ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El pantoprazol (D. C. I.) [5-difluorometoxi-2- [ (3, 4-diinetoxi-2-piridilmetil) sulfinil]- 1H-benzimidazol], de fórmula (1)

es un inhibidor específico de la bomba ATPasa H+/K+ de la célula parietal gástrica por lo que impide la producción de ácido gástrico inducida tanto por acetilcolina como por gastrina o histamina. Dicho compuesto puede utilizarse en el tratamiento y prevención de enfennedades inflamatorias gastrointestinales en mamíferos, incluido el hombre, por ejemplo, esofagitis, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal así como en el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori (R Med. Chem., 35 (6), 1049-57,1992) Se han descrito diversos procedimientos de síntesis de pantoprazol que comprenden la síntesis del tioéter precursor, 5-difluorometoxi-2- [ (3, 4-dimetoxi-2- piridilmetil) tio]-lH-benzimidazol, de fórmula (II)

y su posterior oxidación (EP 166287, ES 2036948, ES 2067407, CN 1045773, WO 97/29103, WO 99/47514, WO 01/68594 y WO 02/28852).

Tales procedimientos presentan algunos inconvenientes. El tioéter de fórmula (II),

aunque en estado puro es un sólido, durante su obtención por medios convencionales se encuentra como un aceite debido a la presencia de impurezas junto con el producto, por lo que su purificación por cristalización resulta difícil, complicando de ese modo también la purificación del producto final (pantoprazol). Por otra parte, la oxidación del tioéter de fórmula (II) puede dar lugar a productos de sobreoxidación, tales como el N-óxido o la sulfon, que, además, aportan color en el producto aislado. La separación del pantoprazol de las correspondientes impurezas de sobreoxidación resulta muy complicada, ya que el propio producto es inestable en disolución con disolventes orgánicos tanto a temperatura ambiente como, sobre todo, calentando. Otras técnicas de purificación, tanto del tioéter de fórmula (II) como del pantoprazol, tales como la separación de impurezas por pH o la extracción selectiva no resultan eficaces.

Con el fin de evitar o minimizar la formación de dichos productos de sobreoxidación indeseables, es necesario, cuando se desee obtener pantoprazol mediante un procedimiento en el que el último paso de síntesis consista en la oxidación del tioéter de fórmula (II), disponer de dicho compuesto con un grado de pureza lo suficientemente alto como para poder realizar la oxidación final en condiciones controladas con el objetivo de evitar la formación de dichos productos de sobreoxidación. De este modo se podría obtener directamente el pantoprazol con un grado de pureza adecuado.

Asimismo, una estrategia alternativa para evitar dichos productos de sobreoxidación indeseados consiste en evitar que el último paso del procedimiento de síntesis de pantoprazol lo constituya la oxidación del tioéter de fórmula (II), para lo cual sería necesario utilizar un sulfinil derivado intermedio que, ventajosamente, fuera fácilmente purificable, y que permitiera obtener el pantoprazol mediante una transformación química sencilla.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un nuevo procedimiento para la síntesis de pantoprazol que supera, o minimiza, la totalidad o parte de los inconvenientes previamente mencionados en relación con los procedimientos conocidos de obtención de pantoprazol por oxidación del tioéter de fórmula (II).

La solución proporcionada por esta invención se basa en el empleo de unos compuestos de fórmulas (III), (IV), (V) o (VI) [definidos más adelante], útiles como intermedios en la síntesis de pantoprazol.

Los compuestos de fórmula general (III), análogos del tioéter de fórmula (II), son productos sólidos fácilmente cristalizables y purificables, por lo que se pueden obtener con un elevado grado de pureza. A partir del compuesto de fórmula general (III) se pueden seguir dos alternativas para la síntesis de pantoprazol. En una primera alternativa, dicho compuesto de fórmula general (III) es sometido a un proceso de oxidación del azufre para obtener el correspondiente sulfinil derivado [compuesto de fórmula general (IV) ], el cual es posteriormente sometido a hidrólisis alcalina y descarboxilación para obtener el pantoprazol. En una segunda alternativa, el compuesto de fórmula general (III) es sometido a un proceso previo de hidrólisis alcalina y descarboxilación, y opcional purificación, para obtener el correspondiente tioéter de fórmula (II) de pureza elevada, el cual es posteriormente sometido a un proceso de oxidación para obtener el pantoprazol.

Un procedimiento como el proporcionado por esta invención (primera alternativa) presenta numerosas ventajas ya que los compuestos de fórmula general (III) se pueden obtener como productos sólidos, lo que permite su purificación por métodos convencionales para eliminar las impurezas, por ejemplo, mediante precipitación, cristalización y lavado, antes de ser sometidos al proceso de oxidación. Los carboxilatos generados en la etapa de hidrólisis alcalina, los productos de descarboxilación y de parcial neutralización son solubles en agua, mientras que el pantoprazol no lo es, por lo que los residuos de dichos compuestos que no han reaccionado pueden ser retirados fácilmente mediante lavado con agua. Todo ello simplifica la purificación del producto final y permite obtener pantoprazol con un elevado grado de pureza.

Mediante la segunda alternativa, la hidrólisis alcalina y la posterior descarboxilación de los compuestos de fórmula general (III) proporcionan el correspondiente tioéter derivado (II) de alta pureza, que puede ser purificado por cristalización y posteriormente oxidado en condiciones controladas para dar lugar al pantoprazol con un grado de pureza lo suficientemente elevado como para no necesitar posteriores purificaciones.

Por tanto, un aspecto de esta invención se relaciona con un procedimiento para la síntesis de pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, que comprende la oxidación de un compuesto de fórmula general (III) y posterior hidrólisis alcalina y descarboxilación del intermedio resultante.

Un aspecto adicional de esta invención se relaciona con un procedimiento para la síntesis de pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, que comprende la descarboxilación de un compuesto de fórmula general (V). Dicho compuesto de fórmula

general (V) puede ser obtenido por oxidación de un compuesto de fórmula general (III) e hidrólisis alcalina del intermedio de fórmula general (IV) resultante.

Otro aspecto de esta invención se relaciona con un procedimiento para la síntesis de pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, que comprende someter dicho compuesto de fórmula general (III) a un proceso de hidrólisis alcalina y descarboxilación para obtener el tioéter de fórmula (II) y posterior oxidación de dicho tioéter de fórmula (II).

Otro aspecto adicional de esta invención se relaciona con un procedimiento para la síntesis del tioéter de fórmula (II) que comprende la descarboxilación de un compuesto de fórmula general (VI). Dicho compuesto de fórmula general (VI) puede ser obtenido por hidrólisis alcalina de un compuesto de fórmula general (III).

Otro aspecto adicional de esta invención se relaciona con los nuevos intermedios de síntesis utilizados o generados durante la puesta en práctica del procedimiento de obtención de pantoprazol proporcionado por esta invención que responden a las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI), los cuales se describen detalladamente más adelante.

DESCRIPCI#N DETALLADA DE LA INVENCI#N En un primer aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la síntesis de pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, que comprende : a) oxidar un compuesto de fórmula general (III) (III) en donde X representa : - OR donde R es alquilo CI-C5, lineal o ramificado o bencilo ; o

- NR'R"donde R'y R", independientemente entre sí, iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo Cl-Cs, lineal o ramificado, o bencilo; para obtener un compuesto de fórmula general (IV)

(IV) en donde X tiene el significado previamente indicado; b) someter el compuesto de fórmula general (IV) a hidrólisis alcalina para obtener un compuesto de fórmula general (V)

en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal divalente alcalinotérreo; y c) descarboxilar el compuesto de fórmula general (V) para obtener el pantoprazol, y, si se desea, d) convertir el pantoprazol en una sal o en un hidrato de dicha sal.

La oxidación del compuesto de fórmula general (III) para obtener el sulfinil derivado intermedio de fórmula general (IV) puede realizarse utilizando una gran variedad de agentes oxidantes, tales como los agentes oxidantes conocidos capaces de oxidar tioéteres a sulfóxidos. Ejemplos ilustrativos de dichos agentes oxidantes incluyen los indicados en los documentos citados en los Antecedentes de la Invención, tales como el peróxido de hidrógeno (con o sin catalizador), perácidos, perboratos, metaperiodatos, hipoclorito sódico, ácido metacloroperbenzoico, etc., y, en general, cualquier agente oxidante adecuado. La oxidación se realiza en un medio (disolvente) acuoso u orgánico polar, dependiendo del agente oxidante elegido, bajo las condiciones experimentales habitualmente utilizadas cuando se trabaja con el sistema de oxidación elegido.

En una realización particular, la oxidación del compuesto de fórmula general (III) se realiza utilizando ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) como agente oxidante, en un medio orgánico polar que comprende diclorometano y metanol, a una temperatura comprendida entre-20°C y 20°C, en presencia de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (Ejemplo 6). Si se desea, el sulfinil derivado de fórmula general (IV) puede obtenerse como un producto sólido que puede ser purificado fácilmente de impurezas de sobreoxidación, en particular, de la sulfona, mediante resuspensión en acetona o acetona/agua.

A continuación, el compuesto de fórmula general (IV) se somete a un proceso de hidrólisis alcalina para obtener la correspondiente sal de ácido carboxílico de fórmula general (V). Esta etapa puede realizarse de forma convencional, por ejemplo, calentando entre 30°C y 90°C el compuesto de fórmula general (IV), en un medio acuoso, en presencia de una base, tal como una base inorgánica, para obtener la correspondiente sal metálica del ácido carboxílico. Prácticamente cualquier base inorgánica puede ser utilizada en la realización de esta etapa, por ejemplo, un hidróxido metálico, tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido sódico o potásico, con lo que se obtiene la sal de metal alcalino del ácido carboxílico correspondiente. En una realización particular, la hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula general (IV) se realiza calentando dicho compuesto a 50°C en presencia de una disolución acuosa de hidróxido potásico (Ejemplos 7 y 18).

La descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) se puede realizar por cualquier método convencional, por ejemplo, mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C, o bien preferentemente mediante ajuste del pH del medio

que contiene el compuesto de fórmula general (V) en disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9, o bien más preferentemente aún mediante una combinación de ambas alternativas, es decir, mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C y ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de fórmula general (V) en disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9.

En una realización particular, la descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) se realiza a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C, preferentemente, entre 30°C y 60°C, en combinación con un ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de fórmula general (V) en disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9, preferentemente entre 5 y 8, utilizando como agentes de ajuste de pH cualquier compuesto adecuado, por ejemplo, ácido acético, metabisulfito sódico o potásico, bifosfato sódico o potásico, o sus mezclas, o, en general, cualquier compuesto o mezcla de compuestos que permita obtener dicho valor de pH. A modo ilustrativo, la descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) se puede realizar mediante acidificación del medio que contiene dicho compuesto de fórmula general (V) con ácido acético hasta pH 5,5. Ventajosamente, la descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) se lleva a cabo en un medio acuoso o acuoso-orgánico, tal como el constituido por una mezcla alcohol/agua, en donde dicho alcohol es metanol, etanol, etc., o por acetona/agua o bien en un disolvente en el que la sal de ácido carboxílico de fórmula general (V) sea soluble pero en el que el pantoprazol no lo sea con el fin de facilitar la separación del pantoprazol.

La descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) también puede ocurrir espontáneamente, de forma parcial o total, a lo largo del tiempo, en el mismo medio alcalino que contiene el compuesto de fórmula general (V) tras la hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula general (IV). Esta descarboxilación espontánea puede acelerarse aumentando la temperatura hasta una temperatura comprendida entre 30°C y 90°C y/o ajustando el pH del medio hasta un valor comprendido entre 4 y 9.

Una vez concluida la descarboxilación, se puede ajustar el pH del medio, si es necesario, hasta un pH comprendido entre 5 y 8, utilizando una base adecuada, tal como una base inorgánica, por ejemplo, bicarbonato sódico, hidróxido sódico, etc.; operando en estas condiciones el pantoprazol se puede aislar como un sólido y puede ser retirado del medio por cualquier técnica convencional de separación sólido-líquido, por ejemplo, por filtración. Alternativamente el sólido obtenido (pantoprazol) puede resuspenderse en agua y, posteriormente, disolverse, tras alcalinización del medio hasta un pH igual o superior a

12,4, mediante la adición de una base apropiada, tal como una base inorgánica como hidróxido sódico, para, a continuación, ajustar el pH del medio entre 7 y 9,5, opcionalmente en presencia de un segundo disolvente, tal como un disolvente orgánico, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, etc., u otros disolventes no próticos tales como acetona con lo que precipita el pantoprazol. Las impurezas, que comprenden los carboxilatos de otras impurezas de sobreoxidación así como la sal de ácido carboxílico de fórmula general (V) que no se hubiera descarboxilado, al ser solubles en agua, pueden ser eliminadas mediante lavados con agua. Prácticamente cualquier base inorgánica puede ser utilizada para alcalinizar el medio que contiene el pantoprazol, no obstante, en una realización particular, dicha base es hidróxido sódico. De este modo se puede purificar fácilmente el producto final y obtener pantoprazol con elevada pureza.

Si se desea, el compuesto de fórmula general (V) donde Y es hidrógeno o un metal, tal como un metal alcalino, y Z es un metal alcalino, puede ser purificado una vez transcurrida la hidrólisis alcalina pero antes de ser sometido al proceso de descarboxilación. En este caso, la purificación del compuesto de fórmula general (V) puede llevarse a cabo fácilmente mediante una descarboxilación selectiva de las impurezas de sobreoxidación, en particular, la sulfon, y una extracción de las mismas con un disolvente adecuado, manteniéndose el compuesto de fórmula general (V) sin descarboxilar en el medio de reacción. De forma más concreta, el compuesto de fórmula general (V), obtenido por oxidación de un compuesto de fórmula general (III) e hidrólisis alcalina de un compuesto de fórmula general (IV), puede ser purificado mediante un procedimiento que comprende enfriar el medio de reacción a una temperatura comprendida entre 0°C y 10°C, preferentemente, entre 0°C y 5°C, y, a continuación, ajustar el pH del medio a un valor de pH comprendido entre 6 y 8, preferentemente, entre 7 y 8. Operand en estas condiciones el compuesto de fórmula general (V) no se descarboxila pero sí lo hacen las impurezas de sobreoxidación, en particular la sulfon, lo que origina que se insolubilicen en el medio de la reacción y, de ese modo, se pueden extraer y retirar mediante el empleo de un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, etc., o un éster, por ejemplo, acetato de etilo, etc., u otro disolvente adecuado, tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno, etc. En una realización particular, la extracción de dichas impurezas de sobreoxidación, en particular la sulfon, con dicho disolvente orgánico se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0°C y 10°C, preferentemente, entre 0°C y 5°C, a un pH comprendido entre 6 y 8, preferentemente, entre 7 y 8, con lo que dichas impurezas

permanecen en el disolvente orgánico y el producto de fórmula general (V) queda libre de ellas en la fase acuosa. Una vez retiradas las impurezas de sobreoxidación, la fase acuosa se puede calentar para que el compuesto de fórmula general (V) se descarboxile, ajustando el pH del medio a un valor de pH comprendido entre 5 y 8 mediante la adición de un agente de ajuste de pH apropiado, tal como se ha indicado previamente, con el fin de provocar la descarboxilación del compuesto de fórmula general (V).

De esta manera, se dispone de dos métodos alternativos de purificación de intermedios de síntesis de pantoprazol que permiten eliminar productos de sobreoxidación antes de llegar al pantoprazol, concretamente : (i) resuspensión en acetona o acetona/agua del compuesto de fórmula general (IV) obtenido por oxidación del compuesto de fórmula general (III); y (ii) descarboxilación selectiva de las impurezas de sobreoxidación, en particular de la sulfon, frente al intermedio de fórmula general (V), lo que permite la eliminación de dichas impurezas mediante una simple extracción con disolventes. Ambos métodos de purificación de intermedios de la síntesis de pantoprazol no son excluyentes, pudiendo utilizarse cualquiera de ellos independientemente o ambos. Alternativamente, el procedimiento previamente definido puede llevarse a cabo sin realizar ninguno de dichos métodos de purificación de intermedios.

El pantoprazol obtenido puede ser convertido en sus sales, o hidratos de las mismas, en particular, en sus sales, o hidratos de sus sales farmacéuticamente aceptables, por métodos conocidos, tal y como se describe en EP 166287, EP 533790 o en J. Med.

Chem., 35 (6), 1049-57,1992. En el Ejemplo 15 se describe la obtención de la sal sódica sesquihidrato de pantoprazol a partir del pantoprazol con un método análogo al ya descrito en la literatura.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, por descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) previamente definido y, si se desea, convertir el pantoprazol en una sal o en un hidrato de dicha sal. La descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) se puede realizar por cualquiera de los métodos previamente mencionados, por ejemplo, mediante calentamiento de un medio que contiene el compuesto de fórmula general (V) a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C, o bien mediante ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de fórmula general (V) en disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9, o bien mediante una combinación de ambas alternativas. El compuesto de fórmula general (V) se encuentra, en general, disuelto o suspendido en un medio acuoso o acuoso-orgánico, tal como el constituido por

una mezcla alcohol/agua, en donde el alcohol es metanol, etanol, etc., o por acetona/agua o bien en un disolvente en el que dicho compuesto de fórmula general (V) es soluble pero en el que el pantoprazol no lo es. En una realización particular, la descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) se realiza mediante ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de fórmula general (V) en disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9, preferentemente entre 5 y 8, con calentamiento opcional, utilizando como agentes de ajuste de pH cualquier compuesto adecuado, por ejemplo, ácido acético, metabisulfito sódico o potásico, bifosfato sódico o potásico, sus mezclas, o, en general, cualquier compuesto o mezcla de compuestos que permita obtener dicho valor de pH. A modo ilustrativo, la descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) en este caso se puede realizar a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C, típicamente entre 10°C y 60°C, a un pH comprendido entre 5 y 8, tras adición de un agente de ajuste de pH tal como ácido acético, metabisulfito sódico o potásico, bifosfato sódico o potásico, o sus mezclas.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la síntesis de pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, que comprende someter dicho compuesto de fórmula general (III) a hidrólisis alcalina, seguido de descarboxilación de la sal de ácido carboxílico formada para obtener el 5- (difluorometoxi)-2- ( (3, 4-dimetoxi-2- piridil) metiltio-lH-benzimidazol, es decir, el tioéter de fórmula (II), y oxidación de dicho compuesto de fórmula (II) para obtener el pantoprazol. Si se desea, el pantoprazol así obtenido puede ser convertido en una sal o en un hidrato de dicha sal.

Según este procedimiento, el compuesto de fórmula general (III) previamente definido se somete a un proceso de hidrólisis alcalina para obtener la correspondiente sal de ácido carboxílico de fórmula general (VI)

en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal divalente alcalino-térreo.

La hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula general (III) para obtener el compuesto de fórmula general (VI) puede realizarse de forma similar a como se realiza la hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula general (IV) para obtener el compuesto de fórmula general (V). Por tanto, en una realización particular, el compuesto de fórmula general (III) se calienta a una temperatura comprendida entre 30°C y 90°C en presencia de una base, tal como una base inorgánica, en disolución acuosa, para obtener la correspondiente sal metálica del ácido carboxílico (VI).

Prácticamente cualquier base inorgánica puede ser utilizada en la realización de esta etapa, por ejemplo, un hidróxido metálico, tal como un hidróxido de un metal alcalino, preferentemente, hidróxido sódico o potásico, con lo que se obtiene la sal de metal alcalino del ácido carboxílico correspondiente. En una realización particular, la hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula general (III) se realiza calentando dicho compuesto a 35°C en presencia de hidróxido potásico en disolución acuosa (Ejemplo 11).

La descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) para obtener el compuesto de fórmula general (II) puede realizarse de forma similar a como se realiza la descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) para obtener el pantoprazol. Por tanto, en una realización particular, el compuesto de fórmula general (VI) se descarboxila mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C o bien preferentemente mediante ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de fórmula general (VI) en disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9, o bien más preferentemente aún mediante una combinación de ambas alternativas, es decir, mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C y ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de fórmula general (VI) en disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9. En una realización particular, la descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) se realiza entre 10°C y 90°C, preferentemente entre 10°C y 60°C, mediante ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de fórmula general (VI) en disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9, preferentemente entre 5 y 8, utilizando como agentes de ajuste de pH cualquier compuesto adecuado, por ejemplo, ácido acético, metabisulfito sódico o potásico, bifosfato sódico o potásico, sus mezclas, o, en general, cualquier compuesto o mezcla de compuestos que permita obtener dicho valor de pH. A modo ilustrativo, la descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) se

puede realizar mediante acidificación del medio que contiene dicho compuesto de fórmula general (VI) con ácido acético hasta un pH comprendido entre 5 y 6 aproximadamente (Ejemplo 11). Ventajosamente, la descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) se lleva a cabo en un medio acuoso o acuoso-orgánico, tal como el constituido por una mezcla alcohol/agua, en donde el alcohol es metanol, etanol, etc., o por acetona/agua o bien en un disolvente en el que la sal de ácido carboxílico de fórmula general (VI) sea soluble pero en el que el tioéter de fórmula (II) no lo sea con el fin de facilitar su separación (si se desea). Asimismo, la descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) también puede ocurrir espontáneamente, de forma parcial o total, a lo largo del tiempo, en el mismo medio alcalino que contiene el compuesto de fórmula general (VI) tras la hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula general (III). Esta descarboxilación espontánea puede acelerarse aumentando la temperatura hasta 90°C.

Si se desea, el compuesto de fórmula general (VI) puede ser aislado antes de ser sometido al proceso de descarboxilación. Alternativamente, la descarboxilación del compuesto de fórmula (VI) se puede realizar in situ, es decir, sin aislamiento previo del mismo.

El tioéter de fórmula (II) obtenido mediante hidrólisis alcalina y descarboxilación de un compuesto de fórmula general (III), si se desea, puede ser aislado y purificado adecuadamente mediante técnicas convencionales tales como cristalización o suspensión en un disolvente adecuado. El tioéter de fórmula (II) resultante, si se desea, o si es necesario, puede ser sometido a una ulterior purificación mediante un procedimiento que comprende suspender dicho compuesto en un medio acuoso alcalino, con un pH comprendido entre 8 y 13, preferentemente entre 9 y 12, a una temperatura comprendida entre 40°C y 90°C, extraer dicho tioéter de fórmula (II) con un disolvente adecuado, tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno y, posteriormente, precipitar el tioéter de fórmula (II) extraído por destilación parcial del disolvente y posterior enfriamiento obteniéndose un sólido blanco de elevada pureza que puede ser separado por cualquier método convencional de separación sólido-líquido, por ejemplo, por filtración (Ejemplo 11).

La oxidación del tioéter de fórmula (II) para obtener el pantoprazol puede realizarse utilizando una gran variedad de agentes oxidantes, tales como los agentes oxidantes conocidos capaces de oxidar tioéteres a sulfóxidos, tal como se ha mencionado previamente en relación con la oxidación del compuesto de fórmula general (III) para obtener el sulfinil derivado de fórmula general (IV). Ejemplos ilustrativos de dichos

agentes oxidantes incluyen los indicados en los documentos citados en los Antecedentes de la Invención, tales como el peróxido de hidrógeno (con o sin catalizador), perácidos, perboratos, metaperiodatos, hipoclorito sódico, ácido metacloroperbenzoico, etc., y, en general, cualquier agente oxidante adecuado. La oxidación se realiza en un medio (disolvente) acuoso u orgánico polar, dependiendo del agente oxidante elegido, bajo las condiciones experimentales habitualmente utilizadas cuando se trabaja con el sistema de oxidación elegido.

En una realización particular preferida, el tioéter de fórmula (II) se oxida utilizando hipoclorito sódico como agente oxidante, en un medio orgánico polar que comprende agua y tetrahidrofurano (THF), a una temperatura comprendida entre 0°C y 25°C, en presencia de una base que genera un medio alcalino, por ejemplo, hidróxido sódico, con lo que se obtiene pantoprazol como un producto sólido cuya pureza depende de la calidad del tioéter de fórmula (II) de partida y del control adecuado de la cantidad de oxidante que se debe utilizar. A modo ilustrativo, la oxidación de un tioéter de fórmula (II) de elevada pureza, obtenido según el procedimiento de purificación previamente descrito, utilizando preferentemente hipoclorito sódico en la cantidad adecuada, permite obtener pantoprazol como un sólido blanco y libre de impurezas que no requiere de posteriores tratamientos.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de 5- (difluorometoxi)-2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridilmetil) tio]-lH-benzimidazol de fórmula (II) por descarboxilación de dicho compuesto de fórmula general (VI) previamente definido.

La descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) para obtener el compuesto de fórmula general (II) puede realizarse por cualquiera de los métodos descritos previamente (véase el procedimiento para la obtención de pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, basado en la hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula general (III) seguido de descarboxilación del intermedio de fórmula general (VI) y oxidación del tioéter de fórmula (II) obtenido), es decir, mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C, o bien preferentemente mediante ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de fórmula general (VI) en disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9, o bien más preferentemente aún mediante una combinación de ambas alternativas, es decir, mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C y ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de fórmula general (VI) en disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9.

En una realización particular, la descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) se realiza calentando dicho compuesto de fórmula general (VI) a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C, preferentemente entre 10°C y 60°C, ajustando el pH del medio a un pH comprendido entre 4 y 9, preferentemente entre 5 y 8, por adición de un agente de ajuste de pH tal como ácido acético, metabisulfito sódico o potásico, bifosfato sódico o potásico, sus mezclas, o, en general, cualquier compuesto o mezcla de compuestos que permita obtener dicho valor de pH.

Ventajosamente, la descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) se lleva a cabo en un medio acuoso o acuoso-orgánico, tal como el constituido por una mezcla alcohol/agua, en donde el alcohol es metanol, etanol, etc., o por acetona/agua o bien en un disolvente en el que la sal de ácido carboxílico de fórmula general (VI) sea soluble pero en el que el tioéter de fórmula (II) no lo sea con el fin de facilitar su separación (si se desea).

El tioéter de fórmula (II) así obtenido, si se desea, puede ser aislado y purificado adecuadamente mediante técnicas convencionales tales como recristalización o resuspensión en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno, tal como se ha mencionado previamente (véase el procedimiento para la obtención de pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, basado en la hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula general (III) seguido de descarboxilación del intermedio de fórmula general (VI) y oxidación del tioéter de fórmula (II) obtenido). El tioéter de fórmula (II) resultante, si se desea, puede ser purificado mediante un procedimiento que comprende resuspender dicho compuesto en un medio acuoso alcalino, con un pH comprendido entre 8 y 13, preferentemente entre 9 y 12, a una temperatura comprendida entre 40°C y 90°C, extraer dicho tioéter de fórmula (II) con un disolvente adecuado, tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno y, posteriormente, precipitar el tioéter de fórmula (II) extraído por destilación parcial del disolvente y posterior enfriamiento obteniéndose un sólido blanco de elevada pureza que puede ser separado por cualquier método convencional de separación sólido-líquido, por ejemplo, por filtración (Ejemplo 11).

Los compuestos de fórmula general (III) previamente definidos no se encuentran descritos en la literatura y constituyen un objeto adicional de la presente invención.

Dichos compuestos de fórmula general (III) pueden obtenerse fácilmente mediante un procedimiento como el ilustrado en el Esquema de síntesis 1 : Esquema de síntesis 1 ? N0 OMe OMe N OMe 4l, OMe HS/v CH 2 <oMe o OR H >1-</ vi CN Br (N COORN H vil MEON MeOH R= alquilo, Bn R'NH HS/vOCHF2/R'R"NH R', R"= H, alq., Bn N N R'R"NH OMe OMe OMe N 0'CHF2 Nez CONR'R"H IX

Como puede apreciarse en dicho Esquema de síntesis 1, a partir del bromoéster de fórmula general (VII) se pueden obtener los derivados de amida de fórmula general (IX) [caso particular del compuesto de fórmula general (III) en el que X es NR'R"] a través de una condensación en metanol con 5-difluorometoxi-2-mercapto-iH-benzimidazol y posterior adición del derivado de amina (R'R"NH) que se desee. El Ejemplo 12 ilustra la conversión de un bromoéster de fórmula general (VII) en un derivado de amida de fórmula general (IX).

Para obtener los correspondientes éster derivados de fórmula general (VIII) [caso particular del compuesto de fórmula general (III) en el que X es OR], la condensación del bromoéster de fórmula general (VII) con 5-difluorometoxi-2-mercapto-lH-benzimidazol se efectúa directamente sin tratamiento adicional. El Ejemplo 4 ilustra la conversión de un bromoéster de fórmula general (VII) en un éster derivado de fórmula general (VIII).

Dichos éster derivados de fórmula general (VIII) se pueden transformar, si se desea, en las correspondientes amidas de fórmula general (IX) por adición de la correspondiente amina (R'R"NH) en un disolvente adecuado, tal como metanol, THF, etc.

Los Ejemplos 16 y 17 ilustran la conversión de un éster derivado de fórmula general (VIII) en un derivado de amida de fórmula general (IX).

Tanto los éster derivados de fórmula general (VIII) como los amido derivados de fórmula general (IX), casos particulares de los compuestos de fórmula general (III),

constituyen un aspecto adicional de esta invención. Dichos compuestos pueden ser utilizados en la síntesis de pantoprazol.

Los amido derivados de fórmula general (IX) son unos intermedios particularmente interesantes para la síntesis de pantoprazol por su facilidad de cristalización y purificación.

Dichos amido derivados de fórmula general (IX) también pueden ser obtenidos directamente a través de la condensación del 5-difluorometoxi-2-mercapto-1H- benzimidazol con la bromocarboxamida de fórmula general (XI) según el Esquema de síntesis 2 : Esquema de síntesis 2 R', R"= H, alq., Bn El Ejemplo 10 ilustra la conversión de una bromocarboxamida de fórmula general (XI) en un derivado de amida de fórmula general (IX).

El bromoéster de partida (VII) o la bromocarboxamida (XI), tampoco se encuentran descritos, pero se pueden obtener fácilmente a partir de la 3,4-dimetoxi-2- clorometilpiridina (un compuesto asequible comercialmente) a través del Esquema de síntesis 3 : Esquema de síntesis 3 OMe OMe OMe OMe OMe 7eNaCN ome ROH OMe OMe NBS OMe 7eo /CI N CIH o OOR I/COOR X' VH R= Alquilo, Bn HNR'R" R', R"= H, alquilo, Bn. OMe OMe OMe OMe C NR'R"NTR" N N xil Br xi

Tanto la reacción de sustitución nucleófila con cianuro sódico como su posterior transformación en el éster derivado de fórmula general (X) se pueden realizar sin aislamiento del intermedio, con rendimientos casi cuantitativos.

El éster derivado de fórmula general (X) se transforma en el bromoéster de fórmula general (VII) que se puede aislar, o bien se puede llevar directamente a la obtención de los intermedios de fórmula general (VIII) o (IX) en un proceso"one-pot"en un disolvente apropiado, por ejemplo, THF.

Los Ejemplos 1,2, 3,8, 9 y 14 ilustran el Esquema de síntesis 3.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto seleccionado entre - un sulfinil derivado de fórmula (IV) (IV) en donde X representa : - OR donde R es alquilo CI-C5, lineal o ramificado, o bencilo o - NR'R"donde R'y R", independientemente entre sí, iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo CI-C5, lineal o ramificado, o bencilo; - una sal de ácido carboxílico de fórmula (V)

en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es hidrógeno o un metal, o X e Y conjuntamente representan un metal divalente alcalinotérreo ; y - una sal de ácido carboxílico de fórmula (VI) (VI) en donde Z es un hidrógeno o un metal alcalino, Y es hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal divalente alcalinotérreo.

Los compuestos de fórmula (IV), (V) y (VI) son intermedios en la síntesis de pantoprazol.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados como limitativos de la misma.

EJEMPLO 1 Obtención de (3, 4-dimetoxipiridin-2-il)-acetonitrilo

A una mezcla del hidrocloruro de 2-clorometil-3, 4-dimetoxipiridina (100 g, 0,446 mol) en 300 mL de agua y 400 mL de cloruro de metileno se le adicionó bicarbonato sódico (41,24 g, 0,49 mol) en porciones. Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se decantó y el producto se extrajo con 60 mL de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se llevaron a sequedad en el rotavapor.

El aceite obtenido se disolvió en 84 mL de dimetilsulfóxido y a la mezcla se le adicionó cianuro sódico (24,06 g, 0,49 mol) en porciones durante 30 minutos. Después de 1 hora y 30 minutos se añadió un exceso de cianuro sódico (2 g, 0,044 mol). Tras mantener la mezcla durante 1 hora más en agitación a temperatura ambiente, se añadieron 200 mL de agua y 240 mL de tolueno. Las fases se decantaron y el producto se extrajo con tolueno (1x200 mL y 2x150 mL). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 170 mL de agua. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, el producto se obtuvo como un aceite coloreado (79,56 g, rendimiento cuantitativo).

IH-Rl\IN (CDC13) 8 : 8,17 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 3,9 (m, 6H), 3,85 (m, 2H). t3C-RMN (CDC13) b : 158,5 (C), 145,8 (CH), 144,3 (C), 143,4 (C), 117,1 (C), 108, 0 (CH), 60,7 (CH3), 55, 8 (CH3), 21,8 (CH2).

EJEMPLO 2 Obtención de (3,4-dimetoxipiridin-2-il)-acetato de metilo Una disolución de (3, 4-dimetoxipiridin-2-acetonitrilo (79,52 g, 0,446 mol) en 39,7 mL de metanol seco se adicionó lentamente sobre 159 mL de una disolución 5,6 M

de HCl (g) en metanol a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y entonces se burbujeó HCl (g) sobre la misma hasta que el material de partida hubo desaparecido. La suspensión resultante se filtró a gravedad y la disolución obtenida se añadió gota a gota sobre una disolución saturada de bicarbonato sódico cuidando que la temperatura no excediese los 10°C y que el pH se mantuviese en 7. La mezcla se filtró y el metanol se eliminó en el rotavapor. El producto se extrajo con tolueno (3x400 mL), las fases orgánicas reunidas se lavaron con 100 mL de agua y el disolvente se eliminó a presión reducida. Sobre el crudo se añadió 80 mL de acetato de n-butilo, la mezla se calentó a 100°C hasta completa disolución, y se enfrió lentamente. La suspensión se filtró, y el sólido se secó en una estufa de aire forzado a 60°C para obtener el producto (X) (R=Me) como un sólido ligeramente coloreado (64,22 g, 101% de valoración). Las aguas madres se recristalizaron utilizando el mismo proceso, obteniendo 9,53 g de (X) (R=Me) (109% de valoración). El rendimiento global desde 2-clorometil-3, 4-dimetoxipiridina es del 78%. lH-ltMN (CDC13) 5 : 8,17 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H). t3C-lBIN (CDC13) 8 : 171,6 (C), 158,5 (C), 148,8 (C), 145,6 (CH), 143, 8 (C), 107,0 (CH), 60,6 (CH3), 55, 6 (CH3), 52,0 (CH3), 38, 5 (CH2).

EJEMPLO 3 Obtención de 2-bromo-2- (3, 4-dimetoxipiridin-2-il)-acetato de metilo Sobre una disolución del producto (X) (R=Me) (73,37 g, 0,347 mol) en 330 mL de diclorometano se adicionó N-bromosuccinimida (61,83 g, 0,347 mol) en porciones. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos, se adicionó una disolución acuosa de tiosulfato sódico al 5% (170 mL). Las fases se decantaron y la fase

orgánica se lavó con 20 mL de agua. El disolvente se eliminó en el rotavapor y el producto (VII) (R=Me) obtenido como un aceite coloreado se utilizó directamente en la siguiente reacción (105,12 g).

1H-RMN (CDC13) 8 : 8,2 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).

I3C-RMN (CDC13) 6 : 167,3 (C), 158,8 (C), 149,6 (C), 145,8 (CH), 143,1 (C), 108,2 (CH), 60, 8 (CH3), 55,8 (CH3), 53,5 (CH3), 44,3 (CH).

MS-BR (IQ) : 292 (M++2), 290 (M+).

EJEMPLO 4 Obtención de 2-((5-difluorometoxi-lH-benzimidazol-2-il) tio)-2-(3, 4-dimetoxipiridin- 2-il)-acetato de metilo Sobre una disolución del producto (VII) (R=Me) (57,32 g, 0,197 mol) en 230 mL de THF, se adicionó 5-difluorometoxi-2-mercapto-lH-benzimidazol (38,44 g, 0, 178 mol) en porciones. La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se añadió una disolución acuosa de bicarbonato sódico (25 g en 360 mL). Se eliminó el THF en el rotavapor, el producto se extrajo con cloruro de metileno (1x250 mL, 1x150 mL) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con 100 mL de agua. El disolvente se eliminó a presión reducida obteniéndose el producto (VIII) (R=Me) como un aceite coloreado (87, 09 g) que se utilizó directamente en la siguiente reacción.

1H-RMN (CDC13) 8 : 8,2 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6, 83 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,7 (s, 3H).

13C-RMN (CDC13) b : 169,7 (C), 159,5 (C), 149,6 (C), 149,3 (C), 146,9 (C), 146, 7 (C), 145,6 (C), 145,5 (CH), 143,6 (C), 116,8 (CH), 115,3 (CH), 108, 4 (CH), 107,4 (CH), 102,5 (CH), 61,5 (CH3), 56, 2 (CH3), 53, 7 (CH3), 49,4 (CH).

MS-BR (IQ) : 425 (M+), 393 (M+-CH30H), 366 (M+-CO2Me), 216,183.

EJEMPLO 5 Obtención de 2-((5-difluorometoxi-1H-benzimidazol-2-il)tio)-2-(3, 4-dimetoxipiridin- 2-il)-acetamida VH (R-Me) IX (R', R"= H) Sobre una disolución del producto (VIII) (R=Me) (84 g, 0,197 mol) en metanol seco (250 mL) se goteó una disolución acuosa al 25% de amoníaco (67 mL, 0,987 mol).

La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 29 horas. La mezcla se enfrió y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo y se secó en una estufa de aire forzado a 60°C para obtener la amida (IX) (R'= R"= H) como un sólido blanco (61,88 g, rendimiento desde el producto (VII) (R=Me) : 76%, valoración : 98%). tH-RMN (DMSO-d6) b : 12,8 (s ancho, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46, 7, 38 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).

EJEMPLO 6 Obtención de 2-((5-difluorometoxi-1H-benzimidazol-2-il)sulfinil)-2-(3, 4- dimetoxipiridin-2-il)-acetamida

Sobre una disolución del producto (IX) (R'= R"= H) (20 g, 0,0487 mol) en 300 mL de cloruro de metileno y 120 mL de metanol a-10°C, se adicionó una disolución de MCPBA (13,2 g, 0,0535 mol) en 120 mL de cloruro de metileno gota a gota durante 9 horas. Aproximadamente a la mitad de la adición se comenzó a adicionar una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (0,0975 mol). La mezcla de reacción se trató con una disolución acuosa de tiosulfato sódico al 30% (40 mL, 0,0487 mol) y las fases se decantaron. La fase orgánica se llevó a sequedad y el residuo obtenido se repartió entre cloruro de metileno (150 mL) y agua (150 mL). Las fases se decantaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.

El crudo se suspendió en agua y se adicionó una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% hasta un pH=12, 7. Sobre esta mezcla se adicionó una disolución de ácido acético al 10% hasta pH=10. Los restos del material de partida se extrajeron con cloruro de metileno (5x24 mL). La mezcla se llevó a pH=7 mediante la adición de una disolución de ácido acético al 10%, y el producto se extrajo con cloruro de metileno (1x24 mL, 1x120 mL). El disolvente se eliminó obteniéndose un sólido coloreado (15 g, 72%, pureza en HPLC 85%).

Este sólido, se puede purificar por suspensión o cristalización en una mezcla de acetona o acetona/agua para llegar a obtener una pureza superior al 95%.

1H-RMN (DMSO-d6) : 2 diastereoisómeros a (mayoritario) y b (minoritario) : 6 : 13,74 (s ancho, lHa, lHb), 8,29 (d, lHb), 8,01 (d, lHa), 7,72-6, 96 (m, 6Ha, 6Hb), 7,15 (d, lHb), 6,97 (d, lHa), 6,05 (m, 1Hb), 5,75 (m, lHa), 3,90 (s, 3Hb), 3,77 (s, 3Ha, 3Hb), 3,62 (s, 3Ha).

EJEMPLO 7 Obtención de 5-(difluorometoxi)-2-((3H4-dimetoxi-2-piridinil) metilSulfinil)-lH- benzimidazol (pantoprazol)

Una mezcla del producto (IV) (X=NH2) (6,08 g, 0,014 mol) e hidróxido potásico acuoso al 10% (32 mL, 0,057 mol) se mantuvo a 50°C durante 6 h. La mezcla de reacción a 40°C se sembró y se llevó a un pH=6 mediante la adición gota a gota de una disolución acuosa de ácido acético al 10%. Se adicionó más disolución acuosa de ácido acético hasta mantener el pH en 6. La suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura arnbiente y entonces se adicionó una disolución acuosa de bicarbonato sódico al 10% hasta pH=7. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con 30 mL de agua obteniendo pantoprazol como un sólido (4,58 g, 83%). lH-Rl'IN (DMSO-d6) b : 13,7 (s ancho, 1H), 8, 12 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,66 (ABq, 2H), 3, 86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).

13C-RMN (DMSO-d6) 5 : 159,0 (C), 156,3 (C), 147, 8 (C), 146,6 (CH), 145,3 (C), 144,9 (C), 129,6 (C), 128, 9 (CH), 126,0 (CH), 117,4 (CH), 116,8 (CH), 116,7 (C), 109,2 (CH), 61,6 (CH3), 58, 1 (CH2), 56,7 (CH3).

EJEMPLO 8 Obtención de (3, 4-dimetoxipiridin-2-il)-acetamida X (R=Me) Xll (R'R"= H) Sobre una disolución acuosa de amoníaco al 25% (5 mL), se goteó una disolución de (3, 4-dimetoxipiridin-2-il)-acetato de metilo (X) (R=Me) (2 g, 9,44 mmol) en 1 ml de

metanol seco. Después de 1 día a temperatura ambiente se añadió acetato de etilo y se decantaron las fases. El producto se extrajo de la fase acuosa con cloruro de metileno y el disolvente se eliminó a presión reducida (12 g, 65%). lH-RMN (CDC13) 6 : 8, 17 (d, 1H), 7,00 (s ancho, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,80 (s ancho, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 2H).

13C-RMN (CDCl3) # : 172 (C), 159 (C), 150 (C), 146 (CH), 144 (C), 107 (CH), 62 (CH3), 56 (CH3), 39 (CH2).

MS-BR (IQ) : 196 (1\t), 153 (M+-CONH2), 138 (M+-CONH2-CH3).

EJEMPLO 9 Obtención de 2-bromo-2- (3, 4-dimetoxipiridin-2-il)-acetamida Sobre una disolución de (3, 4-dimetoxipiridin-2-il)-acetamida (XII) (R'= R"= H) (300 mg, 1,53 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno, se adicionó N-bromosuccinimida (266 mg, 1,49 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después de los cuales se adicionó 10 ml de una disolución acuosa al 5% de tiosulfato sódico. Las fases se decantaron y el producto se extrajo con cloruro de metileno (2x5 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (310 mg, 74%).

1H-RMN (CDC13) 8 : 8,25 (d, 1H), 7,86 (s ancho, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,12 (s ancho, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). l3C-RMN (CDC13) b : 170,0 (C), 159,0 (C), 150,0 (C), 146,0 (CH), 144,0 (C), 108, 0 (CH), 62,0 (CH3), 56,0 (CH3), 42,0 (CH).

MS-BR (IQ) : 277 (M++2), 275 (M+), 154.

EJEMPLO 10 Obtención del hidrobromuro de 2-((5-difluorometoxi-lH-benzimidazol-2-il) tio) -2- (3, 4-dimetoxipiridin-2-il)-acetamida

Una mezcla de 2-bromo-2-(3,4-dimetoxipiridin-2-il)-acetamida (XI) (R'= R"= H) (500 mg, 1, 82 mmol) y 5-difluorometoxi-2-mercapto-lH-benzimidazol (393 mg, 1,82 mmol) en 21 mL de THF se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, después de las cuales la mezcla de reacción se filtró y se lavó varias veces con THF frío. El producto se obtuvo como un sólido blanco que se secó en una estufa de aire forzado a 60°C (0,69 g, 92, 5%). sH-RMN (DMSO-d6) 8 : 12,8 (s ancho, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (s ancho, lH), 7,38 (m, 1H), 7,28 (s ancho, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 3, 87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).

EJEMPLO 11 Obtención de 5-(difluorometoxi)-2-((3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metiltio)-lH- benzimidazol

II IX(R'R"=H)

Una mezcla de 2-(5-difluorometoxi-lH-2-tiobenzimidazolil)-2-(3, 4- dimetoxipiridin-2-il) -acetamida (IX) (R'= R"= H) (20 g, 0,0487 mol) e hidróxido potásico acuoso al 10% (164 mL, 0,292 mol) se mantuvo a 35°C durante 24 horas con agitación mecánica. La mezcla de reacción a temperatura ambiente se llevó a pH=6, 1 mediante la adición gota a gota de una disolución acuosa de ácido acético al 10% (se sembró a pH==10- 9). Se adicionó más disolución acuosa de acético hasta mantener el pH en 6,1. La suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y entonces se adicionó una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% hasta pH=12,5. La suspensión se filtró y el sólido [producto de fórmula (II)] se lavó con agua.

Al sólido obtenido se le añadió 100 mL de agua y 200 mL de tolueno, y el pH de la mezcla se ajustó a 12,5 con una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%. La suspensión se calentó a 50°C hasta la completa disolución. Las fases se decantaron, y el producto se extrajo con 100 mL de tolueno a 50°C. Las fases toluénicas reunidas se destilaron a presión atmosférica hasta un volumen de 200 mL. Tras sembrar y enfriar la disolución, el producto precipitó y se filtró. El sólido se lavó con tolueno frío (20 mL) y se secó en una estufa de aire forzado a 60°C obteniendo un sólido blanco (15,07 g, 84%, pureza en HPLC 99,7%).

1Hs N (CDC13) 6 : 8, 20 (d, 1H), 7,42 (s ancho, 1H), 7,27 (s ancho), 6,92 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,47 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3, 87 (s, 3H), 3, 86 (s, 3H).

EJEMPLO 12 Obtención de 2- « S-difluorometoxi-1H-benzimidazol-2-11) tio)-2- (3, 4-dimetoxipiridin- 2-il)-acetamida a partir de 2-bromo-2- (3, 4-dimetoxipiridin-2-il)-acetato de metilo VII (R=Me) IX (R'R"=H) Sobre una mezcla del producto (VII) (R = Me) (49,37 g, 0,17 mol) en metanol seco (150 mL) se adicionó 5-difluorometoxi-2-mercapto-1H-benzimidazol (33,11 g, 0,153 mol)

en porciones. Después de 5 horas se añadió una disolución acuosa de amoníaco al 25% (60 mL, 0,85 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas más, transcurridas las cuales se enfrió y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo y se secó en una estufa de aire forzado a 60°C (56,75 g). El sólido obtenido se suspendió en 160 mL de agua, y después en 120 mL de acetato de etilo obteniendo un sólido ligeramente coloreado que se secó en una estufa de aire forzado a 60°C (55, 41 g, 79%, valoración : 97%).

EJEMPLO 13 Obtención de 5- (difluorometoxi)-2- ( (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil)-1H- benzimidazol (pantoprazol) a partir del tioéter de fórmula (II) (II) (1) Sobre una disolución de 5-(difluorometoxi)-2-((3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metiltio) - 1-H-benzimidazol (1 : I) (14 g, 0,041 mol) en THF (118 mL) y una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (24,1 mL, 0,060 mol) a 5°C se adicionó hipoclorito sódico (33,1 mL, 0,040 mol) gota a gota durante 5 horas y 30 minutos.

Tras tratar la mezcla de reacción con una disolución acuosa de tiosulfato sódico al 10% (50 mL, 0,020 mol), el THF se eliminó a presión reducida y sobre la mezcla se adicionó agua hasta la completa disolución del crudo. A la disolución resultante se le añadió acetona (150 mL) y a continuación una disolución acuosa de ácido acético al 10% gota a gota hasta pH=7 (se sembró a pH=9). La mezcla se enfrió y se filtró obteniendo el producto (1) como un sólido blanco.

El sólido obtenido se repartió entre agua (75 mL) y una disolución de cloruro de metileno/diisopropiletilamina 15/1 (160 mL). Las fases se decantaron y el producto se extrajo con la disolución de cloruro de metileno/diisopropiletilamina (80 mL). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 75 mL de agua, se anhidrificaron mediante destilación

azeotrópica y se filtraron por membrana. El disolvente se destiló hasta 60 mL, y sobre la mezcla a 5°C se adicionó diisopropiléter gota a gota. A continuación, se filtró obteniéndose pantoprazol como un sólido blanco (11, 98 g, 78%, pureza HPLC 99, 63%).

IH-RMN (DMSO-d6) 6 : 13,7 (s ancho, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7, 07 (d, 1H), 4,66 (ABq, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).

13C-RMN (DMSO-d6) 8 : 159,0 (C), 156,3 (C), 147, 8 (C), 146,6 (CH), 145,3 (C), 144,9 (C), 129,6 (C), 128,9 (CH), 126,0 (CH), 117,4 (CH), 116,8 (CH), 116,7 (C), 109,2 (CH), 61,6 (CH3), 58,1 (CH2), 56,7 (CH3).

EJEMPLO 14 Obtención de (3, 4-dimetoxipiridin-2-il)-acetato de metilo A una mezcla del hidrocloruro de 2-clorometil-3, 4-dimetoxipiridina (100 g, 0,446 mol) en 300 mL de agua y 400 mL de cloruro de metileno se le adicionó bicarbonato sódico (41,24 g, 0,49 mol) en porciones. Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se decantó y el producto se extrajo con 60 mL de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se llevaron a sequedad en el rotavapor.

El aceite obtenido se disolvió en 84 mL de dimetilsulfóxido y a la mezcla se le adicionó de cianuro sódico (24,06 g, 0,49 mol) en porciones durante 30 minutos. Después de lhora y 30 minutos se añadió un exceso de cianuro sódico (2 g, 0,044 mol). Tras mantener la mezcla durante 1 hora más en agitación a temperatura ambiente, se añadieron 200 mL de agua y 240 mL de tolueno. Las fases se decantaron y el producto se extrajo con tolueno (1x200 mL y 2x150 mL). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 170 mL de agua y el disolvente se eliminó a presión reducida.

El aceite coloreado obtenido se disolvió en 39,7 mL de metanol seco y se adicionó lentamente sobre 159 mL de una disolución 5,6 M de HCl (g) en metanol a 0°C. La mezcla

se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y entonces se burbujeó HCl (g) sobre la misma hasta que el material de partida hubo desaparecido. La suspensión resultante se filtró a gravedad y la disolución obtenida se añadió gota a gota sobre una disolución saturada de bicarbonato sódico cuidando que la temperatura no excediese los 10°C y que el pH se mantuviese en 7. La mezcla se filtró y el metanol se eliminó en el rotavapor. El producto se extrajo con tolueno (3x400 mL), las fases orgánicas reunidas se lavaron con 100 mL de agua y el disolvente se eliminó a presión reducida. Sobre el crudo se añadió 80 mL de acetato de n-butilo, la mezcla se calentó a 100°C hasta completa disolución, y se enfrió lentamente. La suspensión se filtró, y el sólido se secó en una estufa de aire forzado a 60°C para obtener el producto (X) (R=Me) como un sólido ligeramente coloreado (64,22 g, 101% de valoración). Al concentrar las aguas de cristalización se obtuvieron 9,53 g adicionales de producto (X) (R=Me) (109% de valoración). El rendimiento global es del 78%.

1H-RMN (CDC13) 8 : 8,17 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).

13C_RMN (CDC13) 8 : 171,6 (C), 158, 5 (C), 148, 8 (C), 145,6 (CH), 143,8 (C), 107,0 (CH), 60,6 (CH3), 55,6 (CH3), 52,0 (CH3), 38, 5 (CH2).

EJEMPLO 15 Obtención de la sal sódica sesquihidratada de 5-(difluorometoxi)-2-((3, 4-dimetoxi-2- piridinil) metilsulfinil)-l-H-benzimidazol (pantoprazol) Una disolución acuosa de hidróxido sódico (6 M, 0,43 ml, 2,6 mmol) se adicionó gota a gota sobre una disolución de pantoprazol (1,0 g, 2,6 mmol) en etanol (30 ml) y diclorometano (5 ml) a una temperatura de 20°C. Después de 10 minutos se adicionaron lentamente 10 ml de diisopropiléter hasta que la disolución comienza a enturbiarse. Se mantuvo en agitación durante 2 horas y se filtró lavando con diisopropiléter. La sal sódica sesquihidratada del pantoprazol se obtiene como un sólido blanco o casi blanco (1,0 g, 89%).

EJEMPLO 16 Obtención de 2-((5-difluorometosi-lH-benzimidazol-2-il) tio)-2-(3, 4-dimetoxipiridin- 2-il)-N-etilacetamida

VIII (R=Me) IX(R'=Et, R"=H) Sobre una disolución del éster metílico (VIII) (R=Me) (10 g, 0,0235 mol) en metanol seco (30 mL) se goteó una disolución acuosa al 70% de etilamina (9,46 mL, 0,1175 mol). La disolución se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 8 horas, se destila el disolvente a presión reducida, se añade diclorometano y agua y se separan las fases.

La fase orgánica se separa y se elimina el disolvente a presión reducida para dar un residuo que se cromatografla en columna (eluyente acetato de etilo) para dar 8 g del producto del título como un sólido blanco.

1H-RMN (DMSO-d6) # : 8.14 (d, 1H), 7.15-6. 80 (m, 5H), 6.00 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.04 (q, 2H), 0.91 (t, 3H) EJEMPLO 17 Obtención de 2-((5-difluorometoxi-lH-benzimidazol-2-il) tio)-2-(3S4-dimetoxipiridin- 2-il)-N, N-dietilacetamida

VIII (R=Me) IX (R'R"=Et)

Sobre una disolución del éster metílico (VIII) (R--Me) (10 g, 0,0235 mol) en metanol seco (30 mL) se goteó dietilamina (12,3 mL, 0,1175 mol). La disolución se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. E1 disolvente se destila a vacío para dar un residuo que se cromatografia en columna para dar el compuesto del título en forma de aceite.

EJEMPLO 18 Obtención de 5- (difluorometoxi)-2- « 3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil)-1H- benzimidazol (pantoprazol) IV (X= NH2) Una mezcla del producto (IV) (X=NH2) (8, 85 g, 0,02076 mol) e hidróxido potásico acuoso al 10% (46,6 mL, 0,08304 mol) se mantuvo a 50°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a 4-5°C y se ajustó el pH hasta pH 7, mediante la adición gota a gota de una disolución de ácido acético al 10%. Una vez alcanzado el pH de 7, se añadieron 8 ml de diclorometano y se decantaron las fases.

La fase acuosa resultante se volvió a lavar tres veces más con 3x8 ml de diclorometano hasta eliminar la mayor parte de las impurezas de sobreoxidación.

La fase acuosa resultante se acidula hasta pH 6 con más ácido acético al 10% en agua, y la suspensión formada se mantuvo agitando 12 horas, se enfrió, se filtró y se lavó con agua dos veces, obteniendo pantoprazol como un sólido casi blanco (7,15 g, 90%).

El sólido se resuspende en 35 ml de agua y se alcaliniza hasta pH 12-12,5 con NAOS al 30%, donde el producto se encuentra disuelto, se filtra a través de celita para eliminar insolubles, y, a continuación, se añaden 20 ml de acetona, se neutraliza con ácido acético al 10% hasta un pH de 7,5, se enfría y se filtra para obtener un sólido blanco. Este sólido se disuelve en 5 volúmenes de acetona y se añade agua hasta su reprecipitación, para obtener un producto libre de sales. De esta manera, se obtienen 6,5 g de pantoprazol de idénticas características que el obtenido en el ejemplo 13.