Verfahren zur Herstellung von

Fettalkoholestern von Hydroxycarbonsäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Ketokörper und des damit zusammenhängenden Stoffwechsels sowie die Therapie von damit im Zusammenhang stehenden Erkrankungen.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Fettalkoholestern der 3-Hydroxybuttersäure sowie die auf diese Weise erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. Fettalkoholester der 3-Hydroxy- buttersäure) und deren Verwendung, insbesondere in pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie Arzneimitteln oder Medikamenten, oder in

Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnissen, sowie deren weitere Anwendungen bzw. Verwendungen.

Ebenfalls betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Fettalkoholestern der acylierten (z. B. acetylierten) 3-Hydroxybuttersäure (d. h. also mit anderen Worten Fettalkoholestern der 3-Acyloxybuttersäure (z. B. der 3-Acetoxybuttersäure)) sowie die auf diese Weise erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure, d. h. Fettalkoholester der 3-Acyloxybuttersäure, z. B. der 3-Acetoxybuttersäure) und deren Verwendung, insbesondere in pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie Arzneimitteln oder Medikamenten, oder in Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnissen, sowie deren weitere Anwendungen bzw. Verwendungen.

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammen setzungen, insbesondere Arzneimittel oder Medikamente, welche die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure und deren acylierte Derivate) umfassen, sowie deren Anwendungen bzw. Verwendungen.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnisse, insbesondere Nahrungsergänzungsmittel, funktionelle Lebensmittel ( Functional Food), Novel Food, Lebensmittelzusatzstoffe,

Nahrungszusätze, diätetische Lebensmittel, Power-Snacks, Appetitzügler und Kraft- und/oder Ausdauersport-Supplements, welche die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. hergestellten Reaktionsprodukte (d. h. Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure und deren acylierte Derivate) umfassen, sowie deren Anwendungen bzw. Verwendungen.

Im menschlichen Energiestoffwechsel ist Glucose der kurzfristig zur Verfügung stehende Energieträger, welcher in den Mitochondrien unter Freisetzung von Wasser und Kohlendioxid zu Energie verstoffwechselt wird. Bereits durch die Schlafperiode während der Nacht sind aber die Glycogenspeicher der Leber geleert. Jedoch benötigen vor allem das menschliche zentrale Nervensystem (ZNS) und das Flerz eine permanente Energieversorgung.

Die physiologische Alternative zu Glucose, welche vor allem dem zentralen Nervensystem zur Verfügung steht, sind die sogenannten Ketokörper (synonym auch als Ketonkörper bezeichnet oder Englisch auch als "Keton Bodies" bezeichnet).

Der Begriff der Ketokörper ist insbesondere eine Sammelbezeichnung für drei Verbindungen, welche vor allem in katabolen Stoffwechsellagen (wie z. B. bei Flunger, Reduktionsdiät oder kohlenhydratarmer Ernährung) gebildet werden und unter Umständen zu einer Ketose führen. Unter den Begriff der Ketokörper fasst man insbesondere die drei Verbindungen Acetoacetat (synonym auch Acetacetat genannt) und Aceton sowie 3-Flydroxybuttersäure (nachfolgend synonym auch als beta-Flydroxybuttersäure oder BFIB oder 3-BFIB bezeichnet) bzw. deren Salz (d. h. 3-Flydroxybutyrat oder beta-Flydroxybutyrat) zusammen, wobei letztere Verbindung die bedeutendste der drei vorgenannten Verbindungen ist. 3-Flydroxybuttersäure bzw. deren Salz kommt physiologisch als (R)-Enantiomer vor, d. h. als (R)-3- Hydroxybuttersäure (synonym auch (3R)-3-Flydroxybuttersäure genannt, um das Chiralitätszentrum in 3-Position hervorzuheben) bzw. deren Salz.

Diese Ketokörper werden auch in großer Zahl beim Fasten oder Flungern physiologisch aus im Körper eingelagerten Lipiden durch Lipolyse bereitgestellt und ersetzen den Energieträger Glucose fast vollständig.

Die Ketokörper werden in der Leber aus Acetyl-Coenzym A (= Acetyl-CoA) gebildet, welches aus der beta-Oxidation stammt; sie stellen eine transportable Form des Acetyl-Coenzyms A im menschliche Körper dar. Zur Verwertung der Ketokörper müssen sich Gehirn und Muskeln aber zunächst umstellen, indem sie Enzyme exprimieren, welche zur Rückwandlung von Ketokörpern in Acetyl- Coenzym A benötigt werden. Insbesondere in Hungerzeiten tragen die Ketokörper einen beträchtlichen Anteil zur Energiegewinnung bei. So ist es beispielsweise dem Gehirn nach einiger Zeit möglich, mit nur einem Drittel der Tagesmenge an Glucose auszukommen.

Physiologisch erfolgt die Synthese der Ketokörper aus zwei Molekülen aktivierter Essigsäure in Form von Acetyl-Coenzym A, dem normalen Zwischenprodukt des Fettsäureabbaus, wobei zunächst mit Hilfe der Acetyl-Coenzym A- Acetyltransferase das Acetoacetyl-Coenzym A gebildet wird, welches unter Verwendung einer weiteren Acetyl-Coenzym A-Einheit und des Enzyms HMG-CoA- Synthase zum Zwischenprodukt 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) verlängert wird, wobei schließlich die HMG-CoA-Lyase das Acetoacetat abspaltet. Diese drei Schritte finden ausschließlich in den Mitochondrien der Leber statt (Lynenzyklus), wobei 3-Hydroxybutyrat schließlich im Zytosol durch die D-beta- Hydroxybutyrat-Dehydrogenase entsteht. HMG-CoA ist außerdem ein Endprodukt beim Abbau der Aminosäure Leucin, während Acetoacetat beim Abbau der Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin entsteht.

Durch spontane Decarboxylierung entsteht aus Acetoacetat Aceton; es ist gelegentlich im Atem von Diabetikern und Diäthaltenden wahrzunehmen. Es kann vom Körper nicht weiterverwendet werden. Der Anteil von Aceton an den Ketokörpern ist allerdings gering.

Acetoacetat wird also reduktiv in die physiologisch relevante Form der 3-Hydroxybuttersäure bzw. des 3-Hydroxybutyrats überführt, kann aber auch unter Kohlenstoffdioxidfreisetzung in das physiologisch unbrauchbare Aceton zerfallen, was bei einer schweren Ketose, einer Ketoacidose (z. B. bei Diabetes mellitus Typ 1 -Patienten ohne Insulinsubstitution), im Urin und in der Ausatemluft nachweisbar und olfaktorisch wahrnehmbar ist.

3-Hydroxybuttersäure wird derzeit im Bereich des Kraftsports als Natrium-, Magnesium- oder Calcium-Salz eingesetzt und in den Handel gebracht.

Jedoch ist 3-Hydroxybuttersäure für den Menschen evolutionär nicht oder in nur sehr geringer Menge bekannt, da Pflanzen keine 3-Hydroxybuttersäure produzieren und 3-Hydroxybuttersäure im tierischen Organismus nur bei toten ausgezehrten Tieren in der Ketose vorkommt, so dass 3-Hydroxybuttersäure bei peroraler Verabreichung Brechreiz auslöst. 3-Hydroxybuttersäure in Form der freien Säure sowie deren Salzen schmeckt zudem stark bitter und kann schweres Erbrechen und Übelkeit hervorrufen. Zudem können Patienten, vor allem Neugeborene, aber auch Erwachsene größere Mengen an Salzen der 3-Hydroxybuttersäure nicht permanent verkraften, da diese Verbindungen nierenschädigend wirken können.

Außerdem ist die Plasmahalbwertszeit von 3-Hydroxybuttersäure und deren Salzen derart gering, dass selbst bei Einnahme von mehreren Gramm die Ketose nur für ca. drei bis vier Stunden vorhält, d. h. Patienten können insbesondere während der Nacht daher nicht von einer Therapie mit 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salzen kontinuierlich profitieren. Bei Stoffwechselerkrankungen kann dies zu lebensbedrohlichen Situationen führen.

Daher werden im Fall der Therapie derartiger Stoffwechselerkrankungen heute sogenannte mittelkettige Triglyceride, sogenannte MCTs, für die ketogene Therapie eingesetzt, d. h. es wird die metabolische Umwandlung von Capron-, Capryl- und Caprinsäure (d. h. von gesättigten linearen Ce-, Cs- und Cio-Fettsäuren) aus den korrespondierenden Triglyceriden beabsichtigt.

Grundsätzlich stellt aber aus pharmazeutischer und klinischer Hinsicht 3-Hydroxy- buttersäure demgegenüber ein wirksameres pharmazeutisch-pharmakologisches Zielmolekül, welches nach den Erkenntnissen des Standes der Technik prinzipiell für die Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen zum Einsatz kommen könnte, aber aufgrund seiner mangelnden physiologischen Kompatibilität dort nicht zum Einsatz kommen kann (z. B. bei Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, oder neurodegenerativen Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson etc., Fettstoffwechselerkrankungen usw.).

Die nachfolgende Tabelle veranschaulicht rein beispielhaft, aber keinesfalls beschränkend potentielle Therapiemöglichkeiten bzw. mögliche Indikationen für den Wirkstoff 3-Hydroxybuttersäure.

Daher ist es aus pharmazeutischer und klinischer Hinsicht wünschenswert, wirksame Präkursoren oder Metabolite auffinden zu können, welche physiologisch einen direkten oder indirekten Zugang zu 3-Hydroxybuttersäure oder deren Salzen ermöglichen, insbesondere im physiologischen Stoffwechsel des menschlichen oder tierischen Körpers.

Folglich hat es im Stand der Technik nicht an Versuchen gefehlt, physiologisch geeignete Präkursoren oder Metaboliten für 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze aufzufinden. Bislang wurden im Stand der Technik jedoch keine effizienten diesbezüglichen Verbindungen aufgefunden. Auch ist ein diesbezüglicher Zugang zu solchen Verbindungen nach dem Stand der Technik bislang nicht bzw. nicht ohne Weiteres möglich. Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem liegt also in der Bereitstellung eines effizienten Herstellungsverfahrens von physiologisch geeigneten bzw. physiologisch kompatiblen Präkursoren und/oder Metaboliten von 3-Hydroxybuttersäure (d. h. beta-Hydroxybuttersäure bzw. BHB bzw. 3-BHB) oder deren Salzen.

Ein solches Verfahren soll insbesondere die betreffenden BHB-Präkursoren und/oder BHB-Metaboliten in effizienter Weise zugänglich machen, insbesondere auch in größeren Mengen und ohne nennenswerte Mengen an toxischen Nebenprodukten.

In vollkommen überraschender Weise hat die Anmelderin nunmehr heraus gefunden, dass Fettalkohole der 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) und auch Fettalkohole der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) jeweils einen effizienten und physiologisch wirksamen bzw. physiologisch kompatiblen Präkursor und/oder Metaboliten für den Ketokörper 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salze darstellen, und hat in diesem Zusammen hang ein effizientes Herstellungsverfahren für diese Verbindungen auffinden bzw. entwickeln können, welches einen direkten und wirksamen, insbesondere ökonomischen wie auch großtechnisch umsetzbaren Zugang zu diesen Verbindungen ermöglicht.

Zur Lösung des zuvor geschilderten Problems schlägt die vorliegende Erfindung daher - gemäß einem e r s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein Verfahren zur Herstellung von Fettalkoholestern der 3-Hydroxybuttersäure (beta- Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB gemäß Anspruch 1 vor; weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Gegenstand der diesbezüglichen Verfahrensunteransprüche.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem z w e i t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliches Reaktionsprodukt gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen (Ansprüche 39 und 40) bzw. einen Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen (Ansprüche 41 bis 46) sowie ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliches Reaktions zwischenprodukt gemäß dem diesbezüglichen Anspruch (Anspruch 47) bzw. einen Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen (Ansprüche 48 bis 52); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungs aspekts sind Gegenstand der jeweiligen Unteransprüche.

Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem d r i t t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere Arzneimittel oder Medikament, gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 53); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs.

Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem v i e r t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt bzw. einen erfindungsgemäßen Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure (beta- Flydroxybuttersäure, BFIB bzw. 3-BFIB) sowie ein erfindungsgemäßes

Reaktionszwischenprodukt bzw. einen erfindungsgemäßen Fettalkoholester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) jeweils zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. jeweils zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 55).

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem f ü n f t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Fettalkoholesters der 3-Flydroxybuttersäure (beta-Flydroxybuttersäure, BFIB bzw. 3-BFIB) sowie eines erfindungsgemäßen Reaktionszwischenprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Fettalkoholesters der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) jeweils zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. jeweils zur Fierstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 56). Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem s e c h s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen Reaktionsprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Fettalkoholesters der 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) sowie eines erfindungsgemäßen Reaktionszwischenprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Fettalkoholesters der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) jeweils zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. jeweils zur Fierstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Anwendung von/bei katabolen Stoffwechsellagen gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 57).

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem s i e b t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein Nahrungsmittel und/oder Lebensmittelerzeugnis gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 58); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnisses sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem a c h t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines erfindungsgemäßen

Reaktionsprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Fettalkoholesters der 3-Flydroxybuttersäure (beta-Flydroxybuttersäure, BFIB bzw. 3-BFIB) sowie eines erfindungsgemäßen Reaktionszwischenprodukts bzw. eines erfindungsgemäßen Fettalkoholesters der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) in einem Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch (Anspruch 60); weitere, insbesondere besondere und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verwendung sind Gegenstand des diesbezüglichen Verwendungsunteranspruchs. Es versteht sich bei den nachfolgenden Ausführungen von selbst, dass

Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt ausgeführt sind, selbstverständlich auch in Bezug auf die übrigen Erfindungsaspekte entsprechend gelten, ohne dass dies einer gesonderten Erwähnung bedarf. Des Weiteren versteht es sich von selbst, dass einzelne Aspekte und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung auch in beliebiger Kombination mit anderen Aspekten und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung als offenbart gelten und insbesondere auch eine beliebige Kombination von Merkmalen und Ausführungsformen, wie sie sich aus den Rückbezügen aller Patentansprüche ergibt, umfangreich als offenbart gilt, und zwar im Hinblick auf alle sich ergebenden Kombinationsmöglichkeiten.

Bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen Angaben, insbesondere relativen Mengen- oder Gewichtsangaben, ist weiterhin zu beachten, dass diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung vom Fachmann derart auszuwählen sind, dass sie sich in der Summe unter Einbeziehung aller Komponenten bzw. Inhaltsstoffe, insbesondere wie nachfolgend definiert, stets zu 100 % bzw. 100 Gew.-% ergänzen bzw. addieren; dies versteht sich aber für den Fachmann von selbst.

Im Übrigen gilt, dass der Fachmann - anwendungsbezogen oder aber einzelfall bedingt - von den nachfolgend angeführten Bereichsangaben erforderlichenfalls abweichen kann, ohne dass er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.

Zudem gilt, dass alle im Folgenden genannten Werte- bzw. Parameterangaben oder dergleichen grundsätzlich mit genormten bzw. standardisierten oder explizit angegebenen Bestimmungsverfahren oder andernfalls mit dem Fachmann auf diesem Gebiet an sich geläufigen Bestimmungs- bzw. Messmethoden ermittelt bzw. bestimmt werden können.

Dies vorausgeschickt, wird die vorliegende Erfindung nunmehr nachfolgend im Detail erläutert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem e r s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Fettalkoholestern der 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB),

(A) wobei gemäß einer (ersten) Syntheseroute (A) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (la)

CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0)0R ¹ (la)

wobei in der allgemeinen Formel (la) der Rest R ¹ Wasserstoff oder ein Ci-C4-Alkyl, insbesondere ein Ci-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, darstellt,

mit mindestens einem Fettalkohol (II), ausgewählt aus C10-C30-

Fettalkoholen, insbesondere Cio-C24-Fettalkoholen, umgesetzt wird;

oder aber

(B) wobei gemäß einer (zweiten, zu (A) alternativen) Syntheseroute (B) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)

CH ₃ -CH(OR ² )-CH ₂ -C(O)- O -C(0)-CH ₂ -CH(OR ² )-CH ₃ (Ib) wobei in der allgemeinen Formel (Ib) der Rest R ² eine Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ Hs (Propi- onylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), darstellt,

mit mindestens einem Fettalkohol (II), ausgewählt aus Cio-C ₃ o- Fettalkoholen, insbesondere Cio-C ₂ 4-Fettalkoholen, umgesetzt wird, gefolgt von einer Hydrolyse der Acylgruppe;

so dass als Reaktionsprodukt (III) jeweils ein Cio-C ₃ o-Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere ein Cio-C ₂ 4-Fettalkoholester der 3-Hydroxy- buttersäure, erhalten wird.

Wie zuvor ausgeführt, hat die Anmelderin nämlich vollkommen überraschend herausgefunden, dass die auf diese Weise hergestellten Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure (beta-Hydroxybuttersäure, BHB bzw. 3-BHB) - synonym unter anderem auch als "3-Hydroxybuttersäure-Fettalkoholester" etc. bezeichnet - und darüber hinaus auch die gemäß Syntheseroute (B) vor Hydrolyse der Acylgruppe gebildeten Reaktionszwischenprodukte (d. h. Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure bzw. synonym Fettalkoholester der 3-Acyloxy- buttersäure) jeweils effiziente, da physiologisch verträgliche Präkursoren und/oder

Metabolite der 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen darstellen, welche pharmazeutisch bzw. klinisch auch in größeren Mengen zum Einsatz kommen können, da sie physiologisch kompatibel sind.

Die vorgenannten Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure bzw. der acylierten 3-Hydroxybuttersäure, welche durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren erstmals in effizienter Weise zugänglich sind, stellen eine physiologisch und pharmakologisch relevante Alternative zu der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen dar.

Die Herstellung von Fettalkoholestern der 3-Hydroxybuttersäure bzw. der acylierten 3-Hydroxybuttersäure mittels herkömmlicher organischer Synthese ist komplex und aufwendig, da 3-Hydroxybuttersäure verstärkt zur Polymerisation und anderen unerwünschten Nebenreaktionen (z. B. Wasserabspaltung, Zersetzung etc.) neigt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung konnte erstmals ein effizient arbeitendes Herstellungsverfahren bereitgestellt werden, mit welchem sich Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure bzw. der acylierten 3-Hydroxybuttersäure ohne unerwünschte Nebenreaktionen hersteilen lassen, insbesondere einstufig.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit erstmalig die Bereitstellung un toxischer Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure bzw. der acylierten 3-Hydroxy- buttersäure aus an sich bekannten, kommerziell verfügbaren und vor allem physiologisch unbedenklichen Komponenten bzw. Edukten (Ausgangsverbin- düngen). Die resultierenden Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure bzw. der acylierten 3-Hydroxybuttersäure können physiologisch, insbesondere im Magen und/oder im Darm, aufgespalten werden und das Zielmolekül "3-Hydroxybuttersäure" bzw. deren Salze als Wirkstoff bzw. Wirkkomponente freisetzen bzw. generieren. Darüber hinaus weisen die vorgenannten Fettalkoholester der 3-Hydroxy- buttersäure bzw. der acylierten 3-Hydroxybuttersäure auch einen akzeptablen Geschmack auf, um eine Kompatibilität auch bei oraler Verabreichung größerer Mengen über einen längeren Zeitraum zu gewährleisten (z. B. Verabreichung von 50 g Tagesdosis oder mehr).

Gleichermaßen ermöglicht es das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren die Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure bzw. der acylierten 3-Hydroxy- buttersäure frei von toxischen Verunreinigungen bereitzustellen. Darüber hinaus kann bei entsprechenden Ausgangsmaterialien die Herstellung auch enantioselektiv durchgeführt werden. So ermöglicht es beispielsweise das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, die biologisch relevante Form, d. h. das (R)-Enantiomer anzureichern, insbesondere durch Enzymkatalyse, um bei oraler Verabreichung das renale System von Patienten nicht zu belasten (d. h. Elimination über die Nieren). Grundsätzlich ist es aber auch möglich und kann es unter bestimmten Voraussetzungen zweckdienlich sein, das (S)-Enantiomer anzureichern.

Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, einschließlich optionaler Weiterverarbeitungs- bzw. Aufreinigungsverfahrensschritte, wirtschaftlich bzw. ökonomisch betreibbar und auch großtechnisch umsetzbar.

Insbesondere verwendet das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren kommerziell verfügbare bzw. einfach zugängliche Edukte und ermöglicht darüber hinaus eine relativ einfache Verfahrensführung auch bei großtechnischer Umsetzung.

Im Gegensatz zu herkömmlichen Herstellungsverfahren des Standes der Technik kommt das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ohne komplexe Edukte aus und verläuft nur einstufig. Dennoch werden im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens exzellente Ausbeuten erzielt, wobei in gleicher Weise die Bildung von Nebenprodukten minimiert bzw. vermieden wird.

Darüber hinaus ist das erfindungsgemäßen Verfahren einfach und wirtschaftlich. Insbesondere wird üblicherweise das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt (d. h. also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction), folglich sind die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt und es muss kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden. Es werden zudem auch keine toxischen Nebenprodukte gebildet.

Das aus dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren resultierende Rohreaktionsprodukt kann erforderlichenfalls auf einfache Weise und ohne Weiteres, insbesondere mit an sich bekannten Methoden, aufgereinigt werden, insbesondere von gegebenenfalls noch vorhandenen Edukten und/oder gegebenenfalls vorhandenen Nebenprodukten befreit werden (z. B. destillativ und/oder chromatographisch etc.). Svntheseroute (A)

Die nachfolgenden Ausführungen beziehen sich auf Syntheseroute (A) des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann gemäß Syntheseroute (A) die Verbindung der allgemeinen Formel (la) entweder in racemischer Form oder aber in Form des (R)-Enantiomers eingesetzt werden. Die

(R)-Konfiguration bezieht sich auf das chirale Kohlenstoffatom in 3-Position der

Verbindung der allgemeinen Formel (la).

Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, wenn gemäß Syntheseroute (A) in der allgemeinen Formel (la) der Rest R ¹ Ethyl darstellt.

Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass gemäß Synthese- route (A) als Verbindung der allgemeinen Formel (la) 3-Flydroxybuttersäure- ethylester (Ethyl-3-hydroxybutyrat) der Formel CFI3 - CFI(OFI) - CFI2 - C(0)0C ₂ Fl ₅ eingesetzt wird.

Dies ermöglicht eine besonders effiziente Verfahrensführung und hohe Ausbeuten mit minimierter bzw. unterdrückter Nebenproduktbildung. Zudem ist der 3-Flydroxybuttersäureethylester auch in großen Mengen kommerziell verfügbar und zudem ökonomisch effizienter als die freie Säure (d. h. 3-Flydroxybuttersäure) umsetzbar. Insbesondere kann der 3-Flydroxybuttersäureethylester als Ausgangs verbindung großtechnisch z. B. durch Claisen-Kondensation von Ethylacetat gewonnen werden.

Insbesondere wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Synthese route (A) die Umsetzung in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt. D. h. die Umsetzung wird also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction durchgeführt. Dies hat den Vorteil, dass die erhaltenen Reaktionsprodukte nicht mit Lösemittel verunreinigt sind und kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden muss. Überraschenderweise verläuft das Verfahren bzw. die Reaktion dennoch mit hohen Umsätzen und Ausbeuten und zumindest im Wesentlichen ohne signifikante Nebenproduktbildung.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann gemäß Syntheseroute (A) die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere eines Enzyms und/oder eines metallhaltigen und/oder metallbasierten, sauren oder basischen Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart eines Enzyms, durchgeführt werden. Bei dieser besonderen Ausführungsform ist es bevorzugt, wenn der Katalysators nach Umsetzung rezykliert wird.

Wie zuvor ausgeführt, kann gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens gemäß Syntheseroute (A) die Umsetzung in Gegenwart eines Enzyms als Katalysator durchgeführt werden.

Dabei kann das Enzym insbesondere ausgewählt sein aus Synthetasen (Ligasen), Katalasen, Esterasen, Lipasen und deren Kombinationen. Erfindungsgemäß werden als Synthetasen (synonym Ligasen) insbesondere Enzyme aus der Klasse der Ligasen bezeichnet; Ligasen sind Enzyme, welche das Verknüpfen zweier oder mehrerer Moleküle durch eine kovalente Bindung katalysieren. Katalasen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Enzyme, welche Wasserstoffperoxid zu Sauerstoff und Wasser umzusetzen imstande sind. Der Begriff der Esterasen bezeichnet insbesondere Enzyme, welche imstande sind, Ester hydrolytisch in Alkohol und Säure aufzuspalten (Verseifung); es handelt sich somit insbesondere um Hydrolasen, wobei fettspaltende Esterasen auch als Lipasen bezeichnet werden. Lipasen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Enzyme, welche von Lipiden, wie Glyceriden, freie Fettsäuren abzuspalten imstande sind (Lipolyse).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann sich gemäß Syntheseroute (A) das als Katalysator eingesetzte Enzym insbesondere ableiten von Candida antarctica, Mucor miehei ( Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar und Pseudomonas sp. sowie deren Kombinationen, vorzugsweise von Candida antarctica, Mucor miehei ( Rhizomucor miehei) und Thermomyces lanuginosus.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann gemäß Syntheseroute (A) das

Enzym in immobilisierter Form, immobilisiert auf einem Träger, vorzugsweise auf einem polymeren Träger, bevorzugt auf einem polymeren organischen Träger, besonders bevorzugt mit hydrophoben Eigenschaften, ganz besonders bevorzugt auf einem poly(meth)acrylharzbasierten Träger, eingesetzt werden.

Wie zuvor im Zusammenhang mit der Verwendung eines Katalysators im Allgemeinen dargelegt, ist es bevorzugt, im Fall der Verwendung eines Enzyms als Katalysator gemäß Syntheseroute (A) das Enzym nach der Umsetzung zu rezyklieren. Gemäß dieser besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Syntheseroute (A) können als zuvor beschriebenes Enzym entsprechende, kommerziell verfügbare Enzyme der vorgenannten Definition verwendet werden (z. B. CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, z. B. Novozym ^® 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck oder Lipozym ^® 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.).

Sofern die Umsetzung gemäß Syntheseroute (A) im Rahmen des erfindungsgemä ßen Herstellungsverfahrens in Gegenwart eines Enzyms als Katalysator durchgeführt wird, ist es bevorzugt, wenn die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 10 °C bis 80 °C, insbesondere im Bereich von 20 °C bis 80 °C, vorzugsweise im Bereich von 25 °C bis 75 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 45 °C bis 75 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 50 °C bis 70 °C, durchgeführt wird.

Im Fall der Verwendung eines Enzyms als Katalysator gemäß Syntheseroute (A) kann die Menge des eingesetzten Enzyms in weiten Bereichen variieren.

Insbesondere kann das Enzym in Mengen, bezogen auf die Gesamtmenge der

Ausgangsverbindungen (la) und (II), im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 20 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,01 Gew. -% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise im

Bereich von 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,5 Gew.-% bis

10 Gew.-%, eingesetzt werden. Dennoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.

Wenn gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Umsetzung gemäß Syntheseroute (A) in Gegenwart eines Enzyms als Katalysator durchgeführt wird, kann auch der angewendete Druckbereich in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann bei Umsetzung in Gegenwart eines Enzyms als Katalysator die Umsetzung bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden.

Gemäß einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Umsetzung gemäß Syntheseroute (A) aber auch in Gegenwart eines metallhaltigen und/oder metallbasierten, sauren oder basischen Katalysators durchgeführt werden. Gemäß dieser alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wonach gemäß Syntheseroute (A) die Umsetzung in Gegenwart eines metallhaltigen und/oder metallbasierten, sauren oder basischen Katalysators durchgeführt wird, kann der Katalysator insbesondere ausgewählt sein aus (i) basischen Katalysatoren, insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxyden und Alkali- oder Erdalkalialkoholaten, wie NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH) ₂ , NaOMe, KOMe und Na(OBu-tert.), (ii) sauren Katalysatoren, insbesondere Mineralsäuren, und organischen Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Sulfonsäuren, Methansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure und Carbonsäuren, (iii) Lewis-Säuren, insbesondere Lewis-Säuren auf der Basis von Titan-, Zinn-, Zink- und Aluminiumverbindungen, wie Titantetrabutylat, Zinnsäuren, Zinkacetat, Aluminiumtrichlorid und Aluminiumtri-isopropyl und (iv) heterogenen Katalysatoren, insbesondere auf der Basis von mineralischen Silikaten, Germanaten, Carbonaten und Aluminiumoxiden, wie Zeolithen, Montmorilloniten, Mordeniten, Hydrotalciten und Tonerden, sowie deren Kombinationen.

Bei dieser Ausführungsform kann gemäß Syntheseroute (A) als Katalysator insbesondere ein Alkali- oder Erdalkalialkoholat eingesetzt werden.

Insbesondere ist es auch bei dieser Ausführungsform gemäß Syntheseroute (A) bevorzugt, wenn der Katalysator auf Basis des metallhaltigen und/oder metallbasierten sauren oder basischen Katalysators nach der Umsetzung rezykliert wird.

Wenn gemäß der besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Umsetzung gemäß Syntheseroute (A) in Gegenwart eines metallhaltigen und/oder metallbasierten, sauren oder basischen Katalysators erfolgt, können die Temperaturen in weiten Bereichen variiert werden. Insbesondere kann die Umsetzung in Gegenwart eines metallhaltigen und/oder metallbasierten sauren oder basischen Katalysators bei Temperaturen im Bereich von 20 °C bis 150 °C, insbesondere im Bereich von 50 °C bis 140 °C, vorzugsweise im Bereich von 70 °C bis 130 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 80 °C bis 125 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 100 °C bis 120 °C, durchgeführt werden.

Weiterhin kann auch bei dieser Ausführungsform gemäß Syntheseroute (A) der Katalysator (d. h. der metallhaltige und/oder metallbasierte, saure oder basische Katalysator) in weiten Mengenbereichen variiert werden: So kann der Katalysator auf Basis eines metallhaltigen und/oder metallbasierten, sauren oder basischen Katalysators in Mengen, bezogen auf die Gesamtmenge der Ausgangs- Verbindungen (la) und (II), im Bereich von 0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,05 Gew. -% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, eingesetzt werden. Dennoch ist es anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt möglich, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.

Wenn gemäß dieser besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gemäß Syntheseroute (A) die Umsetzung in Gegenwart eines metallhaltigen und/oder metallbasierten, sauren oder basischen Katalysators erfolgt, kann der Druckbereich gleichermaßen in einem weiten Regime variieren: Insbesondere kann die Umsetzung in Gegenwart eines metallhaltigen und/oder metallbasierten, sauren oder basischen Katalysators bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden.

Was die Menge an Edukten bzw. Ausgangsverbindungen anbelangt, so kann auch diese gemäß Syntheseroute (A) in weiten Bereichen variiert werden.

Unter Berücksichtigung von Verfahrensökonomie und Optimierung des Verfahrensablaufs gemäß Syntheseroute (A), insbesondere im Hinblick auf die Minimierung von Nebenprodukten, ist es vorteilhaft, wenn gemäß Synthese route (A) die Verbindung der allgemeinen Formel (la), bezogen auf die Hydroxylgruppen des Fettalkohols (II) in molaren Mengen in einem Bereich von äquimolarer Menge bis zu einem molaren Überschuss von 200 Mol-%, insbesondere in einem Bereich von äquimolarer Menge bis zu einem molaren Überschuss von 150 Mol-%, vorzugsweise in einem Bereich von äquimolarer Menge bis zu einem molaren Überschuss von 100 Mol-%, eingesetzt wird.

Gleichermaßen unter Berücksichtigung von Verfahrensökonomie und Optimierung des Verfahrensablaufs gemäß Syntheseroute (A), insbesondere im Hinblick auf die Minimierung von Nebenprodukten, ist es vorteilhaft, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (la) und der Fettalkohol (II) in einem Molverhältnis von Verbindung der allgemeinen Formel (la) / Fettalkohol (II) in einem Bereich von 1 :1 bis 10 : 1 , insbesondere in einem Bereich von 2 : 1 bis 8 : 1 , vorzugsweise in einem Bereich von 3 : 1 bis 6 : 1 , eingesetzt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Syntheseroute (A) ist es bevorzugt, dass gemäß Syntheseroute (A) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (la')

CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0)0C ₂ H5 (la') mit mindestens einem Fettalkohol (II), ausgewählt aus Cio-C3o-Fettalkoholen, insbesondere Cio-C ₂ 4-Fettalkoholen, umgesetzt wird;

so dass als Reaktionsprodukt (III) ein Cio-C3o-Fettalkoholester der 3-Hydroxy- buttersäure, insbesondere ein Cio-C ₂₄ - Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, erhalten wird.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bei der Umsetzung gemäß Syntheseroute (A) gleichzeitig die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (IVa)

R ¹ - OH (IVa)

gebildet, wobei in der allgemeinen Formel (IVa) der Rest R ¹ Wasserstoff oder ein Ci-C4-Alkyl, insbesondere ein Ci-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl, darstellt. Insbesondere ist es in diesem Zusammenhang bevorzugt, wenn gemäß Syntheseroute (A) die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (IVa) der Umsetzung entzogen wird, insbesondere kontinuierlich entzogen wird, insbesondere mittels vorzugsweise kontinuierlicher destillativer Entfernung.

Svntheseroute (B)

Die nachfolgenden Ausführungen beziehen sich auf Syntheseroute (B) des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann gemäß Syntheseroute (B) die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) entweder in racemischer Form oder aber in Form des (R)-Enantiomers eingesetzt werden. Die (R)-Konfiguration bezieht sich auf die beiden chiralen Kohlenstoffatome der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), d. h. die nachfolgend mit " * " gekennzeichneten Kohlenstoffatome in der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), wobei diese chiralen Zentren jeweils dem C-Atom in 3-Position der 3-Flydroxybuttersäure entsprechen:

CH ₃ - C ^* H(OR ² ) - CH ₂ - C(O) - O - C(O) - CH ₂ - C ^* H(OR ² ) - CH ₃ (Ib) Insbesondere ist es im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt, wenn gemäß Syntheseroute (B) in der allgemeinen Formel (Ib) der Rest R ² eine Gruppe - C(O) - CFI ₃ (Acetylgruppe) darstellt und/oder wenn gemäß Synthese route (B) als Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) die Verbindung der Formel CH ₃ - CH(OAc) - CH ₂ - C(O) - O - C(O) - CH ₂ - CH(OAc) - CH ₃ , wobei der Rest Ac eine Acetylgruppe darstellt, eingesetzt wird.

Insbesondere wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Synthese route (B) die Umsetzung in Abwesenheit von Lösemitteln und/oder ohne jedwedes Lösemittel durchgeführt. D. h. die Umsetzung gemäß Syntheseroute (B) wird also als Reaktion in Masse bzw. als Reaktion in Substanz bzw. als sogenannte Bulk Reaction durchgeführt. Dies hat den Vorteil, dass die erhaltenen Reaktions produkte nicht mit Lösemittel verunreinigt sind und kein Lösemittel nach Durchführung des Verfahrens bzw. der Reaktion aufwendig und energieträchtig entfernt und entsorgt bzw. rezykliert werden muss. Überraschenderweise verläuft das Verfahren bzw. die Reaktion dennoch mit hohen Umsätzen und Ausbeuten und zumindest im Wesentlichen ohne signifikante Nebenproduktbildung.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Syntheseroute (B) kann die Umsetzung insbesondere autokatalytisch oder aber alternativ in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere einer mineralischen Säure, durchgeführt werden. Vorzugsweise aber wird gemäß Syntheseroute (B) die Umsetzung autokatalytisch durchgeführt. Sofern die Umsetzung gemäß Syntheseroute (B) in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, ist es bevorzugt, wenn gemäß Syntheseroute (B) die Umsetzung in Gegenwart einer mineralischen Säure durchgeführt wird. Insbesondere kann bei dieser Ausführungsform gemäß Syntheseroute (B) der Katalysator und/oder die mineralische Säure ausgewählt werden aus Schwefelsäuren, Halogenwasserstoff säuren, Phosphorsäuren und deren Mischungen.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens gemäß Synthese route (B) ist es bevorzugt, wenn gemäß Syntheseroute (B) die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 20 °C bis 150 °C, insbesondere im Bereich von 50 °C bis 140 °C, vorzugsweise im Bereich von 60 °C bis 130 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 70 °C bis 125 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 75 °C bis 1 10 °C, durchgeführt wird.

Weiterhin ist es im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens gemäß Syntheseroute (B) bevorzugt, wenn gemäß Syntheseroute (B) die Umsetzung bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durch geführt wird.

Was die Menge an Edukten bzw. Ausgangsverbindungen anbelangt, so kann auch diese gemäß Syntheseroute (B) in weiten Bereichen variiert werden.

Unter Berücksichtigung von Verfahrensökonomie und Optimierung des Verfahrensablaufs gemäß Syntheseroute (B), insbesondere im Hinblick auf die Minimierung von Nebenprodukten, ist es vorteilhaft, wenn gemäß Synthese route (B) die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), bezogen auf die Hydroxylgruppen des Fettalkohols (II), in molaren Mengen in einem Bereich von äquimolarer Menge bis zu einem molaren Überschuss von 200 Mol-%, insbesondere in einem Bereich von äquimolarer Menge bis zu einem molaren Überschuss von 150 Mol-%, vorzugsweise in einem Bereich von äquimolarer Menge bis zu einem molaren Überschuss von 100 Mol-%, eingesetzt wird.

Gleichermaßen unter Berücksichtigung von Verfahrensökonomie und Optimierung des Verfahrensablaufs gemäß Syntheseroute (B), insbesondere im Hinblick auf die Minimierung von Nebenprodukten, ist es vorteilhaft, wenn gemäß Synthese route (B) die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) und der Fettalkohol (II) in einem Molverhältnis von Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) / Fettalkohol (II) in einem Bereich von 1 : 1 bis 10 : 1 , insbesondere in einem Bereich von 2 : 1 bis 8 : 1 , vorzugsweise in einem Bereich von 3 : 1 bis 6 : 1 , eingesetzt werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Syntheseroute (B) ist es bevorzugt, dass gemäß Syntheseroute (B) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (lb')

CH ₃ -CH(OAC)-CH ₂ -C(O)- O -C(0)-CH ₂ -CH(OAC)-CH ₃ (lb') wobei in der allgemeinen Formel (lb') der Rest Ac eine Acetylgruppe darstellt, mit mindestens einem Fettalkohol (II), ausgewählt aus Cio-C ₃ o-Fettalkoholen, insbesondere Cio-C ₂ 4-Fettalkoholen, umgesetzt wird, gefolgt von einer Flydrolyse der Acylgruppe;

so dass als Reaktionsprodukt (III) ein Cio-C ₃ o-Fettalkoholester der 3-Flydroxy- buttersäure, insbesondere ein Cio-C ₂₄ - Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, erhalten wird.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bei der Umsetzung gemäß Syntheseroute (B) gleichzeitig die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (IVb)

CH ₃ - CH(0R ² ) - CH ₂ - C(0) - 0H (IVb) gebildet, wobei in der allgemeinen Formel (IVb) der Rest R ² eine Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CFI ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ hl ₅ (Propionylgrup- pe), bevorzugt - C(O) - CFI ₃ (Acetylgruppe), darstellt. Insbesondere ist es in diesem Zusammenhang bevorzugt, wenn gemäß Syntheseroute (B) die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (IVb) nach erfolgter Umsetzung entfernt wird, insbesondere mittels destillativer Entfernung.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Syntheseroute (B) schließt sich der Umsetzung der mindestens einen zuvor definierten Verbindung der allgemeinen Formel (lb) mit dem mindestens einen zuvor definierten Fettalkohol (II) die Flydrolyse der bei dieser Umsetzung gebildeten Acylgruppe an; denn diese Umsetzung führt auch dazu, dass die in 3-Position der 3-Flydroxybuttersäure befindliche Flydroxylfunktion acyliert, insbesondere acetyliert oder propionyliert, wird (d. h. Austausch des Wasserstoffatoms der in 3-Position der 3-Flydroxy- buttersäure befindlichen Flydroxylfunktion durch eine Acylgruppe, insbesondere durch eine Acetylgruppe - C(O) - CFI ₃ oder durch eine Propionylgruppe - C(O) - C ₂ Fl ₅ ). Die gemäß Syntheseroute (B) durchgeführte Flydrolyse der Acylgruppe führt dann schließlich dazu, dass das Reaktionsprodukt (III) frei von Acylgruppen ausgebildet ist. Zu diesem Zweck wird erfindungsgemäß gemäß Syntheseroute (B) im Anschluss an die Umsetzung der mindestens einen zuvor definierten Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) mit dem mindestens einen zuvor definierten Fettalkohol (II) eine selektive bzw. partielle Flydrolyse der nach Umsetzung in den erhaltenen Umsetzungsprodukten (= Reaktionszwischen produkten) vorhandenen Acylgruppen durch geführt. Auf diese Weise lassen sich also Reaktionsprodukte (III) gemäß nachfolgender Definition erhalten, bei welchen im Rahmen der Flydrolyse die Acylgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird und welche folglich eine freie Flydroxylfunktion enthalten (und zwar in der Position des Reaktionsprodukts (III), welche auf die 3-Position des 3-Flydroxybuttersäure- teils im Reaktionsprodukt (III) zurückgeht).

Insbesondere ist es bevorzugt, wenn gemäß Syntheseroute (B) die Flydrolyse der Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Enzyms, erfolgt. Dies gewährleistet eine selektive bzw. partielle Flydrolyse der Acylgruppe, insbesondere unter schonenden und ökonomischen Bedingungen, vorzugsweise unter Vermeidung der Bildung von Nebenprodukten.

Insbesondere kann gemäß Syntheseroute (B) das für die Flydrolyse der

Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, eingesetzte Enzym ausgewählt sein aus Synthetasen (Ligasen), Katalasen, Esterasen, Lipasen und deren Kombinationen. Erfindungsgemäß werden als Synthetasen (synonym Ligasen) insbesondere Enzyme aus der Klasse der Ligasen bezeichnet; Ligasen sind Enzyme, welche das Verknüpfen zweier oder mehrerer Moleküle durch eine kovalente Bindung katalysieren. Katalasen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Enzyme, welche Wasserstoffperoxid zu Sauerstoff und Wasser umzusetzen imstande sind. Der Begriff der Esterasen bezeichnet insbesondere Enzyme, welche imstande sind, Ester hydrolytisch in Alkohol und Säure aufzuspalten (Verseifung); es handelt sich somit insbesondere um Flydrolasen, wobei fettspaltende Esterasen auch als Lipasen bezeichnet werden. Lipasen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Enzyme, welche von Lipiden, wie Glyceriden, freie Fettsäuren abzuspalten imstande sind (Lipolyse).

Insbesondere kann sich gemäß Syntheseroute (B) das für die Flydrolyse der Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, eingesetzte Enzym ableiten von Candida antarctica, Mucor miehei ( Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar und Pseudomonas sp. sowie deren Kombinationen, vorzugsweise von Candida antarctica, Mucor miehei ( Rhizomucor miehei) und Thermomyces lanuginosus.

Insbesondere kann gemäß Syntheseroute (B) das für die Hydrolyse der Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, eingesetzte Enzym in immobilisierter

Form, insbesondere immobilisiert auf einem Träger, vorzugsweise auf einem polymeren Träger, bevorzugt auf einem polymeren organischen Träger, besonders bevorzugt mit hydrophoben Eigenschaften, ganz besonders bevorzugt auf einem poly(meth)acrylharzbasierten Träger, eingesetzt werden.

Insbesondere kann gemäß Syntheseroute (B) das für die Hydrolyse der

Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, eingesetzte Enzym in Mengen, bezogen auf die Gesamtmenge der zu hydrolysierenden Verbindung, im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 20 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,01 Gew.-% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-%, eingesetzt werden.

Bei dieser besonderen Ausführungsform ist es bevorzugt, wenn gemäß Syntheseroute (B) das für die Hydrolyse der Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, eingesetzte Enzym nach der Hydrolyse rezykliert wird.

Die gemäß Syntheseroute (B) durchgeführte Hydrolyse der Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, kann insbesondere bei Temperaturen im Bereich von 10 °C bis 80 °C, insbesondere im Bereich von 20 °C bis 80 °C, vorzugsweise im Bereich von 25 °C bis 75 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 45 °C bis 75 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 50 °C bis 70 °C, durchgeführt werden.

Die gemäß Syntheseroute (B) durchgeführte Hydrolyse der Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, kann insbesondere bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden.

Typischerweise wird gemäß Syntheseroute (B) die Hydrolyse der Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, in Gegenwart von Wasser durchgeführt.

Gemäß dieser besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Syntheseroute (B) können als zuvor beschriebenes Enzym entsprechende, kommerziell verfügbare Enzyme der vorgenannten Definition verwendet werden (z. B. CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, z. B. Novozym ^® 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck oder Lipozym ^® 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.).

Wie zuvor beschrieben, wird gemäß Syntheseroute (B) die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), wie zuvor definiert, als Edukt eingesetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), wie zuvor definiert, ist ohne Weiteres bzw. auf einfache Weise zugänglich.

Was die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Syntheseroute (B) eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), wie zuvor definiert, anbelangt, so ist diese erhältlich und/oder wird diese erhalten durch Umsetzung von einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V)

R ² - O - R ² (V)

wobei der Rest R ² die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) oder Propionsäureanhydrid, vorzugsweise von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid), mit 3-Flydroxybuttersäure.

Insbesondere kann dabei die Umsetzung von Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V) mit 3-Flydroxybuttersäure entsprechend der Reaktionsgleichung

„ „ — 2 R ² COOH

2 R ² - O - R ² + 2 CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - COOH - »

CH ₃ - CH(OR ² ) - CH ₂ - C(O) - O - C(O) - CH ₂ - CH(OR ² ) - CH ₃ erfolgen, wobei in der Reaktionsgleichung der Rest R ² die zuvor angegebene

Bedeutung hat.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann die Umsetzung von Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) mit 3-Flydroxybuttersäure entsprechend der Reaktionsgleichung

- 2 CH COOH

2 [CH ₃ - C(0)] ₂ O + 2 CH ₃ - CH(OH) - CH ₂ - COOH - > CH ₃ - CH(OAc) - CH ₂ - C(O) - O - C(O) - CH ₂ - CH(OAc) - CH ₃ erfolgen, wobei in der Reaktionsgleichung der Rest Ac eine Acetylgruppe darstellt.

Die Temperaturen der Umsetzung von Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V), wie zuvor definiert, mit 3-Hydroxybuttersäure können in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann die Umsetzung von Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V), wie zuvor definiert, mit 3-Hydroxybuttersäure bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 150 °C, insbesondere im Bereich von 70 bis 120 °C, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 100 °C, durchgeführt werden.

Die Drücke der Umsetzung von Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V), wie zuvor definiert, mit 3-Hydroxybuttersäure können gleichermaßen in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann die Umsetzung von Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V), wie zuvor definiert, mit 3-Flydroxybuttersäure bei einem Druck im Bereich von 0,0001 bar bis 10 bar, insbesondere im Bereich von 0,001 bar bis 5 bar, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bar bis 2 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bar bis 1 bar, ganz besonders bei etwa 1 bar, durchgeführt werden.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Syntheseroute (B) betrifft die vorliegenden Erfindung ein wie zuvor beschriebenes Verfahren zur Flerstellung von Fettalkoholestern der 3-Hydroxy- buttersäure (beta-Flydroxybuttersäure, BFIB bzw. 3-BFIB),

wobei gemäß Syntheseroute (B)

(a) in einem ersten Verfahrensschritt (a) ein Carbonsäureanhydrid der zuvor definierten allgemeinen Formel (V)

R ² - O - R ² (V)

wobei der Rest R ² die zuvor angegebene Bedeutung hat, insbesondere Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid) oder Propionsäureanhydrid, vor zugsweise Essigsäureanhydrid (Acetanhydrid), mit 3-Hydroxy- buttersäure umgesetzt wird, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), wie zuvor definiert, erhalten wird; und nachfolgend

(b) in einem zweiten Verfahrensschritt (b) die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), wie zuvor definiert, mit mindes tens einem Fettalkohol (II), ausgewählt aus Cio-C3o-Fettalkoholen, ins besondere Cio-C24-Fettalkoholen, wie zuvor definiert, umgesetzt wird; und nachfolgend

(c) in einem dritten Verfahrensschritt (c) die Flydrolyse der Acylgruppe erfolgt,

so dass als Reaktionsprodukt (III) ein Cio-C3o-Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere ein C10-C24- Fettalkoholester der 3-Hydroxy- buttersäure, erhalten wird. Wie bereits zuvor im Zusammenhang mit Syntheseroute (B) ausgeführt, führt die gemäß Syntheseroute (B) durchgeführte Umsetzung der mindestens einen zuvor definierten Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) mit dem mindestens einen zuvor definierten Fettalkohol (II) auch dazu, dass die in 3-Position der 3-Flydroxy- buttersäure befindliche Flydroxylfunktion acyliert, insbesondere acetyliert oder propionyliert, wird (d. h. Austausch des Wasserstoffatoms der in 3-Position der 3-Flydroxybuttersäure befindlichen Flydroxylfunktion durch eine Acylgruppe, insbesondere durch eine Acetylgruppe - C(O) - CFI3 oder durch eine Propionylgruppe - C(O) - C2FI5). Dieses bei der Umsetzung der mindestens einen zuvor definierten Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) mit dem mindestens einen zuvor definierten Fettalkohol (II) erhaltene Umsetzungsprodukt

(= Reaktionszwischenprodukt (lila)) kann abgetrennt bzw. isoliert werden, ohne dass sich eine Flydrolyse der Acylgruppe anschließt.

Denn, wie bereits zuvor ausgeführt, hat die Anmelderin nämlich vollkommen überraschend herausgefunden, dass auch die gemäß Syntheseroute (B) vor Flydrolyse der Acylgruppe gebildeten Reaktionszwischenprodukte (lila) (d. h. Fettalkoholester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure bzw. synonym Fettalkoholester der 3-Acyloxybuttersäure) effiziente, da physiologisch verträgliche Präkursoren und/oder Metabolite der 3-Flydroxybuttersäure bzw. deren Salzen darstellen, welche pharmazeutisch bzw. klinisch auch in größeren Mengen zum Einsatz kommen können, da sie physiologisch kompatibel sind; diese Reaktionszwischenprodukte stellen daher gleichermaßen eine physiologisch und pharmakologisch relevante Alternative zu der freien 3-Flydroxybuttersäure bzw. deren Salzen dar.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform gemäß Syntheseroute (B) kann vor der Flydrolyse der Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, als Reaktions zwischenprodukt (lila) ein Cio-C3o-Fettalkoholester der acylierten 3-Flydroxy- buttersäure (3-Acyloxybuttersäure), insbesondere ein Cio-C24-Fettalkoholester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), vorzugsweise ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter aliphatischer Cio-C3o-Fettalkoholester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxy- buttersäure), bevorzugt ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter aliphatischer Cio-C24-Fettalkoholester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), erhalten werden.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform gemäß Syntheseroute (B) kann vor der Flydrolyse der Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, als Reaktionszwischenprodukt (lila) ein sich von einem Cio-C3o-Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), insbesondere ein sich von einem Cio-C24-Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), vorzugsweise ein sich von einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, aliphatischen einwertigen und bevorzugt primären C10-C30- Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), bevorzugt ein sich von einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, aliphatischen einwertigen und bevorzugt primären Cio-C24-Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), erhalten werden.

Insbesondere kann in diesem Zusammenhang der Cio-C3o-Fettalkohol, insbesondere Cio-C24-Fettalkohol, ausgewählt sein aus der Gruppe von 1 -Decanol, 1 -Dodecanol (Laurylalkohol), 1 -Tetradecanol (Myristylalkohol), 1 -Flexadecanol

(Cetylalkohol), 1 -Fleptadecanol (Margarylalkohol), 1 -Octadecanol (Stearylalkohol), 1 -Eicosanol (Arachidylalkohol), 1 -Docosanol (Behenylalkohol), 1 -Tetracosanol (Ligocerylalkohol), 1 -Flexacosanol (Cerylalkohol), 1 -Octacosanol (Montanylalkohol), 1 -Tricontanol (Melissylalkohol), cis- 9-Flexadecen-1 -ol (Palmitoleylalkohol), cis- 9-Octadecen-1 -ol (Oleylalkohol), trans- 9-Octadecen-1 -ol (Elaidylalkohol), c/s-1 1 -Octadecen-1 -ol, c/ ^' s,c/ ^' s-9,12-Octadecadien-1 -ol (Linoleylalkohol), 6,9,12-Octadecatrien-1 -ol (y-Linolenylalkohol), und deren Mischungen, bevorzugt cis- 9-Octadecen-1 -ol (Oleylalkohol).

Erfindungsgemäß bevorzugt ist es in diesem Zusammenhang, wenn die acylierte 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) eine acetylierte 3-Flydroxybuttersäure (3-Acetoxybuttersäure) ist.

Gemäß einer wiederum weiteren besonderen Ausführungsform gemäß Syntheseroute (B) kann vor der Flydrolyse der Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, als Reaktionszwischenprodukt (lila) ein sich von einem linearen, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen, einwertigten primären Cio-C24-Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), erhalten werden. Schließlich kann gemäß einer ebenfalls weiteren besonderen Ausführungsform gemäß Syntheseroute (B) vor der Hydrolyse der Acylgruppe, insbesondere der Acetylgruppe, als Reaktionszwischenprodukt (lila) ein Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) der allgemeinen Formel (lila)

CH ₃ - CH(0R ² ) - CH ₂ - C(0)0R ³ (lila) erhalten werden, wobei in der allgemeinen Formel (lila)

• R ² eine Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe) oder - C(O) - C ₂ H ₅ (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CH ₃ (Acetylgruppe), darstellt,

• R ³ einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Cio-C ₃ o-Alkylrest, vorzugsweise Cio-C24-Alkylrest, darstellt.

Insbesondere kann dabei in der allgemeinen Formel (lila) der Rest R ³ einen 1 -Decanylrest, einen 1 -Dodecanylrest (Laurylrest), einen 1 -Tetradecanylrest (Myristylrest), einen 1 -Hexadecanylrest (Cetylrest), einen 1 -Heptadecanylrest (Margarylrest), einen 1 -Octadecanylrest (Stearylrest), einen 1 -Eicosanylrest (Arachidylrest), einen 1 -Docosanylrest (Behenylrest), einen 1 -Tetracosanylrest (Ligocerylrest), einen 1 -Hexacosanylrest (Cerylrest), einen 1 -Octacosanylrest (Montanylrest), einen 1 -Tricontanylrest (Melissylrest), einen c/s-9-Hexa- decen-1 -ylrest (Palmitoleylrest), einen cis- 9-Octadecen-1 -ylrest (Oleylrest), einen frans-9-Octadecen-1 -ylrest (Elaidylrest), einen c/s-1 1 -Octadecen-1 -ylrest, einen c/s,c/s-9,12-0ctadecadien-1 -ylrest (Linoleylrest) oder einen 6,9,12-Octadecatrien- 1 -ylrest (g-Linolenylrest), bevorzugt einen cis- 9-Octadecen-1 -ylrest (Oleylrest), darstellen.

Weiterführende Beschreibung des erfindunqsqemäßen Verfahrens im

Allgemeinen, insbesondere sowohl gemäß Svntheseroute (A) als auch gemäß

Svntheseroute (B)

Alle nun nachfolgenden Ausführungen beziehen sich auf das erfindungsgemäße Verfahren insgesamt bzw. als solches, d. h. sowohl auf Syntheseroute (A) als auch auf Syntheseroute (B) des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Sowohl gemäß Syntheseroute (A) als auch gemäß Syntheseroute (B) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird jeweils ein Fettalkohol (II), welcher ausgewählt ist aus Cio-C3o-Fettalkoholen, insbesondere Cio-C24-Fettalkoholen, als Edukt eingesetzt.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es insbesondere vorgesehen sein, wenn der im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens einsetzbare Fettalkohol (II) der allgemeinen Formel (IG)

R ³ - OH (II')

entspricht, wobei der Rest R ³ einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Cio-C3o-Alkylrest, vorzugsweise Cio-C24-Alkylrest, darstellt. Insbesondere ist dabei die Flydroxylfunktion (OFI- Funktion) primär und/oder endständig.

Insbesondere ist es in diesem Zusammenhang erfindungsgemäß bevorzugt, wenn in der allgemeinen Formel (IG) der Rest R ³ einen linearen, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Cio-C24-Alkylrest darstellt; insbesondere ist dabei die Flydroxylfunktion (OFI-Funktion) primär und/oder endständig.

Insbesondere ist es in diesem Zusammenhang erfindungsgemäß weiterhin bevorzugt, wenn in der allgemeinen Formel (IG) der Rest R ³ einen 1 -Decanylrest, einen 1 -Dodecanylrest (Laurylrest), einen 1 -Tetradecanylrest (Myristylrest), einen 1 -Flexadecanylrest (Cetylrest), einen 1 -Fleptadecanylrest (Margarylrest), einen 1 -Octadecanylrest (Stearylrest), einen 1 -Eicosanylrest (Arachidylrest), einen 1 -Docosanylrest (Behenylrest), einen 1 -Tetracosanylrest (Ligocerylrest), einen 1 -Flexacosanylrest (Cerylrest), einen 1 -Octacosanylrest (Montanylrest), einen 1 -Tricontanylrest (Melissylrest), einen cis- 9-Flexadecen-1 -ylrest (Palmitoleylrest), einen cis- 9-Octadecen-1 -ylrest (Oleylrest), einen trans- 9-Octadecen-1 -ylrest (Elaidylrest), einen c/s-11 -0ctadecen-1 -ylrest, einen cis, cis- 9,12-Octa- decadien-1 -ylrest (Linoleylrest) oder einen 6,9,12-Octadecatrien-1 -ylrest (g-Linolenylrest), bevorzugt einen cis- 9-Octadecen-1 -ylrest (Oleylrest), darstellt

Insbesondere kann der im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens einsetzbare Fettalkohol (II) ausgewählt sein aus linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen C10-C30- Fettalkoholen, insbesondere Cio-C24-Fettalkoholen, bevorzugt mit primärer und/oder endständiger Flydroxylfunktion (OFI-Funktion). Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der Fettalkohol (II) ausgewählt sein aus ein linearen, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, aliphatischen einwertigen und bevorzugt primären Cio-C3o-Fettalkoholen, insbesondere linearen, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, aliphatischen einwertigen und bevorzugt primären C10-C24- Fettalkoholen.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der Fettalkohol (II) ausgewählt sein aus der Gruppe von 1 -Decanol, 1 -Dodecanol (Laurylalkohol), 1 -Tetradecanol (Myristylalkohol), 1 -Hexa- decanol (Cetylalkohol), 1 -Fleptadecanol (Margarylalkohol), 1 -Octadecanol

(Stearylalkohol), 1 -Eicosanol (Arachidylalkohol), 1 -Docosanol (Behenylalkohol), 1 -Tetracosanol (Ligocerylalkohol), 1 -Hexacosanol (Cerylalkohol), 1 -Octacosanol (Montanylalkohol), 1 -Tricontanol (Melissylalkohol), cis- 9-Flexadecen-1 -ol

(Palmitoleylalkohol), cis- 9-Octadecen-1 -ol (Oleylalkohol), trans- 9-Octadecen-1 -ol (Elaidylalkohol), c/s-1 1 -Octadecen-1 -ol, c/ ^' s,c/ ^' s-9,12-Octadecadien-1 -ol

(Linoleylalkohol), 6,9,12-Octadecatrien-1 -ol (g-Linolenylalkohol), und deren

Mischungen, bevorzugt c/ ^' s-9-Octadecen-1 -ol (Oleylalkohol).

Die vorgenannten Fettalkohole (II) sind kommerziell verfügbare chemische Erzeugnisse bzw. ohne Weiteres anderweitig zugänglich.

Was die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen Reaktionsprodukte anbelangt, so werden - wie zuvor dargelegt - als Reaktionsprodukt (III) des erfindungsgemäßen Verfahrens (sowohl gemäß Syntheseroute (A) als auch gemäß Syntheseroute (B)) jeweils ein C10-C30- Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere ein C10-C24- Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, erhalten.

Insbesondere kann im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens als Reaktionsprodukt (III) ein Cio-C3o-Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, insbesondere ein Cio-C24-Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, vorzugsweise ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter aliphatischer Cio-C3o-Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, bevorzugt ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter aliphatischer Cio-C24-Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, erhalten werden.

Insbesondere kann im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens als

Reaktionsprodukt (III) ein sich von einem Cio-C3o-Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der 3-Flydroxybuttersäure, insbesondere ein sich von einem Cio-C24-Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der 3-Flydroxybuttersäure, vorzugsweise ein sich von einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, aliphatischen einwertigen und bevorzugt primären Cio-C3o-Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der 3-Flydroxybuttersäure, bevorzugt ein sich von einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, aliphatischen einwertigen und bevorzugt primären C10-C24-

Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der 3-Flydroxybuttersäure, erhalten werden.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der Cio-C3o-Fettalkohol, insbesondere Cio-C24-Fettalkohol, des als erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt erhaltenen Fettalkoholesters bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe von 1 -Decanol, 1 -Dodecanol (Laurylalkohol), 1 -Tetradecanol (Myristylalkohol), 1 -Flexa- decanol (Cetylalkohol), 1 -Fleptadecanol (Margarylalkohol), 1 -Octadecanol (Stearylalkohol), 1 -Eicosanol (Arachidylalkohol), 1 -Docosanol (Behenylalkohol), 1 -Tetracosanol (Ligocerylalkohol), 1 -Flexacosanol (Cerylalkohol), 1 -Octacosanol

(Montanylalkohol), 1 -Tricontanol (Melissylalkohol), cis- 9-Flexadecen-1 -ol

(Palmitoleylalkohol), cis- 9-Octadecen-1 -ol (Oleylalkohol), trans- 9-Octadecen-1 -ol (Elaidylalkohol), c/s-1 1 -Octadecen-1 -ol, c/ ^' s,c/ ^' s-9,12-Octadecadien-1 -ol (Linoleylalkohol), 6,9,12-Octadecatrien-1 -ol (g-Linolenylalkohol), und deren Mischungen, bevorzugt cis- 9-Octadecen-1 -ol (Oleylalkohol). Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann als Reaktionsprodukt (III) ein Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure der allgemeinen Formel (IIG)

CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0)0R ³ (III') erhalten werden, wobei in der allgemeinen Formel (IIG) der Rest R ³ einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Cio-C3o-Alkylrest, vorzugsweise Cio-C24-Alkylrest, darstellt.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann als Reaktionsprodukt (III) ein Fettalkoholester der

3-Flydroxybuttersäure der zuvor angegebenen allgemeinen Formel (IIG) erhalten werden, wobei in der allgemeinen Formel (IIG) der Rest R ³ einen linearen, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Cio-C24-Alkylrest darstellt.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann als Reaktionsprodukt (III) ein Fettalkoholester der 3-Flydroxy- buttersäure der zuvor angegebenen allgemeinen Formel (IIG) erhalten werden, wobei in der allgemeinen Formel (IIG) der Rest R ³ einen 1 -Decanylrest, einen 1 -Dodecanylrest (Laurylrest), einen 1 -Tetradecanylrest (Myristylrest), einen

1 -Flexadecanylrest (Cetylrest), einen 1 -Fleptadecanylrest (Margarylrest), einen 1 -Octadecanylrest (Stearylrest), einen 1 -Eicosanylrest (Arachidylrest), einen 1 -Docosanylrest (Behenylrest), einen 1 -Tetracosanylrest (Ligocerylrest), einen 1 -Flexacosanylrest (Cerylrest), einen 1 -Octacosanylrest (Montanylrest), einen 1 -Tricontanylrest (Melissylrest), einen cis- 9-Flexadecen-1 -ylrest (Palmitoleylrest), einen cis- 9-Octadecen-1 -yl (Oleylrest), einen trans- 9-Octadecen-1 -yl (Elaidylrest), einen c/s-1 1 -Octadecen-1 -ylrest, einen c/ ^' s,c/ ^' s-9,12-Octadecadien-1 -ylrest (Linoleylrest) oder einen 6,9,12-Octadecatrien-1 -ylrest (g-Linolenylrest), bevorzugt einen cis- 9-Octadecen-1 -ylrest (Oleylrest), darstellt.

Wie bereits zuvor ausgeführt, hat die Anmelderin vollkommen überraschend herausgefunden, dass die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen, zuvor definierten Reaktionsprodukte (d. h. Fettalkoholester der 3-Flydroxy- buttersäure) effiziente, da physiologisch verträgliche Präkursoren und/oder Metabolite der 3-Flydroxybuttersäure bzw. deren Salzen darstellen, welche pharmazeutisch bzw. klinisch auch in größeren Mengen zum Einsatz kommen können, da sie physiologisch kompatibel sind; diese Reaktionsprodukte stellen daher eine physiologisch und pharmakologisch relevante Alternative zu der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen dar.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können das Reaktionsprodukt und seine Bildung, insbesondere Umsatz und Ausbeute sowie Selektivität, mittels der Umsetzungsbedingungen kontrolliert und/oder gesteuert werden, insbesondere durch Auswahl der Umsetzungstemperatur (Reaktions temperatur) und/oder Auswahl des Umsetzungsdrucks (Reaktionsdrucks) und/oder Vorsehen eines Katalysators und dessen Auswahl in Bezug auf Art und/oder Menge und/oder Auswahl der Mengen der Ausgangsverbindungen (Edukte) und/oder Vorsehen der Entfernung von Nebenprodukten.

Im Anschluss an die Umsetzung kann das erhaltene Reaktionsprodukt weiteren üblichen bzw. an sich bekannten Aufreinigungs- bzw. Aufarbeitungsschritten unterzogen werden.

In diesem Zusammenhang kann das erhaltene Reaktionsprodukt nach erfolgter Umsetzung destillativ und/oder chromatographisch aufgearbeitet bzw. aufgereinigt werden.

Auch können erfindungsgemäß im Anschluss an die Umsetzung bzw. Reaktion gegebenenfalls nichtumgesetzte Ausgangsverbindungen (la) bzw. (Ib) und/oder (II) aus dem Reaktionsprodukt (III) und/oder im Fall der Syntheseroute (B) aus dem Reaktionszwischenprodukt (lila) abgetrennt und anschließend rezykliert werden. Diese Vorgehensweise führt zu einer verbesserten Verfahrensökonomie, insbesondere bei großtechnischer bzw. industrieller Durchführung.

Eine erfindungsgemäß bevorzugte Vorgehensweise sowohl gemäß Syntheseroute (A) als auch gemäß Syntheseroute (B) wird durch das nachfolgende Reaktions- bzw. Syntheseschema veranschaulicht (wobei die dort beschriebenen Verbindungen (la), (Ib), (II), (III / IIG) und (lila) jeweils die zuvor angegebene Bedeutung haben, einschließlich der darin verwendeten Reste R ¹ , R ² und R ³ ):

Weiterer Gegenstand - gemäß einem z w e i t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren (wie zuvor beschrieben) erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt (d. h. ein Cio-C ₃ o-Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure, insbesondere ein C ₁₀ -C ₂₄ - Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure). Insbesondere ist das erfindungs gemäße Reaktionsprodukt durch Syntheseroute (A) und/oder Syntheseroute (B) erhältlich.

Insbesondere ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß diesem Erfindungsaspekt - ein Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, insbesondere ein wie zuvor definiertes Reaktionsprodukt (d. h. ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, wie zuvor beschrieben erhältlicher bzw. erfindungsgemäßer Fettalkoholester), wobei der Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure ein C ₁₀ -C ₃₀ - Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, insbesondere ein C ₁₀ -C ₂₄ - Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, vorzugsweise ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter aliphatischer

Cio-C ₃ o-Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, bevorzugt ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter aliphatischer

Cio-C ₂₄ -Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, ist.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform gemäß diesem Erfindungsaspekt ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Fettalkoholester der 3-Flydroxy- buttersäure, insbesondere wie zuvor definiert, insbesondere ein wie zuvor beschriebenes Reaktionsprodukt, wobei der Fettalkoholester der 3-Flydroxy- buttersäure ein sich von einem Cio-C ₃ o-Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der 3-Flydroxybuttersäure, insbesondere ein sich von einem Cio-C ₂₄ -Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der 3-Flydroxybuttersäure, vorzugsweise ein sich von einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, aliphatischen einwertigen und bevorzugt primären C ₁₀ -C ₃₀ - Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der 3-Flydroxybuttersäure, bevorzugt ein sich von einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, aliphatischen einwertigen und bevorzugt primären C ₁₀ -C ₂₄ -

Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der 3-Flydroxybuttersäure, ist. In diesem Zusammenhang ist der Cio-C3o-Fettalkohol, insbesondere C10-C24- Fettalkohol, von welchem sich der erfindungsgemäße, wie zuvor definierte Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure ableitet, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von 1 -Decanol, 1 -Dodecanol (Laurylalkohol), 1 -Tetradecanol (Myristylalkohol), 1 -Flexadecanol (Cetylalkohol), 1 -Fleptadecanol (Margarylalkohol), 1 -Octadecanol (Stearylalkohol), 1-Eicosanol (Arachidylalkohol), 1 -Docosanol (Behenylalkohol), 1 -Tetracosanol (Ligocerylalkohol), 1 -Flexacosanol (Cerylalkohol), 1 -Octacosanol (Montanylalkohol), 1 -Tricontanol (Melissylalkohol), c/s-9-Flexa- decen-1 -ol (Palmitoleylalkohol), cis- 9-Octadecen-1 -ol (Oleylalkohol), trans- 9-Octa- decen-1 -ol (Elaidylalkohol), cis- 11 -Octadecen-1 -ol, c/ ^' s,c/ ^' s-9,12-Octadecadien-1 -ol (Linoleylalkohol), 6,9,12-Octadecatrien-1 -ol (g-Linolenylalkohol), und deren Mischungen, bevorzugt c/ ^' s-9-Octadecen-1 -ol (Oleylalkohol).

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform gemäß diesem Erfindungsaspekt ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure, insbesondere wie zuvor definiert, insbesondere ein wie zuvor beschriebenes Reaktionsprodukt, wobei der Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure der allgemeinen Formel (IIG)

CH ₃ - CH(0H) - CH ₂ - C(0)0R ³ (III') entspricht, wobei der Rest R ³ einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Cio-C3o-Alkylrest, vorzugsweise Cio-C24-Alkylrest, darstellt.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist es in diesem Zusammenhang, wenn in der allgemeinen Formel (IIG) der Rest R ³ einen linearen, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Cio-C24-Alkylrest darstellt.

Erfindungsgemäß gleichermaßen besonders bevorzugt ist es in diesem Zusammenhang, wenn in der allgemeinen Formel (IIG) der Rest R ³ einen 1 -Decanylrest, einen 1 -Dodecanylrest (Laurylrest), einen 1 -Tetradecanylrest (Myristylrest), einen 1 -Flexadecanylrest (Cetylrest), einen 1 -Fleptadecanylrest (Margarylrest), einen 1 -Octadecanylrest (Stearylrest), einen 1 -Eicosanylrest (Arachidylrest), einen 1 -Docosanylrest (Behenylrest), einen 1 -Tetracosanylrest (Ligocerylrest), einen 1 -Flexacosanylrest (Cerylrest), einen 1 -Octacosanylrest (Montanylrest), einen 1 -Tricontanylrest (Melissylrest), einen c/s-9-Flexa- decen-1 -ylrest (Palmitoleylrest), einen cis- 9-Octadecen-1 -ylrest (Oleylrest), einen trans- 9-Octadecen-1 -ylrest (Elaidylrest), einen c/s-1 1 -0ctadecen-1 -ylrest, einen c/ ^' s,c/ ^' s-9,12-Octadecadien-1 -ylrest (Linoleylrest) oder einen 6,9,12-Octadecatrien- 1 -ylrest (g-Linolenylrest), bevorzugt einen cis- 9-Octadecen-1 -ylrest (Oleylrest), darstellt.

Wie zuvor bereits ausgeführt, hat die Anmelderin vollkommen überraschend herausgefunden, dass auch die gemäß Syntheseroute (B) vor Hydrolyse der Acylgruppe gebildeten Reaktionszwischenprodukte (d. h. Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure bzw. synonym auch Fettalkoholester der 3-Acyloxybuttersäure) effiziente, da physiologisch verträgliche Präkursoren und/oder Metabolite der 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen darstellen, welche pharmazeutisch bzw. klinisch auch in größeren Mengen zum Einsatz kommen können, da sie physiologisch kompatibel sind; diese Reaktionszwischen produkte stellen daher gleichermaßen eine physiologisch und pharmakologisch relevante Alternative zu der freien 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß dem zweiten Erfindungsaspekt - ist daher entsprechend einer besonderen Ausführungsform auch ein Reaktions zwischenprodukt, insbesondere ein (chemisches) Produkt, insbesondere ein wie zuvor definiertes Reaktionszwischenprodukt (lila), vorzugsweise ein Fettalkohol ester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), welches bzw. welcher durch das zuvor beschriebenen Verfahren gemäß Syntheseroute (B) vor der Hydrolyse der Acylgruppe erhältlich ist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß dieser besonderen Ausführungs form - ist insbesondere ein Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), insbesondere ein wie zuvor definiertes Reaktions zwischenprodukt, wobei der Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) ein Cio-C3o-Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxy- buttersäure (3-Acyloxybuttersäure), insbesondere ein Cio-C24-Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), vorzugsweise ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter aliphatischer Cio-C3o-Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxy- buttersäure), bevorzugt ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter aliphatischer Cio-C24-Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), ist. Insbesondere ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß dieser besonderen Ausführungsform - ein Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxy- buttersäure (3-Acyloxybuttersäure), insbesondere wie zuvor definiert, insbesondere ein wie zuvor definiertes Reaktionszwischenprodukt, wobei der Fettalkoholester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) ein sich von einem C10-C30- Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), insbesondere ein sich von einem Cio-C24-Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxy- buttersäure), vorzugsweise ein sich von einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, aliphatischen einwertigen und bevorzugt primären Cio-C3o-Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), bevorzugt ein sich von einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, aliphatischen einwertigen und bevorzugt primären C10-C24- Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure

(3-Acyloxybuttersäure), ist.

In diesem Zusammenhang ist es erfindungsgemäß besonders bevorzugt, wenn der Cio-C3o-Fettalkohol, insbesondere Cio-C24-Fettalkohol, von welchem sich der erfindungsgemäße, wie zuvor definierte Fettalkoholester der acylierten

3-Flydroxybuttersäure ableitet, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von 1 -Decanol, 1 -Dodecanol (Laurylalkohol), 1 -Tetradecanol (Myristylalkohol), 1 -Flexa- decanol (Cetylalkohol), 1 -Fleptadecanol (Margarylalkohol), 1 -Octadecanol (Stearylalkohol), 1 -Eicosanol (Arachidylalkohol), 1 -Docosanol (Behenylalkohol), 1 -Tetracosanol (Ligocerylalkohol), 1 -Flexacosanol (Cerylalkohol), 1 -Octacosanol

(Montanylalkohol), 1 -Tricontanol (Melissylalkohol), cis- 9-Flexadecen-1 -ol (Palmitoleylalkohol), cis- 9-Octadecen-1 -ol (Oleylalkohol), trans- 9-Octadecen-1 -ol (Elaidylalkohol), c/s-1 1 -Octadecen-1 -ol, c/ ^' s,c/ ^' s-9,12-Octadecadien-1 -ol (Linoleylalkohol), 6,9,12-Octadecatrien-1 -ol (g-Linolenylalkohol), und deren Mischungen, bevorzugt cis- 9-Octadecen-1 -ol (Oleylalkohol).

Erfindungsgemäß bevorzugt ist es in diesem Zusammenhang, wenn die acylierte 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) eine acetylierte 3-Flydroxybuttersäure (3-Acetoxybuttersäure) ist. Insbesondere ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß dieser besonderen Ausführungsform - auch ein Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxy- buttersäure (3-Acyloxybuttersäure), insbesondere wie zuvor definiert, insbesondere ein wie zuvor definiertes Reaktionszwischenprodukt, wobei der Fettalkoholester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) ein sich von einem linearen, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen, einwertigten primären Cio-C24-Fettalkohol ableitender Carbonsäureester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), ist. Schließlich ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß dieser besonderen Ausführungsform - gleichermaßen ein Fettalkoholester der acylierten 3-Flydroxy- buttersäure (3-Acyloxybuttersäure), insbesondere wie zuvor definiert, insbesondere ein wie zuvor definiertes Reaktionszwischenprodukt, wobei der Fettalkoholester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) ein Fettalkoholester der acylierten 3-Flydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) der allgemeinen Formel (lila)

CH ₃ - CH(0R ² ) - CH ₂ - C(0)0R ³ (lila) ist, wobei in der allgemeinen Formel (lila)

• R ² eine Acylgruppe, ausgewählt aus - C(O) - CFI3 (Acetylgruppe) oder - C(O) - C2FI5 (Propionylgruppe), bevorzugt - C(O) - CFI3 (Acetylgruppe), darstellt,

• R ³ einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Cio-C3o-Alkylrest, vorzugsweise Cio-C24-Alkylrest, darstellt.

Insbesondere kann dabei der Rest R ³ einen 1 -Decanylrest, einen 1 -Dodecanylrest (Laurylrest), einen 1 -Tetradecanylrest (Myristylrest), einen 1 -Flexadecanylrest (Cetylrest), einen 1 -Fleptadecanylrest (Margarylrest), einen 1 -Octadecanylrest (Stearylrest), einen 1 -Eicosanylrest (Arachidylrest), einen 1 -Docosanylrest (Behenylrest), einen 1 -Tetracosanylrest (Ligocerylrest), einen 1 -Flexacosanylrest (Cerylrest), einen 1 -Octacosanylrest (Montanylrest), einen 1 -Tricontanylrest (Melissylrest), einen cis- 9-Flexadecen-1 -ylrest (Palmitoleylrest), einen cis- 9-Octadecen-1 -ylrest (Oleylrest), einen trans- 9-Octadecen-1 -ylrest (Elaidylrest), einen c/s-1 1 -Octadecen-1 -ylrest, einen c/ ^' s,c/ ^' s-9,12-Octadecadien-1 -ylrest (Linoleylrest) oder einen 6,9,12-Octadecatrien-1 -ylrest (g-Linolenylrest), bevorzugt einen cis- 9-Octadecen-1 -ylrest (Oleylrest), darstellen. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, bzw. der nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, sowie der Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) (= Reaktionszwischenprodukt vor Hydrolyse gemäß Syntheseroute (B)), wie zuvor definiert, weisen gegenüber dem Stand der Technik eine Vielzahl von Vorteilen und Besonderheiten auf:

Wie die Anmelderin überraschend herausgefunden hat, eignen sich das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktions produkt, wie zuvor definiert, bzw. der nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, sowie der Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), wie zuvor definiert, insbesondere als Präkursor bzw. Metabolit von 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen, da diese Verbindungen einerseits physiologisch, insbesondere im Magen/Darm-Trakt, zu 3-Hydroxybuttersäure bzw. deren Salzen umgesetzt werden und andererseits gleichzeitig eine gute physiologische Kompatibilität bzw. Verträglichkeit aufweisen, insbesondere im Hinblick auf Nichttoxizität und akzeptable organoleptische Eigenschaften.

Darüber hinaus sind das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, bzw. der nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, sowie der

Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), wie zuvor definiert, ohne Weiteres auf synthetischem Wege auch in großtechnischem Maßstab zugänglich bzw. verfügbar, und zwar auch mit der erforderlichen pharmazeutischen bzw. pharmakologischen Qualität.

Zudem können das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, bzw. der nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, sowie der Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), wie zuvor definiert, erforderlichenfalls in enantiomerenreiner bzw. enantiomerenange- reicherter Form bereitgestellt werden. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, bzw. der nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliche bzw. erfindungsgemäße Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, sowie der Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), wie zuvor definiert, stellen somit ein effizientes pharmakologisches Wirkstoff-Target im Rahmen einer Ketokörper- Therapie des menschlichen oder tierischen Körpers dar.

Nachfolgend werden noch die übrigen Erfindungsaspekte weiterführende erläutert und im Detail beschrieben.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem d r i t t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere ein Arzneimittel oder Medikament, welche(s) ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, bzw. einen nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, und/oder einen erfindungsgemäßen Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure) (= Reaktionszwischenprodukt vor Hydrolyse gemäß Syntheseroute (B)), wie zuvor definiert, umfasst.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers. Hierbei kann es sich insbesondere um Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom, Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoffwechselerkrankungen wie Glucosetransporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL-FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase-Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell-Lymphome, Astrozytome und Glioblastome, HIV, rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick- Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien, handeln.

Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem v i e r t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein nach dem erfindungsge mäßen Herstellungsverfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Reaktions produkt, wie zuvor definiert, bzw. ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungs- verfahren erhältlicher bzw. erfindungsgemäßer Fettalkoholester der 3-Hydroxy- buttersäure, wie zuvor definiert, und/oder ein erfindungsgemäßer Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom, Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoffwechselerkrankungen wie Glucosetransporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL- FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase-Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell-Lymphome, Astrozytome und Glioblastome, HIV, rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick- Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien.

Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem f ü n f t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, bzw. eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Fettalkoholesters der 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, und/oder eines Fettalkoholesters der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Störung des Energiestoffwechsels, insbesondere Ketokörperstoffwechsels, wie insbesondere Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Hypoxien, kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Refeeding-Syndrom, Anorexien, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose, Fettstoffwechselerkrankungen wie Glucosetransporter-Defekt (GLUT1 -Defekt), VL-FAOD und Mitochondriopathien wie mitochondrialer Thiolase-Defekt, Chorea Huntington, Krebserkrankungen wie T-Zell-Lymphome, Astrozytome und Glioblastome, HIV, rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arthritis urica, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, lyosomale Speicherkrankheiten wie Sphingolipidosen, insbesondere Niemann-Pick-Erkrankung, Diabetes mellitus und Auswirkungen oder Nebenwirkungen von Chemotherapien.

Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem s e c h s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, bzw. eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Fettalkoholesters der 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, und/oder eines erfindungsgemäßen Fettalkoholesters der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung bzw. zur Anwendung von/bei katabolen Stoffwechsellagen, wie Hunger, Diäten oder kohlenhydratarmer Ernährung.

Gleichermaßen weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem s i e b t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis, welches ein nach dem erfindungsgemäßen Herstellungs- verfahren erhältliches bzw. erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt, wie zuvor definiert, bzw. einen nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, und/oder einen erfindungsgemäßen Fettalkoholester der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), wie zuvor definiert, umfasst. Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann das Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis insbesondere ein Nahrungsergänzungsmittel, ein funktionelles Lebensmittel ( Functional Food), ein Novel Food, ein Lebensmittelzu satzstoff, ein Nahrungszusatz, ein diätetisches Lebensmittel, ein Power-Snack, ein Appetitzügler oder ein Kraft- und/oder Ausdauersport-Supplement sein.

Schließlich ist wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem a c h t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungs gemäßen Reaktionsprodukts, wie zuvor definiert, bzw. eines nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhältlichen bzw. erfindungsgemäßen Fettalkoholesters der 3-Hydroxybuttersäure, wie zuvor definiert, und/oder eines erfindungsgemäßen Fettalkoholesters der acylierten 3-Hydroxybuttersäure (3-Acyloxybuttersäure), wie zuvor definiert, in einem Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis.

Gemäß diesem Erfindungsaspekt kann das Nahrungsmittel- und/oder Lebensmittelerzeugnis insbesondere ein Nahrungsergänzungsmittel, ein funktionelles Lebensmittel ( Functional Food), ein Novel Food, ein Lebensmittelzu satzstoff, ein Nahrungszusatz, ein diätetisches Lebensmittel, ein Power-Snack, ein Appetitzügler oder ein Kraft- und/oder Ausdauersport-Supplement sein.

Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne Weiteres erkennbar oder realisierbar, ohne dass er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht, welche die vorliegende Erfindung jedoch keinesfalls beschränken sollen, sondern lediglich die beispielhafte und nichtlimitierende Durchführungs- weise und Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung erläutern sollen. AUSFÜHRUNGSBEISPIELE:

Verwendete Abkürzungen

• 3-BHB-Ethyl = 3-Hydroxybuttersäureethylester

· 3-BHB-Decyl = 3-Hydroxybuttersäuredecylester

• 3-BHB-Oleyl = 3-Hydroxybuttersäureoleylester

• Dimer(e) = Dimer(e) der 3-Hydroxybuttersäure und/oder des 3-Hydroxybutter- säureethylesters (Reaktionsnebenprodukte) Herstellunqsbeispiele

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht. Das diesbezügliche allgemeine Reaktions schema hierzu ist im allgemeinen Beschreibungsteil dargestellt und erläutert. Herstellung von 3-BHB-Decylester gemäß Svntheseroute (A)

In einem 500-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 132 g (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäureethylester, 158 g 1 -Decanol und 2,9 g immobilisiertem Enzym (CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, z. B. Novozym ^® 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck oder Lipozym ^® 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.) vorgelegt.

Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei 70°C und unter Vakuum (< 500 mbar) für 7 h zur Reaktion gebracht. Anschließend wird das Enzym abfiltriert und der überschüssige 3-Hydroxybuttersäureethylester bzw. das überschüssige 1 -Decanol unter Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird für 2 bis 4 h im Hochvakuum gedämpft (Dampftemperatur 160 °C). Es wird reiner 3-BHB-Decylester erhalten.

Herstellung von 3-BHB-Oleylester gemäß Svntheseroute (A)

In einem 500-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 132 g (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäureethylester, 270 g Oleylalkohol (Reinheit: 85%) und 4,0 g immobilisiertem Enzym (CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, z. B. Novozym ^® 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck oder Lipozym ^® 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.) vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei 70 °C und unter Vakuum (< 500 mbar) für 7 h zur Reaktion gebracht. Zur Reaktionskontrolle werden Proben nach jeweils 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h und 7 h entnommen und mittels GC analysiert. Anschließend wird das Enzym abfiltriert und das Produkt 3-BHB-Oleylester im Vakuum durch mehrfache Destillation erhalten. Der erhaltene Rückstand wird bei Bedarf für 2 bis 4 h im Hochvakuum gedämpft (Dampftempera tur 160 °C). Es wird reiner 3-BHB-Oleylester erhalten.

Tabelle: Umsatz/Zeit- Verlauf bei der Herstellung von 3-BHB-Oleylester (50 °C,

50 - 60 mbar, 24 h, 1 Gew.-% Enzym)

Herstellung von weiteren 3-BHB-Fettalkoholestern gemäß Svntheseroute (A)

Die vorstehenden enzymkatalysierten Synthesen werden entsprechend auch mit weiteren Fettalkoholen durchgeführt (nämlich jeweils mit Cetylalkohol, Margaryl- alkohol, Stearylalkohol, Behenylalkohol, Melissylalkohol, Palmitoleylalkohol und Linoleylalkohol). Es werden die entsprechenden 3-BHB-Fettalkoholester jeweils als Reinstoffe erhalten.

Weitere von Herstellung von 3-BHB-Fettalkoholestern gemäß Svnthese- route (A)

Die vorangehenden Versuche werden wiederholt, jedoch mit Natriummethylat (NaOMe) als Katalysator (1 Gew.-%) anstelle des Enzyms, 40 Mol-% Überschuss 3-BHB-Ethylester und bei Temperaturen zwischen 100 und 120 °C. Es werden vergleichbare Ergebnisse erhalten. Aufreinigung und Trennung erfolgen in gleicher Weise. Herstellung von 3-BHB-Decylester gemäß Svntheseroute (B)

1. Stufe: Synthese des acetylierten 3-BHB-Anhvdrids

In einem 1.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 25 g (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäure in 95 g Essigsäure vorgelegt. Zu der Reaktionsmischung werden bei 80 °C unter N2-Atmosphäre 90 g Essigsäureanhydrid innerhalb von einer Stunde zu getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 80 °C für weitere 4 bis 5 Stunden gerührt. Es wird 3-Acetoxy- buttersäureanhydrid (= acetyliertes 3-Hydroxybuttersäureanhydrid) gebildet. 2. Stufe: Umsetzung des acetylierten 3-BHB-Anhvdrids mit Fettalkohol

Zu der Reaktionsmischung werden dann bei 80 °C 30 g 1 -Decanol gegeben und für 8 bis 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt der zweiten Stufe ist ein Fettalkoholester der 3-Acetoxybuttersäure (d. h. also mit anderen Worten ein Fettalkoholester der acetylierten 3-Hydroxybuttersäure) und ein Intermediat bzw. Zwischenprodukt für die Herstellung des entsprechenden 3-BHB-Fettalkoholesters, ist aber selbst auch pharmazeutisch für denselben Verwendungszweck einsetzbar bzw. wirksam.

Die gebildeten Nebenprodukte (Essigsäure aus der ersten Stufe und 3-Acetoxybuttersäure aus der zweiten Stufe) werden im Vakuum (< 50 mbar) bei 100 bis 120 °C abdestilliert; man erhält reinen Fettalkoholester der 3-Acetoxy- buttersäure. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS.

3. Stufe: Enzymkatalvsierte Hydrolyse der Acetylqruppe

Ein Teil dieses Zwischenprodukts aus der zweiten Stufe (d. h. Fettalkoholester der 3-Acetoxybuttersäure) wird anschließend einer Hydrolyse der Acetylgruppe unterzogen (partielle bzw. selektive Hydrolyse in Gegenwart von Enzym). Hierzu wird das Reaktionsprodukt aus der zweiten Stufe in wässrigem Milieu in Gegenwart von immobilisiertem Enzym (CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, erster Ansatz: Novozym ^® 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck und zweiter Ansatz: Lipozym ^® 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.) für 8 Stunden bei 50 °C umgesetzt. Nach Abtrennung des Enzyms und anschließender destillativer Aufreinigung wird als Hydrolyseprodukt der betreffende Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure erhalten, d. h. 3-Hydroxy- buttersäuredecylester. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS.

Der verbleibende Teil des Zwischenprodukts wird für nachfolgende Wirksamkeits versuche eingesetzt. Weitere Herstellung von Herstellung von 3-BHB-Decylester gemäß

Svntheseroute (B)

Der vorangehende Versuch wird wiederholt, jedoch wird nach der Umsetzung von (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäureanhydrid zunächst das in der ersten Stufe gebildete Nebenprodukt (Essigsäure) im Vakuum (< 50 mbar) bei 100 bis 120 °C destillativ entfernt und es wird reines 3-Acetoxybuttersäureanhydrid erhalten. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS.

Anschließend wird das reine 3-Acetoxybuttersäureanhydrid mit 1 -Decanol umgesetzt, aufgereinigt und analysiert (wie im vorherigen Versuch beschrieben), sodass ein reiner Fettalkoholester der 3-Acetoxybuttersäure erhalten wird.

Das Reaktionsprodukts (d. h. Fettalkoholester der 3-Acetoxybuttersäure) wird anschließend, wie im vorherigen Versuch beschrieben, hydrolysiert, sodass ein Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure erhalten wird d. h. 3-Hydroxy- buttersäuredecylester. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS.

Herstellung von 3-BHB-Oleylester gemäß Svntheseroute (B)

1. Stufe: Synthese des acetylierten 3-BHB-Anhvdrids

In einem 1.000-ml-Mehrhalskolben mit Dephlegmator (Partialkondensator) und Destillationsbrücke werden 25 g (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäure in 95 g Essigsäure vorgelegt. Zu der Reaktionsmischung werden bei 80 °C unter N2-Atmosphäre 90 g Essigsäureanhydrid innerhalb von einer Stunde zu getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 80 °C für weitere 4 bis 5 Stunden gerührt. Es wird 3-Acetoxy- buttersäureanhydrid (= acetyliertes 3-Hydroxybuttersäureanhydrid) gebildet.

2. Stufe: Umsetzung des acetylierten 3-BHB-Anhvdrids mit Fettalkohol

Zu der Reaktionsmischung werden dann bei 80 °C 52 g Oleylalkohol gegeben und für 8 bis 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt der zweiten Stufe ist ein Fettalkoholester der 3-Acetoxybuttersäure (d. h. also mit anderen Worten ein

Oleylalkoholester der acetylierten 3-Hydroxybuttersäure) und ein Intermediat bzw.

Zwischenprodukt für die Herstellung des entsprechenden 3-BHB-Fettalkoholesters, ist aber selbst auch pharmazeutisch für denselben Verwendungszweck einsetzbar bzw. wirksam.

Die gebildeten Nebenprodukte (Essigsäure aus der ersten Stufe und 3-Acetoxybuttersäure aus der zweiten Stufe) werden im Vakuum (< 50 mbar) bei 100 bis 120 °C abdestilliert; man erhält reinen Fettalkoholester der 3-Acetoxy- buttersäure. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS. 3. Stufe: Enzymkatalvsierte Hydrolyse der Acetylqruppe

Ein Teil dieses Zwischenprodukts aus der zweiten Stufe (d. h. Oleylalkoholester der 3-Acetoxybuttersäure) wird anschließend einer Hydrolyse der Acetylgruppe unterzogen (partielle bzw. selektive Hydrolyse in Gegenwart von Enzym). Hierzu wird das Reaktionsprodukt aus der zweiten Stufe in wässrigem Milieu in Gegenwart von immobilisiertem Enzym (CALB-Lipase auf Polymerträger, abgeleitet von Candida antarctica, erster Ansatz: Novozym ^® 435 von der Fa. Sigma-Aldrich bzw. Merck und zweiter Ansatz: Lipozym ^® 435 von der Fa. Strem Chemicals, Inc.) für 8 Stunden bei 50 °C umgesetzt. Nach Abtrennung des Enzyms und anschließender destillativer Aufreinigung wird als Hydrolyseprodukt der betreffende Fettalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure erhalten, d. h. 3-Hydroxybutter- säureoleylester. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS.

Der verbleibende Teil des Zwischenprodukts wird für nachfolgende Wirksamkeits- versuche eingesetzt.

Weitere Herstellung von 3-BHB-Oleylester gemäß Svntheseroute (B)

Der vorangehende Versuch wird wiederholt, jedoch wird nach der Umsetzung von (R)/(S)-3-Hydroxybuttersäureanhydrid zunächst das in der ersten Stufe gebildete Nebenprodukt (Essigsäure) im Vakuum (< 50 mbar) bei 100 bis 120 °C destillativ entfernt und es wird reines 3-Acetoxybuttersäureanhydrid erhalten. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS.

Anschließend wird das reine 3-Acetoxybuttersäureanhydrid mit Oleylalkohol umgesetzt, aufgereinigt und analysiert (wie im vorherigen Versuch beschrieben), sodass ein reiner Fettalkoholester der 3-Acetoxybuttersäure erhalten wird.

Das Reaktionsprodukts (d. h. Oleylalkoholester der 3-Acetoxybuttersäure) wird anschließend, wie im vorherigen Versuch beschrieben, hydrolysiert, sodass ein Oleylalkoholester der 3-Hydroxybuttersäure erhalten wird d. h. 3-Hydroxy- buttersäureoleylester. Die Charakterisierung erfolgt mittels GC, GPC und GC-MS. Weitere Herstellung von 3-BHB-Fettsäureestern gemäß Svntheseroute (B)

Die vier vorangehenden Versuche werden jeweils wiederholt, jedoch in Anwesenheit eines sauren Katalysators.

In einer ersten Ansatzreihe werden die Umsetzungen von 1 -Decanol bzw.

Oleylalkohol in Gegenwart von Schwefelsäure (H2SO4) als Katalysator und bei

Temperaturen zwischen 75 und 1 10 °C wiederholt. Es werden vergleichbare

Ergebnisse erhalten. Aufreinigung, Trennung bzw. Fraktionierung und Hydrolyse erfolgen in gleicher weise.

In einer zweiten Ansatzreihe werden die Umsetzungen von 1 -Decanol bzw. Oleylalkohol in Gegenwart von Salzsäure (HCl) als Katalysator und bei Temperaturen zwischen 75 und 1 10 °C wiederholt. Es werden vergleichbare Ergebnisse erhalten. Aufreinigung, Trennung bzw. Fraktionierung und Hydrolyse erfolgen in gleicher Weise.

In einer dritten Ansatzreihe werden die Umsetzungen von 1 -Decanol bzw. Oleylalkohol in Gegenwart von Phosphorsäure (H3PO4) als Katalysator und bei Temperaturen zwischen 75 und 1 10 °C wiederholt. Es werden vergleichbare Ergebnisse erhalten. Aufreinigung, Trennung bzw. Fraktionierung und Hydrolyse erfolgen in gleicher weise.

Herstellung von weiteren 3-BHB-Fettalkoholestern gemäß Svntheseroute (B)

Die vorstehenden Synthesen (sowohl autokatalytisch als auch mineralsäurekataly- siert) werden entsprechend auch für weitere Fettalkohohole durchgeführt (nämlich jeweils für Cetylalkohol, Margarylalkohol, Stearylalkohol, Behenylalkohol, Melissylalkohol, Palmitoleylalkohol und Linoleylalkohol). Es werden die entsprechenden 3-BHB-Fettalkoholester jeweils als Reinstoffe erhalten.

Physiologische Anwendunasversuche: /n-v/fro-Verdauversuche

Verdauversuche (Spalt- bzw. Soaltunasversuchel von erfindunasaemäften

3-BHB-Fettalkoholestern Id. h. Fettalkoholestern der 3-Hvdroxybuttersäurel Mittels Spaltungsversuchen wird gezeigt, dass erfindungsgemäß hergestellte 3-BHB-Fettalkoholester, einschließlich der Reaktionsnebenprodukte wie Dimere etc., sowie deren acylierte Derivate im menschlichen gastrointestinalen Trakt gespalten werden können.

Als Testsubstanz werden jeweils einerseits aufgereinigte, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene 3-BHB-Fettalkoholester (d. h. sowohl erhalten durch das Verfahren gemäß Syntheseroute (A) als auch durch das Verfahren gemäß Syntheseroute (B)) und andererseits aufgereinigte, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Syntheseroute (B) als Reaktionszwischen- produkte erhaltene Fettalkoholester von acetylierter 3-BHB (3-Acetoxybuttersäure) eingesetzt.

Getestete Fettalkoholester:

• 3-BHB-Decylester

· Decylester von acetylierter 3-BHB (Decylalkoholester der 3-Acetoxybuttersäure)

• 3-BHB-Oleylester

• Oleylester von acetylierter 3-BHB (Oleylalkoholester der 3-Acetoxybuttersäure)

• 3-BHB-Cetylester

• 3-BHB-Margarylester

· 3-BHB-Stearylester

• 3-BHB-Behenylester

• 3-BHB-Melissylester

• 3-BHB-Palmitoleylester

• 3-BHB-Linoleylester

Für die Spaltungsversuche unter köpernahen Bedingungen werden zwei Medien untersucht:

• FaSSGF, welches den Magen simuliert

• FaSSIF, welches den Darmtrakt simuliert

Beide Medien stammen von der Firma Biorelevant ^® , Ltd., Großbritannien. Zusätzlich wird in einigen Experimenten beiden Medien jeweils Schweine- Pankrease zugesetzt (Panzytrat ^® 40.000, Fa. Allergan). Die Ergebnisse der Spaltungsversuche in einem FaSSGF- bzw. FaSSIF-Medium mit Panzytrat ^® und ohne Panzytrat ^® (jeweils 35 °C, 24 h) zeigen, dass die Proben unter FaSSGF-Bedingungen mit Panzytrat ^® und ohne Panzytrat ^® hydrolysieren; dies liegt hauptsächlich am niedrigen phl-Wert (pH = 1 ,6) des Mediums. Bei FaSSIF-Bedingungen findet eine geringere Umsetzung unter Verwendung von Panzytrat ^® statt.

Weitere Verdauversuche fSpaltunasversuchel von erfindunasaemäften

3-BHB-Fettalkoholestern fd. h. Fettalkoholestern der 3-Hvdroxybuttersäurel Spaltunqsversuche mit Pankreatin

Jeweils 2 g der wie zuvor beschrieben hergestellten Fettalkoholester von 3-Flydroxybuttersäure (d. h. sowohl erhalten durch das Verfahren gemäß Syntheseroute (A), als auch durch das Verfahren gemäße Syntheseroute (B)) bzw. deren acetylierte Derivate werden jeweils in 50 g Wasser gelöst und mit 0,5 g (1 Gew.-%) Pankreatin versetzt. Das Pankreatin wird in Form des kommerziell verfügbaren Produkts Panzytrat ^® 40.000 von der Fa. Allergan eingesetzt. Das Ganze wird auf einer Fleizplatte bei 50 °C gerührt; der Reaktionsverlauf wird mittels kontinuierlicher Erfassung der Säurezahl über die Zeit ermittelt und verfolgt. Die Säurezahl steigt über den Beobachtungszeitraum an (Spaltung des 3-BFIB- Fettalkoholesters bzw. seines Acylderivats zu der freien Säure). Der Umsatz/Zeit- Verlauf der wässrigen Spaltung des erfindungsgemäßen Estergemischs mittels Pankreatin, einschließlich Zunahme der Säurezahl über die Zeit, belegt die gewünschte Zersetzung des Eduktgemischs zu der freien Säure. Dies wird durch entsprechende Analytik bestätigt. Der Versuch belegt, dass die erfindungsgemä- ßen Fettalkoholester von 3-Flydroxybuttersäure (d. h. sowohl erhalten durch das Verfahren gemäß Syntheseroute (A), als auch durch das Verfahren gemäße Syntheseroute (B)) bzw. deren acetylierte Derivate geeignete physiologische Präkursoren für 3-Flydroxybuttersäure für die entsprechenden Ketokörpertherapien darstellen.

Die zuvor geschilderten Spaltungsversuche belegen, dass die Fettalkoholester der 3-Flydroxybuttersäure bzw. deren Acylderivate effiziente Präkursoren bzw. Metabolite der freien 3-Flydroxybuttersäure bzw. deren Salzen darstellen, insbesondere im Hinblick auf ihre beabsichtigte Wirkung, welche in physiologisch verträglicher bzw. physiologisch kompatibler Form vorliegen.