【발명의 명칭】

음압을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체

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【기술분야】

본 특허출원은 2014 년 8 월 21 일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제 10-2014-0109193 호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 본 발명은 음압을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체에 관한 것이다.

【배경기술】

약물을 신체내로 전달하기 위하여는 피부, 구강 점막 및 뇌 -혈관 장벽 등의 다양한 생물학적 장벽 (biologi cal barr ier)의 통과 및 약물 전달 효율 개선 등의 문제가 있다.

약물은 일반적으로 정제제형 또는 캡슐제형으로 경구투여 되지만, 수많은 약물들이 위장관에서 소화 또는 흡수되거나 간의 기전에 의하여 소실되는 등의 이유로 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 전달될 수 없다. 게다가， 몇몇 약물들은 장의 점막을 통과하여 유효하게 확산될 수 없다. 또한 환자의 순웅도 역시 문제가 된다 (예를 들어， 특정 간격으로 약물을 복용해야 하거나， 약을 복용할수 없는 중환자의 경우 등) .

약물전달에 있어서 또 다른 일반적인 기술은 종래의 주사바늘 (needle)을 이용하는 것이다. 이 방법은 경구 투여에 비하여 효과적인 반면에， 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기하는 문제점이 있다.

상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여, 마이크로니들 (microneedle)을 포함하는 여러 가지 마이크로구조체들이 개발 되었다. 현재까지 개발된 마이크로니들은 주로 생체 내 약물 전달, 채혈， 체내 분석물질 검출 등에 사용되어 왔다. 마이크로니들은 기존의 니들과 달리 무통증의 피부 관통과 무외상을 특징으로 하며， 무통증 피부 관통은 최소 침예성을 위한 상단부 (top) 직경이 중요하다. 또한， 마이크로니들은 피부 중 가장 강력한 장애물인 10-20 의 각질층 (stratum corneum)을 관통하여야 하므로， 충분한 물리적 경도를 가질 것이 요구된다. 또한， 모세혈관까지 도달함으로써 약물 전달의 효율성을 높이기 위한 적정 길이도 고려되어야 한다.

종래에 In- lane 타입의 마이크로니들 (Lin Liwei et al . , "Silicon- processed Microneedles", Journal of mi cr oe 1 ect r omechani ca 1 systems ： a joint IEEE and ASME publication on microstructures, microactuators, microsensors, and microsystems 8(1)： 78-84(1999))이 제안 된 후， 다양한 유형의 마이크로니들이 개발되었다. 에칭 방법을 이용한 out-of-plane 타입의 솔리드 마이크로니들 (미국특허출원 공개 제 2002138049 호 "Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof") 제작 방법은 50-100 m 직경, 500 /an의 길이로 솔리드 실리콘 마이크로니들을 제작하여， 무통증 피부 관통을 실현하는 것이 불가능 하였으며, 목적 부위로 약물 및 미용성분을 전달하는 데 어려움이 있었다.

한편, 미국 조지아 대학의 프라우스니츠 (Prausnitz)는 유라를 에칭하거나 포토리소그래피 (photolithography)로 주형을 만들어 생분해성 폴리머 마이크로니들의 제작방법을 제안한 바 있다 (Jung-Hwan Park et al., "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery", Journal of Control led Release 104(1) :51一 66(2005)). 또한， 2006년에는 포토리소그래피 방법을 통해 제작한 주형의 끝에 캡슐 형태로 제작된 물질을 탑재하여 생분해성 솔리드 마이크로니들을 제작하는 방법이 제안되었다 (Park JH et al . , "Polymer Microneedles for Cont r o 11 ed-Re 1 ease Drug Delivery", Pharmaceutical Research 23(5)： 1008- 19(2006)). 이 방법을 사용하면 캡슐형태로 제작 가능한 약물의 탑재가 자유롭다는 장점이 있지만 약물 탑재량이 많아지면 마이크로니들의 경도가 약해지므로 다량의 투약이 필요한 약물에는 적용의 한계가 나타났다.

2005 년에는 흡수형 마이크로니들이 나노 디바이스 앤드 시스템즈사에 의해 제안되었다 (일본특허출원공개 제 2005154321 호; 및 Takaya Miyano et al., "Sugar Micro Needles as Transdermic Drug Delivery System" , Biomedical Microdevices, 7(3)： 185-188(2005)) . 이와 같은， 흡수형 마이크로니들은 피부내로 삽입된 마이크로니들을 제거하지 않고 약물전달 또는 미용에 사용하고자 하는 것이다. 이 방법에서는， 주형에 말토오스 (maltose)와 약물을 흔합한 조성물을 가하고 이를 웅고시켜 마이크로니들을 제작하였다. 상기 일본특허는 마이크로니들을 흡수형으로 제작하여 약물의 경피흡수를 제안하고 있으나， 피부 관통 시 통증을 수반하였다. 또한 주형제작의 기술적 한계로 인해， 무통증을 수반하는 적절한 상단부 직경을 지니면서， 효과적인 약물전달에 요구되는 수준의 길이 즉， 1 腿 이상의 길이를 지닌 마이크로니들을 제작하는 것이 불가능하였다.

2008 년 미국 조지아 대학의 프라우스니츠 (Prausnitz) 교수 및 연구진이 제작한 생분해성 마이크로니들은 폴리다이메틸사일록세인 (Polydimethylsiloxane: PDMS) 주형에서 폴리바이닐파이를리돈 (Polyvinylpyrrolidone: PVP)과 메타크릴릭 에시드 (Methacrylic acid: MAA)를 흔합한 물질을 사용하여 제작되었다 (Sean P Sullivan et al . , "Minimally Invasive Protein Delivery with Rapidly Dissolving Polymer Microneedles" , Advanced Materials 20(5)： 933- 938(2008)). 또한 카르복시메틸셀를로오스를 피라미드 구조의 주형에 넣어 마이크로니들을 제작하기도 하였다 (Lee JW et al. , Dissolving microneedles for transdermal drug delivery, Biomater ials 29(13) :2113- 24(2008)). 주형을 사용한 방법은 빠르고 간편한 제작이 가능하다는 장점에도 불구하고 마이크로니들의 직경과 길이를 조절하여 제작하기 힘들다는 한계를 해결하지 못하고 있다.

피부는 표피로부터 각질층 (< 20 μπι), 외피 (epidermis) (< 100 m) , 및 진피 (dermis) (300 ~ 2,500 )로 구성되어 있다. 따라서， 특정 피부 층에 통증 없이 약물과 피부미용성분을 전달하기 위해서는 마이크로니들 상단부 직경을 30 !M 이내， 유효길이는 200 - 2,000 , 피부 관통을 위한 층분한 경도를 갖도록 제작하는 것이 약물과 피부미용성분의 전달에 효과적이다. 또한， 생분해성 솔리드 마이크로니들을 통해 약물 또는 미용성분 등을 전달하기 위해서는 마이크로니들 제조 공정 가운데 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정을 배제할 수 있어야 한다.

종래의 금형을 이용한 마이크로구조체 제조방법은 가장 보편적으로 사용하는 제조방법이다. 하지만 금형을 이용한 제조법의 경우， 금형과의 분리과정에서 손실이 발생하는 한계점을 갖는다. 이는 금형 내에 제조된 마이크로구조체와 금형 사이의 접촉력에 의하여 마이크로구조체를 금형으로부터 분리하는 과정에서 제작된 마이크로구조체에 손상이 발생하기 때문이다. 또한， 금형을 이용한 마이크로구조체의 제조법은 종횡비가 큰 마이크로구조체를 제작할 수 없다는 한계를 갖는다. 이는 큰 종횡비를 갖는 마이크로수준의 금형에 점성조성물을 채우는 것이 어렵기 때문에 발생하는 한계이다.

또한， 필라 또는 기판과의 접촉을 통해 점성조성불을 연장하여 마이크로구조체를 제조하는 방법은 비교적 높은 종횡비의 구조체를 제작할 수 있는 제작법이다. 하지만 이러한 방법 역시 구조체의 분리과정에서 손실이 발생한다. 또한， 필라나 기판의 평판도는 점성조성물의 접촉정도를 결정하는데 이로 인하여 마이크로구조체 제작수율에 한계가 발생한다. 즉， 평판도 유지의 어려움으로 인하여 제작되는 마이크로구조체의 균일성 및 수율이 낮아진다.

본 발명자들은 본 발명의 완성을 통해 종래 기술의 문제점을 극복하고자 하였다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

【발명의 내용】

【해결하고자 하는 과제】

본 발명자들은 마이크로 단위의 직경, 층분한 유효 길이 및 경도를 갖는 중공형 마이크로구조체를 간편하면서도 신속하게 제조할 수 있고， 동시에 또는 연속적으로 복수의 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과 본 발명자들은 준비된 점성조성물에 음압을 인가하는 방법을 통해 점성조성물의 인장과 경화가 동시에 이루어져， 인장된 점성조성물의 형상이 별도의 경화과정을 통해 변형될 문제가 없고， 추가적인 도금 과정을 통해 신속하고 간편하게 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있음을 규명함으로써， 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서， 본 발명의 목적은 음압을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상술한 방법을 이용하여 제조한 중공형 마이크로구조체를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 음압을 이용한 생분해성 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명， 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다. 【과제 해결 수단】

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 중공형 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다:

(a) 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계;

(b) 상기 점성조성물에 음압을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 흡입에 의한 인장 (extension)을 유도하여 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 단계;

(c) 단계 (b)의 솔리드 마이크로구조체 표면을 금속 도금하는 단계;

(d) 솔리드 마이크로구조체를 제거하여 중공형 마이크로구조체를 수득하는 단계 .

본 발명자들은 마이크로 단위의 직경， 충분한 유효 길이 및 경도를 갖는 중공형 마이크로구조체를 간편하면서도 신속하게 제조할 수 있고, 동시에 또는 연속적으로 복수의 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과 본 발명자들은 준비된 점성조성물에 음압을 인가하는 방법을 통해 점성조성물의 인장과 경화가 동시에 이루어져, 인장된 점성조성물의 형상이 별도의 경화과정을 통해 변형될 문제가 없고， 추가적인 도금 과정을 통해 신속하고 간편하게 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있음을 확인하였다.

본 발명의 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다: 단계 (a) : 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계 중공형 마이크로구조체의 몰드인 솔리드 마이크로구조체를 제조하기 위하여 이용되는 물질은 점성조성물이다. 본 명세서에서 용어 점성조성물은 본 발명에서 이용되는 음압 (negat ive pressure) 인가 (apply)시 음압 형성 방향으로 인장 (extension)되어 마이크로구조체를 형성할 수 있는 능력을 갖는 조성물을 의미한다. 본 발명에서 이용되는 점성물질에는 아크릴계 중합체, 아마이드계 중합체， 아세틸계 중합체, 비닐계 중합체, 에폭시계 중합체， 실리콘계 중합체， 설폰 수지， 폴리카보네이트계 중합체 또는 이들의 공중합체를 포함하나 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는모든 점성물질이 사용될 수 있다.

바람직하게는， 본 발명에서 이용되는 점성물질은 유체화된 경우에 점성을 갖는다. 이러한 점성은 점성물질의 종류， 농도 및 은도, 유기용매 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며， 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 보다 바람직하게는， 본 발명의 점성물질은 유체화된 경우 200000 cSt (cent i stoke) 이하의 점성을 나타낸다.

이러한 점성조성물의 점성은 조성물에 포함되는 물질의 종류， 농도， 온도 또는 증점제의 첨가 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며， 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 점성조성물의 점성은 점성물질의 고유한 점성에 의해 조절할 수 있으며, 또한 점성조성물에 추가의 증점제 (vi scosi ty modi fying agent )를 사용하여 조절할 수도 있다. 예를 들어， 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제， 예컨대 히알루론산과 그의 염， 폴리비닐피를리돈， 셀를로오스 폴리머 (cel lulose polymer) , 덱스트란， 젤라틴， 글리세린, 폴리에틸렌글리콜， 폴리소르베이트， 프로필렌글리콜， 포비돈， 카보머 (carbomer) , 가티검 (gum ghatt i ) , 구아검, 글루코만난， 글루코사민, 담마검 (dammer resin) , 렌넷카제인 (rennet casein) , 로커스트콩검 ( locust bean gum) , 미소섬유상셀를로오스 (microf ibri 1 lated eel lulose)， 사일리움씨드검 (psyl l ium seed gum) , 잔탄검， 아라비노갈락탄 (arabino galactan) , 아라비아검， 알긴산， 젤라틴, 젤란검 (gel lan gum) , 카라기난， 카라야검 (karaya gum) , 커드란 (curdlan)， 키토산， 키틴, 타라검 (tara gum) , 타마린드검 (tamarind gum) , 트라가칸스검 (tragacanth gum) , 퍼셀레란 (furcel leran) , 펙틴 (pect in) 또는 풀루란 (pul hilan)과 같은 증점제를 솔리드 마이크로구조체의 주성분， 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는조성물에 첨가하여 점성을 본 발명에 적합하게 조절할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 단계 (a)의 점성조성물은 유기용매에 의해 제거되는 고분자 화합물이다. 본 발명의 단계 (a)의 점성조성물은 중공형 마이크로구조체의 제조를 위한 몰드를 형성하는 솔리드 마이크로구조체를 제도하기 위한 재료가 된다. 따라서, 형성된 솔리드 마이크로구조체를 도금하는 공정을 실시한 후 소정의 유기용매를 이용하여 몰드인 솔리드 마이크로구조체를 제거하는 과정을 거치게 된다. 본 발명에서 이용할 수 있는 유기용매는 바람직하게는 벤젠， 를루엔， 크실렌 (자일렌)， 핵산， 에테르， 아세톤， 알코을 및 아민을 포함하나， 이에 제한되지 않고 통상적으로 각각의 고분자 화합물의 용해에 이용되는 모든 극성 또는 비극성 용매가 사용될 수 있다. 예를 들어 고분자 화합물로서 에폭시 폴리머가 사용될 경우， NMP(N-methyl pyrrol idine)를 용매로 사용할 수 있다.

본 발명의 일 구체예에 있어서， 본 발명의 유기용매에 의해 제거되는 고분자 화합물은 AS(acrylonitri le styrene) , 폴리 아마이드， 폴리에틸렌， 폴리에스테르， 폴리아크릴， 폴리아세틸, 스틸론， 테프론， 폴리염화비닐， 폴리우레탄， 나일론， 설폰 수지 또는 에폭시 폴리머이다.

본 발명의 단겨 Ka)에 있어서， 점성 조성물의 "준비' '는 기판 표면에 점성 조성물을 토출, 담금， 또는 접촉을 포함하는 다양한 방법을 제한없이 이용하여 음압을 인가시킬 수 있는 상태로 위치시키는 것을 의미한다. 준비된 점성 조성물의 형상에는 특별한 제한이 없으며， 목적에 따라 다양한 형상으로 준비가 가능하지만， 바람직하게는 기판과 점성 조성물 사이에 형성되는 인력 및 점성 조성물의 표면 장력에 의해 자연스럽게 형성될 수 있는 반구 형상이 되도록 준비할수 있다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 점성조성물은 기판 상에 충상으로 준비 ( l ayered)된다. 본 발명의 점성조성물은 상술한 바와 같이 하나의 마이크로구조체를 제조하기 위한 양을 다양한 형상으로 준비하는 것이 가능하지만， 많은 양의 점성조성물을 기판 상에 층상으로 준비하는 것도 가능하다. 이와 같이 층상으로 준비된 점성조성물에 대하여는 원하는 위치에 음압을 인가하여， 복수개의 마이크로구조체 형상이 하나의 점성조성물 상에 제조된 마이크로구조체 패드 형성이 가능하도록 하기 위함이며， 이는 하기에 더욱 자세히 설명하였다.

(b) 상기 점성조성물에 음압을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 흡입에 의한 인장 (extension)을 유도하여 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 단계 본 발명은 음압 (negat ive pressure)의 인가를 통해 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하므로， 음압 인가를 위한 흡입 .수단 (흡입부)을 사용한다. 본 발명에서의 흡입 수단은 음압이 실질적으로 형성되는 부위인 흡입구를 포함한다. 흡입구는 다양한 형상 및 재질을 특별한 제한없이 사용가능하며， 흡입구의 위치 및 흡입력， 복수의 흡입구가 형성되어 있는 경우에는 흡입구 간의 간격 또한 목적에 따라 적절하게 조정이 가능하다.

단계 (a)에서 점성조성물을 층상으로 준비한 경우에는 하나의 흡입부를 통하여 원하는 위치마다 마이크로구조체 형상을 복수회 형성시키거나， 규칙적으로 또는 불규칙적으로 배열된 복수개의 흡입부를 통해 여러 위치에 동시에 음압을 인가시킴으로서， 하나의 점성 조성물 층상에 복수개의 마이크로구조체 형상이 형성된 마이크로구조체 패드를 제조할 수 있다. 또한， 복수개의 흡입구를 포함하는 하나의 흡입부를 이용하여 동시에 복수개의 마이크로구조체를 성형하는 것도 가능하다 (참조: 도 7) . 본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 단계 (a)의 점성조성물을 준비하기 위한 점성조성물 토출부와 단계 (b)의 점성조성물에 음압을 인가시키기 위한 흡입부가 인접하여 형성되어 있는 연속 제조 시스템을 통해, ( i )토출부에 의한 점성조성물의 준비와 ( ii )직전에 준비된 점성조성물에 대한 흡입부의 음압 인가가 동시에 이루어진다 (참조: 도 6) . 이를 통해 원하는 개수만큼의 솔리드 마이크로구조체를 연속적으로 신속하게 제조할 수 있게 된다. 본 명세서 상의 용어 "연속 제조 시스템 "은 소정의 간격으로 일체를 이루고 있는 점성조성물의 토출부와 흡입부를 함께 지칭하기 위한 용어이다. 연속 제조 시스템의 작동에 대하여는 도 6 에 나타내었으며, 점성 조성물의 토출 및 직전에 준비된 점성조성물에 대한 흡입이 동시에 이루어지면서， 신속하게 복수의 마이크로구조체 형성이 가능하다.

(c) 단계 (b)의 솔리드 마이크로구조체 표면을 금속 도금하는 단계 본 명세서에서 솔리드 마이크로구조체에 도금을 함으로서 중공형 마이크로구조체의 기반을 제공할 수 있다. 본 발명에 따르면， 도금 두께를 조절함으로써 최종적으로 제조되는 중공형 마이크로니들의 다양한 외형적 요소, 즉 외경 및 경도를 조절할 수 있다. 도금 두께를 증가시킬수록 중공형 마이크로니들의 외경 및 경도가 증가하게 된다. 본 발명에서 이용되는 도금 두께는 바람직하게는 5-100 _m , 보다 바람직하게는

10-50 _m 이다. 본 발명에서 이용되는 도금 재료는 특별한 제한이 없고， 생체 적용 가능한 금속으로서 독성이나 발암성이 없으며， 인체 거부반웅이 없고， 인장강도와 탄성를， 내마모성 등 기계적 성질이 양호하며， 인체 내 부식 환경에 견딜 수 있는 내부식성을 갖추는 금속으로서 당업계에 알려진 모든금속이 사용될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 제조방법은 단계 (C )를 실시하기 전에 솔리드 마이크로구조체를 금속 증착하는 단계를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 이는 제작된 솔리드 마이크로구조체를 금속으로 증착 (deposi t ion)시킴으로서 이후의 중공형 마이크로구조체 제작을 위한 금속도금 반웅이 더 잘 일어나도록 하기 위함이다. 본 명세서에서 용어' '증착 (deposition)"이란 물질의 기계적 강도를 높이기 위해 코팅시키고자 하는 물질을 물리적 방법 또는 화학적 방법으로 기화 또는 승화시켜서 원자 또는 분자 단위로 기판 표면에 웅고되도록 함으로써 피막을 형성시키는 것을 말한다. 본 발명의 증착은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 물리적 증착 (Physical Vapor Deposition) 및 화학적 증착 (Chemical Vapor Deposit ion)이 사용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 증착용 금속은 스테인레스강， 알루미늄 (A1), 크롬 (Cr), 니켈 (Ni), 금 (Au), 은 (Ag), 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금이다. 보다 바람직하게는， 은거울반웅 (toll ens react ion)을 이용하여 화학적으로 은 (Ag)을 증착시킨다. 은거을 반웅은 스퍼터 (Sputter) 등을 이용한 물리적 증착에 비해 가열, 가압 및 별도의 냉각과정이 필요없어 대상 표면에 대한금속증착에 더 유리하다.

본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 도금 금속은스테인레스강， 알루미늄 (A1), 크름 (Cr), 니켈 (Ni), 금 (Au), 은 (Ag), 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금이다. 보다 바람직하게는 니켈 (Ni)을 이용할 수 있다.

(d) 솔리드 마이크로구조체를 제거하여 중공형 마이크로구조체를 수득하는 단계 도금처리 후, 솔리드 마이크로구조체를 제거함으로써 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있다. 솔리드 마이크로구조체의 제거는 적절한 유기용매를 사용하여 용해시키거나， 연소시키거나， 흑은 물리적으로 제거할 수 있다. 바람직하게는 상술한 적절한 유기용매를 사용하여 제거한다.

한편， 금속마이크로니들은 피부 관통의 용이함을위해서 글리세린과 같은 윤활제를 도포할 수 있으며， 혈액 채취시 혈액웅고를 방지할 목적으로 중공형 금속 마이크로니들에 구연산 (citrate)이나 EDTA 등의 항웅고 용액을 코팅할수 있다. 본 발명의 중공형 마이크로니들은 상단부 경사각을 제공함으로서 중공형 마이크로니들의 내경 및 날카로움의 증가를 제공할 수 있다. 본 발명의 경사각조절 방법은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 정밀절삭 방법이 이용될 수 있으며， 바람직하게는 레이저 절삭 (Laser) 또는 마이크로 톱 (Dicing saw)을 이용한다. 경사각의 조절을 통해 각각의 용도에 적합한 다양한 내경 단면적 및 날카로움을 제공할 수 있으며， 경사각은 바람직하게는 0 ^° -89 ^° , 가장바람직하게는 0 ^° -60 ^° 의 범위에서 조절된다. 본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 제조방법은 다음의 중공형성 단계를 추가적으로 더 포함한다:

( i ) 금속 도금 전 솔리드 마이크로구조체의 상단부를 도금되지 않도록보호하는 단계 ; 또는

( ii ) 금속도금후 중공형 마이크로구조체의 상단부를 절단하는 단계. 본 발명의 솔리드 마이크로구조체 상단부를 도금되지 않도록 보호하는 단계는 도금되지 않는 소재를 이용한 솔리드 마이크로구조체 상단부 처리를 통해 가능하며， 구체적으로 예를 들면 에나멜 또는 SU-8 2050 으로 솔리드 마이크로구조체를 보호함으로써， 도금 처리 후에 별도의 상단부 절삭과정 없이 중공을 형성하도록 하기 위함이다 (참조: 도 2) .

한편, 별도의 상단부 보호 단계를 거치지 않더라도， 도금 된 마이크로구조체의 상단부를 절삭함으로써 중공을 형성하도록 할 수 있다. 상기 절삭은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 정밀절삭 방법이 이용될 수 있으며， 바람직하게는 레이저 절삭또는마이크로 롭을 이용할수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 단계 (b)에서 음압 형성 방향 및 위치를 조절하여 휘어진 중공형 마이크로구조체를 수득할 수 있다 (참조: 도 9) .

본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 기판은 주사기 바늘이며, 점성 조성물을 주사기 바늘의 상단부에 준비할 수 있다. 본 구현예를 통하여 중공형 주사기 상단부와 연결된 형태의 싱글 타입 중공형 마이크로니들의 제조가 가능하다 (참조: 도 1 및 도 2) . 본 명세서의 용어"중공형 주사기' '는 당업계에서 약물의 전달 또는 유체 시료의 채취에 통상적으로 사용되는 경사각이 없는 중공형의 주사기를 의미한다. 본 명세서 상에서 중공형 주사기의 경사각이 없다는 것은 중공형 주사기의 중공이 형성된 일 말단부가 바늘의 중공 방향에 수직하게 절단되어 있어， 가운데가 비어있는 원통 형상을 하고 있는 것을 의미한다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 점성 조성물을 주사기 바늘의 상단부에 준비하는 것은， 상기 주사기의 실린더 내부에 미리 준비된 점성 조성물을 상기 주사기의 피스톤을 이용하여 바늘의 상단부로 밀어을림으로서 준비하는 것이다. 주사기 바늘을 프레임으로 이용하여 점성조성물과 접촉을 통해 주사기 바늘 상단부에 점성조성물을 준비하는 경우， 주사기 바늘의 중공이 형성된 상단부 평면 뿐만 아니라， 주사기 바늘의 측면에도 점성조성물이 부착된다. 이 경우 도금을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 형성하기 위하여 솔리드 마이크로구조체를 제거하는 과정에서 불량한 상태의 중공형 마이크로구조체를 수득하게 된다. 이를 해결하기 위하여 주사기의 실린더 내부에 점성조성물을 미리 준비하고， 주사기의 피스톤에 압력을 가하여 내부의 점성조성물을 주사기의 중공을 통해 외부로 밀어올려 점성조성물을 주사기 바늘 상단에 위치시킬 수 있다. 이를 통해 주사기 바늘의 측면에 점성조성물이 부착되는 것을 방지할 수 있고, 양호한 형태의 중공형 마이크로구조체를 최종적으로 수득하게 된다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 제조방법은 본 발명의 단계 (a)에서의 기판 상에 점성조성물을 준비하기 전 또는 본 발명의 단계 (b)에서의 점성조성물에 음압을 인가시키기 전에, 점성조성물을 50 ^° C 내지 150 ^° C로 가열하는 단계를 추가적으로 더 포함한다. 더욱 구체적으로 70 ^° C 내지 150 ^° C , 더욱 더 구체적으로 90T 내지 150 ^° C , 더욱 더 구체적으로 110°C 내지 140 ^° C로 가열할 수 있다. 가열하는 온도는 사용되는 점성조성물의 종류 및 인장 특성 등을 고려하여, 원하는 마이크로구조체의 인장 길이 및 형상을 얻기 위해 적절하게 조절될 수 있다. 점성조성물에 음압을 인사하여 인장을 유도하기 전에, 점성 조성물을 가열하는 경우， 점성조성물의 증발 및 /또는 점도 특성 등에 변화가 생겨 더욱 긴 인장을 유도할 수 있는 것으로 보인다.

본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 단계 (b)는 음압을 인가시키는 동안 상기 음압을 인가시키기 위하여 이용되는 흡입부와 상기 기판 사이에 전압을 가해줄 수 있다. 점성조성물이 준비된 기판과 음압의 인가를 위한 흡입구 사이에는 흡입과정에서 전기방사를 구현하기 위한 일정 범위의 고전압이 인가 (apply)되며, 구체적인 전압의 범위는 1-30 kV, 보다 구제척으로는 5-20 kV, 가장구체적으로는 9-15 kV이다.

본 발명의 다른 일 양태에 의하면， 본 발명은 상술한 중공형 마이크로구조체 제조방법에 의해 제조된 중공형 마이크로구조체를 제공한다. 마이크로구조체는 그들이 갖는 물리적 특성과 높은 집적도와 같은 장점으로 인해 다양한 분야에 활용된다. 특히 본 발명의 중공형 마이크로구조체는 약물전달의 효을성을 극대화하기 위한마이크로니들로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 용어"상단부 "는 최소직경을 갖는 마이크로구조체의 일 말단부를 의미한다. 본 발명의 제조 방법에 의해 제조한 중공형 마이크로구조체의 상단부 외경 및 내경， 하단부 내경， 두께， 길이， 날카로움， 종횡비, 휘어짐의 정도 및 휘어짐의 위치는 목적에 따라 자유롭게 변형이 가능하다. 본 발명의 중공형 마이크로구조체는 경도가 0.1-5 N(newton)이고， 피부를 관통할 수 있는 경도 값은 약 0.06 N 으로， 본 발명의 중공형 마이크로구조체는 이보다 훨씬 큰 경도 값을 가져 신체의 어느 피부막도 쉬게 관통하여 약물 등을 투여할 수 있다.

본 발명의 중공형 마이크로구조체는 인슐린 전달， 실시간 혈당측정， 각종 호르몬제 튜약 및 관절염 치료 등에 사용할 수 있다. 도 10 에 나타낸 바와 같이 신체에 대하여 일회성 약물 투여 등에 사용할 수 있고， 패치형으로 피부에 부착하여 장기간 약물 주입 후, 패치를 제거함으로써 중공형 마이크로구조체로 함께 제거가 가능하다.

본 발명의 중공형 마이크로구조체는 증공부에 연통되어 지속적인 약물 공급을 가능케하는 추가적인 약물 공급부를 추가적으로 포함할 수 있으며 (참조: 도 11) , 중공형 마이크로구조체를 이용하여 채취한 신체 유체 (body f luid)를 실시간 분석할 수 있도록 중공형 마이크로구조체의 중공부에 연통되어 있거나， 필요에 따라 연통시킬 수 있도록 결합된 다양한 센서를 포함하는 실시간 신체 유체 (body f luid) 분석 시스템을 구축할 수 있다 (참조: 도 12) . 다양한 센서에 의해 분석된 데이터들을 외부로 발송하여 실시간 진단을 내리는 것도 가능하다.

또한, 하나의 중공형 마이크로구조체를 통해 혈액채취 및 약물 전달을 동시에 수행할 수도 있으며， 이를 이용하여 자가 혈액채취-진단- 치료가 가능한 제품에 적용이 가능하다. 본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 생분해성 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공한다:

(a) 기판으로서의 점착성 패치 패드 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 상기 점성조성물은 약물 (drug)을 함유한 생분해성 고분자 조성물이고， 및

(b) 상기 점성조성물에 음압을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 흡입에 의한 인장 (extension)을 유도하여 생분해성 마이크로니들 패치를 제조하는 단계 .

본 발명의 생분해성 마이크로니들 패치는 점착성 패치 패드를 이용함으로써, 마이크로니들 패치 제조 완료 후， 이를 객체 (subj ect )의 피부에 부착하는 형식으로 적용이 가능하다. 이를 위해 상기 단계 (a)의 점성조성물의 준비는 점착성 패치 패드의 점착성질을 갖는 표면 상에서 이루어 진다.

본 발명에서 이용될 수 있는 약물은 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 약물은 화학약물， 단백질 의약， 펩타이드 의약， 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자 등을 포함한다. 본 발명에 이용될 수 있는 약물은 예를 들어, 항염증제， 진통제， 항관절염제， 진경제 항우울증제， 항정신병약물， 신경안정제， 항불안제, 마약길항제， 항파킨스질환 약물， 콜린성 아고니스트， 항암제， 항혈관신생억제제， 면역억제제, 항바이러스제， 항생제， 식욕억제제, 진통제, 항콜린제， 항히스타민제, 항편두통제， 호르몬제， 관상혈관， 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제， 피임약， 항혈전제， 이뇨제, 항고혈압제， 심혈관질환 치료제, 미용성분 (예컨대， 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나， 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 생분해성 마이크로니들 패치의 제조과정은 음압의 인가에 의해 실시되므로, 비가열 조건 (non-heat ing treatment ) 하에서 실시된다. 따라서， 본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약， 펩타이드 의약， 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 약한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 약물을 포함하는 마이크로니들 패치의 제조가 가능하다. 본 발명의 방법에 의해 마이크로니들패치에 내포되는 단백질 /펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며， 호르몬， 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제， 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분， 단쇄항체， 결합단백질 또는 그 결합도메인， 항원， 부착단백질， 구조단백질， 조절단백질， 독소단백질, 사이토카인， 전사조절 인자， 혈액 웅고 인자 및 백신 등을 포함하나， 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는， 상기 단백질 /펩타이드 의약은 인술린， IGF-l(insulin— like growth factor 1), 성장호르몬， 에리쓰로포아에틴， G-CSFs (granulocytecolony stimulating factors) , GM-CSFs (granulocyte/macrophage— colony stimulating factors) , 인터페론 알파， 인터페론 베타， 인터페론 감마， 인터루킨 -1 알파 및 베타, 인터루킨 -3， 인터루킨 -4, 인터루킨 -6， 인터루킨 -2， EGFs (epidermal growth factors) , 칼시토닌 (calcitonin) , ACTH (adrenocorticotropic hormone) , TNF( tumor necrosis factor), 아토비스반 (atobisban)， 부세레린 (buserel in)， 세트로렉릭스 (cetrorelix), 데스로레린 (deslorel in) , 데스모프레신 (desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌 (elcatonin)， 엘레이도신 (eleidosin)， 엡티피바타이드 (eptifibatide), GHRH- II (growth hormone releasing hormone— II)， 고나도레린 (gonadorelin)， 고세레린 (goserelin) , 히스트레린 (histrelin), 류프로레린 (leuprorelin), 라이프레신 (lypressin) , 옥트레오타이드 (octreotide), 옥시토신 (oxytocin)， 피트레신 (pitressin)， 세크레틴 (secretin), 신칼라이드 (sincalide) , 테르리프레신 (ter lipressin) , 티모펜틴 (thymopentin), 티모신 (thymosine) αΐ, 트리프토레린 (triptorelin), 바이발리루딘 (bivalirudin)， 카르베토신 (carbetocin), 사이클로스포린， 액세딘 (exedine) , 란레오타이드 (lanreotide)， LHRH ( luteinizing hormone— releasing hormone) , 나파레린 (nafarelin), 부갑상선 호르몬， 프람린타이드 (pramlintide)， T-20 (enfuvirtide), 타이말파신 (thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함한다.

본 명세서에서 용어 생분해성 고분자 조성물은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 고분자 조성물을 의미하고, 특히 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 바람직하게 이용할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서， 상기 생분해성 고분자 조성물은 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피를리돈， 셀를로오스 폴리머 (cellulose polymer), 텍스트란, 젤라틴， 글리세린, 폴리에틸렌글리콜， 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜， 포비돈， 카보머 (carbomer), 가티검 (gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검 (da瞧 er resin), 렌넷카제인 (rennet casein) , 로커스트콩검 ( locust bean gum) , 미소섬유상셀를로오스 (microf ibr i 1 lated eel lulose) , 사일리움씨드검 (psyllium seed gum), 잔탄검， 아라비노갈락탄 (arabino gal act an), 아라비아검, 알긴산， 젤라틴, 젤란검 (gel lan gum), 카라기난， 카라야검 (karaya gum), 커드란 (curdlan) , 키토산, 키틴， 타라검 (tara gum), 타마린드검 (tamarind gum), 트라가칸스검 (tragacanth gum), 퍼셀레란 (furcelleran), 펙틴 (pectin) 및 풀루란 (pul lulan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 점성물질을포함한다.

본 발명의 생분해성 마이크로니들 패치는 상술한 중공형 마이크로구조체의 제조방법에 있어서， 금속 증착하는 단계， 금속 도금하는 단계 및 솔리드 마이크로구조체를 제거하는 단계를 포함하지 않는 차이점이 있다. 또한 점착성 패치 패드를 기판으로 이용한다는 것과 약물을 추가적으로 포함하는 생체적합성, 생분해성 고분자 물질을 이용한다는 점에서 차이가 있다. 하지만， 점성조성물을 기판 상에 준비하는 단계 및 음압을 인가하는 단계 등의 기본적인 절차는 공통되며， 중복되는 내용에 대하여는 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 생략하도록 하지만, 중복되는 내용에 대하여는 상술한 내용을 참조하여 실시할 수 있다.

【발명의 효과】

본 발명의 특징 및 이점을요약하면 다음과같다:

(a) 본 발명은 음압을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조 방법을 제공한다.

(b) 본 발명은 상술한 방법을 이용하여 제조한 중공형 마이크로구조체를 제공한다. *78(c) 본 발명은 음압을 이용한 생분해성 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공한다.

(d) 본 발명을 이용하면， 기판의 평탄도나 균일도에 관계없이 높은 수율로 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.

(e) 본 발명을 이용하면， 점적되는 점성조성물의 양， 점성조성물의 특성, 음압의 크기， 흡입구의 방향， 또는 흡입구의 위치 등의 조절을 통하여 다양한 형상의 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.

( f ) 본 발명을 이용하면， 비교적 신속하고 간편한 공정으로 원하는 형상 및 디멘견을 갖는 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.

(g) 본 발명을 이용하면， 다수의 흡입구를 동시에 이용하여 다수의 중공형 마이크로구조체를 동시에 제조하거나, 마이크로구조체 패치를 손쉽게 제조하는 것이 가능하다.

【발명의 효과】

본 발명의 특징 및 이점을요약하면 다음과 같다:

(a) 본 발명은 음압을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조 방법을 제공한다.

(b) 본 발명은 상술한 방법을 이용하여 제조한 중공형 마이크로구조체를 제공한다.

(c) 본 발명은 음압을 이용한 생분해성 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공한다.

(d) 본 발명을 이용하면, 기판의 평탄도나 균일도에 관계없이 높은 수율로 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.

(e) 본 발명을 이용하면， 점적되는 점성조성물의 양， 점성조성물의 특성， 음압의 크기, 흡입구의 방향, 또는 흡입구의 위치 등의 조절을 통하여 다양한 형상의 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.

(f ) 본 발명을 이용하면, 비교적 신속하고 간편한 공정으로 원하는 형상 및 디멘견을 갖는중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.

(g) 본 발명을 이용하면， 다수의 흡입구를 동시에 이용하여 다수의 중공형 마이크로구조체를 동시에 제조하거나， 마이크로구조체 패치를 손쉽게 제조하는 것이 가능하다. 【도면의 간단한설명】

도 1 은 주사기 바늘을 기판으로 이용하여 주사기 바늘의 상단부에 점성조성물을 위치시키고， 음압을 이용하여 중공형 마이크로구조체를 제조하는 과정을 나타낸다. 중공 형성을 위해 도금 후 상단부를 절단하는 방법올 이용하였다.

도 2 는 도금 전 솔리드 마이크로구조체의 상단부를 도금되지 않는 물질로 보호하는 과정올 통해 중공을 형성하는 외에 도 1 의 방법과 같은 방법을 이용한중공형 마이크로구조체 제조 과정을나타낸다.

도 3은 평면 기판상에서의 음압을 이용한중공형 마이크로구조체의 제조과정을 나타낸다.

도 4는평면 기판상에서 동시에 복수개의 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있는과정을 나타낸다.

도 5 는 점착제 패치를 기판으로 이용하여， 점착면에 약물을 함유하는 생분해성 고분자 조성물을 준비하고, 이에 음압을 인가하여 생분해성 마이크로니들 패치를 제조할수 있는과정을 나타낸다.

도 6 은 본 발명의 단계 (a)의 점성조성물을 준비하기 위한 점성조성물 토출부와 단계 (b)의 점성조성물에 음압을 인가시키기 위한 흡입부가 인접하여 형성되어 있는 연속 제조 시스템을 통해, 원하는 개수만큼의 솔리드 마이크로구조체를 연속적으로 신속하게 제조할 수 있도록한 제조방법을 나타낸다.

도 ₇ 은 복수의 흡입구를 포함하는 하나의 흡입부를 통해 복수개의 마이크로구조체를성형할수 있는 방법을나타낸다.

도 8 은 층상으로 도포된 ( layered) 점성조성물을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조과정을 나타낸다.

도 9는흡입구의 위치 및 각도의 조절을통해 휘어진 형상의 중공형 마이크로구조체를 제조하는 과정을 나타낸다.

도 10 은 본 발명의 방법들로 제조한 중공형 마이크로구조체를 이용하여 객체 (subject )의 피부 내로 약물을주입하는 과정을나타낸다. 도 11 은 본 발명의 중공형 마이크로구조체에 지속적으로 약물을 공급할수 있는 별도의 약물공급장치와 연결된 것을나타낸다. 도 12 는 본 발명의 중공형 마이크로구조체를 통하여 채취한 신체 유체를 실시간 분석할 수 있는 센서에 연결되어 있는 모식도를 나타내고， 센서에 의해 분석된 데이터는외부로 전송되어 실시간진단이 가능하다. 도 13 은 기판 상에 준비된 점성조성물에 대하여 음압을 인가하여 중공형 마이크로구조체의 몰드가 되는 솔리드 마이크로구조체를 제조한 결과를 나타낸다.

도 14 는 점성조성물에 주사기 바늘을 접촉시키는 방법을 통해 주사기 바늘 상에 점성조성물을 위치시키고， 이에 음압을 인가하여 주사기 바늘 상단부에 솔리드 마이크로구조체를 제조한 결과를 나타낸다. 이에 도금과정을 추가로 진행하여 중공형 주사기 상단부와 연결된 형태의 싱글 타입 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.

도 15 는 점성조성물에 주사기 바늘을 접촉시키는 방법을 통해 주사기 바늘상에 점성조성물을 위치시키고， 이를 통해 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 경우， 주사기 바늘 측면에 점성조성물이 많이 부착되는 결과를 나타낸다.

도 16 은 점성조성물을 미리 주사기 실린더에 주입한 후, 주사기 피스톤을 밀어올림으로써， 주사기 상단부에 점성조성물을 위치시키고, 이에 음압을 인가하여 제조한 솔리드 마이크로구조체를 나타낸다. 주사기 바늘 측면에 점성조성물이 부착되지 않으며， 이를 도금하는 경우 양호한 형태의 중공형 마이크로구조체를 얻을수 있다.

도 17 은 점성 조성물에 음압을 인가하여 인장을 유도하기 전에 점성조성물을 가열하여 더욱 증가된 인장 길이를 유도할 수 있다는 결과를 나타낸다.

도 18 은 전기 방사법을 도입한 음압에 의한 중공형 마이크로구조체의 제조 과정의 모식도를 나타낸다.

도 19 및 도 20 은 흡입관을 이용해 제조한 히알루론산 솔리드 마이크로구조체를 나타낸다. 이를 도금하고 솔리드 마이크로구조체를 제거하는과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 얻을수 있다.

도 21a 및 도 21b 는 흡입관을 이용해 제조한 SU-8 솔리드 마이크로구조체를 나타낸다. 이를 도금하고 솔리드 마이크로구조체를 제거하는 과정을거쳐 중공형 마이크로구조체를 얻을수 있다. 도 22a 및 도 22b 는 흡입관을 이용해 제조한 폴리스티렌 솔리드 마이크로구조체를 나타낸다. 이를 도금하고 솔리드 마이크로구조체를 제거하는 과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 얻을 수 있다. 【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】

이하， 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예 실시예 1: 음압을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조

음압을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조방법을 도 1 에 나타내었다. 일반적으로 사용되는 주사기 바늘을 기판으로 이용하여， 주사기 상단부에 점성 용액을 준비하고, 준비된 점성 조성물에 음압 (negat ive pressure)을 인가 (apply)하여 인장 (extent ion)을 유도하여 성형하였다. 이때 압력강하로 유도된 건조로 인해 점성 조성물의 경화가 동시에 일어났다. 이후 주사기 바늘 상에 형성된 솔리드 마이크로구조체를 도금하였고 상단부의 절단을 통해 중공을 형성하였다. 실시예 2: 솔리드마이크로구조체의 도금 전 상단부 보호를 통한 중공 형성 중공형 마이크로구조체의 제조 과정 중 주사기 바늘 상에 형성된 솔리드 마이크로구조체의 도금 전 상단부를 도금되지 않는 물질로 보호하는 과정을 통해 중공을 형성시키는 것 외에 실시예 1 에서 이용한 방법 그대로 중공형 마이크로구조체를 제조하였다 (참조: 도 2) . 실시예 3: 평면 기판을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조

주사기 바늘을 프레임으로 이용하는 대신에 평면 기판을 이용하는 외에 실시예 1 과 동일한 방법으로 중공형 마이크로구조체를 제조하였다 (참조： 도 3) . 실시예 4: 복수의 중공형 마이크로구조체의 동시 제조

기판 상에 복수 개의 점성 조성물을 준비하고， 복수개의 음압 형성을 위한 흡입부를 통해 복수 개의 점성 조성물에 동시에 음압을 인가하여 줌으로써, 복수 개의 중공형 마이크로구조체를 동시에 제조하였다 (참조: 도 4) . 실시예 5: 생분해성 마이크로니들 패치의 제조

실시예 4 에 있어서， 기판을 점착성 패치 패드로 대체하였고， 점성 조성물로서 약물을 포함하는 생분해성 고분자 조성물을 이용하여， 약물을 포함하는 생분해성 마이크로니들 패치를 제조하였다 (참조: 도 5) . 실시예 6 : 중공형 마이크로구조체의 연속 제작 시스템의 구축

점성 조성물의 토출부와， 점성 조성물에 음압을 인가하기 위한 흡입부를 포함하고， 토출부를 통해 기판 상에 복수개의 점성 조성물을 연속적으로 준비하는 과정에 있어서， 토출부와 함께 이동하는 흡입부를 통해 준비된 점성 조성물에 음압을 인가하는 과정 또한 연속적으로 이루어져 다수의 중공형 마이크로구조체를 연속적으로 제작할 수 있는 시스템을 구축하였다 (참조: 도 6) . 상기 연속 제작 시스템에서 토출부와 흡입부 사이의 간격은 연속적으로 준비된 점성 조성물의 간격과 동일하게 되도록 조정 하였으며, 이 간격은 원하는 목적에 따라 적절히 조정가능하도록 하였다. 실시예 7: 복수의 흡입구를 포함하는 흡입부를 이용한 복수의 중공형 마이크로구조체의 동시 제조

복수의 흡입구를 포함하는 흡입부를 이용하여 복수개의 중공형 마이크로구조체를 동시에 제조하였다 (참조: 도 7) . 실시예 8: 점성 조성물의 층상도포를통한중공형 마이크로구조체의 제조 점성 조성물을 하나의 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있는 양만큼씩 독립적으로 점적하는 방법이 아닌 기판상에 다량의 점성 조성물을 층상으로 도포 ( layered)하는 방법을 통해 점성 조성물을 준비하였다. 도포된 점성 조성물에 대하여 중공형 마이크로구조체를 형성시키고자 하는 위치에 음압을 인가하여 단수 또는 복수의 인장 부위를 갖는 일체형 중공형 마이크로구조체를 제조하였다. 이때 상단부 중공 형성을 위하여 실시예 1 및 실시예 2에서 이용된 방법을그대로 이용하였다 (참조: 도 8) . 실시예 9: 휘어진 형상의 증공형 마이크로구조체의 제조

흡입부를 점성 조성물의 상단에 수직으로 위치시키지 않고， 홉입구의 기을기 및 위치를 조절하여 음압을 인가시키는 외에 실시예 1 과 동일한 방법을 통해 구부러진 형상의 중공형 마이크로구조체를 제조하였다 (참조: 도 9) . 실시예 10: 중공형 마이크로구조체를 이용한 체내 약물 주입

복수개의 중공형 마이크로구조체가 일체형으로 결합된 중공형 마이크로구조체를 상술한 방법에 의해 제조하였고， 이를 이용하여 객체 (subject )의 체내에 약물을 주입하는 실험을 실시하였다 (참조: 도 10) . 중공형 마이크로구조체를 피부에 부착 관통시키고， 체내로 약물이 주입될 수 있도록 마이크로구조체 내부에 대하여 압력을 인가하여， 체내로 삽입된 중공형 마이크로구조체의 상단부 중공을 통해 약물이 주입됨을 확인하였다. 실시예 11: 약물 공급 장치와 연결된 증공형 마이크로구조체를 이용한 약물 주입

상술한 방법에 의해 제조된 중공형 마이크로구조체의 후면에 별도의 약물 공급 장치를 연결하여, 약물이 지속적으로 주입될 수 있도록 하였다 (참조: 도 11) . 실시예 12: 실시간분석 시스템의 구축

상술한 방법에 의해 제조된 중공형 마이크로구조체의 중공부와 연통되어 있거나 (openly) , 필요에 따라 연통시킬 수 있도록 결합된 다양한 센서를 포함하는 실시간 신체 유체 (body f luid) 분석 시스템을 구축하였다 (참조: 도 12) . 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바， 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며， 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서， 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다. 실시예 13: 토출을 통한 점성조성물의 준비 및 마이크로구조체의 제작

PVP 50% (w/v) 용액을 디스펜서를 통해 토출， 점성용액 방울을 기판상에 형성하였다. 그 후 음압을 인가하여 중공형 마이크로구조체의 몰드가 되는 솔리드 마이크로구조체를 형성하였다 (참조: 도 13) . 이를 도금하여 중공형 마이크로니들을 제작할 수 있다. 실시예 14: 주사기 노즐의 접촉에 의한 점성 조성물의 준비 및 중공형 마이크로구조체의 제조

주사기 노즐을 PVP 50% (w/v) 용액에 접촉시켜 방울을 형성하였다. 주사기 노즐 상단부에 준비한 점성조성물에 음압을 인가하여 중공형 마이크로구조체를 제조하기 위한 몰드가 되는 솔리드 마이크로구조체를 형성하였다 (참조: 도 14) . 이 후 도금공정을 통해 중공형 마이크로구조체， 특히 중공형 마이크로니들을 제작할 수 있다. 실시예 15: 주사기 노즐의 분사를 이용한 점성 조성물의 준비 및 중공형 마이크로구조체의 쎄조

23 게이지 주사기 노즐을 SU-8 용액에 접촉시켜 주사기 노즐 상단에 SU-8 방울을 형성한 후 음압을 인가하여 솔리드 마이크로구조체를 제작하였다 (참조: 도 15) . 이를 도금하여 중공형 마이크로구조체를 제조 사용하고자 할때, 노즐 측면에 SU-8 이 묻어 있는 문제가 관찰되었다. 따라서 도 16 과 같이 노즐을 SU-8 을 실린더 내에 주입한 주사기에 결합하고, 피스톤을 밀어서 SU-8 방울을 노즐 상에 위치시켰다. 그 후 음압을 인가하여 솔리드 마이크로구조체를 형성하였다. 그 결과 측면부에 묻는 SU-8 없이 솔리드 마이크로구조체가 제작되었으며， 이를 도금하여 양호한 형태의 중공형 마이크로니들을 제조하는 것이 가능하다 (참조: 도

16) . 실시예 16: 주사기 노즐의 분사를 이용한 점성 조성물의 준비 및 중공형 마이크로구조체의 제조

*118SU-8 에 130 ^° C의 열을 가한 뒤， 프레임 상에 위치시켰고， 4500 li m 내지 7500 μ ιη 길이까지 더욱 길게 인장된 솔리드 마이크로구조체를 얻을 수 있었다. 상기 솔리드 마이크로구조체를 도금함으로써 더욱 긴 중공형 마이크로구조체를 손쉽게 제조할 수 있었다 (도: 17) . 이는 점성조성물을 가열함으로써 용매의 증발 또는 점도 등에 변화를 가져왔기 때문인 것으로 예상된다. 실시예 17: 전기 방사법을 도입한 음압에 의한 중공형 마이크로구조체의 제조

기판상에 준비된 점성조성물에 대하여 전기 방사법을 도입하여 더 가늘고 긴 마이크로구조체를 제조할 수 있는지 시험하였다. 점성조성물이 준비된 기판상에 전압을 가한채로 음압을 인가시켜 고분자용액이 얇은 실의 형태로 인장되도록 하였다 (참조: 도 18) . 이를 통해 원하는 형상으로 조절된 마이크로구조체를 얻을 수 있었다. 실시예 18: 홉입관을 이용한 히알루론산마이크로구조체의 제조

음압 제공 장치로서， 진공펌프 (GS0V-550, 개성과학상사) 가 연결된 흡입관을 이용하였다. 마이크로구조체를 제작할 점성조성물로는 히알루론산 (Hyaluronic acid, Sol iance)을 사용하였다. 히알루론산 (분자량: 29 kDa) 10 g 을 20 ml 의 3 차 증류수에 녹여서 50¾>(w/v) 의 용액으로 만들었다. 유리 기판에 50% 히알루론산의 점성용액 방울 (drop) 을 형성시켰다. 형성한 점성용액 방울을 가열판 (MSH-10H, DAIHAN

Scient i f ic) 위에서 70 ^° C로 가열함과 동시에 상기 흡입관의 흡입구를 점성용액 방을 바로 위에 위치시키고 음압 (20, 000 Pa)을 인가 (apply) 하였다. 점성용액 방을이 음압에 의해 형상이 변화하는 순간， 흡입관을 점성용액 상단 2.5 mm 높이에서 5 mm/sec 속도로 상승시켜 점성용액 방울을 인장시킴으로써 솔리드 마이크로니들의 형상을 성형하였다 (참조: 도 19) . 또한， 흡입관을 점성용액 상단 1.5 mm 높이에서 5 mm/sec 속도로 상승시켜 점성용액 방울을 인장시킴으로써 마이크로니들의 형상을 성형하였다 (참조: 도 20) . 추가적인 금속 도금 및 솔리드 마이크로 구조체 제거 과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 수득할 수 있었다. 실시예 19: 흡입관을 이용한 SU-8 마이크로구조체의 제조

음압 제공 장치로서， 진공펌프 (GS0V-550, 개성과학상사)가 연결된 흡입관을 이용하였다. 마이크로구조체를 제작할 점성조성물로는 SU- 8(Sigma Aldrich)을 사용하였다. 직경 200 금속기등 상에 SU-8 점성용액 방울 (drop)을 형성시켰다. 상기 흡입관의 흡입구를 점성용액 방울 바로 위에 위치시키고 음압 (20,000 Pa)을 인가 (apply) 하였다. 점성용액 방울이 음압에 의해 형상이 변화하는 순간， 흡입관을 점성용액 상단 2.5 mm 높이에서 5 mm/sec 속도로 상승시켜 점성용액 방을을 인장시킴으로써 솔리드 마이크로구조체의 형상을 성형하였다 (참조: 도 21a 및 21b) . 추가적인 금속 도금 및 솔리드 마이크로구조체 제거 과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 수득할 수 있었다. 실시예 20: 홉입관을 이용한 폴리스티렌 마이크로구조체의 제조

음압 제공 장치로서, 진공펌프 (GS0V— 550, 개성과학상사)가 연결된 흡입관을 이용하였다. 마이크로구조체를 제작할 점성조성물로는 폴리스티렌 (PolystyreneKSigma Aldrich)을 사용하였다. 폴리스티렌 1 g 을 가열판 (MSH-10H, DAIHAN Scient i f ic) 위에서 19CTC로 가열하여 점성용액을 형성함과 동시에 상기 흡입관의 흡입구를 점성용액 방을 바로 위에 위치시키고 음압 (20 ,000 Pa)을 인가 (apply) 하였다. 점성용액 방을이 음압에 의해 형상이 변화하는 순간, 흡입관을 점성용액 상단 2.5 mm 높이에서 5 mm/sec 속도로 상승시켜 점성용액 방울을 인장시킴으로써 솔리드 마이크로구조체의 형상을 성형하였다 (참조: 도 22a 및 22b) . 추가적인 금속 도금 및 솔리드 마이크로 구조체 제거 과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 수득할수 있었다.