D-threo-Methylphenidat und entsprechende Säureadditions- salze sowie deren Herstellung sind aus US 2,507, 631 und aus US 2,957, 880 bekannt. EP-A-0 948 484 beschreibt die Anreicherung von threo-Methylphenidat und entsprechender Säureadditionssalze in enantiomeren Gemischen derselben, unter Verwendung von Kristallisationsverfahren.

Es besteht immer noch Bedarf an der Verbesserung des Her- stellungsverfahrens, insbesondere für d-threo-Methyl- phenidat-Hydrochlorid, um die Ausbeute und die optische Reinheit sowie auch die Wirtschaflichkeit des Produktes zu verbessern.

Es wurde nun gefunden, dass sich d-threo- [R (R*, R*)]-2- Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureester sowie die ent- sprechenden Säureadditionssalze, insbesondere d-threo- Methylphenidat-Hydrochlorid, aus d-threo- [R (R*, R*)]-2- Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäure herstellen lassen, ohne dass die stereospezifischen Merkmale verloren gehen, wenn man d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl- essigsäure zuerst in das entsprechende d-threo-

[R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäurehalogenid, vorzugsweise in das d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperi- din-2-yl-essigsäurechlorid, umwandelt, und anschliessend aus diesem den Ester herstellt.

Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen de- finiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von d-threo- [R (R*, R*)]-2- Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureester und deren Säure- additionssalze, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essig- säure oder ein Säureadditionssalz davon in das ent- sprechende d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl- essigsäurehalogenid, vorzugsweise in das d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäurechlorid, umwandelt, aus diesem den gewünschten d-threo- [R (R*, R*)]- 2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureester oder ein Säure- additionssalz davon durch Veresterung herstellt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls umkristallisiert.

Als Ester kommen (C1_4)-Alkylester in Frage, insbesondere der Methylester. Vorzugsweise stellt man d-threo-Methyl- phenidat-Hydrochlorid her.

Additionssalze sind beispielsweise die Salze von Salzsäure, Bromwasserstoff, von Weinsäure und Weinsäure- derivaten oder andern verwandten organischen Säuren. Be- vorzugt ist das Hydrochlorid.

Die Bedingungen für die Halogenierung von D-threo- [R (R*, R*) ]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäure zur Her- stellung des entsprechenden Halogenids sind aus analogen Reaktionen bekannt. Bevorzugt ist das d-threo- [R (R*, R*)]- 2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäurechlorid, welches durch Chlorierung der entsprechenden d-threo- [R (R*, R*)]- 2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäure, vorzugsweise

mittels Thionylchlorid, in an sich bekannter Weise erhalten werden kann. Das derart erhaltene Säurechlorid wird dann mit wasserfreiem Alkohol, vorzugsweise wasserfreiem Methanol, in den gewünschten d-threo- [R (R*, R*) ]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureester, vorzugsweise in d-threo-Methylphenidat, unter Abspaltung von Halogenwasserstoff, umgewandelt. Das erhaltene Produkt kann durch Kristallisation gereinigt werden.

Dabei erhält man ein Produkt, welches einen enantiomeren Überschuss [enantiomeric excess (ee) ] an d-threo-<BR> [R (R*, R*) ]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureester von mindestens 98. % (ee> 98. %) aufweist.

Die Halogenierungsreaktion wird vorzugsweise im Tempe- raturbereich von unter 90°C, vorzugsweise zwischen 70°C bis 80°C, durchgeführt, wobei nach beendeter Halogenie- rung und Entfernung der flüchtigen Bestandteile sofort verestert wird.

Für die Veresterungsreaktion mit Alkohol geht man vor- zugsweise so vor, dass man dem Reaktionsgemisch, aus welchem vorgehend die flüchtigen Bestandteile durch Erhitzen im Vakuum entfernt worden sind, den Alkohol zusetzt. Dabei ist eine Reaktionstemperatur im Bereich von 35°C bis 50°C bevorzugt. Anschliessend wird der überschüssige Alkohol im Vakuum entfernt, um die Isolation des Reaktionsproduktes zu erleichtern, da dieses in der Regel gut in Alkohol löslich ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren auch ein Verfahren zur Umkristallisation von d-threo-Methylpheni- dat-Hydrochlorid, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man rohes d-threo-Methylphenidat-Hydrochlorid in Wasser auf eine Temperatur von 80°C und vorzugsweise auf 50°C bis 70°C erhitzt bzw. löst, die Lösung gegebenen- falls von allfälligen Rückständen filtriert, anschlies-

send die Lösung auf Raumtemperatur (15-25°C) abkühlt und dann gasförmigen Chlorwasserstoff bis zu einem Gehalt im Bereich von 12 Gew.-% bis 20 Gew.-%, einleitet, worauf reines d-threo-Methylphenidat-Hydrochlorid ausfällt und abfiltriert werden kann. Die optische Reinheit beträgt in der Regel ee>98%. Überraschend ist, dass bei diesem Rekristallisationsverfahren allfällig vorhandenes erythro-Isomer entfernt wird. Organische Lösungsmittel müssen nicht verwendet werden.

D-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäure, stellt man her, indem man d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2- piperidin-2-yl-essigsäureamid mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise Salzsäure, hydrolysiert.

Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren ein Verfahren zur Herstellung von reinem D-threo- [R (R*, R*)]- 2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid, welches erfin- dungsgemäss als Ausgangsmaterial für die Herstellung der entsprechenden Carbonsäure eingesetzt wird. Die Verwen- dung von reinem D-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin- 2-yl-essigsäureamid hat den überraschenden Vorteil, dass das Endprodukt in chemisch und optisch sehr reiner Form erhalten wird. Zudem kann bereits auf der Stufe der Amid- hydrolyse mit erheblich kleineren Stoffmengen gearbeitet werden, was auch deutliche wirtschaftliche Vorteile mit sich bringt.

Erfindungsgemäss stellt man das zu verwendende reine d- threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid her, indem man ein racemisches Gemisch von 2-Phenyl-2-pi- peridin-2-yl-essigsäureamid, welches d-threo- [R (R*, R*)]- 2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid enthält, mit einem Weinsäurederivat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Isopropanol, umsetzt, wobei d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid-D-

tartrat erhalten wird, welches bei einer Temperatur vorzugsweise im Bereich von 25-40°C auskristallisiert und aus dem Gemisch abgetrennt wird.

Das derart erhaltene d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-pipe- ridin-2-yl-essigsäureamid-dibenzoyl-D-tartrat entspricht der chemischen Formel : Das abgetrennte d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin- 2-yl-essigsäureamid-dibenzoyl-D-tartrat wird vorzugsweise durch Kristallisation gereinigt. Dabei wird bis zur Lösung der Verbindung im Lösungsmittel, vorzugsweise in Isopropanol, erhitzt, wobei genügend Lösungsmittel anwe- send ist. Man erhitzt vorzugsweise bis auf etwa 70°C und kühlt anschliessend langsam bis auf eine Temperatur von 25°C ab. Vorzugsweise wird im Temperaturbereich von 25- 37°C, vorzugsweise bei 25-29°C auskristallisiert. Dabei werden optische Reinheiten von ee>98% erhalten. Bei Temperaturen unter 25°C kristallisiert das Erythro-Isomer aus.

Aus dem d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl- essigsäureamid-dibenzoyl-D-tartrat kann nun das d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid mittels Behandlung mit Alkali, vorzugsweise mit Natrium- hydroxid, gewonnen werden. Dabei behandelt man d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid-di- benzoyl-D-tartrat vorzugsweise mit einer etwa 30%-igen wässerigen Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur, d. h. bei 15-25°C,. und kühlt anschliessend auf eine Temperatur

vorzugsweise im Bereich von 2-10°C, worauf das d-threo- [R (R*, R*) ]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid aus- kristallisiert und abfiltriert werden kann.

In diesem Sinn betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von reinem D-threo- [R (R*, R*)]- 2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (i) ein racemisches Gemisch von 2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid mit (+)-O, O- Dibenzoyl-D-Weinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Isopropanol, umsetzt und das gebildete d- threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäure- amid-dibenzoyl-D-tartrat aus dem Gemisch abtrennt, und gegebenenfalls durch Kristallisation reinigt und an- schliessend (ii) das d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-pipe- ridin-2-yl-essigsäureamid-dibenzoyl-D-tartrat mit Alkali behandelt, worauf das d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-pipe- ridin-2-yl-essigsäureamid erhalten wird.

Das racemische Gemisch von 2-Phenyl-2-piperidin-2-yl- essigsäureamid, welches d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2- piperidin-2-yl-essigsäureamid enthält, stellt man vor- zugsweise her, indem man 2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essig- säureamid mit einer Base, vorzugsweise mit wässerigem Natriumhydroxid, behandelt, wobei sich ein diastereomeres Gemisch bildet, welches eine diastereomeren Überschuss an threo-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid von etwa 85% enthält. So kann beispielsweise mit einer 20%-igen wässerigen Natriumhydroxidlösung während etwa 60 Minuten auf etwa 100°C erhitzt werden, wobei sich ein Gemisch bildet, welches die threo-Verbindung in einer Konzentra- tion von etwa 85% enthält.

Gemäss der vorgehenden Beschreibung betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von d-threo-Methylphenidat-Hydrochlorid, wobei die ein-

zelnen Stufen gemäss der vorgehenden Beschreibung aus- geführt werden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (1.) 2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid mit einer Base behandelt, wobei sich ein an threo-Form angereichertes racemisches Gemisch bildet, (2. ) das racemische Gemisch von 2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essig- säureamid mit (+)-O, 0-Dibenzoyl-D-Weinsäure in einem ge- eigneten Lösungsmittel umsetzt und das gebildete d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid-di- benzoyl-D-tartrat aus dem Gemisch abtrennt, und gegebe- nenfalls durch Kristallisation reinigt, anschliessend das d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäure- amid-dibenzoyl-D-tartrat mit Alkali behandelt und das d- threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid <BR> <BR> isoliert, (3. ) das d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperi- din-2-yl-essigsäureamid mit einer geeigneten Säure hydro- lysiert, wobei d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2- yl-essigsäure erhalten wird, (4. ) die erhaltene d-threo-<BR> [R (R*, R*) ]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäure in das entsprechende d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2- yl-essigsäurechlorid umwandelt, und anschliessend aus diesem das gewünschte d-threo-Methylphenidat-Hydrochlorid durch Veresterung mit Methanol herstellt und (5. ) das erhaltene Produkt gegebenenfalls aus Salzsäure um- kristallisiert. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 : (Herstellung von racemischen threo-2-Phenyl- 2-piperidin-2-yl-essigsäureamid) In einem 250 ml Rundkolben werden 91.6 g einer 30% igen wässerigen Natriumhydroxidlösung mit 53 g Wasser ver- dünnt. Hierauf fügt man unter Rühren bei Raumtemperatur eine racemische Mischung von erythro/threo-2-Phenyl-2-pi- peridin-2-yl-essigsäureamid hinzu und rührt weitere 5 bis 10 Minuten bis eine gleichmässige Suspension erhalten

wird. Hierauf erhitzt langsam man auf 101-103°C und hält diese Temperatur weitere 5 Stunden aufrecht. Die Tempe- ratur von 108°C sollte nicht überschritten werden. Die erhaltene Aufschlämmung wird anschliessend schnell auf 205°C abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Aufschläm- mung wird zentrifugiert und das erhaltene Zentrifugat sorgfältig mit Wasser gewaschen, und im Vakuum bei <200 mbar und einer Temperatur von 555°C getrocknet. Man er- hält eine Ausbeute von 29.7g (90%) mit einem Threo-Gehalt von de"85% (ermittelt mit HPLC).

Beispiel 2 : (Herstellung von d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl- 2-piperidin-2-yl-essigsäureamid-dibenzoyl-D-tartrat) In einem 500 ml Rundkolben werden bei Raumtemperatur 333.1 g Isopropanol sowie 16.1 g der vorgehend in Beispiel 1 hergestellten racemischen Mischung enthaltend threo-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid (de*85%) und 26.5 g Dibenzoyl-D-Weinsäure vorgelegt und gerührt bis eine gleichmässige weisse Suspension erhalten wird, worauf die Suspension auf 555°C erhitzt, eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gehalten und langsam auf 37°C abgekühlt wird. Die Temperatur von 37°C wird während 90 Minuten gehalten, worauf weiter auf 27°C abgekühlt wird. Die Temperatur von 27°C wird nun während etwa 4 Stunden gehalten, bis alles d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl- 2-piperidin-2-yl-essigsäureamid-dibenzoyl-D-tartrat auskristallisiert ist. Die Temperatur soll nicht unter 25°C fallen. Die erhaltene Suspension wird filtriert und der Filterkuchen mit Isopropanol bei einer Temperatur von 20-25°C gewaschen. Darauf wird der feuchte Filterkuchen bei 45-55°C im Vakuum bei einem Druck von <200 mbar über Nacht getrocknet. Man erhält eine Ausbeute an d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid-di- benzoyl-D-tartrat von 88. 0% berechnet auf d-threo-

[R (R*, R*) ]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid, in einer Reinheit von 99.5% (ermittelt mit HPLC).

Beispiel 3 : (Herstellung von d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl- 2-piperidin-2-yl-essigsäureamid) In einem 100m1 Rundkolben werden 27.9 g Wasser und 12.8 g einer 30%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid vor- gelegt. Unter Rühren werden langsam 17.26 g des in Beispiel 2 hergestellten d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2- piperidin-2-yl-essigsäureamid-dibenzoyl-D-tartrat während etwa 60 Minuten bei einer Temperatur im Bereich von 15- 25°C zugegeben, wobei in einer exothermen Reaktion d- threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid freigesetzt wird. Die erhaltene Suspension wird nun unter Rühren auf 4-10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur während etwa 60 Minuten gehalten. Die Suspension wird dann bei 4-10°C zentrifugiert. Die erhaltenen Kristalle werden mit verdünnter NaOH und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 45-55°C über Nacht ge- trocknet. Die Ausbeute an reinem d-threo- [R (R*, R*)]-2- Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureamid (ee"98%) beträgt ca. 80%.

Beispiel 4 : (Herstellung von d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl- 2-piperidin-2-yl-essigsäure-Hydrochlorid) In einem 100m1 Rundkolben werden 6.36 g Wasser und 17.34 g einer 32%-igen wässrigen Chlorwasserstoff-Lösung (Salz- säure) vorgelegt. Unter Rühren werden 5.14 g des in Beispiel 3 hergestellten d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2- piperidin-2-yl-essigsäureamids bei Raumtemperatur zugege- ben, wobei in eine leicht exotherme Reaktion auftritt.

Die erhaltene Mischung wird nun unter Rühren innerhalb etwa einer Stunde auf 100-107°C erhitzt und bei dieser Temperatur während etwa 5 Stunden unter Rühren gehalten.

Die Mischung wird dann innerhalb etwa einer Stunde auf einen Temperaturbereich von-3°C bis 1°C abgekühlt, wo- rauf die Suspension zentrifugiert wird. Die erhaltenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 45-55°C über Nacht getrocknet. Die Ausbeute an d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essig- säure-Hydrochlorid beträgt 4.7 g bei einer Reinheit (ee) von 95% (bestimmt mit HPLC).

Beispiel 5 : (Herstellung von d-threo-Methylphenidat- Hydrochlorid) a) In einem 250m1 Rundkolben werden 26.0 g Toluol, 0.02 g N, N-Dimethylformamid und 2.6 g des gemäss Beispiel 4 her- gestellten d-threo- [R (R*, R*)]-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl- essigsäure-Hydrochlorids vorgelegt. Hierauf werden unter Rühren bei Raumtemperatur 3.6 g Thionylchlorid während etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur zugesetzt. Anschlies- send wird die Mischung während etwa 30 Minuten auf etwa 82°C erhitzt und bei dieser Temperatur während weiteren zwei Stunden gehalten. Dabei entwickelt sich Chlorwasser- stoff (HC1) und Schwefeldioxid (S02), welche in einem mit NaOH beladenem Absorber absorbiert werden. Das Reaktions- gemisch wird anschliessend auf 45-55°C abgekühlt und mittels HPLC analysiert. Die Reaktion wird fortgesetzt, bis der Gehalt an Säurechlorid mindestens 95% beträgt.

Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum (90-130 mbar) bei einer Temperatur im Bereich von 37-53°C gesetzt, um alle flüchtigen Reaktionskomponenten zu entfernen, was etwa nach einer Stunde der Fall ist. b) Das unter Abschnitt a) erhaltene Reaktionsgemisch wird nun auf eine Temperatur im Bereich von 37-43°C abgekühlt und langsam und unter Rühren zu 6.2 g Methanol zugegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, so dass das Reaktionsgemisch gekühlt werden muss, um es bei einer

Temperatur von 37-43°C zu halten. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch etwa 2 Stunden im Temperaturbereich von 37-50°C gehalten und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mittels HPLC analysiert und die Reaktion fortgesetzt, bis der Gehalt an d-threo-Methylphenidat mindestens 95% beträgt. Das Reaktionsgemisch wird nun bei einer Temperatur im Bereich von 25-45°C unter Vakuum (90-130 mbar) gesetzt, um alle flüchtigen Reaktionskomponenten zu entfernen, was etwa nach einer Stunde der Fall ist. Die Mischung wird nun langsam auf 10-20°C abgekühlt, worauf die Suspension zentrifugiert wird. Die erhaltenen Kristalle werden mit Toluol gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 45-55°C über Nacht getrocknet. Die Ausbeute an d-threo- Methylphenidat-Hydrochlorid (roh) beträgt 2.5 g bei einer Reinheit (ee) von 95% (bestimmt mit HPLC).

Beispiel 6 : (Reinigung von rohem d-threo-Methylphenidat- Hydrochlorid) In einem 50 ml Rundkolben werden 6.5 g deionisiertes Wasser sowie 2.42 g des in Beispiel 5 hergestellten d- threo-Methylphenidat-Hydrochlorid (roh) und 0.05 g Ent- färbungskohle während 30 Minuten unter Rühren auf 60-70°C erwärmt und weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird filtriert und bei 60°C mit deioni- siertem Wasser von 60°C nachgewaschen. Die erhaltene klare Lösung wird auf eine Temperatur im Bereich von 15- 25°C abgekühlt, worauf wasserfreies Chlorwasserstoffgas direkt in die Lösung eingeleitet wird bis zu einer <BR> <BR> Konzentration von etwa 18 Gew. -%. Dabei soll die Tempera- tur der Lösung 35°C nicht übersteigen. Die erhaltene Suspension wird auf 0-6°C gekühlt und bei dieser Temperatur während 90 Minuten gerührt, worauf die Suspen- sion bei einer Temperatur im Bereich von 0-6°C zentri- fugiert wird. Die erhaltenen Kristalle werden mit kaltem

Isopropanol gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 45- 55°C über Nacht getrocknet. Die Ausbeute an reinem d- threo-Methylphenidat-Hydrochlorid (bezogen auf das rohe Ausgangsprodukt) beträgt 73% bei einer Reinheit (ee) von >99% (bestimmt mit HPLC).