Vinylarene sind wichtige Zwischenstufen bei der Synthese von pharmakologisch bedeutsamen Verbindungen. Ein einfacher Zugang zu dieser Verbindungsklasse ist daher von hohem Interesse.

Vinylarene und 1, 3-Diene können durch Heck-Olefinierung von Aryl-bzw.

Vinylhalogeniden oder Aryldiazoniumsalzen in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren gewonnen werden (siehe K. Nakano, K. Maeda, S. Iwasa, J.

Yano, Y. Ogura, E. Hasegawa, Proc. SPE Inf. Noc. Opt. Eng. 1994, 2155, 194 und R.

D. Allen, R. Sooriyakumaran, J. Opitz, G. W. Wallraff, R. A. Dipietro, G. Breyta, D.

C. Hofer, R. Kurz, U. Okoroanyanwu, C. G. Willson, Proc. SPIIN Int. Soc. Opt. Eng.

1996, 2724, 334., A. de Meijere, F. E. Meyer, Angew. Chem. 1995, 106, 2473- 2506). Nachteilig an diesen Verfahren ist jedoch, dass stöchiometrische Mengen an Base benötigt werden, und es werden zwangsläufig große Mengen anorganischer Salze als Nebenprodukte gebildet, deren Abtrennung und Entsorgung hohe Kosten verursacht. Nachteilig ist weiterhin, dass insbesondere für reaktionsträgere Derivate in der Regel teure Phosphine als Liganden am Palladium benötigt werden.

Ebenfalls bekannt ist die decarbonylierende Heck-Olefinierung von Carbonsäurehalogeniden (siehe H. U. Blaser, A. Spencer, J Organomet. Chem. 1982 233,267-274). Dabei werden Benzoesäurehalogenide in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren unter Freisetzung von Kohlenmonoxid mit Olefinen zu Vinylarenen umgesetzt. Auch bei diesen Umsetzungen werden stöchiometrische Mengen an Salzabfällen gebildet. Nachteilig ist ferner, dass die Hydrolyseempfindlichkeit der Carbonsäurechloride besondere Vorsichtsmaßnahmen bei ihrer Handhabung erfordert. Nachteilig ist weiterhin die durch die hohe Reaktivität der Carbonsäurechloride bedingte geringe Toleranz von funktionellen Gruppen.

Schema 1. Traditionelle Heck-Olefinierungen.

De Vries et al. berichteten in Angew. Chem. 1998, 110, 688-690 über eine basenfreie Heck-Olefinierung, bei der Arylcarbonsäureanhydride unter Extrusion von Kohlenmonoxid mit Olefinen in Gegenwart von Palladiumkomplexen zu Vinylarenen und den korrespondierenden Arylcarbonsäuren umgesetzt werden. Nachteilig an diesem Verfahren ist aber die äußerst begrenzte Verfügbarkeit von Carbonsäureanhydriden. Die Arylcarbonsäuren können zwar theoretisch wieder in ihre Anhydride überführt werden (siehe : J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 3rd Edition, 1985,355 und S. G. Burton, P. T. Kaye,. Synth.

Commit. 1989, 19, 3331-3335) und erneut eingesetzt werden, die Überführung von Carbonsäuren in ihre Anhydride erfordert in der Regel aber den Zusatz stöchiometrischer Mengen von Dehydratisierungsreagenzien, die dann wiederum als Abfall entsorgt werden müssen. Die für eine abfallminimierte Reaktionsführung wünschenswerte thermische Überführung von Carbonsäuren in ihre Anhydride unter Freisetzung von Wasser gelingt dagegen selbst unter drastischen Bedingungen, die mit den meisten funktionellen Gruppen unverträglich sind, nur in vernachlässigbar geringer Ausbeute (siehe Vergleichsexperiment 4).

Es bestand daher Bedarf an einem Verfahren, mit dem Aryl-, Heteroaryl-und Vinylcarbonsäuren aus möglichst einfach verfügbaren und einfach handhabbaren Startmaterialien unter weitestgehender Vermeidung von Salzabfällen erzeugt werden können.

Aryl-, Heteroaryl-und Vinylcarbonsäuren sind vielfältig verfügbar und stellen daher ideale Startmaterialien dar. Die Überführung von Carbonsäuren in stabile und einfach handhabbare aktivierte Amide, Thioester oder Ester ist nach vielen Methoden einfach möglich. Bekannt ist weiterhin, dass die Reaktivität dieser Carbonsäurederivate, z. B. <BR> <BR> <BR> <P>Carbonsäureimidazolide,-hydroxysuccinimide,-hydrox ybenzotriazole, - nitrophenolester,-vinylester,-thiophenolate,-silylester oder-oximester ausreicht, um sie mit Aminen in die ensprechenden Amide zu überführen. Daher gibt es viele Anwendungen solcher Reagenzien in der Peptidsynthese : M. Bodanszky, A.

Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, K. Hafner, J-M. Lehn, C. W. Rees, P. v. R. Schleyer, B. M. Trost, R. Zahradnik, Eds. ; Springer, Berlin, 1984.

Der Einsatz von solchen schwach aktivierten Carbonsäurederivaten als Ausgangsstoffe für Olefinierungsreaktionen ist jedoch gänzlich unbekannt.

Überraschenderweise wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Vinylarenen, Vinylheteroarenen und 1, 3-Dienen 3 aus schwach aktivierten Carbonsäurederivaten, wie sie normalerweise zur Peptidsynthese eingesetzt werden, also z. B. Carbonsäureestern,-thioestern oder-amiden 1 und Olefinen 2 gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt wird (Schema 2). Neben Pd kommen Metalle der Guppe 9, 10 und 11 des Periodensystems in Frage, welche sich bekanntermaßen für Kreuzkupplungsreaktionen eignen, insbesondere Ni, Pt, Cu.

X = OR, NRR', SR...

Schema 2. Umsetzung von Carbonsäurederivaten zu Olefinen Im Gegensatz zu den oben genannten Verfahren, bei denen Arylhalogenide oder Carbonsäurechloride eingesetzt werden, wird im erfindungsgemäßen Prozess keine stöchiometrische Menge an Base benötigt. Dies ist vorteilhaft, da es die Materialkosten vermindert, die Abfallmenge reduziert und die Isolierung der Produkte vereinfacht.

Carbonsäureester,-thioester und-amide sind im Vergleich zu Carbonsäurechloriden und Carbonsäureanhydriden deutlich weniger reaktiv und reagieren in Abwesenheit einer Base entweder gar nicht oder nur sehr langsam mit funktionellen Gruppen wie z. B. OH-Gruppen (siehe. z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 3rd Edition, 1985,370-380). Die Entdeckung einer Olefinierungsreaktion von Carbonsäureestern oder Amiden ist daher auch besonders überraschend, da man eine Umsetzung dieser reaktionsträgen Verbindungen mit Olefinen auch in Gegenwart eines Katalysators nicht erwarten konnte. Insbesondere die bekanntermaßen (siehe z. B. A. F. Shmidt, V. V. Smirnov, Kinetics and Catalysis 2000, 41, 743-744) schwierig zu steuernde, rasche und quantitative Extrusion von Kohlenmonoxid aus diesen Derivaten ohne Desaktivierung des Katalysators war nicht vorhersehbar.

Als Nebenprodukte werden im erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise Alkohole, Thiole oder Amine 4 gebildet. Diese können destillativ oder extraktiv abgetrennt und durch eine Vielzahl von bekannten Verfahren wieder mit Carbonsäuren in Ester, Thioester oder Amide 1 überführt und somit rezykliert werden. Dadurch wird die Abfallmenge im erfindungsgemäßen Verfahren im Vergleich zu den Standardverfahren deutlich reduziert. Dies stellt einen großen Vorteil gegenüber dem traditionellen Verfahren dar.

Vorteilhaft gegenüber dem von De Vries et al. beschriebenen Verfahren, bei dem Carbonsäureanhydride eingesetzt werden, ist neben der einfacheren Handhabung und höheren Stabilität der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Carbonsäurederivate ihre weitaus einfachere Zugänglichkeit aus Carbonsäuren. So können z. B. Phenolester direkt aus Carbonsäuren und Phenolen bereits bei relativ niedrigen Temperaturen in Gegenwart geringer Mengen von verschiedenen Katalysatoren (100-150 °C) erzeugt werden. Beispielsweise gelingt die Darstellung von Benzoesäurenitrophenolester aus äquivalenten Mengen Benzoesäure und Nitrophenol in Gegenwart von 5 mol% ScOTf3 in hoher Ausbeute. Die abfallfreie Erzeugung von Anhydriden aus Carbonsäuren gelingt dagegen auch bei Temperaturen über 200 °C nur in bescheidenen Ausbeuten.

Die Carbonsäureester-thioester und-amide können im erfindungsgemäßen Verfahren aus Carbonsäuren und Alkoholen, Thiolen oder Aminen in Gegenwart von Katalysatoren erzeugt werden. Dies kann wahlweise auch in Gegenwart von wasserentziehenden Reagenzien wie z. B. Phosphor (V) chlorid, Phosphorpentoxid oder Zeolithen geschehen.

Die Carbonsäureester, Thioester und Amide können im erfindungsgemäßen Verfahren wahlweise auch aus Carbonsäuren und Kohlensäureestern,-thioestern bzw.

-amiden oder aus Chloroformiaten nach Standardmethoden hergestellt werden. So sind aktivierte Ester aus Carbonsäuren und den Chloroformiaten oder Carbonaten der entsprechenden Alkohole in quantitativen Ausbeuten innerhalb von wenigen Minuten bei Raumtemperatur bequem zugänglich. Beispiele für solche Reagenzien sind Disuccinimidylcarbonat, Dinitrophenylcarbonat, Diphenylcarbonat, Nitrophenylchloroformiat und Carbonyl-(di-1-hydroxybenzotriazol). Die Herstellung von Amiden ist z. B. durch Umsetzung von Carbonsäuren mit Carbonyldiimidazol bequem und in hoher Ausbeute möglich. Auch die subsequente Umsetzung von Carbonsäuren erst mit Aktivierungsreagenzien aus der Reihe Thionylchlorid, Carbonsäurechloride, Phosphor-Chlorverbindungen, Dialkylcarbodiimide oder Carbonsäureanhydride und dann mit Alkoholen, Thiolen oder Aminen sind etablierte Standardverfahren zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten.

Die Carbonsäureester-thioester und-amide können im erfindungsgemäßen Verfahren wahlweise auch in sitii aus Carbonsäuren nach einer der zuvor beschriebenen Methoden dargestellt werden und direkt weiter umgesetzt werden.

Auch andere aktivierte Carbonsäurederivate, die zur Peptidsynthese verwendet werden (siehe M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, K.

Hafner, J-M. Lehn, C. W. Rees, P. v. R. Schleyer, B. M. Trost, R. Zahradnik, Eds. ; Springer, Berlin, 1984 und zitierte Literatur), wie z. B. Carbonsäureazide, Carbonsäuresilylester, durch gängige Kopplungsreagenzien wie z. B. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Dicylcohexylcarbodiimid oder N'- (3-dimethylaminopropyl)-N-Ethylcarbodiimid aktivierte Carbonsäuren und gemischte Anhydride aus Carbonsäuren mit Phosphorderivaten, können als Ausgangsmaterialien im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden Carbonsäurederivate der generellen Formeln 1-4 eingesetzt oder aus Carbonsäuren der allgemeinen Formel 5 erzeugt.

Formel 1 Formel 2 Formel 3 Formel 4 Formel 5 Die Substituenten R1 sind dabei wählbar aus der Reihe Aryl-, Vinyl-oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzoxazol und können ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte CI-Clo-Alkyl oder Cl-ClO-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1-Clo-Alkyloxy oder Cl-Clo-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Cl-Clo-Alkyl oder halogenierte CI-Clo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci-calo Alkyl-oder C1 - C10-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Cl-Cl0 Acyl, lineare und verzweigte C1-Clo Dialkylamino, Cl-Clo Arylamino, C1 - C10 Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, Cl, Br und 1 tragen.

Die Substituenten R2 und R3 sind dabei unabhängig voneinander wählbar aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe S, Si, N, O, Cl, Br, I, B, lineare und verzweigte Cl -C10-Alkyl oder Ci-Clo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - C10- Vinyl-oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte Ci-Clo-Alkyloxy oder C1 - C10-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyl oder halogenierte C1 - C10-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cl-calo Alkyl-oder C1 - C10-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Cl-Clo Acyl, lineare und verzweigte Cl-Clo-Dialkylamino, Cl-calo Arylamino oder sind gemeinsam Bestandteil einer cyclischen Cl-Clo-gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Aryl-, oder Heteroaryleinheit und können ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Cl-Clo-Alkyl oder Cl-Clo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C,-Clo-Alkyloxy oder Ci-Clo-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci-Cm-Alkyl oder halogenierte C,-Clo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cl-Cl0 Alkyl-oder Cl-Clo- Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Cl-calo Acyl, lineare und verzweigte Cl - C10 Dialkylamino, C1 - C10 Arylamino, Cl-calo Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, Cl, Br und 1 tragen.

Wird die Umsetzung mit Carbonsäureestern durchgeführt, so werden bevorzugt solche verwendet, bei denen der Substituent R2 eine C1 - C10-Aryl-oder Vinylgruppe ist und einen elektronenziehenden Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte C1 - C10-Acyl, oder lineare und verzweigte Cl-Clo-Alkoxycarbonyl, halogenierte lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyl oder halogenierte C1 - C10-Aryl oder Heteroaryl, Formyl, Oxo, Thio, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, Cl, Br und 1 tragen kann.

Im erfindungsgemäßen Verfahren sind die Substituenten R, R5, R6 im Olefin unabhängig voneinander wählbar aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe S, Si, N, O, Cl, Br, I, B, lineare und verzweigte Cl-Clo-Alkyl oder Cl-Clo-Aryl, Vinyl oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte CI-Clo-Alkyloxy oder C1 - C10-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Cl-Clo-Alkyl oder halogenierte C1 - C10-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cl-Clo Alkyl-oder Ci-Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte C1 - C10 Acyl, lineare und verzweigte C1 - C10-Dialkylamino, C1 - C10 Arylamino und können ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyl oder C1 - C10-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cl-Clo-Alkyloxy oder C1 - C10-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci- C10-Alkyl oder halogenierte C1 - C10-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - Clo Alkyl-oder Cl-Cl0-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci-Cio Acyl, lineare und verzweigte Cl-Clo Dialkylarnino, Cl-Clo Arylamino, Cl-Clo Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, Cl, Br und 1 tragen.

Die Olefinierung kann im erfindungsgemäßen Verfahren auch intramolekular erfolgen, in diesem Fall ist einer oder mehrere der Substituen R4-R6 mit dem Substituenten der Carbonsäure Rl über eine gesättigte oder ungesättigte Brücke aus Kohlenstoffatomen und/oder Heteroatomen verbunden.

Als Katalysatoren dienen im erfindungsgemäßen Verfahren Übergangsmetallverbindungen von Metallen der Gruppen 9, 10 und 11 des Peroiodensystems, vorzugsweise gängige Palladium (II) -Salze wie etwa Palladiumchlorid,-bromid,-iodid,-acetat,-acetylacetonat, oder Pd (0) -Spezies, wie z. B. Palladium auf Aktivkohle oder Tris (dibenzylidenaceton) dipalladium, die wahlweise durch weitere Liganden, unabhängig voneinander Salze aus der Reihe Alkalimetallhalogenide, Alkalimetallpseudohalogenide, Erdalkalimetallhalogenide, Erdalkalimetallpseudohalogenide, Alkyl-oder Arylammoniumhalogenide oder - pseudohalogenide, Alkyl-oder Arylphosphoniumhalogenide oder - pseudohalogenide, oder organische Liganden aus der Reihe Betain, Alkyl-oder Arylamine, Alkyl-oder Arylsulfide, Phosphine, Carbene, Alkylnitrile, Ketone oder stickstoffhaltige Heterocyclen aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol stabilisiert sein können.

Bevorzugt werden die Katalysatoren aus Palladium (II)-Verbindungen, wie etwa Palladiumchlorid, -bromid, -iodid,-acetat,-acetylacetonat, oder aus Pd (0)- Verbindungen erzeugt, und wahlweise durch Salze aus der Reihe Alkalimetallhalogenide, Alkalimetallpseudohalogenide, Erdalkalimetallhalogenide, Erdalkalimetallpseudohalogenide, Alkyl-oder Arylammoniumhalogenide oder - pseudohalogenide, Alkyl-oder Arylphosphoniumhalogenide oder-pseudohalogenide und wahlweise durch weitere Liganden aus der Reihe Betaine, Alkyl-oder Arylamine, Phosphine oder stickstoffhaltige Heterocyclen aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol stabilisiert.

Besonders bevorzugt werden Palladium (II) halogenide in Kombination mit Metallhalogeniden aus der Reihe Alkalimetallhalogenide, Erdalkalimetallhalogenide oder Tetraalkyl-oder Tetraarylammoniumhalogenide oder Tetraalkyl-oder Tetraarylphosphoniumhalogenide eingesetzt, die wahlweise durch Zusatz von stickstoffhaltigen Heterocyclen aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol stabilisiert sind.

Ganz besonders bevorzugt wird Palladium (II) chlorid in Kombination mit Lid oder KBr und Pyridinderivaten aus der Reihe Pyridin, Chinolin, Isochinolin, die wahlweise einen oder mehrere Substituenten tragen können, als Katalysatoren eingesetzt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden unabhängig voneinander bis 20 Äquivalente Metallsalze und Liganden bezogen auf die eingesetzte Menge Übergangsmetall eingesetzt, vorzugsweise werden 1 bis 4 Äquivalente eingesetzt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Katalysatormenge von 0,001 mol% bis 20 mol% bezogen auf das Carbonsäurederivat eingesetzt. Vorzugsweise wird eine Katalysatormenge von 0,01 mol% bis 3 mol% eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen von-20 °C bis 200 °C, vorzugsweise bei 50 °C bis 200 °C und besonders bevorzugt bei 100 °C bis 160 °C durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in Substanz durchgeführt werden. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet. Beispielsweise können als Lösungsmittel einer der Einsatzstoffe, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Methyl-t-butylether, Diisopropylether, Diethylenglycol-dimethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Methylacetat, Ethylacetat, t-Butylacetat, Dimethylformamid, Diethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Acetonitril, Propylenmcarbonat, Propionitril, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Wasser eingesetzt werden.

Bevorzugt werden aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, Ester und Ether eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Amide eingesetzt.

Das erfindtmgsgemäße Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die Feststoffe und ein Teil des Lösungsmittels vorgelegt werden und die flüssigen Einsatzstoffe mit einem weiteren Teil des Lösungsmittels zudosiert werden.

Zur Isolierung der erfindungsgemäß hergestellten Olefine wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion vorzugsweise destillativ und/oder durch Extraktion oder Kristallisation aufgearbeitet.

Beispiele zur Darstellung der Carbonsäurederivate Beispiele 1-3 : Darstellung von Benzoesäurenitrophenolester In einem 20 ml Reaktionsgefäß mit Tropftrichter und darauf aufgesetztem Rückflusskühler, der mit getrockneten 4Ä Molsieben gefüllt war, wurde Nitrophenol (417 mg, 3 mmol), Benzoesäure (244 mg, 2 mmol) und Scandium (III)-triflat (34 mg, 0.1 mmol) vorgelegt und in Gegenwart von 2 ml Lösungsmittel 6 h lang auf 150 °C erhitzt. Danach wurde das überschüssige Nitrophenol und das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt mittels Kugelrohrdestillation gereinigt.

Beispiel 1 : Ausbeute ohne Zusatz von Lösungsmitteln : 85 % d. Th.

Beispiel 2 : Ausbeute in Mesitylen : 53 % d. Th.

Beispiel 3 : Ausbeute in 1, 2-Dichlorbenzol : 71 % d. Th.

Vergleichsbeispiel 4 : Versuchte Darstellung von Benzoesäureanhydrid Die gleiche Versuchsreihe wurde ohne Zusatz von Nitrophenol durchgeführt, um Benzoesäureanhydrid zu erzeugen. Dabei wurde sowohl in Gegenwart von Scandium (III)-triflat als auch ohne Katalysator auch nach 48 h bei 180°C kein Umsatz beobachtet.

Beispiel 5 : Darstellung von Benzoesäure-p-nitrophenolester Benzoesäure (1.83 g, 15 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml) und Pyridin (1.3 ml, 16 mmol) gelöst und mit p-Nitrophenolchloroformiat (3. 03 g, 15 mmol) versetzt.

Dabei wurde eine heftige Gasentwicklung beobachtet. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Lösung durch Aluminiumoxid (5 g) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Als Rückstand wurde Benzoesäurenitrophenolester in hoher Reinheit erhalten (> 99 % per GC, 3.46 g, 95 % d. Th.).

Beispiel 6 : Darstellung von Benzoesäurehydroxysuccinimidat Benzoesäure (122 mg, 1 mmol) und Triethylamin (101 mg, 1 mmol) in Dichlormethan wurde mit Disuccinimidylcarbonat (256 mg, 1 mmol) versetzt. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde die Lösung mehrfach mit verdünnter Natrimhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungmittel im Vakuum entfernt. Als Rückstand verblieb Benzoesäurehydroxysuccinimidat (208 mg, 95 % d. Th.) Beispiel 7 : Darstellung von Benzoesäureimidazolid Analog zu Beispiel 6 erfolgte die Darstellung von Benzoesäureimidazolid in 95 % Ausbeute aus Benzoesäure und Carbonyldiimidazol.

Beispiel 8 : Darstellung von Benzoesäurehydroxytriazolid Analog zu Beispiel 6 erfolgte die Darstellung von Benzoesäureimidazolid in 90% iger Ausbeute aus Benzoesäure und Carbonyldihydroxytriazol.

Beispiele zur Darstellung von Vinylarenen, Vinylheteroarenen und 1, 3-Dienen durch Heck-Olefinierun Beispiel 9 : Darstellung von (E)-1- (4-benzonitril)-2-phenyl-ethylen Palladium (II) chlorid (0.06 mmol, 10. 6 mg), Lithiumchlorid (8. 3 mg, 0.2 mmol) und 4-Cyanobenzoesäurenitrophenylester (549 mg, 2 mmol) wurden in einem 20 ml Reaktionsgefäß mit Rückflußlcühler vorgelegt. Die Feststoffe wurden dreimal sekuriert. Anschließend wurden 5 ml N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel, Isochinolin (77 mg, 0.6 mmol) und Styrol (280 jj. l, 2.4 mmol) addiert. Die Lösung wurde 16 h bei 160°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser, verdünnter Ammoniumchloridlösung und verdünnter Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt enthielt laut GC/MS neben Nitrophenol überwiegend das gewünschte (E)-1- (4 benzonitril) -2-phenyl-ethylen (>93 %) im Gemisch mit kleinen Mengen an 4- (1-phenylvinyl) benzonitril) (5 %) und (Z)-1-(4-benzoitril)-2-phenyl-ethylen (<2%). Nach säulenchromatographischer Reinigung (Si02, Hexan/DCM 4 : 1) wurde das gewünschte (E)-1 (4-benzonitril) -2-phenyl-ethylen als weißer Feststoff erhalten (390 mg, 93 % d. Th.). 1H NMR (300 MHz, CDC13, 25 °C, TMS) : 8 = 7.57-7. 20 (überlappende Multipletts, 9H), 7.14 (d, 3J (H, H) = 16 Hz, 1H), 7. 01 (d, 3J (H, H) = 16 Hz, IH) ppm ; 13C NMR (60 MHz, CDCl3, 25 °C, TMS) : 8 = 142.2, 136.7, 132.9, 132.8, 129.2, 129. 0, 127. 3,127. 2,127. 1,119. 4,110. 9 ppm ; MS (Ion Trap) : m/z (%) : 205 (82) [M+], 204 (100), 190 (30), 176 (12), 165 (10), 76 (11), 50 (12).

Beispiele 10-21 : Darstellung von (E)-Stilben mittels Heck Olefinierung durch verschiedene Abgangsgruppen Die Umsetzungen der Beispiele 10 bis 21 erfolgten analog zu Beispiel 9. Die Ausbeuten wurden gaschromatografisch mit Hilfe interner Standardisierung bestimmt und mittels GC-MS eindeutig charakterisiert.

Tabelle 1 : Variation der Abgangsgruppen bei der Heck-Olefinierung gemäß Schema 2. W W R 6 Gesamt-Anteil Beispiel Rl X ausbeute trans-1,2 Olefine/% subst. Olefin 10 C6H5 H C6H5 H 65 90 o 11 C6gI5 H C6H5 H 12 80 sowNoNowN 12 C6H5 O- (p-N02) C6H4 H C6H5 H 95 95 13 C6B5 N H C6Hs H 75 85 N zu C6Hs O-Nk H C6H5 H 45 93 0 15 CH5 O-CH=CH2 H C6Hs H 10 90 16 C6H5 O-(p-CN) C6H4 H C6H5 H 55 90 17 O-(p-COOMe)- C6Hs H C6Hs H 10 95 C6H4 18 C6Hs O-C6F5 H C6Hs H 99 90 19 C6H5 O-(p-PhCO) Ph H C6Hs H 30 90 20 C6H5 O-(p-CHO) C6H4 H C6Hs H 5Q 90 21 C6H5 O-(p-COEt)C6H5 H C6H5 H 30 90 Beispiele 22-35 : Darstellung substituierter (E)-Stilbene mittels Heck Olefinierung durch Verwendung von Benzoesäurederivaten Die Umsetzungen der Beispiele 22 bis 35 erfolgten analog zu Beispiel 9. Die Ausbeuten wurden gaschromatografisch mit Hilfe interner Standardisierung bestimmt und mittels GC-MS eindeutig charakterisiert.

Tabelle 2 : Beispiele zur Heck-Olefinierung von anderen Benzoesäurederivaten (Substituenten gemäß Schema 2). Anteil Bsp R1 X R4 R5 R6 trans-1,2 ausbeute Olefine/ subst.Olefine % 22 (p-OMe) C6H4 0- (p-N02) C6H4 H C6H5 H SO 90 23 (p-CN) C6H4 0- (p-N02) C6H4 H C6H5 H 99 93 (p-COMe)- 24 O- (p-N02) C6H4 H C6Hs H 99 95 C6H4 25 (p-N02) C6H4 O-(p-NO2)C6H4 H C6H5 H 60 90 26 (o-F) C6H4 O-(P-NO2)C6H4 H C6H5 H 95 90 27 (m-Me) C6H4 O- (p-NO2) C6H4 H C6H5 H 78 92 28 (m-N C6H4'0- (p-N02) C6H4 H C6Hs H 50 90 292-naphtoe0- (p-N02) C6H4 H C6H5 H 90 90 30 3-pyridyl O-@-N O2) C6H4 H C6H5 H 99 94 31 @-CHO)-C6H4 O-@-NO2) C6H4 H C6H5 H 99 95 32 0- (p-NC) 2) C6H4 H C6H5 H 80 92 W 33 (p-CF3) C6H4 O-@-NO2) C6H4 H C6Hs H 40 100 34 (s-Cl) C6H4 O- (p-NO2) C6H4 H C6H5 H 95 95 35 3-Thiophen-0- (p-N02) C6H4 H C6Hs H 65 95 Beispiel. 36-40 : Darstellung-substituierter (E) -Styrole mittels Heck Olefinierung von p-Cyanobenzoesäure mit verschiedenen Alkenen Die Umsetzungen der Beispiele 36 bis 40 erfolgten analog zu Beispiel 9. Die Ausbeuten wurden gaschromatografisch mittels interner Standardisierung bestimmt und mittels GC-MS eindeutig charakterisiert.

Tabelle 3 : Variation der eingesetzten Olefine, gemäß Schema 2 Anteil 1, 2- Umsatz/ Bsp. Rl X R4 Rs R6 trans subst. % Olefine 36 (p-CN) C6H4 O- (p-N02) C6H4 H CN H 99 80 37 (p-CN) C6H4 O- (p-NO2) C6H4 H COMe H 99 50 38 (p-CN) C6H4 O-(p-NO2) C6H4 H COO'BU H 99 99 39 (p-CN) C6H4 O-(p-NO2) C6H4 H CONH'Pr H 99 99 O H H 99 65 (P-CN) C6H4 0- (P-N02) C6H4 Beispiel 41-43 : Darstellung von (E) -Stilben mittels Heck Olefinierung durch verschieden stabilisierte Katalysatoren Die Umsetzungen der Beispiele 41 bis 43 erfolgten analog zu Beispiel 9. Anstelle des Isochinolins wurde der beschrieben Stabilisator verwendet. Die Ausbeuten wurden gaschromatografisch mit Hilfe eines internen Standards bestimmt und mittels GC-MS eindeutig charakterisiert Tabelle 4 : verschiedene Bedingungen für die Umsetzung von Nitrophenolen, gemäß Schema 2 Anteil 1,2-trans Bsp. R1 X R4 Rs R Umsatz/% subst. Olefine 41 C6H5 0- (p-N02) C6H4 H C6H5 H 57* 90 42 C6Hs 0- (p-N02) C6H4 H C6H5 H 66** 90 43 C6H5 O-(P-NO2) C6H4 H C6Hs H 55*** 90 * Pyridin als Ligand ** 2-Methylpyridin (ß-Picolin) als Ligand ***ohne Ligand Beispiele 44-56 : Darstellung substituierter (E)-Stilbene mittels Heck Olefinierung von Carbonsäureisopropenylestern Vinylester sind ebenfalls besonders geeignete Substrate. In diesen Reaktionen sind auch Tetraalkylammoniumhalogenide oder Tetraalkylphosphoniumhalogenide zur Stabilisierung der Katalysatoren geeignet. Die in der Reaktion gemäß Schema 2 als Nebenprodukt gebildeten Enolester tautomerisieren unter den Reaktionsbedingungen zu Carbonylverbindungen.

Palladium (II) bromid (0.03 mmol, 8.00 mg), N-Dodecyl-ephedriniumbromid bzw.

Tributyl- (2-hydroxyethyl) ammoniumbromid (0.06 mmol) und der jeweilige Carbonsäureisopropenylester (1 mmol) wurden in einem 20 ml Reaktionsgefäß mit Rückflußkühler vorgelegt und dreimal sekuriert. Anschließend wurden Styrol (140 pu1, 1. 2 mmol) und 4 ml N-Methylpyrrolidon addiert. Die Reaktionsgemische wurden 5 h bei 160 °C gerührt. Als Produkte wurden gemäß Schema 2 Olefine sowie Propen- 2-ol gebildet, das sofort zu Aceton isomerisierte.

Tabelle 5 : Beispiele zur Heck-Olefinierung von Carbonsäureisopropenylestern (Substituenten gemäß Schema 2). Gesamt-Anteil trans-1, 2 ausbeute Bsp Rl X R4 R R6 Olefine/subst. Olefine/ % % 44* Ph O H Ph H 82 92 45* Ph-CH=CH 0 H Ph It 75 91 46* 2-F-C6H4 O H Ph H 99 95 47* 4-MeO-C6H4 O H Ph H 90 so 48* 2-Thienyl O H Ph H 90 55 49* 4-NO2-C6H4 0 H Ph H 65 90 \. 65 50** O H Ph H 82 92 Pu 51** Ph-CH=CH O H Ph H 88 \ 88 52** 2-F-C6H4 0 H Ph H 85 95 \. 85 53** 4-MeO-C6H4 O H Ph H 83 \. 65 54** 2-Thienyl O H Ph H 89 \. 55 55** 4-NO2-C6H4 ° Xv H Ph H 88 60 56*** Ph zu H Ph H 55 90 * mit Tributyl- (2-hydroxyethyl) ammöniumbromid ** mit N-Dodecyl-ephedriniumbromid ***mit Tetra N octylphosphoniumbromid anstelle eines Ammoniumsalzes