttersäure) umsetzbar.

Insbesondere wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Umsetzung in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt. D. h. die Umsetzung wird also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction durchgeführt. Dies hat den Vorteil, dass die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt sind und kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden muss. Überraschenderweise verläuft das Verfahren bzw. die Reaktion dennoch mit hohen Umsätzen und Ausbeuten und zumindest im Wesentlichen ohne signifikante Nebenproduktbildung.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Umsetzung autokatalytisch oder in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere einer mineralischen Säure, durchgeführt werden, vorzugsweise autokatalytisch. Bei dieser besonderen Ausführungsform ist es bevorzugt, wenn die Umsetzung autokatalytisch durchgeführt wird (d. h. in Abwesenheit eines zusätzlichen Katalysators).

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können bei der Umsetzung die Temperaturen in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 50 °C bis 140 °C, vorzugsweise im Bereich von 60 °C bis 130 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 70 °C bis 125 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 75 °C bis 1 10 °C, durchgeführt werden. Dennoch kann es anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt gegebenenfalls erforderlich werden, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können bei der Umsetzung auch die Drücke in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann die Umsetzung bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden. Dennoch kann es anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt gegebenenfalls erforderlich werden, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.

Was die Menge an Edukten bzw. Ausgangsverbindungen anbelangt, so kann auch diese in weiten Bereichen variiert werden. Unter Berücksichtigung von Verfahrensökonomie und Optimierung des Verfahrensablaufs, insbesondere im Hinblick auf die Minimierung von Nebenprodukten, ist es vorteilhaft, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (I), bezogen auf die Hydroxylgruppen des Polyols (II), insbesondere Polyglycerins, in molaren Mengen in einem Bereich von äquimolarer Menge bis zu einem molaren Überschuss von 200 Mol-%, insbesondere in einem Bereich von äquimolarer Menge bis zu einem molaren Überschuss von 150 Mol-%, vorzugsweise in einem Bereich von äquimolarer Menge bis zu einem molaren Überschuss von 100 Mol-%, eingesetzt wird.

Gleichermaßen unter Berücksichtigung von Verfahrensökonomie und Optimierung des Verfahrensablaufs, insbesondere im Hinblick auf die Minimierung von Nebenprodukten, ist es vorteilhaft, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (I) und das Polyol (II), insbesondere Polyglycerin, in einem Molverhältnis von Verbindung der allgemeinen Formel (I) / Polyol (II) in einem Bereich von 1 :1 bis 10 : 1 , insbesondere in einem Bereich von 2 : 1 bis 8 : 1 , vorzugsweise in einem Bereich von 3 : 1 bis 6 : 1 , eingesetzt werden.

Was das im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens einsetzbare Polyol (II) anbelangt, so ist es insbesondere bevorzugt, wenn das Polyol (II) mindestens drei Hydroxylgruppen (OH-Gruppen) enthält.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es insbesondere vorgesehen sein, wenn das im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens einsetzbare Polyol (II) der allgemeinen Formel (lla)

(HO) _m - (X) - (OH) _n (lla)

entspricht, wobei in der allgemeinen Formel (lla)

• X einen organischen Rest, insbesondere einen 4 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltenden und gegebenenfalls 1 bis 9 Sauerstoffatome enthaltenden, vorzugsweise gesättigten organischen Rest darstellt, vorzugsweise ausgewählt aus einem Alkylrest oder einem (Poly-)Alkylether-Rest, insbesondere (Poly-)- Alkylenglykolrest, besonders bevorzugt ausgewählt aus einem C4-C2o-Alkylrest oder einem C4-C2o-(Poly-)Alkylether-Rest, insbesondere C4-C2o-(Poly-)Alkylen- glykolrest; und

· die Variablen m und n, jeweils unabhängig voneinander, eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellen. Insbesondere ist es in diesem Zusammenhang erfindungsgemäß bevorzugt, dass die Hydroxylgruppen des Polyols (II) in beliebigen Positionen des Rests X befindlich sein können, vorzugsweise wobei mindestens eine Hydroxylgruppe endständig ist (d. h. eine primäre Hydroxylgruppe ist). Dies bedeutet insbesondere, dass die Hydroxylgruppen an beliebigen Positionen des organischen Rests X angeordnet bzw. vorgesehen sein können (vorzugsweise jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens eine Hydroxylgruppe endständig ist und/oder eine primäre Hydroxylgruppe ist). Insbesondere kann das im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens einsetzbare Polyol (II) ausgewählt sein aus Polyetherpolyolen und Alkanpolyolen sowie deren Kombinationen, insbesondere C ₄ -C ₂₀ -Polyetherpolyolen und C ₄ -C ₂₀ - Alkanpolyolen, vorzugsweise C ₄ -C ₂₀ -Polyetherpolyolen und C ₄ -C ₂ o-Alkandiolen, besonders bevorzugt Polyetherpolyolen, ganz besonders bevorzugt C ₄ -C ₂₀ - Polyetherpolyolen.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das Polyol (II) insbesondere ausgewählt sein aus Polyetherpolyolen, insbesondere C ₄ -C ₂₀ -Polyetherpolyolen, vorzugsweise Polyglycerinen der allgemeinen Formel (Mb)

HO - CH ₂ - CH(OH) - CH ₂ - [O - CH ₂ - CH(OH) - CH ₂ ] _P - OH (Mb) wobei in der allgemeinen Formel (Mb) die Variable p eine ganze Zahl von 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 , darstellt.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das Polyol (II) ein Diglycerin der Formel (llc)

H0 - CH ₂ - CH(0H) - CH ₂ - 0 - CH ₂ - CH(0H) - CH ₂ - 0H (llc) sein.

Gemäß einer wiederum weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das Polyol (II) ausgewählt sein aus Alkandiolen, insbesondere C ₄ -C ₂ o-Alkandiolen, vorzugsweise linearen oder verzweigten Alkandiolen, bevorzugt linearen oder verzweigten C ₄ -C ₂ o-Alkandiolen, besonders bevorzugt linearen C4-C2o-Alkandiolen, ganz besonders bevorzugt linearen C4-C2o-Alkandiolen mit mindestens einer endständigen und/oder primären Hydroxylgruppe, noch mehr bevorzugt Pentandiol, insbesondere 1 ,2-Pentandiol. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die vorliegende Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ein Verfahren zur Herstellung von Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB), insbesondere ein wie zuvor definiertes bzw. beschriebenes Verfahren,

wobei mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - O - C(O) - CH ₂ - CH(OR ¹ ) - CH ₃ (I) wobei in der allgemeinen Formel (I) der Rest R ¹ eine Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), darstellt, mit mindestens einem mindestens zwei Hydroxylgruppen (OH-Gruppen) enthaltenden Polyol (II), insbesondere Polyglycerin, umgesetzt wird, wobei das Polyol (II) ausgewählt ist aus Polyetherpolyolen, insbesondere C -C ₂ o- Polyetherpolyolen, vorzugsweise Polyglycerinen der allgemeinen Formel (Mb)

HO - CH ₂ - CH(OH) - CH ₂ - [O - CH ₂ - CH(OH) - CH ₂ ] _P - OH (Mb) wobei in der allgemeinen Formel (Mb) die Variable p eine ganze Zahl von 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 , darstellt,

gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse der Acylgruppen,

so dass als Reaktionsprodukt (III) ein oder mehrere Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure erhalten werden.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die vorliegende Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ein Verfahren zur Herstellung von Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB), insbesondere ein wie zuvor definiertes bzw. beschriebenes Verfahren, wobei mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - O - C(O) - CH ₂ - CH(OR ¹ ) - CH ₃ (I) wobei in der allgemeinen Formel (I) der Rest R ¹ eine Gruppe - C(0) - CH ₃ (Acetylgruppe) darstellt,

mit mindestens einem mindestens zwei Hydroxylgruppen (OH-Gruppen) enthaltenden Polyol (II), insbesondere Polyglycerin, umgesetzt wird, wobei das Polyol (II) ausgewählt ist aus Polyglycerinen der allgemeinen Formel (Mb)

HO - CH ₂ - CH(OH) - CH ₂ - [O - CH ₂ - CH(OH) - CH ₂ ] _P - OH (Mb) wobei in der allgemeinen Formel (Nb) die Variable p eine ganze Zahl 1 oder 2, vorzugsweise 1 , darstellt,

gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse der Acetyl gruppen,

so dass als Reaktionsprodukt (III) ein oder mehrere Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure erhalten werden.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bei der Umsetzung gleichzeitig die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (IV)

CH ₃ - CH(0R ¹ ) - CH ₂ - C(0) - 0H (IV) gebildet wird, wobei in der allgemeinen Formel (IV) der Rest R ¹ die zuvor angegebene Bedeutung hat. Insbesondere ist es in diesem Zusammenhang bevorzugt, wenn die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (IV) nach erfolgter Umsetzung entfernt wird, insbesondere mittels destillativer Entfernung.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens kann das Reaktionsprodukt (III), insbesondere die Zusammensetzung des Reaktions produkts, insbesondere das Vorhandensein verschiedener Polyolester, insbe sondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure und deren Anteil im Fall eines Gemischs, mittels der Umsetzungsbedingungen kontrolliert und/oder gesteuert werden, insbesondere durch Auswahl der Umsetzungstemperatur (Reaktionstemperatur) und/oder Auswahl des Umsetzungs- drucks (Reaktionsdrucks) und/oder Vorsehen eines Katalysators und dessen Auswahl in Bezug auf Art und/oder Menge und/oder Auswahl der Mengen der Ausgangsverbindungen (Edukte). Im Anschluss an die Umsetzung kann das erhaltene Reaktionsprodukt weiteren üblichen bzw. an sich bekannten Aufreinigungs- bzw. Aufarbeitungsschritten unterzogen werden.

In diesem Zusammenhang kann das erhaltene Reaktionsprodukt nach erfolgter Umsetzung fraktioniert werden, insbesondere destillativ fraktioniert werden.

Auch können nichtumgesetzte Ausgangsverbindungen (I) und/oder (II) aus dem Reaktionsprodukt abgetrennt und anschließend rezykliert werden.

Wie bereits zuvor im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erläutert, kann sich im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens - gemäß einer besonderen Ausführungsform - der zuvor beschriebenen Umsetzung der mindestens einen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit dem mindestens einem Polyol (II), insbesondere Polyglycerin, optional eine Hydrolyse der Acylgruppen anschließen. Diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dann bevorzugt, wenn das Reaktionsprodukt (III) frei von Acylgruppen ausgebildet sein soll. Zu diesem Zweck wird erfindungsgemäß eine selektive bzw. partielle Hydrolyse der nach Umsetzung in den erhaltenen Umsetzungsprodukten vorhandenen Acylgruppen durchgeführt (welche sich in den nach Umsetzung erhaltene Umsetzungsprodukten in 3-Position des 3-Hydroxy- buttersäureteils der Umsetzungsprodukte befinden). Auf diese Weise lassen sich also Reaktionsprodukte (III) gemäß nachfolgender Definition (d. h. nachfolgende allgemeine Formeln (lila), (lllb) und (Ille)) erhalten, bei welchen der Rest R ¹ ein Wasserstoffatom darstellt (d. h. Ersetzen der Acylgruppe durch ein Wasserstoffatom im Rahmen der Hydrolyse).

Insbesondere ist es bevorzugt, wenn bei dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Hydrolyse der Acylgruppen, insbesondere der Acetylgruppen, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Enzyms, erfolgt. Dies gewährleistet eine selektive bzw. partielle Hydrolyse der Acylgruppen, insbesondere unter schonenden und ökonomischen Bedingungen, vorzugsweise unter Vermeidung der Bildung von Nebenprodukten. Insbesondere kann das für die Hydrolyse der Acylgruppen, insbesondere der Acetylgruppen, eingesetzte Enzym ausgewählt sein aus Synthetasen (Ligasen), Katalasen, Esterasen, Lipasen und deren Kombinationen. Erfindungsgemäß werden als Synthetasen (synonym Ligasen) insbesondere Enzyme aus der Klasse der Ligasen bezeichnet; Ligasen sind Enzyme, welche das Verknüpfen zweier oder mehrerer Moleküle durch eine kovalente Bindung katalysieren. Katalasen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Enzyme, welche Wasserstoffperoxid zu Sauerstoff und Wasser umzusetzen imstande sind. Der Begriff der Esterasen bezeichnet insbesondere Enzyme, welche imstande sind, Ester hydrolytisch in Alkohol und Säure aufzuspalten (Verseifung); es handelt sich somit insbesondere um Hydrolasen, wobei fettspaltende Esterasen auch als Lipasen bezeichnet werden. Lipasen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Enzyme, welche von Lipiden, wie Glyceriden, freie Fettsäuren abzuspalten imstande sind (Lipolyse).

Insbesondere kann sich das für die Hydrolyse der Acylgruppen, insbesondere der Acetylgruppen, eingesetzte Enzym ableiten von Candida antarctica, Mucor miehei ( Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar und Pseudomonas sp. sowie deren Kombinationen, vorzugsweise von Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei) und Thermomyces lanuginosus.

Insbesondere kann das für die Hydrolyse der Acylgruppen, insbesondere der Acetylgruppen, eingesetzte Enzym in immobilisierter Form, insbesondere immobilisiert auf einem Träger, vorzugsweise auf einem polymeren Träger, bevorzugt auf einem polymeren organischen Träger, besonders bevorzugt mit hydrophoben Eigenschaften, ganz besonders bevorzugt auf einem poly(meth)acrylharzbasierten Träger, eingesetzt werden. Insbesondere kann das für die Hydrolyse der Acylgruppen, insbesondere der Acetylgruppen, eingesetzte Enzym in Mengen, bezogen auf die Gesamtmenge der zu hydrolysierenden Verbindung, im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 20 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,01 Gew. -% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-%, eingesetzt werden. Bei dieser besonderen Ausführungsform ist es bevorzugt, wenn das für die Hydrolyse der Acylgruppen, insbesondere der Acetylgruppen, eingesetzte Enzym nach der Hydrolyse rezykliert wird. Die optional durchgeführte Hydrolyse der Acylgruppen, insbesondere der

Acetylgruppen, kann insbesondere bei Temperaturen im Bereich von 10 °C bis 80 °C, insbesondere im Bereich von 20 °C bis 80 °C, vorzugsweise im Bereich von 25 °C bis 75 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 45 °C bis 75 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 50 °C bis 70 °C, durchgeführt werden.

Die optional durchgeführte Hydrolyse der Acylgruppen, insbesondere der

Acetylgruppen, kann insbesondere bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden.

Typischerweise wird die Hydrolyse der Acylgruppen, insbesondere der Acetylgruppen, in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Gemäß dieser besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, wonach sich der zuvor beschriebenen Umsetzung der mindestens einen

Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit dem mindestens einem Polyol (II), insbesondere Polyglycerin, eine Hydrolyse der Acylgruppen anschließt, können als zuvor beschriebenes Enzym entsprechende, kommerziell verfügbare Enzyme der vorgenannten Definition verwendet werden (z. B. CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, z. B. Novozym 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck oder Lipozym 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.).

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens kann insbesondere derart vorgegangen werden, dass im Reaktionsprodukt nach erfolgter Umsetzung noch vorhandene Hydroxylgruppen zumindest teilweise, vorzugsweise vollständig, funktionalisiert, insbesondere verestert werden. Insbesondere kann sich der Umsetzung eine teilweise, insbesondere vollständige Funktionalisierung, insbesondere Veresterung, noch vorhandener Hydroxylgruppen anschließen. Bei dieser besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann insbesondere die Funktionalisierung, insbesondere Veresterung, der Hydroxyl gruppen durch Reaktion mit einem Carbonsäureanhydrid, insbesondere C ₂ -C ₃₀ - Carbonsäureanhydrid, bevorzugt C ₂ -Cio-Carbonsäureanhydrid, vorzugsweise C ₇ -Carbonsäureanhydrid, erfolgen. Bei dem C ₂ -C ₃ o-Carbonsäureanhydrid, bevorzugt C ₂ -Cio-Carbonsäureanhydrid, kann es sich um ein lineares (d. h. geradkettiges) oder verzweigtes, gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes C ₂ -C ₃ o-Carbonsäureanhydrid, bevorzugt C ₂ -Cio-Carbonsäureanhydrid, handeln. Bei einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann insbesondere die Funktionalisierung, insbesondere Veresterung, der Hydroxylgruppen durch Reaktion mit einem Carbonsäureanhydrid, insbesondere mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie zuvor definiert, durchgeführt werden.

Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte Vorgehensweise, welche eine Funktionalisierung, insbesondere Veresterung, noch vorhandener Hydroxylgruppen im Anschluss an die Umsetzung einschließlich erfolgter Hydrolyse der Acylgruppen vorsieht, wird durch das nachfolgende Reaktions- bzw. Syntheseschema mit Diglycerin als Ausgangspolyol veranschaulicht (wobei in Abhängigkeit von der Reaktionsführung bei der Umsetzung entweder einzelne der Ester oder ein Gemisch von zwei oder mehreren hiervon erhalten werden und wobei in dem nachfolgenden Reaktions- bzw. Syntheseschema der Rest Y entweder einen Rest der Formel CH ₃ - (CH ₂ ) _x = o-28 - C(O) - bezeichnet, sofern die Funktionalisierung mit einem C ₂ -C ₃ o-Carbonsäureanhydrid durchgeführt wird, oder aber einen Rest der Formel CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - , wobei darin der Rest R ¹ die zuvor angegebene Bedeutung hat, bezeichnet, sofern die Funktionalisierung mit einem Carbonsäureanhydrid entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie zuvor definiert, durchgeführt wird):

Veresterung und nachfolgende Acylg ru ppenhydrolyse

Funktionalisierung mit Carbonsäureanhydrid

Was die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie zuvor definiert, anbelangt, so ist diese erhältlich und/oder wird diese erhalten durch Umsetzung von einem Carbonsäureanhydrid der Formel (V)

R ¹ - O - R ¹ (V)

wobei der Rest R ¹ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) oder Propionsäureanhydrid, vorzugsweise von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid), mit 3-Hydroxybuttersäure. Insbesondere kann dabei die Umsetzung von Carbonsäureanhydrid der Formel (V) mit 3-Hydroxybuttersäure entsprechend der Reaktionsgleichung

_{1 1} — 2 R ¹ COOH

2 R ¹ - O - R ¹ + 2 CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - COOH - »

CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - O - C(O) - CH ₂ - CH(OR ¹ ) - CH ₃ erfolgen, wobei in der Reaktionsgleichung der Rest R ¹ die zuvor angegebene Bedeutung hat.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann die Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit 3-Hydroxybuttersäure entsprechend der Reaktionsgleichung

- 2 CH ₃ COOH

2 [CH ₃ - C(0)] ₂ O + 2 CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - COOH - »

CH ₃ - CH(OAc) - CH ₂ - C(O) - O - C(O) - CH ₂ - CH(OAc) - CH ₃ erfolgen, wobei in der Reaktionsgleichung der Rest Ac eine Acetylgruppe darstellt.

Die Temperaturen der Umsetzung von Carbonsäureanhydrid der Formel (V), wie zuvor definiert, mit 3-Hydroxybuttersäure können in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann die Umsetzung von Carbonsäureanhydrid der Formel (V), wie zuvor definiert, mit 3-Hydroxybuttersäure bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 150 °C, insbesondere im Bereich von 70 bis 120 °C, vorzugsweise im Bereich von

80 bis 100 °C, durchgeführt werden. Die Drücke der Umsetzung von Carbonsäureanhydrid der Formel (V), wie zuvor definiert, mit 3-Hydroxybuttersäure können gleichermaßen in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann die Umsetzung von Carbonsäureanhydrid der Formel (V), wie zuvor definiert, mit 3-Hydroxybuttersäure bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxy- buttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB), insbesondere ein wie zuvor beschriebenes Verfahren, wobei

(a) in einem ersten Verfahrensschritt (a) ein Carbonsäureanhydrid der zuvor definierten Formel (V)

R ¹ - O - R ¹ (V)

wobei der Rest R ¹ die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) oder Propionsäureanhydrid, vorzugs weise Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid), mit 3-Hydroxybuttersäure umgesetzt wird, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie zuvor definiert, erhalten wird; und nachfolgend

(b) in einem zweiten Verfahrensschritt (b) die auf diese Weise erhaltene

Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie zuvor definiert, mit mindestens einem mindestens zwei Hydroxylgruppen (OH-Gruppen) enthaltenden Polyol (II), insbesondere Polyglycerin, wie zuvor definiert, umgesetzt wird; (c) gegebenenfalls gefolgt von einem dritten Verfahrensschritt (c) der Hydrolyse der Acylgruppe,

so dass als Reaktionsprodukt (III) ein oder mehrere Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure erhalten werden. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich als

Reaktionsprodukt (III) insbesondere ein oder mehrere Polyolester, insbesondere

Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure der allgemeinen Formel (lila)

(R ² 0) _m - (X) - (OR ² ) _n (lila)

erhalten,

wobei in der allgemeinen Formel (lila)

· X einen organischen Rest, insbesondere einen 4 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltenden und gegebenenfalls 1 bis 9 Sauerstoffatome enthaltenden, vorzugsweise gesättigten organischen Rest darstellt, vorzugsweise ausgewählt aus einem Alkylrest oder einem (Poly-)Alkylether-Rest, insbesondere (Poly-)- Alkylenglykolrest, besonders bevorzugt ausgewählt aus einem C4-C2o-Alkylrest oder einem C4-C2o-(Poly-)Alkylether-Rest, insbesondere C4-C2o-(Poly-)Alkylen- glykolrest,

• die Variablen m und n, jeweils unabhängig voneinander, eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellen,

• R ² , unabhängig voneinander, darstellt: Wasserstoff, einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ =

Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt, und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Insbesondere können dabei die Gruppen R ² 0 - in beliebigen Positionen des Rests X befindlich sein (vorzugsweise wobei mindestens eine Gruppe R ² 0 - endständig ist).

Insbesondere kann gemäß einer besonderen Ausführungsform in der vorstehenden allgemeinen Formel (lila) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellt. Weiterhin kann gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lila) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Des Weiteren kann gemäß einer wiederum anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lila) R ² , unabhängig voneinander, darstellen: einen Rest CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert.

Insbesondere können bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren als Reaktionsprodukt (III) ein oder mehrere Polyolester, insbesondere Polyglycerin ester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure der allgemeinen Formel (lllb)

R ² 0 - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ - [O - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ ] _P - OR ² (lllb) erhalten werden,

wobei in der allgemeinen Formel (lllb)

• die Variable p eine ganze Zahl von 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 , darstellt,

• R ² , unabhängig voneinander, darstellt: Wasserstoff, einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ = Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste

R ² , keinen Wasserstoff darstellt, und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ -

CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Insbesondere kann gemäß einer besonderen Ausführungsform in der vorstehenden allgemeinen Formel (lllb) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellt.

Weiterhin kann gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lllb) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Des Weiteren kann gemäß einer wiederum anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lllb) R ² , unabhängig voneinander, darstellen: einen Rest CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können als Reaktionsprodukt (III) insbesondere ein oder mehrere Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybutter- säure der allgemeinen Formel (Ille)

R ² 0 - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ - O - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ - OR ² (Ille) erhalten werden,

wobei in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, darstellt: Wasserstoff, einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ = Acylgruppe, ausgewählt aus - C(0) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt, und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) -

CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Insbesondere kann gemäß einer besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellt. Weiterhin kann gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Des Weiteren kann gemäß einer wiederum anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, darstellen: einen Rest CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann als Reaktionsprodukt (III) ein Gemisch von mindestens zwei voneinander verschiedenen Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere wie zuvor definiert, erhalten werden. Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann als Reaktionsprodukt (III) ein Gemisch von mindestens drei voneinander verschiedenen Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere wie zuvor definiert, erhalten werden.

Wie zuvor bereits ausgeführt, wird üblicherweise das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt (d. h. also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction ). Dies hat den Vorteil, dass die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt sind und kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden muss. Überraschenderweise verläuft das Verfahren bzw. die Reaktion dennoch mit hohen Umsätzen und Ausbeuten und zumindest im Wesentlichen ohne signifikante Nebenproduktbildung. Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte Vorgehensweise wird durch das nachfolgende Reaktions- bzw. Syntheseschema veranschaulicht (wobei in Abhängigkeit von der Reaktionsführung entweder einzelne der Ester oder ein Gemisch von zwei oder mehreren hiervon erhalten werden):

Hydrolyse

der Acetylgruppen

Wie zuvor ausgeführt, kann sich dem vorstehenden Reaktions- bzw. Syntheseschema optional auch noch eine wie zuvor beschriebene Funktionalisierung noch verbliebener bzw. noch freier OH-Gruppen anschließen. Weiterer Gegenstand - gemäß einem z w e i t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt (d. h. ein oder mehrere Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxy- buttersäure oder deren Gemische).

Insbesondere kann das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt (III) (d. h. (chemisches) Produkt oder Produktgemisch) ein oder mehrere Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure der allgemeinen Formel (lila)

(R ² 0) _m - (X) - (OR ² ) _n (lila)

umfasst,

wobei in der allgemeinen Formel (lila)

• X einen organischen Rest, insbesondere einen 4 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltenden und gegebenenfalls 1 bis 9 Sauerstoffatome enthaltenden, vorzugsweise gesättigten organischen Rest darstellt, vorzugsweise ausgewählt aus einem Alkylrest oder einem (Poly-)Alkylether-Rest, insbesondere (Poly-)- Alkylenglykolrest, besonders bevorzugt ausgewählt aus einem C4-C2o-Alkylrest oder einem C4-C2o-(Poly-)Alkylether-Rest, insbesondere C4-C2o-(Poly-)Alkylen- glykolrest,

• die Variablen m und n, jeweils unabhängig voneinander, eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellen,

• R ² , unabhängig voneinander, darstellt: Wasserstoff, einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ = Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste

R ² , keinen Wasserstoff darstellt, und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ -

CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Insbesondere können dabei die Gruppen R ² 0 - in beliebigen Positionen des Rests X befindlich sein (vorzugsweise wobei mindestens eine Gruppe R ² 0 - endständig ist). Insbesondere kann in diesem Zusammenhang gemäß einer besonderen Ausführungsform in der vorstehenden allgemeinen Formel (lila) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellt.

Weiterhin kann gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lila) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Des Weiteren kann gemäß einer wiederum anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lila) R ² , unabhängig voneinander, darstellen: einen Rest CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert.

Insbesondere kann das Reaktionsprodukt (III) ein oder mehrere Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3- H yd roxy butter säure der allgemeinen Formel (lllb)

R ² 0 - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ - [O - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ ] _P - OR ² (lllb) umfassen,

wobei in der allgemeinen Formel (lllb)

• die Variable p eine ganze Zahl von 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 , darstellt,

• R ² , unabhängig voneinander, darstellt: Wasserstoff, einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ = Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt, und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt. Insbesondere kann gemäß einer besonderen Ausführungsform in diesem Zusammenhang in der allgemeinen Formel (lllb) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellt.

Weiterhin kann gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lllb) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Des Weiteren kann gemäß einer wiederum anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lllb) R ² , unabhängig voneinander, darstellen: einen Rest CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Reaktionsprodukt (III) insbesondere ein oder mehrere Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure der allgemeinen Formel (Ille)

R ² 0 - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ - O - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ - OR ² (Ille) umfassen, wobei in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, darstellt: Wasserstoff, einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ = Acylgruppe, ausgewählt aus - C(0) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt, und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Insbesondere kann gemäß einer besonderen Ausführungsform in diesem Zusammenhang in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellt.

Weiterhin kann gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Des Weiteren kann gemäß einer wiederum anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, darstellen: einen Rest CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform kann das Reaktions produkt (III) insbesondere ein Gemisch von mindestens zwei voneinander verschiedenen Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere wie zuvor definiert, umfassen (d. h. als Reaktionsprodukt (III) wird gemäß dieser Ausführungsform ein Gemisch von mindestens zwei voneinander verschiedenen Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere wie zuvor definiert, erhalten). Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform kann das Reaktionsprodukt (III) insbesondere ein Gemisch von mindestens drei voneinander verschiedenen Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere wie zuvor definiert, umfassen (d. h. als Reaktionsprodukt (III) wird gemäß dieser Ausführungsform ein Gemisch von mindestens drei voneinander verschiedenen Polyolestern, insbesondere Polyglycerinestern, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere wie zuvor definiert, erhalten). Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure

(insbesondere wie zuvor definiert) der allgemeinen Formel (lila)

(R ² 0) _m - (X) - (OR ² ) _n (lila)

wobei in der allgemeinen Formel (lila)

• X einen organischen Rest, insbesondere einen 4 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltenden und gegebenenfalls 1 bis 9 Sauerstoffatome enthaltenden, vorzugsweise gesättigten organischen Rest darstellt, vorzugsweise ausgewählt aus einem Alkylrest oder einem (Poly-)Alkylether-Rest, insbesondere (Poly-)- Alkylenglykolrest, besonders bevorzugt ausgewählt aus einem C4-C2o-Alkylrest oder einem C4-C2o-(Poly-)Alkylether-Rest, insbesondere C4-C2o-(Poly-)Alkylen- glykolrest,

• die Variablen m und n, jeweils unabhängig voneinander, eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellen,

• R ² , unabhängig voneinander, darstellt: Wasserstoff, einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ = Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt, und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Insbesondere können dabei die Gruppen R ² 0 - in beliebigen Positionen des Rests X befindlich sein (vorzugsweise wobei mindestens eine Gruppe R ² 0 - endständig ist). Insbesondere kann gemäß einer besonderen Ausführungsform in der vorstehenden allgemeinen Formel (lila) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellt.

Weiterhin kann gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lila) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Des Weiteren kann gemäß einer wiederum anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lila) R ² , unabhängig voneinander, darstellen: einen Rest CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls ein Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxy- buttersäure, insbesondere ein wie zuvor beschriebener bzw. definierter Polyolester, wobei der Polyolester der allgemeinen Formel (lllb)

R ² 0 - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ - [O - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ ] _P - OR ² (lllb) entspricht,

wobei in der allgemeinen Formel (lllb)

• die Variable p eine ganze Zahl von 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 , darstellt,

· R ² , unabhängig voneinander, darstellt: Wasserstoff, einen Rest CH ₃ - CH(OH) -

CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ = Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt, und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Insbesondere kann gemäß einer besonderen Ausführungsform in der vorstehenden allgemeinen Formel (lllb) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellt.

Weiterhin kann gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lllb) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Des Weiteren kann gemäß einer wiederum anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (lllb) R ² , unabhängig voneinander, darstellen: einen Rest CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert.

Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls ein Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere ein wie zuvor beschriebener bzw. definierter Polyolester,

wobei der Polyolester der allgemeinen Formel (Ille),

R ² 0 - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ - O - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₂ - OR ² (Ille) entspricht, wobei in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, darstellt: Wasserstoff, einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ — CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ = Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt, und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Insbesondere kann gemäß einer besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - C(O) - darstellt.

Weiterhin kann gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellen, jedoch mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , keinen Wasserstoff darstellt und/oder mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ² , insbesondere mindestens zwei Reste R ² , einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert darstellt.

Des Weiteren kann gemäß einer wiederum anderen besonderen Ausführungsform in der allgemeinen Formel (Ille) R ² , unabhängig voneinander, darstellen: einen Rest CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0) - oder einen Rest CH ₃ - CH(OR ¹ ) - CH ₂ - C(O) - mit R ¹ wie zuvor definiert.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ist entsprechend einer besonderen Ausführungsform ein Gemisch, welches mindestens zwei voneinander verschiedene Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, umfasst.

Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ist entsprechend einer weiteren besonderen Ausführungsform ein Gemisch, welches mindestens drei voneinander verschiedene Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxy- buttersäure, wie zuvor definiert, umfasst. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder der nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, weist gegenüber dem Stand der Technik eine Vielzahl von Vorteilen und Besonderheiten auf: Wie die Anmelderin überraschend herausgefunden hat, eignet sich das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktions produkt, wie zuvor definiert, und/oder der nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxy- buttersäure, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, insbesondere als Präkursor bzw. Metabolit von 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen, da dieser bzw. dieses einerseits physiologisch, insbesondere im Magen/Darm-Trakt, zu 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen umgesetzt wird und andererseits gleichzeitig eine gute physiologische Kompatibilität bzw. Verträglichkeit aufweist, insbesondere im Hinblick auf Nichttoxizität und akzeptable organoleptische Eigenschaften.

Darüber hinaus ist das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder der nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungs gemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, ohne Weiteres auf synthetischem Wege auch in großtechnischem Maßstab zugänglich bzw. verfügbar, und zwar auch mit der erforderlichen pharmazeutischen bzw. pharmakologischen Qualität.

Zudem kann das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder der nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, erforderlichenfalls in enantiomerenreiner bzw. enantiomerenangereicherter Form bereitgestellt werden.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder der nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxy- buttersäure, wie zuvor definiert, und/oder das nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Gemisch, wie zuvor definiert, stellt somit ein effizientes pharmakologisches Wirkstoff-Target im Rahmen einer Ketokörper-Therapie des menschlichen oder tierischen Körpers dar. Nachfolgend werden noch die übrigen Erfindungsaspekte weiterführende erläutert und im Detail beschrieben.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem d r i t t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere ein Arzneimittel oder Medikament, welche(s) ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder einen nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, und/oder ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Gemisch, wie zuvor definiert, umfasst.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers. Hierbei kann es sich insbesondere um Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom, Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoffwechselerkrankungen wie Glucosetransporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL-FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase-Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell-Lymphome, Astrozytome und Glioblastome, HIV, rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick- Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien, handeln.

Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem v i e r t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlicher bzw. erfindungsgemäßer Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxy- buttersäure, wie zuvor definiert, und/oder ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Gemisch, wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom, Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoffwechselerkrankungen wie Glucosetransporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL-FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase- Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell-Lymphome, Astrozytome und Glioblastome, HIV, rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick- Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien. Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem f ü n f t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Polyolesters, insbesondere Polyglycerinesters, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungs gemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Gemischs, wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom, Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoffwechselerkrankungen wie Glucosetransporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL-FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase-Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell-Lymphome, Astrozytome und Glioblastome, HIV, rheumatische

Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick-Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien.

Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem s e c h s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs- gemäßen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Polyolesters, insbesondere Polyglycerinesters, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungs gemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Gemischs, wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Anwendung von/bei katabolen Stoffwechsellagen, wie Hunger, Diäten oder kohlenhydratarmer Ernährung.

Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem s i e b t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis, welches ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, und/oder einen nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxy- buttersäure, wie zuvor definiert, und/oder ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Gemisch, wie zuvor definiert, umfasst. Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann das Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis insbesondere ein Nahrungsergänzungsmittel, ein funktionelles Lebensmittel ( Functional Food), ein Novel Food, ein

Lebensmittelzusatzstoff, ein Nahrungszusatz, ein diätetisches Lebensmittel, ein Power-Snack, ein Appetitzügler oder ein Kraft- und/oder Ausdauersport- Supplement sein.

Schließlich ist wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem a c h t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungsgemäßen

Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Polyolesters insbesondere Polyglycerinesters, von gegebenenfalls acylierter 3-Hydroxy- buttersäure, wie zuvor definiert, und/oder eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen Gemischs, wie zuvor definiert, in einem Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis.

Gemäß diesem Erfindungsaspekt kann das Nahrungsmittel- und/oder

Lebensmittelerzeugnis insbesondere ein Nahrungsergänzungsmittel, ein funktionelles Lebensmittel ( Functional Food), ein Novel Food, ein Lebensmittelzusatzstoff, ein Nahrungszusatz, ein diätetisches Lebensmittel, ein Power-Snack, ein Appetitzügler oder ein Kraft- und/oder Ausdauersport- Supplement sein. Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne Weiteres erkennbar oder realisierbar, ohne dass er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht, welche die vorliegende Erfindung jedoch keinesfalls beschränken sollen, sondern lediglich die beispielhafte und nichtlimitierende Durchführungs weise und Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung erläutern sollen.

AUSFÜHRUNGSBEISPIELE:

Verwendete Abkürzungen

BHB = 3-BHB = 3-Hydroxybuttersäure

PG(2) = Diglycerin: HO - CH ₂ - CH(OH) - CH ₂ - O - CH ₂ - CH(OH) - CH ₂ - OH

PG(3) = Polyglycerin: HO - CH ₂ - CH(OH) - CH ₂ - [O - CH ₂ - CH(OH) - CH ₂ ] ₂ - OH

Herstellungsbeispiele

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht. Das diesbezügliche allgemeine Reaktions schema hierzu ist im allgemeinen Beschreibungsteil dargestellt und erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Acetoxy-BHB-Diglycerin-Gemischen aus Diglycerin und acetyliertem 3-Hydroxybuttersäureanhydrid (= 3-Acetoxybuttersäure- anhydrid) mit nachfolgender Hydrolyse der Acetylgruppen

In einem 1 .000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 25 g einer (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäure in 95 g Essig säure vorgelegt. Zu der Reaktionsmischung werden bei 80 °C unter N ₂ -Atmosphäre 90 g Essigsäureanhydrid innerhalb von einer Stunde zu getropft. Das Reaktions gemisch wird bei 80 °C für weitere 4 bis 5 Stunden gerührt. Es wird 3-Acetoxy- buttersäureanhydrid (= acetyliertes 3-Hydroxybuttersäureanhydrid) gebildet.

Zu der Reaktionsmischung werden dann bei 80 °C 3,5 g Diglycerin gegeben und für 8 bis 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt ist ein Gemisch von Diglycerin- estern der 3-Acetoxybuttersäure (d. h. also mit anderen Worten ein Gemisch von Diglycerinestern der acetylierten 3-Hydroxybuttersäure).

Die gebildeten Nebenprodukte (Essigsäure aus der ersten Stufe und 3-Acetoxybuttersäure aus der zweiten Stufe) werden im Vakuum (< 50 mbar) bei 100 bis 120 °C abdestilliert. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC- MS.

Ein Teil des Reaktionsprodukts (d. h. Gemisch von Diglycerinestern der 3-Acetoxybuttersäure) wird anschließend einer Hydrolyse der Acetylgruppen unterzogen (partielle bzw. selektive Hydrolyse in Gegenwart von Enzym). Hierzu wird das Reaktionsprodukt in wässrigem Milieu in Gegenwart von immobilisiertem Enzym (CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, erster Ansatz: Novozym 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck und zweiter Ansatz: Lipozym 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.) für 8 Stunden bei 50 °C umgesetzt. Nach Abtrennung des Enzyms und anschließender destillativer Aufreinigung wird als Hydrolyse produkt ein betreffendes Gemisch von Diglycerin- estern der 3-Hydroxybuttersäure erhalten. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS.

Ein Teil des erhaltenen Gemischs der Diglycerinester der 3-Hydroxybuttersäure wird chromatographisch in die einzelnen Diglycerinester (d. h. Mono- Diglycerinester, Di-Diglycerinester, Tri-Diglycerinester etc.) aufgetrennt und die einzelnen Diglycerinester werden jeweils als Reinsubstanzen erhalten.

Beispiel 2

Weitere Herstellung von 3-Acetyl-BHB-Diglycerin-Gemischen aus Diglycerin und acetyliertem 3-Hydroxybuttersäureanhydrid (= 3-Acetoxybuttersäure- anhydrid) mit nachfolgender Hydrolyse der Acetylgruppen

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird nach der Umsetzung von (R)/(S)- 3-Hydroxybuttersäureanhydrid das gebildete Nebenprodukt (Essigsäure) im Vakuum (< 50 mbar) bei 100 bis 120 °C destillativ entfernt und es wird reines 3-Acetoxybuttersäureanhydrid erhalten. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS.

Anschließend wird das reine 3-Acetoxybuttersäureanhydrid mit Diglycerin umgesetzt, aufgereinigt und analysiert (wie in Beispiel 1 beschrieben), sodass ein reines Gemisch von Diglycerinestern der 3-Acetoxybuttersäure erhalten wird.

Ein Teil des Reaktionsprodukts (d. h. Gemisch von Diglycerinestern der 3-Acetoxybuttersäure) wird anschließend, wie in Beispiel 1 beschrieben, hydrolysiert, sodass ein Gemisch von Diglycerinestern der 3-Hydroxybuttersäure erhalten wird. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS.

Ein Teil des erhaltenen Gemischs der Diglycerinester der 3-Hydroxybuttersäure wird chromatographisch in die einzelnen Diglycerinester (d. h. Mono- Diglycerinester, Di-Diglycerinester, Tri-Diglycerinester etc.) aufgetrennt und die einzelnen Diglycerinester werden jeweils als Reinsubstanzen erhalten. Beispiel 3

Weitere Herstellung von 3-Acetyl-BHB-Diglycerin-Gemischen aus Diglycerin und acetyliertem 3-Hydroxybuttersäureanhydrid (= 3-Acetoxybuttersäure- anhydrid) mit nachfolgender Hydrolyse der Acetylgruppen

In einem 5.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 250 g einer (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäure in 950 g Essigsäure vorgelegt. Zu der Reaktionsmischung werden bei 80 °C unter N ₂ -Atmosphäre 900 g Essigsäureanhydrid innerhalb von einer Stunde zu getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 80 °C für weitere 4 bis 5 Stunden gerührt. Es wird 3-Acetoxybuttersäureanhydrid (= acetyliertes 3-Hydroxybuttersäureanhydrid) gebildet. Das gebildete Nebenprodukt (Essigsäure) wird im Vakuum (< 50 mbar) bei 100 bis 120 °C destillativ entfernt und es wird reines 3-Acetoxybuttersäureanhydrid erhalten. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS.

Zu dem aufgereinigten 3-Acetoxybuttersäureanhydrid werden dann bei 80 °C 35 g Diglycerin gegeben und für 8 bis 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt ist ein Gemisch von Diglycerinestern der 3-Acetoxybuttersäure (d. h. also mit anderen Worten ein Gemisch von Diglycerinestern der acetylierten 3-Hydroxybuttersäure).

Das gebildete Nebenprodukt (3-Acetoxybuttersäure) wird im Vakuum (< 50 mbar) bei 100 bis 120 °C abdestilliert. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS.

Ein Teil des Reaktionsprodukts (d. h. Gemisch von Diglycerinestern der 3-Acetoxybuttersäure) wird anschließend einer Hydrolyse der Acetylgruppen unterzogen (partielle bzw. selektive Hydrolyse in Gegenwart von Enzym). Hierzu wird das Reaktionsprodukt in wässrigem Milieu in Gegenwart von immobilisiertem Enzym (CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, erster Ansatz: Novozym 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck und zweiter Ansatz: Lipozym 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.) für 8 Stunden bei 50 °C umgesetzt. Nach Abtrennung des Enzyms und anschließender destillativer Aufreinigung wird als Hydrolyse produkt ein betreffendes Gemisch von Diglycerin estern der 3-Hydroxybuttersäure erhalten. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS. Ein Teil des erhaltenen Gemischs der Diglycerinester der 3-Hydroxybuttersäure wird chromatographisch in die einzelnen Diglycerinester (d. h. Mono- Diglycerinester, Di-Diglycerinester, Tri-Diglycerinester etc.) aufgetrennt und die einzelnen Diglycerinester werden jeweils als Reinsubstanzen erhalten.

Weitere Herstellung von 3-BHB-Diglycerinester-Gemischen

Die drei vorangehenden Versuche werden jeweils wiederholt, jedoch mit anderen Polyolen (nämlich jeweils mit Polyglycerin PG(3) und mit 1 ,2-Pentandiol).

Die vorgenannten Polyalkohole 1 ,2-Pentandiol sowie Polyglycerin PG(3) werden autokatalytisch effizient zu den gewünschten Produkten umgesetzt. Es werden vergleichbare Ergebnisse zu den vorangehenden Versuchen erhalten. Aufreinigung, Trennung bzw. Fraktionierung und Hydrolyse erfolgen in gleicher Weise.

Die Versuche mit 1 ,2-Pentandiol, Diglycerin und Polyglycerin PG(3) werden mit

Schwefelsäure (H ₂ SO ₄ ) als Katalysator und bei Temperaturen zwischen 75 und

1 10 °C wiederholt. Es werden vergleichbare Ergebnisse erhalten. Aufreinigung,

Trennung bzw. Fraktionierung und Hydrolyse erfolgen in gleicher weise.

Die Versuche mit 1 ,2-Pentandiol, Diglycerin und Polyglycerin PG(3) werden mit

Salzsäure (HCl) als Katalysator und bei Temperaturen zwischen 75 und 1 10 °C wiederholt. Es werden vergleichbare Ergebnisse erhalten. Aufreinigung, Trennung bzw. Fraktionierung und Hydrolyse erfolgen in gleicher weise.

Die Versuche mit 1 ,2-Pentandiol, Diglycerin und Polyglycerin PG(3) werden mit Phosphorsäure (H ₃ PO ₄ ) als Katalysator und bei Temperaturen zwischen 75 und 1 10 °C wiederholt. Es werden vergleichbare Ergebnisse erhalten. Aufreinigung,

Trennung bzw. Fraktionierung und Hydrolyse erfolgen in gleicher weise.

Da insbesondere die 3-BHB-Diglycerinester ein nur wenig bitteren Geschmack aufweisen, sind vor allem diese Ester eine effiziente Produktgruppe für eine therapeutische Anwendung. Daher wird der vorangehende Versuch autokatalytisch und mit Diglycerin als Polyalkohol in einem größeren Maßstab (2 bis 4 kg) durchgeführt.

Zunächst werden in einem Maßstab von 2 kg die stöchiometrischen Reaktionsbedingungen der vorangehenden Versuche angewendet (40 Mol-% Überschuss 3-Acetoxybuttersäureanhydrid). Nach 15 h wird ein Teil der Reaktionsmischung (ca. 200 g) für eine weitere Untersuchung entnommen. Hierbei handelt es sich um ein Mono/Di-Diglycerinester-Gemisch. Danach werden weitere ca. 2 kg 3-Acetoxybuttersäureanhydrid hinzugegeben. Die Menge entspricht einem Überschuss von 100 Mol-%, bereits berechnet auf das (R)-Enantiomer. Das Ziel ist die Herstellung eines Voll-Esters. Es ist zu erkennen, dass sich nach etwa 20 bis 30 h ein konstanter Gehalt an Di-PG(2)-Ester einstellt; der Mono-Diglycerinester Anteil fällt ab und der Tri-Diglycerinester-Anteil steigt. Weitere Analysen (GPC) zeigen, dass sich auch ein Tetra-Diglycerinester gebildet hat.

Nach Abdestillieren von überschüssiger 3-Acetoxybuttersäure wird eine Hydrolyse der Acetylgruppen (partielle bzw. selektive Hydrolyse in Gegenwart von Enzym) in wässrigem Milieu in Gegenwart von immobilisiertem Enzym (CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, erster Ansatz: Novozym 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck und zweiter Ansatz: Lipozym 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.) für 8 Stunden bei 50 °C durchgeführt. Nach Abtrennung des Enzyms und anschließender destillativer Aufreinigung wird als Hydrolyse produkt ein betreffendes Gemisch von Diglycerinestern der 3-Hydroxybuttersäure erhalten. Das Gemisch von Diglycerinestern der

3-Hydroxybuttersäure weist nur einen leicht bitteren Geschmack auf und ist organoleptisch akzeptabel und kompatibel.

Funktionalisierungsversuche

Die in den vorangehenden Versuchen erhaltenen Mono-/Di-/Tri-/Tetra-

Diglycerinester-Gemische bzw. deren acylierte Derivate sowie die chromatographisch hieraus abgetrennten einzelnen Diglycerinester in Reinform bzw. deren acylierte Analoge werden jeweils nachfolgend durch Umsetzung mit C ₇ -

Anhydrid funktionalisiert, um vollständig an allen noch verbliebenen, d. h. noch freien OH-Gruppen veresterte Produkte zu erhalten. Das diesbezügliche allgemeine Reaktionsschema hierzu ist im allgemeinen Beschreibungsteil dargestellt und erläutert.

Die Versuche zeigen, dass die beabsichtigte Funktionalisierung durch Umsetzung mit C ₇ -Anhydrid zu den gewünschten Produkten führt (d. h. Veresterung der freien OH-Gruppen), wie durch entsprechende Analytik bestätigt.

Vergleichbare Funktionalisierungsversuche werden auch mit höheren

Carbonsäureanhydriden (jeweils mit C ₁₀ -, C ₂ o- und C ₂₈ -Carbonsäureanhydriden) durchgeführt und führen zu analogen Ergebnissen (d. h. Veresterung der freien OH-Gruppen), wie durch entsprechende Analytik bestätigt. Die Versuche zeigen, dass die beabsichtigte Funktionalisierung auch durch Umsetzung mit höheren Carbonsäureanhydriden (jeweils mit C ₁₀ -, C ₂₀ - und C ₂₈ -Carbonsäureanhydriden) zu den gewünschten Produkten führt (d. h. Veresterung der freien OH-Gruppen), wie durch entsprechende Analytik bestätigt.

Weitere Funktionalisierungsversuche

Die in den vorangehenden Versuchen erhaltenen Mono-/Di-/Tri-/Tetra-

Diglycerinester-Gemische bzw. deren acylierte Derivate sowie die chromatographisch hieraus abgetrennten einzelnen Diglycerinester in Reinform bzw. deren acylierte Analoge werden jeweils nachfolgend durch Umsetzung mit 3-Acetoxybuttersäureanhydrid funktionalisiert, um vollständig an allen noch verbliebenen, d. h. noch freien OH-Gruppen veresterte Produkte zu erhalten.

Die Versuche zeigen, dass die beabsichtigte Funktionalisierung durch Umsetzung mit 3-Acetoxybuttersäureanhydrid zu den gewünschten Produkten führt (d. h. Veresterung der freien OH-Gruppen), wie durch entsprechende Analytik bestätigt. Physiologische Anwendunasversuche: /n-v/fro-Verdauversuche

Verdauversuche fSoalt- bzw. Soaltunasversuchel von erfindunasaemäßen

3-BHB-Dlalvcerinester-Gemischen

Mittels Spaltungsversuchen wird gezeigt, dass erfindungsgemäß hergestellte

3-BHB-Diglycerinester bzw. deren Gemische sowie deren acylierte Derivate/Analog im menschlichen gastrointestinalen Trakt gespalten werden können.

Als Ausgangsgemisch werden jeweils eingesetzt:

· ein aufgereinigtes, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenes

Gemisch aus 3-BHB-Monodiglycerinester, 3-BHB-Di-Diglycerinester, 3-BHB-Tri- Diglycerinester und 3-BHB-Tetra-Diglycerinester (Probe 1 )

• ein aufgereinigtes, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenes

Gemisch aus Monodiglycerinester, Di-Diglycerinester, Tri-Diglycerinester und Tetra-Diglycerinester von acylierter 3-Hydroxybuttersäure (= 3-Acetoxy butter säure) (Probe 2)

• 3-BHB-Mono-Diglycerinester (Probe 3)

• 3-BHB-Di-Diglycerinester (Probe 4)

• 3-BHB-Tri-Diglycerinester (Probe 5)

· Mono-Diglycerinester von acylierter 3-Hydroxybuttersäure (= 3-Acetoxy butter säure) (Probe 6)

• Di-Diglycerinester von acylierter 3-Hydroxybuttersäure (= 3-Acetoxybuttersäure) (Probe 7)

• Tri-Diglycerinester von acylierter 3-Hydroxybuttersäure (= 3-Acetoxybuttersäure) (Probe 8)

• C7-Anhydrid-funktionalisiertes Gemisch aus 3-BHB-Monodiglycerinester, 3-BHB- Di-Diglycerinester, 3-BHB-Tri-Diglycerinester und 3-BHB-Tetra-Diglycerinester (Probe 9)

• 3-Acetoxybuttersäureanhydrid-funktionalisiertes Gemisch aus 3-BHB-Mono- diglycerinester, 3-BHB-Di-Diglycerinester, 3-BHB-Tri-Diglycerinester und 3-BHB-

Tetra-Diglycerinester (Probe 10)

Für die Spaltungsversuche unter köpernahen Bedingungen werden jeweils zwei Medien für alle vorgenannten Proben 1 bis 10 untersucht:

· FaSSGF, welches den Magen simuliert

• FaSSIF, welches den Darmtrakt simuliert

Beide Medien stammen von der Firma Biorelevant , Ltd., Großbritannien. Zusätzlich wird in einigen Experimenten beiden Medien jeweils Schweine- Pankrease zugesetzt (Panzytrat 40.000, Fa. Allergan). Die Ergebnisse der Spaltungsversuche in einem FaSSGF- bzw. FaSSIF-Medium mit Panzytrat ^® und ohne Panzytrat ^® (jeweils 35 °C, 24 h) zeigen, dass alle Proben unter FaSSGF-Bedingungen mit Panzytrat ^® und ohne Panzytrat ^® hydrolysieren; dies liegt hauptsächlich am niedrigen pH-Wert (pH = 1 ,6) des Mediums. Bei FaSSIF-Bedingungen findet eine geringere Umsetzung unter Verwendung von Panzytrat ^® statt.

Bei allen Experimenten ist zu erkennen, dass sich die Kaskade (Tetraester wird zu Triester, Triester wird zu Diester etc.) bis zu der gewünschten freien Säure 3-BHB fortsetzt.

Weitere Verdauversuche fSpaltunasversuchel von erfindunasaemäßen

3-BHB-PGf21-Ester-Gemischen

Spaltungsversuche mit Pankreatin

Jeweils 2 g der zuvor beschriebenen Proben 1 bis 10 werden in 50 g Wasser gelöst und mit 0,5 g (1 Gew.-%) Pankreatin versetzt. Das Pankreatin wird in Form des kommerziell verfügbaren Produkts Panzytrat 40.000 von der Fa. Allergan eingesetzt. Das Ganze wird auf einer Heizplatte bei 50 °C gerührt; der Reaktionsverlauf wird mittels kontinuierlicher Erfassung der Säurezahl über die Zeit ermittelt und verfolgt. Die Säurezahl steigt über den Beobachtungszeitraum an (Spaltung der Ester bzw. Ester-Gemische zu der freien Säure). Der Umsatz/Zeit- Verlauf der wässrigen Spaltung mittels Pankreatin, einschließlich Zunahme der Säurezahl über die Zeit, belegt die gewünschte Zersetzung des Eduktgemischs zu der freien Säure. Dies wird durch entsprechende Analytik bestätigt. Die Versuche belegen, dass die erfindungsgemäßen Ausgangsproben jeweils geeignete physiologische Präkursoren von 3-Hydroxybuttersäure für die entsprechenden Ketokörpertherapien darstellt.

Die zuvor geschilderten Spaltungsversuche belegen, dass die Polyolester, insbesondere Polyglycerinester, der 3-Hydroxybuttersäure effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.