MODULATORS OF NLRP3 INFLAMMASOME  AND RELATED PRODUCTS AND METHODS  BACKGROUND  Technical Field  The  invention  relates  to modulators  of  NLRP3  inflammasome,  to  products  containing the same, as well as to methods of their  use and preparation.  Description of the Related Art  The NOD‐like receptor protein 3 (NLRP3)  is a key protein that  interacts with,  apoptosis‐associated  speck‐like  protein  (ASC)  and  procaspase‐1  to  form  the  NLRP3  inflammasome. The activation of the NLRP3 inflammasome  produces inflammatory mediators,  such as interleukin‐1β (IL‐1β) and interleukin‐ 18 (IL‐18), thereby contributing to the activation  of  the  innate  immune  system. The dysregulation of  innate  immunity  contributes  to  various  diseases.    The innate immune response protects the host from in vading microorganisms.  The formation of the NLRP3 inflammasome activates cas pase‐1, which leads to the maturation  and secretion of IL‐1β and IL‐18, cleavage of g asdermin‐D and, finally the initiation of cell deat h  via pyroptosis. The system is alerted to the presenc e of the invading microorganism by cytokine  release and is working to resolve the inflammation b y eliminating the infected cells.   However, nonmicrobial compounds of either endogenous o r exogenous origin  are  also  effective  inducers  of NLRP3  ‐dependent  inflammation,  allergic  responses,  or  other  forms of inflammation.  For example, NLRP3 may be i mplicated in Parkinson’s disease and/or  Alzheimer’s disease, suggesting that misfolded, oligo merized or aggregated proteins e.g. alpha‐ synuclein lead to the activation of the NLRP3 inflam masome. Environmental particulates such  as inhaled asbestos and silica also activate the NLR P3 inflammasome, and high levels of IL‐1β  are involved in the development of asbestosis and si licosis, two progressive pulmonary diseases  leading to fibrosis.   Emerging studies have revealed the involvement of inc reased production of IL‐ 1β and IL‐18 by the NLRP3 inflammasome can contri bute to the onset and progression of various  diseases  such  as  neuroinflammation‐related  disorders,  for  example,  brain  infection,  acute  injury, multiple sclerosis, Alzheimer’s disease, and� �neurodegenerative diseases; cardiovascular  diseases, cardiovascular risk reduction, atherosclerosis , type I and type II diabetes and related  complications, inflammatory skin diseases, acne, hidrad enitis suppurativa, asthma, age‐related  macular  degeneration,  or  cancer  related  diseases.    Those  disorders  that  are  immune  or  inflammatory in nature are usually difficult to diagn ose or treat efficiently.      Accordingly, there is a need in the art for compoun ds that modulate the NLRP3  inflammasome  for  the  purpose  of  treating  diseases  in  which  modulation  of  the  NLRP3  inflammasome would be beneficial.    The present  invention  fulfills  these needs and provides other advantages as  evident from the following description.  BRIEF SUMMARY    In an embodiment a compound is provided having struc ture (I):    or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate , solvate or isotope thereof, wherein A, B,  X ₁ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , m, n, and p are as defined herein.  In another embodiment, pharmaceutical compositions are� �provided comprising  a carrier or excipient and a compound having structu re (I), or a pharmaceutically acceptable  salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof.  In  a  further  embodiment,  a  method  is  provided  for  treating  a  NLRP3  inflammasome‐dependent condition by administering to  a subject in need thereof an effective  amount of a compounds of structure (I), or a pharma ceutically acceptable salt, isomer, hydrate,  solvate or  isotope  thereof, or a pharmaceutical composition comprising  the  same.    In  some  embodiments, the NLRP3 inflammasome‐dependent conditio n is a neuroinflammation‐related  disorder or a neurodegenerative disease.  In some em bodiments, NLRP3 inflammasome activity  is modulated such that there is no cardiotoxicity ri sk at physiologically relevant exposures for  NLRP modulatory effect.  DETAILED DESCRIPTION   Definitions  As used herein, the following terms have the meaning  defined below, unless  the context indicates otherwise.  “Modulating” NLRP3 inflammasome means that the com pound interacts with  NLRP3 in a manner such that it blocks its ATPase f unction and the downstream formation of the  NLRP3  inflammasome complex. In the above context, the compo und acts to  inhibit, or block,  activation of the NLRP3 inflammasome and therefore th e compound can also be described as  an inhibitor.  NLRP3 refers to NOD‐Like Receptor Protein 3.  NLRP 3 is a protein‐coding gene,  and an exemplary sequence may be found at https://ww w.uniprot.org/uniprot/Q96P20.  NLRP3  functions  as  an ATPase  that  is  auto‐inhibited under normal  conditions. NLRP3, unlike other  inflammasomes, requires a two step activation process,  which can be triggered by a variety of  pathogen‐associated molecular patterns  (PAMPs) and damage‐associated molecular patterns  (DAMPs).  The first step primes the NLRP3 inflammaso me via recognition of PAMPs, DAMPs, or  pathological species via pattern recognition receptors� �(PRRs) (e.g. Toll‐like receptors). Priming  increases NLRP3, pro‐IL1β, and pro‐IL18 expression . Activation of NLRP3 is triggered by a second  signal, such as ATP, K ⁺  efflux, other cellular stress, or pathological� �species, which leads to ATP  hydrolysis  and  activation  of  the  enzyme.  This  activation  leads  to  oligomerization  of  the  inflammasome complex, resulting in auto‐cleavage and� �activation of caspase‐1. Active caspase‐ 1  then  cleaves pro‐IL1 β  and pro‐IL18. Active  IL1 β  and  IL18  then  are  released  from  the  cell  through a gasdermin D pore, and release of such cyt okines triggers a downstream inflammatory  response and cell death via pyroptosis.  “Effective amount” refers to a quantity of a spe cified agent sufficient to achieve  a desired effect in a subject being treated with th at agent.  Ideally, an effective amount of an  agent is an amount sufficient to inhibit or treat t he disease without causing substantial toxicity  in the subject.  The effective amount of an agent  will be dependent on the subject being treated,  the  severity  of  the  affliction,  and  the  manner  of  administration  of  the  pharmaceutical  composition.    Methods  of  determining  an  effective  amount  of  the  disclosed  compound  sufficient to achieve a desired effect in a subject� �will be understood by those of skill in the art i n  light of this disclosure.  “Alkyl” means a saturated or unsaturated straight� �chain or branched alkyl group  having from 1 to 8 carbon atoms,  in some embodiments from 1 to 6 carbon atoms,  in some  embodiments from 1 to 4 carbon atoms, and in some  embodiments from 1 to 3 carbon atoms.   Examples of saturated straight chain alkyl groups inc lude, but are not limited to, methyl, ethyl,  n‐propyl, n‐butyl, n‐pentyl‐, n‐hexyl, n‐hep tyl, and n‐octyl groups. Examples of branched alkyl   groups  include,  but  are  not  limited  to,  isopropyl,  iso‐butyl,  sec‐butyl,  t‐butyl,  neopentyl,  isopentyl, and 2,2‐dimethylpropyl groups.   “Halo” or “halogen” refers to fluorine, chlo rine, bromine, and iodine.  “Hydroxyl” refers to −OH.  “Cyano” refers to −CN.  “Oxo” refers to the =O substituent.  “Haloalkyl” refers to alkyl as defined above with  one or more hydrogen atoms  replaced with halogen.  Examples of haloalkyl groups� �include, but are not limited to, −CF ₃ ,  −CHF ₂ , and the like.  “Alkoxy" refers to alkyl as defined above joined b y way of an oxygen atom  (i.e., −O−alkyl).  Examples of alkoxy groups incl ude, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n‐ propoxy, n‐butoxy, isopropoxy, sec‐butoxy, tert‐bu toxy, and the like.  "Haloalkoxy" refers to haloalkyl as defined above joi ned by way of an oxygen  atom (i.e., −O−haloalkyl).  Examples of haloalkoxy  groups include, but are not limited to,  −OCF ₃ , and the like.  “Aminyl” refers to –NH ₂ , ‐NHalkyl or N(alkyl) ₂ , wherein alkyl is as defined above.   Examples of amino or aminyl include, but are not li mited to – NH ₂  , ‐NHCH ₃ , –N(CH ₃ ) ₂ , and the  like.  “Alkylsulfonyl” refers  to alkyl as described above  joined by way of a sulfonyl  O (i.e., ‐S(O) ₂ ‐alkyl). Examples of alkylsulfonyl groups inclu de, but are not limited to,  , and  the like.  “Carbocyclyl” or “carbocyclic ring” refers to  a stable, aromatic or non‐aromatic  monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting  solely of carbon and hydrogen atoms,  which may include fused or bridged ring systems, hav ing from three to fifteen carbon atoms,  preferably having  from  three  to  ten carbon atoms, and which  is attached  to  the  rest of  the  molecule by a single bond.  Carbocyclyl includes ary l and cycloalkyl groups.    “Cycloalkyl”  refers  to  non‐aromatic  ring moieties  containing  3  or more  ring  members.  In  some  embodiments,  cycloalkyl  includes  3  to  8  ring  members.  In  some  embodiments,  cycloalkyl  includes  3  to  5  ring  members.  For  example,  cycloalkyl  includes  cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and t he like.   “Aryl”  groups  are  cyclic  aromatic  hydrocarbons  that  do  not  contain  heteroatoms.    Representative  aryl  groups  include,  but  are  not  limited  to,  phenyl,  azulenyl,  heptalenyl, biphenyl, indacenyl, fluorenyl, phenanthreny l, triphenylenyl, pyrenyl, naphthacenyl,  chrysenyl, biphenylenyl, anthracenyl, and naphthyl grou ps.  In some embodiments, aryl groups  contain 6‐14  carbons  in  the  ring portions of  the groups. The  terms  "aryl" and  "aryl groups"  include fused rings wherein at least one ring, but  not necessarily all rings, are aromatic, such as  fused aromatic‐aliphatic ring systems (e.g., indanyl,  tetrahydronaphthyl, and the like).  In one  embodiment, aryl is phenyl or naphthyl, and in anoth er embodiment aryl is phenyl.  “Heterocycle” or “heterocyclyl” or “heterocycl ic  ring”  refers  to aromatic and  non‐aromatic  ring moieties  containing 3 or more  ring members, of which one or more  is a  heteroatom such as, but not limited to, N, O, S, o r P. In some embodiments, heterocyclyl include  3 to 20 ring members, whereas other such groups hav e 3 to 15 ring members. At least one ring  contains a heteroatom, but every ring  in a polycyclic system need not contain a heteroatom .   For example, a dioxolanyl ring and a benzdioxolanyl  ring system  (methylenedioxyphenyl ring  system) are both heterocyclyl groups within the meani ng herein.  Heterocyclyl groups also include fused ring species i ncluding those having fused  aromatic and non‐aromatic groups. A heterocyclyl gro up also includes polycyclic ring systems  containing a heteroatom such as, but not limited to,  quinuclidyl, and also includes heterocyclyl  groups that have substituents, including but not limi ted to alkyl, halo, amino, hydroxy, cyano,  carboxy, nitro, thio, or alkoxy groups, bonded to on e of the ring members. A heterocyclyl group  as defined herein can be a heteroaryl group or a p artially or completely saturated cyclic group  including at  least one  ring heteroatom. Heterocyclyl groups  include, but are not  limited  to,  pyrrolidinyl,  furanyl,  tetrahydrofuranyl,  dioxolanyl,  piperidinyl,  piperazinyl,  morpholinyl,  pyrrolyl,  pyrazolyl,  triazolyl,  tetrazolyl,  oxazolyl,  isoxazolyl,  thiazolyl,  pyridinyl,  thiophenyl,  benzothiophenyl,  benzofuranyl,  dihydrobenzofuranyl,  indolyl,  dihydroindolyl,  azaindolyl,  indazolyl, benzimidazolyl, azabenzimidazolyl, benzoxazoly l, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl,  imidazopyridinyl,  isoxazolopyridinyl,  thianaphthalenyl,  purinyl,  xanthinyl,  adeninyl,  guaninyl,  quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, quinoxal inyl, and quinazolinyl groups.  "Heteroaryl"  refers  to  aromatic  ring  moieties  containing  5  or  more  ring  members, of which, one or more  is a heteroatom  such as, but not  limited  to, N, O, and  S.  Heteroaryl groups include, but are not limited to, g roups such as pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl,  pyridazinyl,  pyrimidyl,  pyrazyl,  pyrazinyl,  pyrimidinyl,  thienyl,  triazolyl,  tetrazolyl,  triazinyl,  thiazolyl,  thiophenyl, oxazolyl,  isoxazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl,  indolyl,  azaindolyl,  indazolyl, benzimidazolyl, azabenzimidazolyl, benzoxazoly l, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl,  imidazopyridinyl,  isoxazolopyridinyl,  thianaphthalenyl,  purinyl,  xanthinyl,  adeninyl,  guaninyl,  quinolinyl,  isoquinolinyl,  tetrahydroquinolinyl,  tetrahydroisoquinolinyl,  quinoxalinyl,  and  quinazolinyl  groups.  The  terms  "heteroaryl"  and  "heteroaryl  groups"  include  fused  ring  compounds  such  as wherein  at  least  one  ring,  but  not  necessarily  all  rings,  are  aromatic,  including tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl,  indolyl, and 2,3‐dihydro indolyl.  "One or more” when referring to substitution can m ean a single substituent,  two substituents, three substituents, and the like, a s appropriate for the compound structure  as understood by a person of skill in the art.   “Isomer”  is  used  herein  to  encompass  all  chiral,  diastereomeric  or  racemic  forms of a structure (also referred to as a stereoi somer, as opposed to a structural or positional  isomer), unless a particular  stereochemistry or  isomeric  form  is  specifically  indicated.   Such  compounds can be enriched or resolved optical isomers  at any or all asymmetric atoms as are  apparent from the depictions, at any degree of enric hment. Both racemic and diastereomeric  mixtures, as well as the individual optical isomers  can be synthesized so as to be substantially  free of  their enantiomeric or diastereomeric partners, and  these are all within  the  scope of  certain embodiments of  the  invention.   The  isomers  resulting  from  the presence of a chiral  center comprise a pair of nonsuperimposable‐isomers  that are called “enantiomers.”   Single  enantiomers of a pure compound are optically active  (i.e., they are capable of rotating the plane  of plane polarized light and designated R or S).  “Isolated  optical  isomer” means  a  compound which  has  been  substantially  purified  from  the  corresponding  optical  isomer(s)  of  the  same  formula.  For  example,  the  isolated isomer may be at least about 80%, at least  80% or at least 85% pure by weight. In other  embodiments, the isolated isomer is at least 90% pur e or at least 98% pure, or at least 99% pure  by weight.  “Substantially enantiomerically or diastereomerically� � pure means  a  level of  enantiomeric  or  diastereomeric  enrichment  of  one  enantiomer  with  respect  to  the  other  enantiomer or diastereomer of at least about 80%, an d more specifically in excess of 80%, 85%,  90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% or 99.9%.  The terms “racemate” and “racemic mixture” ref er to an equal mixture of two  enantiomers. A racemate is labeled “(±)” because� �it is not optically active (i.e., will not rotate  plane‐polarized light in either direction since its� �constituent enantiomers cancel each other out).  All compounds with an asterisk  (*) adjacent  to a  tertiary or quaternary carbon are optically  active  isomers, which may be purified  from  the  respective  racemate and/or  synthesized by  appropriate chiral synthesis.  A “hydrate”  is a compound that exists  in combination with water molecules.  The combination can  include water  in stoichiometric quantities, such as a monohydrate o r a  dihydrate, or can  include water  in  random amounts. As  the  term  is used herein a “hydrate”  refers to a solid form; that is, a compound in a  water solution, while it may be hydrated, is not  a hydrate as the term is used herein.  A  “solvate”  is  similar  to a hydrate except  that a  solvent other  that water  is  present.  For  example, methanol  or  ethanol  can  form  an  “alcoholate”, which  can  again  be  stoichiometric or non‐stoichiometric. As the term  is used herein a “solvate” refers to a solid  form; that is, a compound in a solvent solution, wh ile it may be solvated, is not a solvate as the  term is used herein.  “Isotope”  refers  to atoms with  the  same number of protons but a different  number of neutrons, and an isotope of a compound of  structure (I) includes any such compound  wherein one or more atoms are replaced by an isotop e of that atom. For example, carbon 12,  the most common form of carbon, has six protons and  six neutrons, whereas carbon 13 has six  protons and seven neutrons, and carbon 14 has six p rotons and eight neutrons. Hydrogen has  two stable isotopes, deuterium (one proton and one n eutron) and tritium (one proton and two  neutrons). While fluorine has a number of isotopes,  fluorine‐19 is longest‐lived. Thus, an isotope  of a compound having the structure of structure (I)� �includes, but not limited to, compounds of  structure (I) wherein one or more carbon 12 atoms a re replaced by carbon‐13 and/or carbon‐ 14 atoms, wherein one or more hydrogen atoms are re placed with deuterium and/or tritium,  and/or wherein one or more fluorine atoms are replac ed by fluorine‐19.  “Salt” generally refers to an organic compound, s uch as a carboxylic acid or an  amine,  in  ionic  form,  in combination with a counter  ion. For example, salts  formed between  acids in their anionic form and cations are referred  to as “acid addition salts”. Conversely, salts  formed between bases in the cationic form and anions  are referred to as “base addition salts.”  The  term  “pharmaceutically  acceptable”  refers  an  agent  that  has  been  approved  for  human  consumption  and  is  generally  non‐toxic.  For  example,  the  term  “pharmaceutically  acceptable  salt”  refers  to nontoxic  inorganic or organic  acid  and/or base  addition salts (see, e.g., Lit et al., Salt Selectio n for Basic Drugs, Int. J. Pharm., 33, 201‐217, 1 986)  (incorporated by reference herein).  Pharmaceutically acceptable base addition salts of com pounds of the invention  include, for example, metallic salts  including alkali metal, alkaline earth metal, and tra nsition  metal  salts  such  as,  for  example,  calcium, magnesium,  potassium,  sodium,  and  zinc  salts.  Pharmaceutically  acceptable  base  addition  salts  also  include  organic  salts made  from  basic  amines  such  as,  for  example,  N,N'dibenzylethylenediamine,  chloroprocaine,  choline,  diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N‐methylglu camine), and procaine.  Pharmaceutically  acceptable  acid  addition  salts  may  be  prepared  from  an  inorganic  acid  or  from  an  organic  acid.  Examples  of  inorganic  acids  include  hydrochloric,  hydrobromic, hydriodic, nitric,  carbonic,  sulfuric,  and phosphoric  acids. Appropriate organic  acids may be selected from aliphatic, cycloaliphatic,� �aromatic, aromatic aliphatic, heterocyclic,  carboxylic,  and  sulfonic  classes  of  organic  acids,  examples  of which  include  formic,  acetic,  propionic, succinic, glycolic, gluconic,  lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, glucuronic,� �maleic,  fumaric,  pyruvic,  aspartic,  glutamic,  benzoic,  anthranilic,  4‐hydroxybenzoic,  phenylacetic,  mandelic,  hippuric,  malonic,  oxalic,  embonic  (pamoic),  methanesulfonic,  ethanesulfonic,  benzenesulfonic,  panthothenic,  trifluoromethanesulfonic,  2‐hydroxyethanesulfonic,  p‐ toluenesulfonic, sulfanilic, cyclohexylaminosulfonic, ste aric, alginic, βhydroxybutyric, salicylic,  galactaric, and galacturonic acid.  The  compounds  of  the  disclosure  (i.e.,  compounds  of  structure  (I)  and  embodiments  thereof), or  their pharmaceutically acceptable  salts may  contain one or more  centers of geometric asymmetry and may  thus give rise  to enantiomers, diastereomers, and  other stereoisomeric forms that are defined,  in terms of absolute stereochemistry, as (R)‐ or  (S)‐ or, as (D)‐ or (L)‐ for amino acids. Emb odiments thus include all such possible isomers, as  well as their racemic and optically pure forms. Opti cally active (+) and (‐), (R)‐ and (S)‐, or ( D)‐ and  (L)‐  isomers  may  be  prepared  using  chiral  synthons  or  chiral  reagents,  or  resolved  using  conventional  techniques,  for  example,  chromatography  and  fractional  crystallization.  Conventional techniques for the preparation/isolation o f individual enantiomers include chiral  synthesis from a suitable optically pure precursor or  resolution of the racemate (or the racemate  of a salt or derivative) using, for example, chiral� �high pressure liquid chromatography (HPLC).  When  the  compounds  described  herein  contain  olefinic  double  bonds  or  other  centers  of  geometric  asymmetry,  and  unless  specified  otherwise,  it  is  intended  that  the  compounds  include both E and Z geometric isomers. Likewise, al l tautomeric forms are also included.  Although  pharmaceutically  unacceptable  salts  are  not  generally  useful  as  medicaments,  such  salts may  be  useful,  for  example  as  intermediates  in  the  synthesis  of  compounds  having  the  structure  of  Formula  I,  for  example  in  their  purification  by  recrystallization.  As used herein, the phrase “NLRP3 inflammasome depe ndent condition” means  a condition wherein modulating NLRP3 provides a medic al benefit to the patient or subject.     In  some  embodiments,  the  NLRP3  inflammasome  dependent  condition  is  inflammation, an  inflammatory disease, an  immune disease, cancer,  infections  including viral  infections,  central  nervous  system  diseases,  metabolic  diseases,  cardiovascular  diseases,  respiratory diseases, liver diseases, renal diseases,  ocular diseases, skin diseases, psychological  diseases or blood diseases.    In  one  embodiment,  the  NLRP3  inflammasome  dependent  condition  is  neuroinflammation‐related disorders or neurodegenerativ e diseases.  In  one  embodiment,  the  invention  provides  a method  for  inhibiting NLRP3  inflammasome with an effective amount of a pharmaceut ical composition as described herein.    In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition by administering to a  subject in need thereof an effective  amount of a pharmaceutical composition as described h erein.    In certain embodiments,  the  NLRP3  inflammasome  dependent  condition  is  a  neuroinflammation‐related  disorder(s)  or  a  neurodegenerative disease(s).  As used herein  the phrase  “inflammation”  refers  to  inflammation,  including  inflammation  occurring  as  a  result  of  an  inflammatory  disorder,  e.g.  an  autoinflammatory  disease,  inflammation occurring as a symptom of a non‐inflam matory disorder,  inflammation  occurring as a result of infection, or inflammation  secondary to trauma, injury or autoimmunity.  Examples of  inflammation that may be treated or prevented  include  inflammatory responses  occurring in connection with, or as a result of:  (a)  a  skin  condition  such  as  contact  hypersensitivity,  bullous  pemphigoid,  sunburn,  psoriasis,  atopical  dermatitis,  contact  dermatitis,  allergic  contact  dermatitis,  seborrhoetic  dermatitis,  lichen  planus,  scleroderma,  pemphigus,  epidermolysis  bullosa,  urticaria, erythemas, or alopecia;  (b) a joint condition such as osteoarthritis, systemi c juvenile idiopathic arthritis,  adult‐onset  Still's  disease,  relapsing  polychondritis,  rheumatoid  arthritis,  juvenile  chronic  arthritis,  crystal  induced  arthropathy  (e.g.  pseudo‐gout,  gout),  or  a  seronegative  spondyloarthropathy (e.g. ankylosing spondylitis, psoria tic arthritis or Reiter's disease);  (c) a muscular condition such as polymyositis or mya sthenia gravis;  (d)  a  gastrointestinal  tract  condition  such  as  inflammatory  bowel  disease  (including  Crohn's  disease  and  ulcerative  colitis),  gastric  ulcer,  coeliac  disease,  proctitis,  pancreatitis, eosinopilic gastro‐enteritis, mastocytosi s, antiphospholipid syndrome, or a food‐ related allergy which may have effects remote from t he gut (e.g., migraine, rhinitis or eczema);  (e)  a  respiratory  system  condition  such  as  chronic  obstructive  pulmonary  disease  (COPD), asthma  (including bronchial, allergic,  intrinsic, extrinsic or dust asthma, and  particularly  chronic  or  inveterate  asthma,  such  as  late  asthma  and  airways  hyper‐ responsiveness), bronchitis, rhinitis  (including acute rhinitis, allergic rhinitis, atrophic� �rhinitis,  chronic rhinitis, rhinitis caseosa, hypertrophic rhinit is, rhinitis pumlenta, rhinitis sicca, rhinitis  medicamentosa, membranous rhinitis, seasonal rhinitis e .g. hay fever, and vasomotor rhinitis),  sinusitis,  idiopathic  pulmonary  fibrosis  (IPF),  sarcoidosis,  farmer's  lung,  silicosis,  asbestosis,  adult  respiratory  distress  syndrome,  hypersensitivity  pneumonitis,  or  idiopathic  interstitial  pneumonia;  (f) a vascular condition such as atherosclerosis, Beh cet's disease, vasculitides,  or Wegener's granulomatosis;  (g) an  immune condition, e.g. autoimmune condition, such as  systemic  lupus  erythematosus  (SLE),  Sjogren's  syndrome,  systemic  sclerosis, Hashimoto's  thyroiditis,  type  I  diabetes, idiopathic thrombocytopenia purpura, or Grave s disease;  (h)  an  ocular  condition  such  as  uveitis,  allergic  conjunctivitis,  or  vernal  conjunctivitis;  (i) a nervous condition such as multiple sclerosis o r encephalomyelitis;  (j)  an  infection  or  infection‐related  condition,  such  as  Acquired  Immunodeficiency  Syndrome  (AIDS),  acute  or  chronic  bacterial  infection,  acute  or  chronic  parasitic infection, acute or chronic viral infection,  acute or chronic fungal infection, meningitis,  hepatitis (A, B or C, or other viral hepatitis), pe ritonitis, pneumonia, epiglottitis, malaria, dengue  hemorrhagic  fever,  leishmaniasis,  streptococcal  myositis,  Mycobacterium  tuberculosis,  Mycobacterium  avium  intracellulare,  Pneumocystis  carinii  pneumonia,  orchitis/epidydimitis,  legionella, Lyme disease, influenza A, Epstein Barr v irus, viral encephalitis/aseptic meningitis, or  pelvic inflammatory disease;  (k)  a  renal  condition  such  as  mesangial  proliferative  glomerulonephritis,  nephrotic syndrome, nephritis, glomerular nephritis, ac ute renal  failure, uremia, or nephritic  syndrome;  (l) a lymphatic condition such as Castleman's disease ;  (m)  a  condition  of,  or  involving,  the  immune  system,  such  as  hyper  IgE  syndrome,  lepromatous  leprosy, familial hemophagocytic  lymphohistiocytosis, or graft versus  host disease;  (n)  a  hepatic  condition  such  as  chronic  active  hepatitis,  non‐alcoholic  steatohepatitis  (NASH),  alcohol‐induced  hepatitis,  non‐alcoholic  fatty  liver  disease  (NAFLD),  alcoholic fatty liver disease (AFLD), alcoholic steato hepatitis (ASH) or primary biliary cirrhosis;  (o) a cancer, including those cancers listed herein  below;  (p) a burn, wound, trauma, hemorrhage or stroke;  (q) radiation exposure; and/or  (r) obesity; and/or  (s) pain such as inflammatory hyperalgesia.   As  used  herein  the  phrase  “an  inflammatory  disease” means  for  example,  inflammation  occurring  as  a  result  of  an  inflammatory  disorder,  e.g.  an  autoinflammatory  disease,  such  as  cryopyrin‐associated  periodic  syndromes  (CAPS),  Muckle‐Wells  syndrome  (MWS), familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS),� �familial Mediterranean fever (FMF),  neonatal  onset  multisystem  inflammatory  disease  (NOMID),  Majeed  syndrome,  pyogenic  arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome (PAP A), adult‐onset Still's disease (AOSD),  haploinsufficiency of A20  (HA20), pediatric granulomatous arthritis  (PGA), PLCG2‐associated  antibody deficiency and  immune dysregulation  (PLAID), PLCG2‐associated autoinflammatory,  antibody deficiency and  immune dysregulation  (APLAID), or  sideroblastic anemia with B‐cell  immunodeficiency, periodic fevers and developmental del ay (SIFD).   As  used  herein  the  phrase  “an  immune  disease” means  for  example,  auto‐ immune  diseases,  such  as  acute  disseminated  encephalitis,  Addison's  disease,  ankylosing  spondylitis,  antiphospholipid  antibody  syndrome  (APS),  anti‐synthetase  syndrome,  aplastic  anemia, autoimmune adrenalitis, autoimmune hepatitis, a utoimmune oophoritis, autoimmune  polyglandular failure, autoimmune thyroiditis, Coeliac  disease, Crohn's disease, type 1 diabetes  (T1D), Goodpasture's syndrome, Graves' disease, Guillai n‐Barre syndrome (GBS), Hashimoto's  disease,  idiopathic  thrombocytopenic  purpura,  Kawasaki's  disease,  lupus  erythematosus  including  systemic  lupus  erythematosus  (SLE),  multiple  sclerosis  (MS)  including  primary  progressive multiple  sclerosis  (PPMS),  secondary  progressive multiple  sclerosis  (SPMS)  and  relapsing  remitting  multiple  sclerosis  (RRMS),  myasthenia  gravis,  opsoclonus  myoclonus  syndrome (OMS), optic neuritis, Ord's thyroiditis, pem phigus, pernicious anemia, polyarthritis,  primary biliary cirrhosis, rheumatoid arthritis (RA),  psoriatic arthritis, juvenile idiopathic arthritis  or Still's disease,  refractory gouty arthritis, Reiter's  syndrome, Sjogren's  syndrome,  systemic  sclerosis a systemic connective  tissue disorder, Takayasu's arteritis,  temporal arteritis, warm  autoimmune  hemolytic  anemia,  Wegener's  granulomatosis,  alopecia  universalis,  Beliefs  disease,  Chagas'  disease,  dysautonomia,  endometriosis,  hidradenitis  suppurativa  (HS),  interstitial  cystitis,  neuromyotonia,  psoriasis,  sarcoidosis,  scleroderma,  ulcerative  colitis,  Schnitzler  syndrome, macrophage  activation  syndrome,  Blau  syndrome,  giant  cell  arteritis,  vitiligo or vulvodynia.    As used herein the phrase “cancer” means for exa mple, lung cancer, renal cell  carcinoma,  non‐small  cell  lung  carcinoma  (NSCLC),  Langerhans  cell  histiocytosis  (LCH),  myeloproliferative  neoplasm  (MPN),  pancreatic  cancer,  gastric  cancer,  myelodysplastic  syndrome  (MDS),  leukemia  including  acute  lymphocytic  leukemia  (ALL)  and  acute myeloid  leukemia (AML), promyelocytic leukemia (APML, or APL),  adrenal cancer, anal cancer, basal and  squamous cell skin cancer, bile duct cancer, bladder� �cancer, bone cancer, brain and spinal cord  tumors, breast  cancer,  cervical  cancer,  chronic  lymphocytic  leukemia  (CLL),  chronic myeloid  leukemia  (CML),  chronic myelomonocytic  leukemia  (CMML),  colorectal  cancer,  endometrial  cancer,  esophagus  cancer,  Ewing  family  of  tumors,  eye  cancer,  gallbladder  cancer,  gastrointestinal  carcinoid  tumors,  gastrointestinal  stromal  tumor  (GIST),  gestational  trophoblastic disease, glioma, Hodgkin lymphoma, Kaposi  sarcoma, kidney cancer, laryngeal and  hypopharyngeal cancer, liver cancer, lung carcinoid tu mor, lymphoma including cutaneous T cell  lymphoma, malignant mesothelioma, melanoma skin cancer,  Merkel cell skin cancer, multiple  myeloma, nasal cavity and paranasal sinuses cancer, n asopharyngeal cancer, neuroblastoma,  non‐Hodgkin  lymphoma,  non‐small  cell  lung  cancer,  oral  cavity  and  oropharyngeal  cancer,  osteosarcoma, ovarian cancer, penile cancer, pituitary� �tumors, prostate cancer, retinoblastoma,  rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, skin cancer,  small cell  lung cancer, small  intestine  cancer, soft tissue sarcoma, stomach cancer, testicula r cancer, thymus cancer, thyroid cancer  including  anaplastic  thyroid  cancer,  uterine  sarcoma,  vaginal  cancer,  vulvar  cancer,  Waldenstrom macroglobulinemia, and Wilms tumor.   As  used  herein  the  phrase  “infections  including  viral  infections” means  for  example,  viral  infections  (e.g.  from  influenza  virus,  human  immunodeficiency  virus  (HIV),  alphavirus (such as Chikungunya and Ross River virus) , flaviviruses (such as Dengue virus and  Zika virus), herpes viruses (such as Epstein Barr Vi rus, cytomegalovirus, Varicella‐zoster virus,  and KSHV), poxviruses  (such as vaccinia virus  (Modified vaccinia virus Ankara) and Myxoma  virus), adenoviruses (such as Adenovirus 5), or papil lomavirus), bacterial  infections (e.g. from  Staphylococcus  aureus,  Helicobacter  pylori,  Bacillus  anthracis,  Bordetella  pertussis,  Burkholderia  pseudomallei,  Corynebacterium  diphtheriae,  Clostridium  tetani,  Clostridium  botulinum,  Streptococcus  pneumoniae,  Streptococcus  pyogenes,  Listeria  monocytogenes,  Hemophilus  influenzae,  Pasteurella  multicida,  Shigella  dysenteriae,  Mycobacterium  tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumonia e, Mycoplasma hominis, Neisseria  meningitidis,  Neisseria  gonorrhoeae,  Rickettsia,  Legionella  pneumophila,  Klebsiella  pneumoniae,  Pseudomonas  aeruginosa,  Propionibacterium  acnes,  Treponema  pallidum,  Chlamydia  trachomatis, Vibrio  cholerae,  Salmonella  typhimurium,  Salmonella  typhi, Borrelia  burgdorferi  or  Yersinia  pestis),  fungal  infections  (e.g.  from  Candida  or  Aspergillus  species),  protozoan  infections  (e.g.  from  Plasmodium,  Babesia,  Giardia,  Entamoeba,  Leishmania  or  Trypanosomes),  helminth  infections  (e.g.  from  Schistosoma,  roundworms,  tapeworms  or  flukes), and prion infections.   As  used  herein  the  phrase  “central  nervous  system  diseases”  means  for  example, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Fron totemporal dementia, dementia, motor  neuron  disease,  Huntington's  disease,  cerebral  malaria,  brain  injury  from  pneumococcal  meningitis, intracranial aneurysms, traumatic brain inj ury, multiple sclerosis, and amyotrophic  lateral sclerosis.   As  used  herein  the  phrase  “neuroinflammation‐related  diseases” means  for  example,  multiple  sclerosis,  brain  infection,  acute  injury,  neurodegenerative  disease,  Parkinson’s disease or Alzheimer’s disease.   As used herein  the phrase “neurodegenerative disease” means  for example,  Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, multiple  sclerosis, or amyotrophic lateral sclerosis.   In  one  embodiment,  neurodegenerative  diseases  are  characterized  by  deep  involvement of cell mediating neuroinflammatory process es.   As used herein  the phrase  “metabolic diseases” means  for  example,  type 2  diabetes (T2D), atherosclerosis, obesity, gout, and ps eudo‐gout.   As  used  herein  the  phrase  “cardiovascular  diseases”  means  for  example,  hypertension, ischemia, reperfusion injury including po st‐MI ischemic reperfusion injury, stroke  including  ischemic stroke, transient  ischemic attack, myocardial  infarction  including recurrent  myocardial  infarction, heart  failure  including  congestive heart  failure  and heart  failure with  preserved  ejection  fraction,  embolism,  aneurysms  including  abdominal  aortic  aneurysm,  cardiovascular risk reduction (CvRR), and pericarditis� �including Dressler's syndrome.   As used herein the phrase “respiratory diseases”  means for example, chronic  obstructive pulmonary disorder (COPD), asthma such as� �allergic asthma and steroid‐resistant  asthma, asbestosis, silicosis, nanoparticle induced inf lammation, cystic fibrosis, and idiopathic  pulmonary fibrosis.   As used herein  the phrase “liver diseases” means  for example, non‐alcoholic  fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohep atitis (NASH) including advanced fibrosis  stages F3 and F4, alcoholic fatty liver disease (AFL D), and alcoholic steatohepatitis (ASH).   As used herein the phrase “renal diseases” means� �for example, acute kidney  disease,  hyperoxaluria,  chronic  kidney  disease,  oxalate  nephropathy,  nephrocalcinosis,  glomerulonephritis, and diabetic nephropathy;  As used herein the phrase “ocular diseases” means  for example, diseases of the  ocular  epithelium,  age‐related macular  degeneration  (AMD)  (dry  and wet),  uveitis,  corneal  infection, diabetic retinopathy, optic nerve damage, d ry eye, and glaucoma.   As used herein the phrase “skin diseases” means  for example, dermatitis such  as  contact  dermatitis  and  atopic  dermatitis,  contact  hypersensitivity,  sunburn,  skin  lesions,  hidradenitis suppurativa (HS), other cyst‐causing ski n diseases, and acne conglobate.   As  used  herein  the  phrase  “psychological  diseases”  means  for  example,  depression, and psychological stress.   As  used  herein  the  phrase  “blood  diseases” means  for  example,  sickle  cell  disease.      As used herein, the term “administration” refers  to providing a compound, or a  pharmaceutical composition comprising the compound as  described herein.  The compound or  composition can be administered by another person to� �the subject or it can be self‐administered  by  the subject.   Non‐limiting examples of  routes of administration are oral, parenteral  (e.g.,  intravenous), or topical.  As used herein, the term “treatment” refers to a n intervention that ameliorates  a sign or symptom of a disease or pathological cond ition.  As used herein, the terms “treatment”,  “treat” and “treating,” with  reference  to a disease, pathological condition or  symptom, also  refers  to  any  observable  beneficial  effect  of  the  treatment.    The  beneficial  effect  can  be  evidenced, for example, by a delayed onset of clinic al symptoms of the disease in a susceptible  subject,  a  reduction  in  severity  of  some  or  all  clinical  symptoms  of  the  disease,  a  slower  progression  of  the  disease,  a  reduction  in  the  number  of  relapses  of  the  disease,  an  improvement  in  the overall health or well‐being of  the subject, or by other parameters well  known  in  the  art  that  are  specific  to  the  particular  disease.   A  prophylactic  treatment  is  a  treatment administered to a subject who does not exh ibit signs of a disease or exhibits only  early  signs,  for  the  purpose  of  decreasing  the  risk  of  developing  pathology.   A  therapeutic  treatment  is a treatment administered to a subject after signs  and symptoms of the disease  have developed.  As used herein, the term “subject” refers to an� �animal (e.g., a mammal, such as  a human).  A subject to be treated according to th e methods described herein may be one who  has been diagnosed with a NLRP3 inflammasome dependen t condition, such as inflammation,  an  inflammatory  disease,  an  immune  disease,  cancer,  infections  including  viral  infections;  central  nervous  system  diseases,  metabolic  diseases,  cardiovascular  diseases,  respiratory  diseases, liver diseases, renal diseases, ocular disea ses, skin diseases, psychological diseases or  blood diseases.    Diagnosis may be performed by any method or techniqu e known in the art.  One  skilled in the art will understand that a subject t o be treated according to the present disclosure  may have been subjected to standard tests or may ha ve been identified, without examination,  as one at risk due to the presence of one or more  risk factors associated with the disease or  condition.  The term “patient” may be used inter changeably with the term “subject.”  A subject  may refer to an adult or pediatric subject.       As  detailed  above,  the  present  disclosure  provides  compounds  showing  significant  activity  as  NLRP3  inflammasome  antagonists  (i.e.,  as  NLRP3  inflammasome  inhibitors).   Accordingly, in some embodiments a compound is provid ed having structure (A):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  ring A forms a fused 5‐membered carbocyclic or het erocyclic ring optionally substituted  by one or more R ₄ ;  ring B is piperidinyl or an aryl ring;  X ₁  is CR _a R _b , NR ₄ , or O;  R _a  and R _b  are each independently H or alkyl;  R ₁  is halo;  R ₂  is halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy, ha loalkoxy, or cycloalkyl;  R ₃  is H, cycloalkyl, or alkyl optionally substitu ted with one or more R _3’ ;  R _3’  is OH, halo, alkoxy, aminyl, alkylsulfonyl, cy cloalkyl, aryl, or heterocyclyl;  each R ₄  is independently H, halo, or alkyl, or when  attached to a carbon atom, two R ₄   may join together to form oxo;  m is 0‐5;  n is 0‐4;   p is 0‐2; and  q is 1 or 2.  In some embodiments a compound is provided having st ructure (I):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  ring A forms a fused 5‐membered carbocyclic or het erocyclic ring optionally substituted  by one or more R ₄ ;  ring B is an aryl ring;  X ₁  is CR _a R _b , NR ₄ , or O;  R _a  and R _b  are each independently H or alkyl;  R ₁  is halo;  R ₂  is halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy, ha loalkoxy, or cycloalkyl;  R ₃  is H, cycloalkyl, or alkyl optionally substitu ted with one or more R _3’ ;  R _3’  is OH, halo, or cycloalkyl;  each R ₄  is independently H or alkyl, or when attached  to a carbon atom, two R ₄  may join  together to form oxo;  m is 0‐4;  n is 0‐4; and  p is 0‐2.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (I):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  ring A forms a fused 5‐membered carbocyclic or het erocyclic ring optionally substituted  by one or more R ₄ ;  ring B is an aryl ring;  X ₁  is CR _a R _b , NR ₄ , or O;  R _a  and R _b  are each independently H or alkyl;  R ₁  is halo;  R ₂  is halo, OH, alkyl, or haloalkyl;  R ₃  is alkyl;  each R ₄  is independently H or alkyl, or when attached  to a carbon atom, two R ₄  may join  together to form oxo;  m is 0‐2;  n is 0‐2; and  p is 1.    In other embodiments, a compound is provided having  structure (Ia):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein A, B, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (Ib):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein A, B, R ₁ , R ₂ , R ₃ , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (Ic):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein A, B, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.   In some embodiments, a compound is provided wherein   has one of  the following structures: 

  In some embodiments, a compound is provided wherein   has one of  the following structures:    f  the following structures:  In some embodiments, a compound is provided wherein   has one of  the following structures:  In some embodiments, a compound is provided wherein  B is piperidinyl.   In some embodiments, a compound is provided having s tructure (I’):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  ring A forms a fused 5‐membered carbocyclic or het erocyclic ring optionally substituted  by one or more R ₄ ;  X ₁  is CR _a R _b , NR ₄ , or O;  R _a  and R _b  are each independently H or alkyl;  R ₁  is halo;  R ₂  is halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy, ha loalkoxy, or cycloalkyl;  R ₃  is H, cycloalkyl, or alkyl optionally substitu ted with one or more R _3’ ;  R _3’  is OH, halo, or cycloalkyl;  each R ₄  is independently H or alkyl, or when attached  to a carbon atom, two R ₄  may join  together to form oxo;  m is 0‐4;  n is 0‐4; and  p is 0‐2.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (I’):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  ring A forms a fused 5‐membered carbocyclic or het erocyclic ring optionally substituted  by one or more R ₄ ;  X ₁  is CR _a R _b , NR ₄ , or O;  R _a  and R _b  are each independently H or alkyl;  R ₁  is halo;  R ₂  is halo, OH, alkyl, or haloalkyl;  R ₃  is alkyl;  each R ₄  is independently H or alkyl, or when attached  to a carbon atom, two R ₄  may join  together to form oxo;  m is 0‐2;  n is 0‐2; and  p is 1.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (I’a):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein A, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In further embodiments, a compound is provided having  structure (I’b):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein A, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In yet other embodiments, a compound is provided hav ing structure (I’c):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein A, B, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.   In some embodiments, a compound is provided having s tructure (I’’):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  ring A forms a fused 5‐membered carbocyclic or het erocyclic ring optionally substituted  by one or more R ₄ ;  X ₁  is CR _a R _b , NR ₄ , or O;  X ₅  is CR ₅  or N;  R _a  and R _b  are each independently H or alkyl;  R ₁  is halo;  R ₃  is H, cycloalkyl, or alkyl optionally substitu ted with one or more R _3’ ;  R _3’  is OH, halo, or cycloalkyl;  each R ₄  is independently H or alkyl, or when attached  to a carbon atom, two R ₄  may join  together to form oxo;  R ₅  is H, halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  haloalkoxy, or cycloalkyl;  R ₆  is H, halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  haloalkoxy, or cycloalkyl;  R ₇  is H, halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  haloalkoxy, or cycloalkyl;  R ₈  is H, halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  haloalkoxy, or cycloalkyl;  R ₉  is H, halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  haloalkoxy, or cycloalkyl;  n is 0‐4; and  p is 0‐2.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (I’’):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  ring A forms a fused 5‐membered heterocyclic ring  comprising nitrogen and optionally  substituted by one or more R ₄ ; and  R ₇  is CN.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (I’’a):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  ring A  forms a  fused 5‐membered heterocyclic  ring optionally  substituted by one or  more R ₄ ;  X ₅  is CR ₅  or N;  R ₃  is H, cycloalkyl, or alkyl optionally substitu ted with one or more R _3’ ;  R _3’  is OH, halo, or cycloalkyl;  each R ₄  is independently H or alkyl, or when attached  to a carbon atom, two R ₄  may join  together to form oxo;  R ₅  is H, halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  haloalkoxy, or cycloalkyl;  R ₆  is H, halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  haloalkoxy, or cycloalkyl;  R ₇  is H, halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  haloalkoxy, or cycloalkyl;  R ₈  is H, halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  haloalkoxy, or cycloalkyl; and  R ₉  is H, halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  haloalkoxy, or cycloalkyl.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (I’’a):    (I’’a)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  ring A forms a fused 5‐membered heterocyclic ring  comprising nitrogen and  optionally substituted by one or more R ₄ ;  X ₅  is CR ₅ ;   R ₇  is CN.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (I’’a):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  ring A forms a fused 5‐membered heterocyclic ring  comprising nitrogen and  optionally substituted by one or more R ₄ ;  X ₅  is CR ₅ ; and  R ₅  is H, halo, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy, hal oalkoxy, or cycloalkyl;  R ₇  is CN; and  R ₉  is H, halo, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy, hal oalkoxy, or cycloalkyl.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (I’’a):     or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  X ₅  is N; and  R ₇  is CN or haloalkyl.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (I’’a):     or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  X ₅  is N;   R ₅  is H, halo, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy, hal oalkoxy, or cycloalkyl;  R ₇  is CN or haloalkyl; and  R ₉  is H, halo, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy, hal oalkoxy, or cycloalkyl.    In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered carbocyclic  ring.  In other embodiments, a  compound  is provided wherein  ring A  forms a fused 5‐membered heterocyclic ring. In cert ain embodiments, a compound is provided  wherein ring A forms a fused 5‐membered ring havin g one of the following structures: 

.  In yet other embodiments, a compound  is provided wherein ring A  forms a  fused 5‐ membered ring having one of the following structures:  

.  In  further  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  ring A  forms  a  fused  5‐ membered ring having one of the following structures:   .  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered ring having one of the following structures:  

.    In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered ring having one of the following structures:  

.  In yet other embodiments, a compound  is provided wherein ring A  forms a  fused 5‐ membered ring having one of the following structures:  

.  In yet other embodiments, a compound is provided hav ing structure (I’):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein  ring A  forms a  fused 5‐membered carbocyclic  ring optionally  substituted by one or  more R ₄  and wherein A, X ₁ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , m, n, and p are as defined herein. In some  embodiments,  a compound  is provided wherein ring A forms a fused 5‐membere d non‐aromatic carbocyclic  ring.   In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered carbocyclic ring having the following structu re:  .  In  certain  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered carbocyclic ring having the following structu re:  .  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered carbocyclic ring having the following structu re:  .  In  certain  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered carbocyclic ring having the following structu re:  .  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered carbocyclic ring having the following structu re:  .  In  certain  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered carbocyclic ring having the following structu re:  .  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (I’):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein ring A forms a fused 5‐membered heterocycli c ring and wherein A, X ₁ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , m, n,  and p are as defined herein.  In certain embodiment s, a compound is provided wherein ring A  forms  a  fused  5‐membered  heterocyclic  ring  comprising  1‐3  nitrogen  atoms  optionally  substituted by one or more R ₄ . In certain embodiments, a compound is provide d wherein ring A  forms a fused 5‐membered heterocyclic ring optionall y substituted by one or more R ₄ , wherein  the heteroatoms consist of 1‐3 nitrogen atoms. In  some embodiments, a compound is provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐membered  heterocyclic  ring  having  one  of  the  following  structures:  .  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:   

  .  In yet other embodiments, a compound  is provided wherein ring A  forms a  fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures: 

.  In additional embodiments, a compound  is provided wherein ring A forms a fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .  In  further  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  ring A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures: 

  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures: 

.  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  . In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .   In some embodiments, a compound is provided having s tructure (I’):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein  ring A  forms a  fused 5‐membered heterocyclic  ring comprising at  least one oxygen  atom optionally substituted by one or more R ₄  wherein A, X ₁ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , m, n, and p are as defined  herein.  In  certain  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring optionally substituted by o ne or more R ₄ , wherein the heteroatoms  comprise oxygen and nitrogen atoms. In certain embodi ments, a compound is provided wherein  ring A forms a fused 5‐membered heterocyclic ring  optionally substituted by one or more R ₄ ,  wherein  the heteroatoms  consist of oxygen and nitrogen atoms.  In  certain embodiments, a  compound is provided wherein ring A forms a fused 5 ‐membered heterocyclic ring optionally  substituted by one or more R ₄ , wherein the heteroatoms consist of 1 nitrogen  atom and 1‐2  oxygen atoms. In certain embodiments, a compound is  provided wherein ring A forms a fused  5‐membered  heterocyclic  ring  optionally  substituted  by  one  or  more  R ₄ ,  wherein  the  heteroatoms  consist of  1‐2 oxygen  atoms.  In  some  embodiments,  a  compound  is provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐membered  heterocyclic  ring  having  one  of  the  following  structures:  .  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:    In yet other embodiments, a compound  is provided wherein ring A  forms a  fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .  In additional embodiments, a compound  is provided wherein ring A forms a fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .  In yet other embodiments, a compound  is provided wherein ring A  forms a  fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .  In additional embodiments, a compound  is provided wherein ring A forms a fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .  In yet other embodiments, a compound  is provided wherein ring A  forms a  fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .  In additional embodiments, a compound  is provided wherein ring A forms a fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .  In  further  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  ring A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (I’):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein ring A forms a fused 5‐membered heterocycli c ring comprising at least one sulfur atom  optionally substituted by one or more R ₄  wherein A, X ₁ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , m, n, and p are as defined  herein.  In  certain  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring optionally substituted by o ne or more R ₄ , wherein the heteroatoms  comprise sulfur and nitrogen atoms. In certain embodi ments, a compound is provided wherein  ring A forms a fused 5‐membered heterocyclic ring  optionally substituted by one or more R ₄ ,  wherein  the  heteroatoms  consist  of  sulfur  and  nitrogen  atoms.  In  certain  embodiments,  a  compound is provided wherein ring A forms a fused 5 ‐membered heterocyclic ring optionally  substituted by one or more R ₄ , wherein the heteroatoms consist of 1 nitrogen  atom and 1 sulfur  atoms.  In  certain  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring optionally substituted by o ne or more R ₄ , wherein the heteroatoms  consist of 1 sulfur atom. In some embodiments, a co mpound is provided wherein ring A forms  a fused 5‐membered heterocyclic ring having one of� �the following structures:    .  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  ring  A  forms  a  fused  5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .  In yet other embodiments, a compound  is provided wherein ring A  forms a  fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:    .  In additional embodiments, a compound  is provided wherein ring A forms a fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .  In yet other embodiments, a compound  is provided wherein ring A  forms a  fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:    .  In additional embodiments, a compound  is provided wherein ring A forms a fused 5‐ membered heterocyclic ring having one of the followin g structures:  .    In some embodiments, a compound is provided having s tructure (II):    (II)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:   indicates an aromatic or non‐aromatic ring system;  and  X ₂ , X ₃ , and X ₄  are each independently =N‐, ‐NR ₄ ‐, ‐O‐, or ‐S‐, ‐C(R ₄ ) ₂ ‐, or =CR ₄ ‐.  X ₁  is CR _a R _b , NR ₄ , or O;  R _a  and R _b  are each independently H or alkyl;  R ₁  is halo;  R ₂  is halo, OH, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy, ha loalkoxy, or cycloalkyl;  R ₃  is H, cycloalkyl, or alkyl optionally substitu ted with one or more R3’;  R3’ is OH, halo, or cycloalkyl;  each R ₄  is independently H or alkyl, or when attached  to a carbon atom, two R ₄  may join  together to form oxo;  m is 0‐4;  n is 0‐4; and  p is 0‐2.    In other embodiments, a compound is provided having  structure (II):    (II)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:   indicates an aromatic or non‐aromatic ring system;  and  X ₂ , X ₃ , and X ₄  are each independently =N‐, ‐NR ₄ ‐, ‐O‐, or ‐S‐, ‐C(R ₄ ) ₂ ‐, or =CR ₄ ‐.  X ₁  is CR _a R _b , NR ₄ , or O;  R _a  and R _b  are each independently H or alkyl;  R ₁  is halo;  R ₂  is halo, OH, alkyl, or haloalkyl;  R ₃  is alkyl;  each R ₄  is independently H or alkyl, or when attached  to a carbon atom, two R ₄  may join  together to form oxo;  m is 0‐2;  n is 0‐2; and  p is 1.    In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (II):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein X ₁ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein, and whe rein:   indicates an non‐aromatic ring system; and   X ₂ , X ₃ , and X ₄  are each independently ‐C(R ₄ ) ₂ ‐.    In further embodiments, a compound is provided having  structure (II):    (II)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein X ₁ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein, and whe rein:   indicates an non‐aromatic ring system; and  X ₂ , X ₃ , and X ₄  are each independently ‐O‐ or ‐C(R ₄ ) ₂ ‐.    In yet other embodiments, a compound is provided hav ing structure (II):    (II)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein X ₁ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein, and whe rein:   indicates an non‐aromatic ring system; and  X ₂ , X ₃ , and X ₄  are each independently ‐NR ₄ ‐ or ‐C(R ₄ ) ₂ ‐.    In some embodiments, a compound is provided having s tructure (II):    (II)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein X ₁ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein, and whe rein:   indicates an aromatic ring system; and  X ₂ , X ₃ , and X ₄  are each independently =N‐, ‐NR ₄ ‐ or =CR ₄ ‐, wherein at least one of X ₂  or  X ₃  is ‐NR ₄ ‐.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (II):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein X ₁ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein, and whe rein:   indicates an aromatic ring system; and  X ₂ , X ₃ , and X ₄  are each independently ‐O‐, =CR ₄ ‐, or =N‐, wherein at least one of X ₂  or X ₃   is ‐O‐.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (II):    (II)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein X ₁ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein, and whe rein:   indicates an aromatic ring system; and  X ₂ , X ₃ , and X ₄  are each independently ‐S‐, =CR ₄ ‐, or =N‐, wherein at least one of X ₂  or X ₃   is ‐S‐.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IIa):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein X ₂ , X ₃ , X ₄ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IIb):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein X ₂ , X ₃ , X ₄ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (IIc):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein X ₂ , X ₃ , X ₄ , R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.   In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IIIa‐i):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IIIa‐ii):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (IIIa‐iii):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (IIIb‐i):    (IIIb‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IIIb‐ii):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IIIb‐iii):    (IIIb‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (IIIc‐i):    (IIIc‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (IIIc‐ii):    (IIIc‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.   In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IIIc‐iii):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IVa‐i):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IVa‐i):    (IVa‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  R ₁  is halo;  R ₂  is halo, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalk oxy, or cycloalkyl;  R ₃  is alkylsulfonyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl , or alkyl optionally substituted  with one or more R _3’ ;  R _3’  is OH, halo, alkoxy, aminyl, or cycloalkyl;  each R ₄  is independently H, halo, or alkyl when attac hed to a carbon atom and  H or alkyl when attached to a nitrogen atom;  m is 0‐4;  n is 0‐4; and  p is 0‐2.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (IVa‐ii):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In further embodiments, a compound is provided having  structure (IVa‐iv):    (IVa‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IVa‐v):    (IVa‐v)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In other embodiments, a compound is provided having  structure (IVa‐vi):    (IVa‐vi)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (IVa‐vii):    (IVa‐vii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (IVa‐ix):    (IVa‐ix)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IVb‐i):    (IVb‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IVb‐ii):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (IVb‐iv):    (IVb‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In further embodiments, a compound is provided having  structure (IVb‐v):    (IVb‐v)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IVb‐vi):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IVb‐vii):    (IVb‐vii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (IVb‐ix):    (IVb‐ix)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In further embodiments, a compound is provided having  structure (IVc‐i):    (IVc‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.   In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IVc‐ii):    (IVc‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IVc‐iv):    (IVc‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (IVc‐v):    (IVc‐v)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (IVc‐vi):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IVc‐vii):    (IVc‐vii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IVc‐ix):    (IVc‐ix)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (Va‐i):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (Va‐i):    or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate , solvate or isotope  thereof, wherein:   R ₁  is halo;  R ₂  is halo, CN, alkyl, haloalkyl, or cycloalkyl;� � R ₃  is alkylsulfonyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl , or alkyl optionally substituted  with one or more R _3’ ;  R _3’  is OH, halo, alkoxy, aminyl, or cycloalkyl;  each R ₄  is independently H, halo, or alkyl when attac hed to a carbon atom and  H or alkyl when attached to a nitrogen atom;  m is 0‐4;  n is 0‐4; and  p is 0‐2.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (Va‐ii):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In some embodiments, a compound is provided having s tructure (Va‐iii):    (Va‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (Va‐iv):    (Va‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (Vb‐i):    (Vb‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (Vb‐ii):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (Vb‐iii):    (Vb‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (Vb‐iv):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.     In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (Vc‐i):    (Vc‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (Vc‐ii):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (Vc‐iii):    (Vc‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (Vc‐iv):    (Vc‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (VIa‐i):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (VIa‐i):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein:  R ₁  is halo;  R ₂  is halo, CN, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalk oxy, or cycloalkyl;  R ₃  is alkylsulfonyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl , or alkyl optionally substituted  with one or more R _3’ ;  R _3’  is OH, halo, alkoxy, aminyl, or cycloalkyl;  each R ₄  is independently H, halo, or alkyl when attac hed to a carbon atom and  H or alkyl when attached to a nitrogen atom;  m is 0‐4;  n is 0‐4; and  p is 0‐2,  wherein R ₃  is not ethyl.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (VIa‐ii):    (VIa‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (VIa‐iii):    (VIa‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (VIa‐iv):    (VIa‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (VIb‐i):    (VIb‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (VIb‐ii):    (VIb‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (VIb‐iii):    (VIb‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (VIb‐iv):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (VIc‐i):    (VIc‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (VIc‐ii):    (VIc‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (VIc‐iii):    (VIc‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (VIc‐iv):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (VIIa‐i):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (VIIa‐ii):    (VIIa‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (VIIa‐iii):    (VIIa‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (VIIb‐i):    (VIIb‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (VIIb‐ii):    (VIIb‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (VIIb‐iii):    (VIIb‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (VIIc‐i):    (VIIc‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (VIIc‐ii):    (VIIc‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (VIIc‐iii):    (VIIc‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (VIIIa‐i):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (VIIIa‐ii):    (VIIIa‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.   In other embodiments, a compound is provided having  structure (VIIIa‐iii):    (VIIIa‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (VIIIa‐iv):    (VIIIa‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (VIIIb‐i):    (VIIIb‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (VIIIb‐ii):    (VIIIb‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (VIIIb‐iii):    (VIIIb‐iii)  or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate , solvate or isotope thereof.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (VIIIb‐iv):    (VIIIb‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (VIIIc‐i):    (VIIIc‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (VIIIc‐ii):    (VIIIc‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (VIIIc‐iii):    (VIIIc‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (VIIIc‐iv):    (VIIIc‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (IXa‐i):    (IXa‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IXa‐ii):    (IXa‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IXa‐iii):    (IXa‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (IXa‐iv):    (IXa‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (IXb‐i):    (IXb‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IXb‐ii):    (IXb‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IXb‐iii):    or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (IXb‐iv):    (IXb‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m, n, and p are as defined herein.  In further embodiments, a compound is provided having  structure (IXc‐i):    (IXc‐i)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In some embodiments, a compound is provided having s tructure (IXc‐ii):    (IXc‐ii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In other embodiments, a compound is provided having  structure (IXc‐iii):    (IXc‐iii)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.   In additional embodiments, a compound is provided hav ing structure (IXc‐iv):    (IXc‐iv)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R _a , R _b , m, n, and p are as defined herein.  In more  specific  embodiments,  each of  the  structures  listed herein,  as  appropriate,  include the following more specific embodiments.  In some embodiments, a compound is provided wherein   has one of  the following structures: 

In some embodiments, a compound is provided wherein    the following structures: 

In some embodiments, a compound is provided wherein    the following structures:  In some embodiments, a compound is provided wherein   has one of  the following structures:    In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  X  is  CR _a R _b .  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R _a   and  R _b   are  both  H.  In  additional  embodiments, a compound is provided wherein one of R _a  and R _b  is H and the other is alkyl. In  further embodiments, a  compound  is provided wherein R _a  and R _b  are both alkyl.  In  further  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R _a   and  R _b   are  both  C ₁ ‐C ₆   alkyl.  In  specific  embodiments, a compound  is provided wherein the alkyl  is methyl. In some embodiments, a  compound is provided wherein the alkyl is ethyl. In� �other embodiments, a compound is provided  wherein the alkyl is propyl. In yet other embodiment s, a compound is provided wherein the alkyl  is isopropyl. In additional embodiments, a compound i s provided wherein the alkyl is n‐butyl. In  further  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  the  alkyl  is  sec‐butyl.  In  some  embodiments, a compound is provided wherein the alkyl  is iso‐butyl. In other embodiments, a  compound is provided wherein the alkyl is tert‐buty l.  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  X  is  NR ₄ .  In  certain  embodiments, a compound is provided wherein R ₄  is H. In other embodiments, a compound is  provided wherein R ₄  is alkyl. In further embodiments, a compound  is provided wherein R ₄  is C ₁ ‐ C ₆  alkyl.  In yet other embodiments, a  compound  is provided wherein R ₄   is methyl.  In  some  embodiments, a compound is provided wherein R ₄  is ethyl. In other embodiments, a compound  is provided wherein R ₄  is propyl. In yet other embodiments, a compou nd is provided wherein R ₄   is isopropyl. In additional embodiments, a compound i s provided wherein R ₄  is n‐butyl. In further  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₄   is  sec‐butyl.  In  some  embodiments,  a  compound is provided wherein R ₄  is iso‐butyl. In other embodiments, a compou nd is provided  wherein R ₄  is tert‐butyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein  X is O.  In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₁  is F. In other embodiments,  a compound is provided, wherein R ₁  is Cl. In additional embodiments, a compound  is provided  wherein R ₁  is Br. In further embodiments, a compound is� �provided wherein R ₁  is I.  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₂   is  halo.  In  certain  embodiments, a compound is provided wherein R ₂  is F. In other embodiments, a compound is  provided wherein R ₂  is Cl. In additional embodiments, a compound  is provided wherein R ₂  is Br.  In  further embodiments, a  compound  is provided wherein R ₂   is  I.  In  some embodiments, a  compound  is  provided wherein  R ₂   is  OH.  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein R ₂  is CN. In specific embodiments, a compound is  provided wherein R ₂  is alkyl. In further  embodiments, a compound is provided wherein R ₂  is C ₁ ‐C ₆  alkyl. In yet other embodiments, a  compound  is provided wherein R ₂   is methyl.  In some embodiments, a compound  is provided  wherein R ₂  is ethyl. In other embodiments, a compound is  provided wherein R ₂  is propyl. In yet  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₂   is  isopropyl.  In  additional  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₂   is  n‐butyl.  In  further  embodiments,  a  compound is provided wherein R ₂  is sec‐butyl. In some embodiments, a compoun d is provided  wherein R ₂  is iso‐butyl. In other embodiments, a compou nd is provided wherein R ₂  is tert‐butyl.  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₂   is  haloalkyl.  In  specific  embodiments, a compound is provided wherein R ₂  is C ₁ ‐C ₆  haloalkyl. In certain embodiments, a  compound  is  provided wherein  R ₂   is  CF ₃ .  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein R ₂   is CHF ₂ .  In some embodiments, a compound  is provided wherein R ₂   is alkoxy.  In  specific  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₂   is  C ₁ ‐C ₆   alkoxy.  In  certain  embodiments, a compound is provided wherein R ₂  is OCH ₃ . In some embodiments, a compound  is provided wherein R ₂  is haloalkoxy. In specific embodiments, a comp ound is provided wherein  R ₂   is C ₁ ‐C ₆  haloalkoxy.  In other embodiments, a compound  is provided wherein R ₂   is OCF ₃ .  In  some embodiments, a compound is provided wherein R ₂  is cycloalkyl. In specific embodiments,  a compound  is provided wherein R ₂  is C ₃ ‐C ₈  cycloalkyl. In other embodiments, a compound i s  provided wherein R ₂  is cyclopropyl. In yet other embodiments, a c ompound is provided wherein  R ₂  is cyclobutyl. In additional embodiments, a co mpound is provided wherein R ₂  is cyclopentyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₃  is H. In other embodiments,  a compound is provided wherein R ₃  is not H. In certain embodiments, a compound� �is provided  wherein R ₃  is alkyl. In specific embodiments, a compound� �is provided wherein R ₃  is C ₁ ‐C ₆  alkyl.  In yet other embodiments, a compound is provided whe rein R ₃  is methyl. In some embodiments,  a compound  is provided wherein R ₃   is ethyl.  In other embodiments, a compound  is provided  wherein R ₃  is propyl. In yet other embodiments, a compou nd is provided wherein R ₃  is isopropyl.  In  additional  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₃   is  n‐butyl.  In  further  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₃   is  sec‐butyl.  In  some  embodiments,  a  compound is provided wherein R ₃  is iso‐butyl. In other embodiments, a compou nd is provided  wherein R ₃  is tert‐butyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₃  is alkyl substituted with one  or more F. In certain embodiments, a compound is pr ovided wherein R ₃  is ‐CH ₂ CH ₂ F. In other  embodiments, a compound  is provided wherein R ₃   is  ‐CH ₂ CHF ₂ .  In yet other embodiments, a  compound is provided wherein R ₃  is ‐CH ₂ CF ₃ .   In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₃  is alkyl substituted with one  or more cycloalkyl. In certain embodiments, a compoun d is provided wherein R ₃  is  .   In other embodiments, a compound is provided wherein� �R ₃  is alkyl substituted with one  or more OH.  In  certain embodiments, a  compound  is provided wherein R ₃   .  In  certain embodiments, a compound is provided wherein R ₃  is  .   In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₃  is alkyl substituted with one  or more alkoxy. In certain embodiments, a compound i s provided wherein R ₃  is  .   In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₃  is alkyl substituted with one  or more aminyl. In certain embodiments, a compound i s provided wherein R ₃  is  . In  certain  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₃   is  .  In  certain  embodiments, a compound is provided wherein     In some embodiments, a compound  is provided wherein R ₃   is alkylsulfonyl. In certain  embodiments, a compound is provided wherein   In  some embodiments,  a  compound  is provided wherein R ₃   is  cycloalkyl.  In  specific  embodiments, a compound is provided wherein R ₃  is C ₃ ‐C ₈  cycloalkyl. In other embodiments, a  compound  is provided wherein R ₃   is cyclopropyl.  In yet other embodiments, a compound  is  provided wherein R ₃  is cyclobutyl. In additional embodiments, a co mpound is provided wherein  R ₃  is cyclopentyl.  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₃   is  aryl.  In  specific  embodiments, a compound is provided wherein R ₃  is phenyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₃  is heterocyclyl. In specific  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₃   is  saturated  heterocyclyl.  In  certain  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₃   is  .  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₃   is  heteroaryl.  In  specific  embodiments,  a  compound  is  provided wherein R ₃  is piperidinyl.   In some embodiments, a compound is provided wherein    following structure:      In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  an  R ₄   is  H.  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  an  R ₄   is  alkyl.  In  certain  embodiments,  a  compound  is provided wherein an R ₄   is C ₁ ‐C ₆  alkyl.  In specific embodiments, a compound  is  provided wherein an R ₄  is methyl. In additional embodiments, a compou nd is provided wherein  an R ₄  is ethyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein  each R ₄  is H or methyl. In other  embodiments, a compound is provided wherein each R ₄  is H or ethyl. In some embodiments, a  compound is provided wherein when attached to a carb on atom, two R ₄  join together to form  oxo.  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  X ₅   is  CR ₅ .  In  other  embodiments, a compound is provided wherein X ₅  is N.   In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₅  is H. In other embodiments,  a compound is provided wherein R ₅  is halo. In additional embodiments, a compound  is provided  wherein R ₅   is OH.  In  further embodiments, a compound  is provided wherein R ₅   is CN.  In yet  other  embodiments,  a  compound  is provided wherein R ₅   is  alkyl.  In  some  embodiments,  a  compound is provided wherein R ₅  is haloalkyl. In other embodiments, a compound  is provided  wherein  R ₅   is  alkoxy.  In  additional  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₅   is  haloalkoxy.  In  further embodiments, a compound  is provided wherein R ₅   is cycloalkyl.  In yet  other embodiments, a compound is provided wherein R ₅  is H or alkyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₆  is H. In other embodiments,  a compound is provided wherein R ₆  is halo. In additional embodiments, a compound  is provided  wherein R ₆   is OH.  In  further embodiments, a compound  is provided wherein R ₆   is CN.  In yet  other  embodiments,  a  compound  is provided wherein R ₆   is  alkyl.  In  some  embodiments,  a  compound is provided wherein R ₆  is haloalkyl. In other embodiments, a compound  is provided  wherein  R ₆   is  alkoxy.  In  additional  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₆   is  haloalkoxy.  In  further embodiments, a compound  is provided wherein R ₆   is cycloalkyl.  In yet  other embodiments, a compound is provided wherein R ₆  is H or halo. In yet other embodiments,  a compound is provided wherein R ₆  is H or Cl.  In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₇  is H. In other embodiments,  a compound is provided wherein R ₇  is halo. In additional embodiments, a compound  is provided  wherein R ₇   is OH.  In  further embodiments, a compound  is provided wherein R ₇   is CN.  In yet  other  embodiments,  a  compound  is provided wherein R ₇   is  alkyl.  In  some  embodiments,  a  compound is provided wherein R ₇  is haloalkyl. In other embodiments, a compound  is provided  wherein  R ₇   is  alkoxy.  In  additional  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₇   is  haloalkoxy. In further embodiments, a compound is pro vided wherein R ₇  is cycloalkyl. In specific  embodiments, a compound is provided wherein R ₇  is CN or haloalkyl. In specific embodiments,  a compound  is provided wherein R ₇   is CN or CF ₃ .  In yet other embodiments, a compound  is  provided  wherein  R ₇   is  H,  halo,  OH,  CN,  alkyl,  or  haloalkyl.  In  yet  other  embodiments,  a  compound is provided wherein R ₇  is H, F, Cl, OH, CN, methyl, or CF ₃ .   In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₈  is H. In other embodiments,  a compound is provided wherein R ₈  is halo. In additional embodiments, a compound  is provided  wherein R ₈   is OH.  In  further embodiments, a compound  is provided wherein R ₈   is CN.  In yet  other  embodiments,  a  compound  is provided wherein R ₈   is  alkyl.  In  some  embodiments,  a  compound is provided wherein R ₈  is haloalkyl. In other embodiments, a compound  is provided  wherein  R ₈   is  alkoxy.  In  additional  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₈   is  haloalkoxy.  In  further embodiments, a compound  is provided wherein R ₈   is cycloalkyl.  In yet  other embodiments, a compound is provided wherein R ₈  is H, alkyl, halo, or OH. In additional  embodiments, a  compound  is provided wherein R ₈   is H or alkyl.  In  further embodiments, a  compound  is  provided wherein  R ₈   is  H  or methyl.  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided wherein R ₈  is H, methyl, F, Cl, or OH. In other embodi ments, a compound is provided  wherein R ₈  is H, methyl, Cl, or OH.   In some embodiments, a compound is provided wherein  R ₉  is H. In other embodiments,  a compound is provided wherein R ₉  is halo. In additional embodiments, a compound  is provided  wherein R ₉   is OH.  In  further embodiments, a compound  is provided wherein R ₉   is CN.  In yet  other  embodiments,  a  compound  is provided wherein R ₉   is  alkyl.  In  some  embodiments,  a  compound is provided wherein R ₉  is haloalkyl. In other embodiments, a compound  is provided  wherein  R ₉   is  alkoxy.  In  additional  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₉   is  haloalkoxy.  In  further embodiments, a compound  is provided wherein R ₉   is cycloalkyl.  In yet  other embodiments,  a  compound  is provided wherein R ₉   is H, OH, halo, haloalkyl,  alkyl, or  alkoxy. In yet other embodiments, a compound is prov ided wherein R ₉  is H, OH, Cl, CHF ₂ , methyl,  or methoxy. In yet other embodiments, a compound is� �provided wherein R ₉  is H, OH, F, Cl, CHF ₂ ,  CF ₃ , methyl, or methoxy.  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R ₁₀   is  halo.  In  additional  embodiments, a compound is provided wherein R ₁₀  is OH. In further embodiments, a compound  is provided wherein R ₁₀  is CN. In yet other embodiments, a compound  is provided wherein R ₁₀   is  alkyl.  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R ₁₀   is  haloalkyl.  In  other  embodiments, a  compound  is provided wherein R ₁₀   is alkoxy.  In additional embodiments, a  compound  is  provided wherein  R ₁₀   is  haloalkoxy.  In  further  embodiments,  a  compound  is  provided wherein R ₁₀  is aminyl. In some embodiments, a compound is  provided wherein R ₁₀  is  alkylsulfonyl. In other embodiments, a compound is pr ovided wherein R ₁₀  is carbocyclyl. In yet  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R ₁₀   is  cycloalkyl.  In  additional  embodiments, a compound is provided wherein R ₁₀  is aryl. In further embodiments, a compound  is provided wherein R ₁₀  is heterocyclyl. In some embodiments, a compou nd is provided wherein  R ₁₀   is  saturated heterocyclyl.  In other embodiments, a compound  is provided wherein R ₁₀   is  heteroaryl. In certain embodiments, a compound is pro vided wherein R ₁₀  is N(CH ₃ ) ₂ .  In some embodiments, a compound is provided wherein  m is 0. In other embodiments,  a compound  is provided wherein m is 1. In additional embodiment s, a compound is provided  wherein m is 2. In further embodiments, a compound  is provided wherein m is 3. In yet other  embodiments, a compound is provided wherein m is 4.� �In further embodiments, a compound is  provided wherein m is 5.  In some embodiments, a compound is provided wherein  n is 0. In other embodiments,  a compound  is provided wherein n  is 1.  In additional embodiments, a compound  is provided  wherein n  is 2. In further embodiments, a compound  is provided wherein n  is 3. In yet other  embodiments, a compound is provided wherein n is 4.� �  In some embodiments, a compound is provided wherein  p is 0. In other embodiments,  a compound  is provided wherein p  is 1.  In yet other embodiments, a compound  is provided  wherein p is 2.   In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  q  is  1.  In  yet  other  embodiments, a compound is provided wherein q is 2.� �  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  y  is  1.  In  additional  embodiments, a compound is provided wherein y is 2.� �In further embodiments, a compound is  provided wherein y is 3. In yet other embodiments,  a compound is provided wherein y is 4. In  some  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  y  is  5.  In  yet  other  embodiments,  a  compound is provided wherein y is 6.  In some embodiments, a compound  is provided wherein p  is 1, n  is 0, and m  is 0.  In  other embodiments, a compound  is provided wherein p  is 1, n  is 0, and m  is 1.  In additional  embodiments, a compound is provided wherein p is 1,� �n is 0, and m is 2. In further embodiments,  a compound is provided wherein p is 1, n is 2, an d m is 1.       In one embodiment, a compound is selected from one  of the compounds listed  in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt, i somer, hydrate, solvate or isotope thereof.   Table 1   Representative compounds having Structure (I)   

Pharmaceutical Compositions  In certain embodiments, the invention provides a phar maceutical composition  comprising a compound of structure (I), or a pharmac eutically acceptable salt, isomer, hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  together with  at  least  one  pharmaceutically  acceptable  carrier,  diluent, or excipient. For example, the active compou nd will usually be mixed with a carrier, or  diluted by a carrier, or enclosed within a carrier  which can be in the form of an ampoule, capsule,  sachet, paper, or other container.  When the active� �compound is mixed with a carrier, or when  the carrier serves as a diluent, it can be solid,  semi‐solid, or liquid material that acts as a vehi cle,  excipient, or medium  for  the active compound. The active compound can be adso rbed on a  granular solid carrier, for example contained in a s achet. Some examples of suitable carriers are  water, salt solutions, alcohols, polyethylene glycols,� �polyhydroxy ethoxylated castor oil, peanut  oil,  olive  oil,  gelatin,  lactose,  terra  alba,  sucrose,  dextrin,  magnesium  carbonate,  sugar,  cyclodextrin, amylose, magnesium stearate,  talc, gelatin, agar, pectin, acacia, stearic acid, or   lower  alkyl  ethers  of  cellulose,  silicic  acid,  fatty  acids,  fatty  acid  amines,  fatty  acid  monoglycerides  and  diglycerides,  pentaerythritol  fatty  acid  esters,  polyoxymethylene,  hydroxymethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Similar ly, the carrier or diluent can include  any  sustained  release material  known  in  the  art,  such  as  glyceryl monostearate or  glyceryl  distearate, alone or mixed with a wax.  As used herein, the term “pharmaceutical composition ” refers to a composition  containing one or more of the compounds described he rein, or a pharmaceutically acceptable  isomer, racemate, hydrate, solvate, isotope or salt t hereof, formulated with a pharmaceutically  acceptable carrier, which can also include other addi tives, and manufactured or sold with the  approval  of  a  governmental  regulatory  agency  as  part  of  a  therapeutic  regimen  for  the  treatment  of  disease  in  a  mammal.  Pharmaceutical  compositions  can  be  formulated,  for  example, for oral administration in unit dosage form� �(e.g., a tablet, capsule, caplet, gelcap, or  syrup);  for  topical administration  (e.g., as a cream, gel,  lotion, or ointment);  for  intravenous  administration  (e.g., as a  sterile  solution  free of particulate emboli and  in a  solvent  system  suitable  for  intravenous use);  for administration  to a pediatric  subject  (e.g.,  solution,  syrup,  suspension, elixir, powder for reconstitution as suspe nsion or solution, dispersible/effervescent  tablet,  chewable  tablet,  lollipop,  freezer pops,  troches, oral  thin  strips, orally disintegrating  tablet,  orally  disintegrating  strip,  and  sprinkle  oral  powder  or  granules);  or  in  any  other  formulation described herein. Conventional procedures a nd  ingredients for the selection and  preparation of suitable formulations are described, fo r example, in Remington: The Science and  Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippenc ott Williams & Wilkins (2005) and in The  United States Pharmacopeia: The National Formulary (US P 36 NF31), published in 2013.  In  some  embodiments,  the  pharmaceutical  composition  comprising  a  compound of structure  (I) or a pharmaceutically acceptable salt,  isomer, hydrate, solvate or  isotope  thereof, with  at  least one pharmaceutically  acceptable  carrier, diluent, or excipient  further comprises a second therapeutic agent.  As used herein,  the  term “pharmaceutically acceptable carrier” refers  to any  ingredient  other  than  the  disclosed  compounds,  or  a  pharmaceutically  acceptable  isomer,  racemate, hydrate,  solvate,  isotope or  salt  thereof  (e.g.,  a  carrier  capable of  suspending or  dissolving  the  active  compound)  and  having  the  properties  of  being  nontoxic  and  non‐ inflammatory  in a patient. Excipients may  include,  for example: antiadherents, antioxidants,  binders, coatings, compression aids, disintegrants, dye s (colors), emollients, emulsifiers, fillers  (diluents),  film  formers or coatings,  flavors,  fragrances, glidants  (flow enhancers),  lubricants,  preservatives, printing inks, sorbents, suspending or  dispersing agents, sweeteners, or waters  of hydration. Exemplary excipients  include, but are not  limited to: butylated hydroxytoluene  (BHT),  calcium  carbonate,  calcium  phosphate  (dibasic),  calcium  stearate,  croscarmellose,  crosslinked  polyvinyl  pyrrolidone,  citric  acid,  crospovidone,  cysteine,  ethylcellulose,  gelatin,  hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose,  lactose, magnesium stearate, maltitol,  mannitol,  methionine,  methylcellulose,  methyl  paraben,  microcrystalline  cellulose,  polyethylene  glycol,  polyvinyl  pyrrolidone,  povidone,  pregelatinized  starch,  propyl  paraben,  retinyl  palmitate,  shellac,  silicon  dioxide,  sodium  carboxymethyl  cellulose,  sodium  citrate,  sodium starch glycolate, sorbitol, starch (corn), stea ric acid, stearic acid, sucrose, talc, titanium  dioxide, vitamin A, vitamin E, vitamin C, and xylito l.  The formulations can be mixed with auxiliary agents  which do not deleteriously  react with the active compounds. Such additives can  include wetting agents, emulsifying and  suspending agents, salt for  influencing osmotic pressure, buffers and/or coloring  substances,  preserving  agents,  sweetening  agents,  or  flavoring  agents.  The  compositions  can  also  be  sterilized if desired.  The route of administration can be any route which  effectively transports the  active compound of the invention to the appropriate  or desired site of action, such as oral, nasal,  pulmonary, buccal, subdermal, intradermal, transdermal,� �or parenteral, including intravenous,  subcutaneous and/or intramuscular. In one embodiment,  the route of administration is oral. In  another embodiment, the route of administration is to pical.  Dosage forms can be administered once a day, or mor e than once a day, such  as twice or thrice daily. Alternatively, dosage forms  can be administered  less frequently than  daily, such as every other day, or weekly, if found  to be advisable by a prescribing physician or  drug’s  prescribing  information. Dosing  regimens  include,  for  example,  dose  titration  to  the  extent necessary or useful for the indication to be� �treated, thus allowing the patient’s body to  adapt  to  the  treatment,  to  minimize  or  avoid  unwanted  side  effects  associated  with  the  treatment, and/or to maximize the therapeutic effect  of the present compounds. Other dosage  forms  include  delayed  or  controlled‐release  forms.  Suitable  dosage  regimens  and/or  forms  include  those  set out,  for  example,  in  the  latest  edition of  the  Physicians' Desk Reference,  incorporated herein by reference.  In one embodiment, the invention provides an oral ph armaceutical composition  comprising  structure  (I)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope thereof, together with at least one pharmaceu tically acceptable oral carrier, diluent, or  excipient. In another embodiment, the invention provid es a topical pharmaceutical composition  comprising a compound of structure (I) or a pharmace utically acceptable salt, isomer, hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  together with  at  least  one  pharmaceutically  acceptable  topical  carrier, diluent, or excipient.   In another embodiment, there are provided methods of� �making a composition  of a  compound described herein  including  formulating a  compound of  the  invention with a  pharmaceutically acceptable  carrier or diluent.  In  some embodiments,  the pharmaceutically  acceptable carrier or diluent is suitable for oral a dministration. In some such embodiments, the  methods can further include the step of formulating  the composition into a tablet or capsule.   In  other  embodiments,  the  pharmaceutically  acceptable  carrier  or  diluent  is  suitable  for  parenteral administration. In some such embodiments, t he methods further include the step of  lyophilizing  the  composition  to  form  a  lyophilized  preparation.  In  some  embodiments,  the  composition is formulated into a pediatric dosage for m suitable for treating a pediatric subject.  In certain embodiments, the invention provides a comp ound having structure  (I) or a pharmaceutically  acceptable  salt,  isomer, hydrate,  solvate or  isotope  thereof.    Such  compounds can be synthesized using standard synthetic� �techniques known to those skilled in  the  art.    For  example,  compounds  of  the  present  invention  can  be  synthesized  using  appropriately modified synthetic procedures set forth  in the following Examples and Reaction  Schemes.  To this end, the reactions, processes, and synthetic� �methods described herein  are not limited to the specific conditions described� �in the following experimental section, but  rather are intended as a guide to one with suitable  skill in this field. For example, reactions may  be  carried  out  in  any  suitable  solvent,  or  other  reagents  to  perform  the  transformation[s]  necessary.   Generally, suitable solvents are protic or aprotic  solvents which are substantially  non‐reactive with the reactants, the  intermediates or products at the temperatures at whic h  the reactions are carried out (i.e., temperatures whi ch may range from the freezing to boiling  temperatures). A given reaction may be carried out i n one solvent or a mixture of more than  one solvent. Depending on the particular reaction, su itable solvents  for a particular work‐up  following the reaction may be employed.  All reagents, for which the synthesis is not describ ed in the experimental part,  are either commercially available, or are known compo unds or may be  formed  from known  compounds by known methods by a person skilled in t he art.  The compounds and intermediates  produced according to the methods of the invention m ay require purification.  Purification of  organic compounds is well known to a person skilled� �in the art and there may be several ways  of purifying  the same compound.  In some cases, no purification may be necessary.  In some  cases,  the  compounds may be purified by  crystallization.  In  some  cases,  impurities may be  stirred  out  using  a  suitable  solvent.    In  some  cases,  the  compounds  may  be  purified  by  chromatography, particularly flash column chromatography , using purpose‐made or prepacked  silica  gel  cartridges  and eluents  such  as  gradients of  solvents  such  as heptane, ether,  ethyl  acetate, acetonitrile, ethanol and the  like. In some cases, the compounds may be purified  by  preparative HPLC using methods as described.  Purification  methods  as  described  herein  may  provide  compounds  of  the  present invention which possess a sufficiently basic  or acidic functionality in the form of a salt,  such  as,  in  the  case  of  a  compound  of  the  present  invention which  is  sufficiently  basic,  a  trifluoroacetate or formate salt, or, in the case of  a compound of the present invention, which  is sufficiently acidic, an ammonium salt.  A salt o f this type can either be transformed into its  free base or free acid form, respectively, by variou s methods known to a person skilled in the  art, or be used as salts in subsequent biological a ssays.  It is to be understood that the specific  form  of  a  compound  of  the  present  invention  as  isolated  and  as  described  herein  is  not  necessarily the only form in which said compound can  be applied to a biological assay in order  to quantify the specific biological activity.  Chemical  names  were  generated  using  the  ChemDraw  naming  software  (Version 17.0.0.206) by PerkinElmer Informatics, Inc.  In some cases, generally accepted names  of  commercially  available  reagents were  used  in  place  of  names  generated  by  the  naming  software.    Methods of Treatment  In some embodiments, the invention provides a method� �for treating an NLRP3  inflammasome  dependent  condition,  wherein  “treatment”  refers  to  an  intervention  that  ameliorates a sign or symptom of a disease or patho logical condition.  As used herein, the terms  “treatment”,  “treat”  and  “treating,” with  reference  to  a  disease,  pathological  condition  or  symptom, also refers to any observable beneficial eff ect of the treatment.  The beneficial effect  can be evidenced,  for example, by a delayed onset of clinical  symptoms of  the disease  in a  susceptible subject, a reduction  in severity of some or all clinical symptoms of the  disease, a  slower progression of  the disease, a  reduction  in  the number of  relapses of  the disease, an  improvement  in  the overall health or well‐being of  the subject, or by other parameters well  known  in  the  art  that  are  specific  to  the  particular  disease.   A  prophylactic  treatment  is  a  treatment administered to a subject who does not exh ibit signs of a disease or exhibits only  early  signs,  for  the  purpose  of  decreasing  the  risk  of  developing  pathology.   A  therapeutic  treatment  is a treatment administered to a subject after signs  and symptoms of the disease  have developed.  In some embodiments, the invention provides a method� �for treating an NLRP3  inflammasome dependent condition in a subject, wherein  “subject” refers to an animal (e.g., a  mammal, such as a human).  A subject to be treated  according to the methods described herein  may be one who has been diagnosed with a NLRP3 inf lammasome dependent condition, such  as inflammation, an inflammatory disease, an immune d isease, cancer, infections including viral  infections;  central  nervous  system  diseases,  metabolic  diseases,  cardiovascular  diseases,  respiratory diseases, liver diseases, renal diseases,  ocular diseases, skin diseases, psychological  diseases or blood diseases.    Diagnosis may be performed by any method or techniqu e known in the art.  One  skilled in the art will understand that a subject t o be treated according to the present disclosure  may have been subjected to standard tests or may ha ve been identified, without examination,  as one at risk due to the presence of one or more  risk factors associated with the disease or  condition.  The term “patient” may be used inter changeably with the term “subject.”  A subject  may refer to an adult or pediatric subject.   The route of administration can be any route which  effectively transports the  active compound of the invention to the appropriate  or desired site of action, such as oral, nasal,  pulmonary, buccal, subdermal, intradermal, transdermal,� �or parenteral, including intravenous,  subcutaneous and/or intramuscular. In one embodiment,  the route of administration is oral. In  another embodiment, the route of administration is to pical.  Dosage forms can be administered once a day, or mor e than once a day, such  as twice or thrice daily. Alternatively, dosage forms  can be administered  less frequently than  daily, such as every other day, or weekly, if found  to be advisable by a prescribing physician or  drug’s  prescribing  information. Dosing  regimens  include,  for  example,  dose  titration  to  the  extent necessary or useful for the indication to be� �treated, thus allowing the patient’s body to  adapt  to  the  treatment,  to  minimize  or  avoid  unwanted  side  effects  associated  with  the  treatment, and/or to maximize the therapeutic effect  of the present compounds. Other dosage  forms  include  delayed  or  controlled‐release  forms.  Suitable  dosage  regimens  and/or  forms  include  those  set out,  for  example,  in  the  latest  edition of  the  Physicians' Desk Reference,  incorporated herein by reference.  In one embodiment, the invention provides an oral ph armaceutical composition  comprising a compound of a structure as described he rein, or a pharmaceutically acceptable  salt,  isomer, hydrate, solvate or  isotope thereof, together with at  least one pharmaceutically  acceptable oral carrier, diluent, or excipient. In an other embodiment, the invention provides a  topical pharmaceutical composition comprising a compoun d of a structure as described herein,  or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate , solvate or isotope thereof, together with  at  least  one  pharmaceutically  acceptable  topical  carrier,  diluent,  or  excipient.  In  another  embodiment, the  invention provides an parenteral pharmaceutical composi tion comprising a  compound of a structure as described herein, or a p harmaceutically acceptable salt,  isomer,  hydrate,  solvate or  isotope  thereof,  together with at  least one pharmaceutically acceptable  topical carrier, diluent, or excipient.   In some embodiments, the invention provides a method� �for treating an NLRP3  inflammasome dependent condition, wherein modulating NL RP3 provides a medical benefit to  the patient or subject.     In  some  embodiments,  the  NLRP3  inflammasome  dependent  condition  is  inflammation, an  inflammatory disease, an  immune disease, cancer,  infections  including viral  infections;  central  nervous  system  diseases,  metabolic  diseases,  cardiovascular  diseases,  respiratory diseases, liver diseases, renal diseases,  ocular diseases, skin diseases, psychological  diseases or blood diseases.    In  one  embodiment,  the  NLRP3  inflammasome  dependent  condition  is  neuroinflammation‐related disorders or neurodegenerativ e diseases.  In  one  embodiment,  the  invention  provides  a method  for  inhibiting NLRP3  inflammasome with an effective amount of a pharmaceut ical composition as described herein.    In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition by administering to a  subject in need thereof an effective  amount of a pharmaceutical composition as described h erein.    In certain embodiments,  the  NLRP3  inflammasome  dependent  condition  is  a  neuroinflammation‐related  disorder(s)  or  a  neurodegenerative disease(s).  In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome  dependent  condition  including  inflammation  occurring  as  a  result  of  an  inflammatory disorder, e.g. an autoinflammatory disease , inflammation occurring as a symptom  of a non‐inflammatory disorder, inflammation occurrin g as a result of infection, or inflammation  secondary to trauma, injury or autoimmunity. Examples� �of inflammation that may be treated or  prevented include inflammatory responses occurring in  connection with, or as a result of:  (a)  a  skin  condition  such  as  contact  hypersensitivity,  bullous  pemphigoid,  sunburn,  psoriasis,  atopical  dermatitis,  contact  dermatitis,  allergic  contact  dermatitis,  seborrhoetic  dermatitis,  lichen  planus,  scleroderma,  pemphigus,  epidermolysis  bullosa,  urticaria, erythemas, or alopecia;  (b) a joint condition such as osteoarthritis, systemi c juvenile idiopathic arthritis,  adult‐onset  Still's  disease,  relapsing  polychondritis,  rheumatoid  arthritis,  juvenile  chronic  arthritis,  crystal  induced  arthropathy  (e.g.  pseudo‐gout,  gout),  or  a  seronegative  spondyloarthropathy (e.g. ankylosing spondylitis, psoria tic arthritis or Reiter's disease);  (c) a muscular condition such as polymyositis or mya sthenia gravis;  (d)  a  gastrointestinal  tract  condition  such  as  inflammatory  bowel  disease  (including  Crohn's  disease  and  ulcerative  colitis),  gastric  ulcer,  coeliac  disease,  proctitis,  pancreatitis, eosinopilic gastro‐enteritis, mastocytosi s, antiphospholipid syndrome, or a food‐ related allergy which may have effects remote from t he gut (e.g., migraine, rhinitis or eczema);  (e)  a  respiratory  system  condition  such  as  chronic  obstructive  pulmonary  disease  (COPD), asthma  (including bronchial, allergic,  intrinsic, extrinsic or dust asthma, and  particularly  chronic  or  inveterate  asthma,  such  as  late  asthma  and  airways  hyper‐ responsiveness), bronchitis, rhinitis  (including acute rhinitis, allergic rhinitis, atrophic� �rhinitis,  chronic rhinitis, rhinitis caseosa, hypertrophic rhinit is, rhinitis pumlenta, rhinitis sicca, rhinitis  medicamentosa, membranous rhinitis, seasonal rhinitis e .g. hay fever, and vasomotor rhinitis),  sinusitis,  idiopathic  pulmonary  fibrosis  (IPF),  sarcoidosis,  farmer's  lung,  silicosis,  asbestosis,  adult  respiratory  distress  syndrome,  hypersensitivity  pneumonitis,  or  idiopathic  interstitial  pneumonia;  (f) a vascular condition such as atherosclerosis, Beh cet's disease, vasculitides,  or Wegener's granulomatosis;  (g) an  immune condition, e.g. autoimmune condition, such as  systemic  lupus  erythematosus  (SLE),  Sjogren's  syndrome,  systemic  sclerosis, Hashimoto's  thyroiditis,  type  I  diabetes, idiopathic thrombocytopenia purpura, or Grave s disease;  (h)  an  ocular  condition  such  as  uveitis,  allergic  conjunctivitis,  or  vernal  conjunctivitis;  (i) a nervous system condition such as multiple scle rosis or encephalomyelitis;  (j)  an  infection  or  infection‐related  condition,  such  as  Acquired  Immunodeficiency  Syndrome  (AIDS),  acute  or  chronic  bacterial  infection,  acute  or  chronic  parasitic infection, acute or chronic viral infection,  acute or chronic fungal infection, meningitis,  hepatitis (A, B or C, or other viral hepatitis), pe ritonitis, pneumonia, epiglottitis, malaria, dengue  hemorrhagic  fever,  leishmaniasis,  streptococcal  myositis,  Mycobacterium  tuberculosis,  Mycobacterium  avium  intracellulare,  Pneumocystis  carinii  pneumonia,  orchitis/epidydimitis,  legionella, Lyme disease, influenza A, epstein‐barr  virus, viral encephalitis/aseptic meningitis, or  pelvic inflammatory disease;  (k)  a  renal  condition  such  as  mesangial  proliferative  glomerulonephritis,  nephrotic syndrome, nephritis, glomerular nephritis, ac ute renal  failure, uremia, or nephritic  syndrome;  (l) a lymphatic condition such as Castleman's disease ;  (m)  a  condition  of,  or  involving,  the  immune  system,  such  as  hyper  IgE  syndrome,  lepromatous  leprosy, familial hemophagocytic  lymphohistiocytosis, or graft versus  host disease;  (n)  a  hepatic  condition  such  as  chronic  active  hepatitis,  non‐alcoholic  steatohepatitis  (NASH),  alcohol‐induced  hepatitis,  non‐alcoholic  fatty  liver  disease  (NAFLD),  alcoholic fatty liver disease (AFLD), alcoholic steato hepatitis (ASH) or primary biliary cirrhosis;  (o) a cancer, including those cancers listed herein  below;  (p) a burn, wound, trauma, haemorrhage or stroke;  (q) radiation exposure; and/or  (r) obesity;   (s) pain such as inflammatory hyperalgesia; and/or  (t)  neurodegenerative  disorders,  such  as  Alzheimer’s  disease,  Parkinson’s  disease, multiple sclerosis, or amyotrophic lateral sc lerosis.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome  dependent  condition  such  as  an  inflammatory  disease.  For  example,  inflammation  occurring  as  a  result  of  an  inflammatory  disorder,  e.g.  an  autoinflammatory  disease,  such  as  cryopyrin‐associated  periodic  syndromes  (CAPS),  Muckle‐Wells  syndrome  (MWS), familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS),� �familial Mediterranean fever (FMF),  neonatal  onset  multisystem  inflammatory  disease  (NOMID),  Majeed  syndrome,  pyogenic  arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome (PAP A), adult‐onset Still's disease (AOSD),  haploinsufficiency of A20  (HA20), pediatric granulomatous arthritis  (PGA), PLCG2‐associated  antibody deficiency and  immune dysregulation  (PLAID), PLCG2‐associated autoinflammatory,  antibody deficiency and immune dysregulation (APLAID),� �or sideroblastic anaemia with with B‐ cell immunodeficiency, periodic fevers and developmenta l delay (SIFD).   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition such as an  immune disease. For example, auto‐immune  diseases,  such as acute disseminated encephalitis, Addison's dis ease, ankylosing  spondylitis,  antiphospholipid  antibody  syndrome  (APS),  anti‐synthetase  syndrome,  aplastic  anemia,  autoimmune  adrenalitis,  autoimmune  hepatitis,  autoimmune  oophoritis,  autoimmune  polyglandular failure, autoimmune thyroiditis, Coeliac  disease, Crohn's disease, type 1 diabetes  (T1D), Goodpasture's syndrome, Graves' disease, Guillai n‐Barre syndrome (GBS), Hashimoto's  disease,  idiopathic  thrombocytopenic  purpura,  Kawasaki's  disease,  lupus  erythematosus  including  systemic  lupus  erythematosus  (SLE),  multiple  sclerosis  (MS)  including  primary  progressive multiple  sclerosis  (PPMS),  secondary  progressive multiple  sclerosis  (SPMS)  and  relapsing  remitting  multiple  sclerosis  (RRMS),  myasthenia  gravis,  opsoclonus  myoclonus  syndrome (OMS), optic neuritis, Ord's thyroiditis, pem phigus, pernicious anaemia, polyarthritis,  primary biliary cirrhosis, rheumatoid arthritis (RA),  psoriatic arthritis, juvenile idiopathic arthritis  or Still's disease,  refractory gouty arthritis, Reiter's  syndrome, Sjogren's  syndrome,  systemic  sclerosis a systemic connective  tissue disorder, Takayasu's arteritis,  temporal arteritis, warm  autoimmune  hemolytic  anemia,  Wegener's  granulomatosis,  alopecia  universalis,  Beliefs  disease,  Chagas'  disease,  dysautonomia,  endometriosis,  hidradenitis  suppurativa  (HS),  interstitial  cystitis,  neuromyotonia,  psoriasis,  sarcoidosis,  scleroderma,  ulcerative  colitis,  Schnitzler  syndrome, macrophage  activation  syndrome,  Blau  syndrome,  giant  cell  arteritis,  vitiligo or vulvodynia.    In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome  dependent  condition  such  as  cancer.  For  example,  lung  cancer,  renal  cell  carcinoma,  non‐small  cell  lung  carcinoma  (NSCLC),  Langerhans  cell  histiocytosis  (LCH),  myeloproliferative  neoplams  (MPN),  pancreatic  cancer,  gastric  cancer,  myelodysplastic  syndrome  (MDS),  leukaemia  including acute  lymphocytic  leukaemia  (ALL) and acute myeloid  leukaemia  (AML), promyelocytic  leukemia (APML, or APL), adrenal cancer, anal cancer,  basal  and squamous cell skin cancer, bile duct cancer, bla dder cancer, bone cancer, brain and spinal  cord  tumours,  breast  cancer,  cervical  cancer,  chronic  lymphocytic  leukaemia  (CLL),  chronic  myeloid  leukaemia  (CML),  chronic  myelomonocytic  leukaemia  (CMML),  colorectal  cancer,  endometrial  cancer,  oesophagus  cancer,  Ewing  family  of  tumours,  eye  cancer,  gallbladder  cancer, gastrointestinal carcinoid tumours, gastrointest inal stromal tumour (GIST), gestational  trophoblastic disease, glioma, Hodgkin lymphoma, Kaposi  sarcoma, kidney cancer, laryngeal and  hypopharyngeal cancer, liver cancer, lung carcinoid tu mour, lymphoma including cutaneous T  cell  lymphoma,  malignant  mesothelioma,  melanoma  skin  cancer,  Merkel  cell  skin  cancer,  multiple  myeloma,  nasal  cavity  and  paranasal  sinuses  cancer,  nasopharyngeal  cancer,  neuroblastoma,  non‐Hodgkin  lymphoma,  non‐small  cell  lung  cancer,  oral  cavity  and  oropharyngeal cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, pen ile cancer, pituitary tumours, prostate  cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland  cancer, skin cancer, small cell lung  cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma,  stomach cancer, testicular cancer, thymus  cancer,  thyroid  cancer  including  anaplastic  thyroid  cancer,  uterine  sarcoma,  vaginal  cancer,  vulvar cancer, Waldenstrom macroglobulinemia, and Wilms  tumour.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition such as an infection,  including viral infections. For example,  viral infections (e.g. from influenza virus, human im munodeficiency virus (HIV), alphavirus (such  as Chikungunya and Ross River virus), flaviviruses (s uch as Dengue virus and Zika virus), herpes  viruses  (such  as  Epstein  Barr  Virus,  cytomegalovirus,  Varicella‐zoster  virus,  and  KSHV),  poxyiruses  (such  as  vaccinia  virus  (Modified  vaccinia  virus  Ankara)  and  Myxoma  virus),  adenoviruses  (such  as  Adenovirus  5),  or  papillomavirus),  bacterial  infections  (e.g.  from  Staphylococcus  aureus,  Helicobacter  pylori,  Bacillus  anthracis,  Bordatella  pertussis,  Burkholderia  pseudomallei,  Corynebacterium  diptheriae,  Clostridium  tetani,  Clostridium  botulinum,  Streptococcus  pneumoniae,  Streptococcus  pyogenes,  Listeria  monocytogenes,  Hemophilus  influenzae,  Pasteurella  multicida,  Shigella  dysenteriae,  Mycobacterium  tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumonia e, Mycoplasma hominis, Neisseria  meningitidis, Neisseria  gonorrhoeae,  Rickettsia  rickettsii,  Legionella  pneumophila,  Klebsiella  pneumoniae,  Pseudomonas  aeruginosa,  Propionibacterium  acnes,  Treponema  pallidum,  Chlamydia  trachomatis, Vibrio  cholerae,  Salmonella  typhimurium,  Salmonella  typhi, Borrelia  burgdorferi  or  Yersinia  pestis),  fungal  infections  (e.g.  from  Candida  or  Aspergillus  species),  protozoan  infections  (e.g.  from  Plasmodium,  Babesia,  Giardia,  Entamoeba,  Leishmania  or  Trypanosomes),  helminth  infections  (e.g.  from  schistosoma,  roundworms,  tapeworms  or  flukes), and prion infections.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition such as a central ne rvous system disease. For example,  Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Frontotemporal  dementia, dementia, motor neuron  disease, Huntington's disease,  cerebral malaria, brain  injury  from pneumococcal meningitis,  intracranial  aneurysms,  traumatic  brain  injury,  multiple  sclerosis,  and  amyotrophic  lateral  sclerosis.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition such as a neuroinflam mation‐related disease. For example,  multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neu rodegenerative disease, Parkinson’s disease  or Alzheimer’s disease.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome  dependent  condition  such  as  a  neurodegenerative  disease.  For  example,  Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, multiple  sclerosis, or amyotrophic lateral sclerosis.   In  one  embodiment,  neurodegenerative  diseases  are  characterized  by  deep  involvement of cell mediating neuroinflammatory process es.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition such as a metabolic  disease. For example, type 2 diabetes  (T2D), atherosclerosis, obesity, gout, and pseudo‐gou t.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome  dependent  condition  such  as  a  cardiovascular  disease.  For  example,  hypertension,  ischaemia,  reperfusion  injury  including  post‐MI  ischemic  reperfusion  injury,  stroke  including  ischemic  stroke,  transient  ischemic  attack, myocardial  infarction  including  recurrent myocardial infarction, heart failure includin g congestive heart failure and heart failure  with preserved ejection fraction, embolism, aneurysms  including abdominal aortic aneurysm,  cardiovascular risk reduction (CvRR), and pericarditis� �including Dressler's syndrome.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome  dependent  condition  such  as  a  respiratory  disease.  For  example,  chronic  obstructive pulmonary disorder (COPD), asthma such as� �allergic asthma and steroid‐resistant  asthma, asbestosis, silicosis, nanoparticle induced inf lammation, cystic fibrosis, and idiopathic  pulmonary fibrosis.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition such as a  liver disease. For example, non‐alcoholic fatty  liver  disease  (NAFLD)  and  nonalcoholic  steatohepatitis  (NASH)  including  advanced  fibrosis  stages F3 and F4, alcoholic fatty liver disease (AFL D), and alcoholic steatohepatitis (ASH).   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition such as a renal dise ase. For example, acute kidney disease,  hyperoxaluria,  chronic  kidney  disease,  oxalate  nephropathy,  nephrocalcinosis,  glomerulonephritis, and diabetic nephropathy;  In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition such as an ocular di sease. For example, diseases of  the  ocular  epithelium,  age‐related macular  degeneration  (AMD)  (dry  and wet),  uveitis,  corneal  infection, diabetic retinopathy, optic nerve damage, d ry eye, and glaucoma.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition  such as a  skin disease. For example, dermatitis  such as  contact  dermatitis  and  atopic  dermatitis,  contact  hypersensitivity,  sunburn,  skin  lesions,  hidradenitis suppurativa (HS), other cyst‐causing ski n diseases, and acne conglobate.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition such as a psychologic al disease. For example, depression,  and psychological stress.   In another embodiment, the invention provides a metho d of treating a NLRP3  inflammasome dependent condition such as a blood dise ase. For example, sickle cell disease.      EXAMPLES  General Methods  Proton nuclear magnetic resonance ( ¹ H NMR, 400 MHz) spectra were obtained  in solution of deuterochloroform (CDCl ₃ ), deuteromethanol (CD ₃ OD) or dimethyl sulfoxide – D ₆   (DMSO – D ₆ ).   High‐performance  liquid chromatography (HPLC) retention times, purities,  and  mass spectra (LCMS) were obtained using Shimadzu LCMS  2010 (Shim‐pack XR‐ODS 3.0*30 mm  2.2  μm)  operating  in  ES  (+)  ionization mode.    Flow  rate:  0.8 mL/min,  acquire  time:  3 min,  wavelength: UV220, oven, temperature: 50 °C.    The following additional abbreviations are used: aceti c acid (AcOH), ammonia  (NH ₃ ),  2,2′‐bis(diphenylphosphino)‐1,1′‐binaphthyl  (BINAP),  n‐butyllithium  (n‐BuLi),  cesium  carbonate  (Cs ₂ CO ₃ ),  degree  Celsius  (°C),  dichloromethane  (DCM),  (2‐dicyclohexylphosphino‐ 2′,4′,6′‐triisopropyl‐1,1′‐biphenyl)[2‐(2′ ‐amino‐1,1′‐biphenyl)]palladium(II)  methanesulfonate  (XPhosPdG3), N,N‐diisopropylethylamine  (DIEA),  dimethylformamide  (DMF),  ethanol  (EtOH),  ethyl  acetate  (EtOAc),  formaldehyde  (HCHO),  gram  (g),  hour  (h),  hydrazine  hydrate  (NH ₂ NH ₂ .H ₂ O),  hydrochloric  acid  (HCl),  iodomethane  (CH ₃ I),  manganese  dioxide  (MnO ₂ ),  methanol  (MeOH),  N‐methyl‐2‐pyrrolidone  (NMP), milligram  (mg), milliliter  (mL), millimole  (mmol), minute  (min), molar  (M),  normal  (N),  palladium  II  acetate  (Pd(OAc) ₂ ),  percent  (%),  petroleum ether (PE), phosphoryl chloride (POCl ₃ ), potassium carbonate (K ₂ CO ₃ ), potential of  hydrogen  (pH),  preparative  high‐performance  liquid  chromatography  (prep‐HPLC),  silver  carbonate  (Ag ₂ CO ₃ ),  sodium  bicarbonate  (NaHCO ₃ ),  sodium  cyanoborohydride  (NaBH ₃ CN),  sodium  hydride  (NaH),  sodium  sulfate  (Na ₂ SO ₄ ),  tetrahydrofuran  (THF),  tetramethylethylenediamine  (TMEDA),  triethylamine  (Et ₃ N),  trimethylsilyldiazomethane  (TMSCHN ₂ ), 2‐(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride (SEMCl ), water (H ₂ O).   

EXAMPLE 1  GENERAL SYNTHETIC ROUTE A  General Scheme 1    Synthesis of (R)‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐4� ��(4‐(trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐7‐amine (Compound 1) and (R)‐N‐(1‐ methylpiperidin‐3‐yl)‐7‐(4‐ (trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐ 4‐amine (Compound 2)        Synthesis of diethyl 1H‐pyrrole‐2,3‐dicarboxylate      To a mixture of ethyl 2‐isocyanoacetate (13.84 g,  122.3 mmol) and Ag ₂ CO ₃   (3.37 g, 12.2 mmol) in dioxane (450 mL) was slowly� �added ethyl prop‐2‐ynoate (18.0 g, 183  mmol). The resulting mixture was stirred at 80 °C  for 2 h. The mixture was then concentrated  under reduced pressure to afford the crude residue.  The crude residue was purified by silica  gel column chromatography (20% ethyl acetate in petro leum ether) to afford desired product  diethyl 1H‐pyrrole‐2,3‐dicarboxylate (22.06 g, 85%  yield) as a yellow oil.    Synthesis of 1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazine‐4,7‐diol� �     A  solution  of  diethyl  1H‐pyrrole‐2,3‐dicarboxylate  (11.0  g,  52.1  mmol)  in  NH ₂ NH ₂ .H ₂ O (61.8 g, 1.21 mmol) was stirred at 120 °C� �for 16 h under nitrogen atmosphere. The  resulting mixture was then concentrated under reduced� �pressure to afford the crude residue.  The crude residue was triturated in EtOH (20 mL), f iltered and dried to afford desired product  1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazine‐4,7‐diol (8.98 g) as� �a yellow solid. The desired product was used in  the next step without further purification.     Synthesis of 4,7‐dichloro‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridaz ine      A mixture of 1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazine‐4,7‐diol  (1.53 g, 10.1 mmol) in POCl ₃   (15 mL) was stirred at 110 °C  for 6 h under nitrogen atmosphere. The resulting mix ture was  poured into water (100 mL) and a saturated NaHCO ₃  aqueous solution was added to adjust pH  to 7. The mixture was then extracted with EtOAc (3� �x 70 mL). The organic layers were combined,  dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressu re to afford the  crude residue. The crude residue was purified by sil ica gel column chromatography (DCM:MeOH  1:0  to 5:1)  to afford desired product 4,7‐dichloro‐1H‐pyrrolo[ 2,3‐d]pyridazine  (978 mg, 51%  yield) as a yellow solid.    ridin‐3‐yl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐amine  and  ridin‐3‐yl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d] zin‐4‐amine      A mixture of 4,7‐dichloro‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyrida zine (300 mg, 1.60 mmol) and  (3R)‐1‐methylpiperidin‐3‐amine (364 mg, 3.19 mmo l) was degassed and purged with nitrogen  for 10 min. The mixture was stirred at 140 °C for  16 h under nitrogen atmosphere. The resulting  crude residue was purified by silica gel column chro matography (24% MeOH in DCM with 1%  Et ₃ N)  to  afford  a  mixture  of  desired  products  (R)‐4‐chloro‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐1H� � pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐amine  and  (R)‐7‐chloro‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐1H� �pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐4‐amine (150 mg, 13% yield) as a yell ow solid.    Synthesis of (R)‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐4� ��(4‐(trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐7‐amine (Compound 1) and (R)‐N‐(1‐ methylpiperidin‐3‐yl)‐7‐(4‐ (trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐ 4‐amine (Compound 2)    To a mixture of (4‐(trifluoromethyl)phenyl)boronic ac id (429 mg, 2.26 mmol) in  1,4‐dioxane (3 mL) and H ₂ O (0.6 mL) were added a mixture of (R)‐4‐c hloro‐N‐(1‐methylpiperidin‐ 3‐yl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐amine  and  (R)‐7‐chloro‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐1H� � pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐amine (400 mg, 1.51 mmol ), K ₂ CO ₃  (1.47 mg, 4.52 mmol) and XPhos‐ Pd‐G3 (191 mg, 0.226 mmol). The resulting mixture  was stirred at 100 °C for 16 h under nitrogen  atmosphere. The mixture was then concentrated under r educed pressure to afford the crude  residue. The crude residue was purified by silica ge l column chromatography (DCM:MeOH 5:1  with  1%  Et ₃ N)  to  afford  a  mixture  of  desired  products  (R)‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐4‐(4‐ (trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐ 7‐amine  and  (R)‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐ yl)‐7‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3� �d]pyridazin‐4‐amine (232 mg). The mixture of  desired products was  repurified by prep‐HPLC  (0.05% NH ₃ .H ₂ O as additive)  to afford desired  products  (R)‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐7‐(4‐(trifluo romethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐4‐amine (Compound 2, 28 mg, 5% yield,� �peak 1) as an off‐white solid and (R)‐N‐(1‐ methylpiperidin‐3‐yl)‐4‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl )‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐amine  (Compound 1, 5.5 mg, 1% yield, peak 2) as an off� �white solid.  EXAMPLE 2  GENERAL SYNTHETIC ROUTE B  General Scheme 2      Synthesis  of  (R)‐2‐(1‐methyl‐7‐((1‐methylpiperidin‐3‐yl)a mino)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐ yl)phenol  and  (Compound  17)  (R)‐2‐(1‐methyl‐4‐((1‐methylpiperidin‐3‐yl)a mino)‐1H‐ pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐yl)phenol (Compound 67) 

  Synthesis of 4,7‐dichloro‐1‐methyl‐1H‐pyrrolo[2, 3‐d]pyridazine To a solution of Intermediate A (2 g, 11 mmol) in� �DMF (8 mL) were added methyl  4‐methylbenzenesulfonate  (5.94 g, 31.9 mmol) and K ₂ CO ₃   (8.82 g, 63.8 mmol). The resulting  mixture was stirred at room temperature for 2 h und er nitrogen atmosphere. The mixture was  then diluted with H ₂ O (40 mL) and extracted with DCM (3 X 30 mL) . The organic  layers were  combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressu re to  afford the crude residue. The crude residue was puri fied by silica gel column chromatography  (PE:EtOAc,  10:1  to  1:1)  to  afford  desired  product  4,7‐dichloro‐1‐methyl‐1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazine (690 mg, 31%) as an off‐white solid.  Synthesis  of  (R)‐4‐chloro‐1‐methyl‐N‐(1‐methylpiperidin‐3 ‐yl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐ amine  and  (R)‐7‐chloro‐1‐methyl‐N‐(1‐methylpiperidin‐3 ‐yl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐ amine    A mixture of 4,7‐dichloro‐1‐methyl‐1H‐pyrrolo[2 ,3‐d]pyridazine (200 mg, 0.990  mmol) and (3R)‐1‐methylpiperidin‐3‐amine (227 mg , 1.98 mmol) was stirred at 140 °C for 16 h  under  nitrogen  atmosphere.  The  resulting  crude  residue was  purified  by  silica  gel  column  chromatography (DCM:MeOH, 10:1 to 5:1) to afford a m ixture of desired products (R)‐4‐chloro‐ 1‐methyl‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐1H‐pyrro lo[2,3‐d]pyridazin‐7‐amine  and  (R)‐7‐chloro‐1‐ methyl‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐1H‐pyrrolo[2 ,3‐d]pyridazin‐4‐amine  (70 mg)  as  a  colorless  oil.     Synthesis of (R)‐2‐(1‐methyl‐7‐((1‐methylpiper idin‐3‐yl)amino)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐ yl)phenol (Compound 17) and (R)‐2‐(1‐methyl‐4‐ ((1‐methylpiperidin‐3‐yl)amino)‐1H‐ pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐yl)phenol (Compound 67)  To a solution of a mixture of (R)‐4‐chloro‐1‐ methyl‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐ 1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐amine  and  (R)‐7‐chloro‐1‐methyl‐N‐(1‐methylpiperidin‐3 ‐yl)‐1H‐ pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐amine (70 mg, 0.3 mmol)� �in 1,4‐dioxane (2 mL) and H ₂ O (0.5 mL) were  added 2‐(4,4,5,5‐tetramethyl‐1,3,2‐dioxaborolan‐2 ‐yl)phenol (95 mg, 0.43 mmol), Cs ₂ CO ₃  (350  mg, 1.07 mmol) and XPhosPdG3 (31 mg, 0.036 mmol). T he resulting mixture was stirred at 100  °C  for 5 h under nitrogen atmosphere. The mixture was  then diluted with H ₂ O  (30 mL) and  extracted with DCM  (3 X 20 mL).  The organic  layers were  combined, dried over  anhydrous  Na ₂ SO ₄ ,  filtered and  concentrated under  reduced pressure  to afford  the  crude  residue. The  crude residue was purified by prep‐HPLC (0.05% NH ₃ .H ₂ O as additive) to afford desired products  (R)‐2‐(1‐methyl‐7‐((1‐methylpiperidin‐3‐yl)a mino)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐yl)phenol  (Compound 17, 4.5 mg, 4%, peak 1) and (R)‐2‐(1� �methyl‐4‐((1‐methylpiperidin‐3‐yl)amino)‐1H‐ pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐yl)phenol (Compound 67, 1 7.4 mg, 14%, peak 2) as white solids. 

EXAMPLE 3  GENERAL SYNTHETIC ROUTE C  General Scheme 3      Synthesis  of  (R)‐2‐(7‐(methyl(1‐methylpiperidin‐3‐yl)amino)� �1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐ yl)phenol  (Compound 24) and  (R)‐2‐(4‐(methyl(1‐methylpiperidin‐3‐yl)amino)� �1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐7‐yl)phenol (Compound 68)   

To a solution of Intermediate A (500 mg, 2.66 mmol)  in THF (5 mL) was added  60% NaH in mineral oil (159 mg, 3.99 mmol) at 0 � �C. The mixture was stirred at 0 °C for 30 min  under nitrogen atmosphere. SEM‐Cl  (665 mg, 3.99 mmol) was  then added and  the  resulting  mixture was stirred at room temperature for an addit ional 14 h. The mixture was diluted with  H ₂ O (60 mL) and extracted with DCM (3 X 50 mL) . The organic layers were combined, dried over  anhydrous  Na ₂ SO ₄ ,  filtered  and  concentrated  under  reduced  pressure  to  afford  the  crude  residue. The crude residue was purified by silica ge l column chromatography (DCM:MeOH, 1:0  to  20:1)  to  afford  desired  product  4,7‐dichloro‐1‐((2‐(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)‐ 1H‐ pyrrolo[2,3‐d]pyridazine (1.10 g, 93%) as a yellow  solid.    Synthesis  of  tert‐butyl  (R)‐3‐((4‐chloro‐1‐((2‐(trimethylsilyl)ethoxy)me thyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐7‐yl)(methyl)amino)piperidine‐1‐carboxyl ate  and  tert‐butyl  (R)‐3‐((7‐chloro‐1‐((2‐ (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyrida zin‐4‐yl)(methyl)amino)piperidine‐1‐ carboxylate  A mixture  of  4,7‐dichloro‐1‐((2‐(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)‐ 1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazine (948 mg, 2.98 mmol) and tert‐butyl (3R )‐3‐(methylamino)piperidine‐1‐carboxylate  (1.28 g, 5.96 mmol) was stirred at 140 °C for 16� �h under nitrogen atmosphere. The resulting  crude  residue was purified by silica gel column chromatogra phy  (DCM:MeOH, 1:0  to 5:1)  to  afford  a  mixture  of  desired  products  tert‐butyl  (R)‐3‐((4‐chloro‐1‐((2‐ (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyrida zin‐7‐yl)(methyl)amino)piperidine‐1‐ carboxylate and tert‐butyl  (R)‐3‐((7‐chloro‐1‐((2‐(trimethylsilyl)ethoxy)me thyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐4‐yl)(methyl)amino)piperidine‐1‐carboxyl ate (447 mg) as a yellow solid.    ynthesis of (R)‐4‐chloro‐N‐methyl‐N‐(piperidin ‐3‐yl)‐1H‐p in‐7‐amine and R)‐7‐chloro‐N‐methyl‐N‐(pip eridin‐3‐yl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d] zin‐4‐amine  A  solution  of  a  mixture  of  tert‐butyl  (R)‐3‐((4‐chloro‐1‐((2‐ (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyrida zin‐7‐yl)(methyl)amino)piperidine‐1‐ carboxylate and tert‐butyl  (R)‐3‐((7‐chloro‐1‐((2‐(trimethylsilyl)ethoxy)me thyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐4‐yl)(methyl)amino)piperidine‐1‐carboxyl ate  (447 mg,  0.901 mmol)  in  4M HCl  in  1,4‐dioxane  (5 mL) was stirred at room temperature for 2 h. Th e resulting mixture was then  concentrated under  reduced pressure  to afford a mixture of  crude products  (R)‐4‐chloro‐N‐ methyl‐N‐(piperidin‐3‐yl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyr idazin‐7‐amine  and  (R)‐7‐chloro‐N‐methyl‐N‐ (piperidin‐3‐yl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐ amine (447 mg) as a yellow solid. The mixture of  crude products was used in the next step without fu rther purification.  Synthesis of (R)‐4‐chloro‐N‐methyl‐N‐(1‐meth ylpiperidin‐3‐yl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7� � amine and (R)‐7‐chloro‐N‐methyl‐N‐(1‐methylp iperidin‐3‐yl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐ amine  To  a  solution  of  a  mixture  of  (R)‐4‐chloro‐N‐methyl‐N‐(piperidin‐3‐yl)‐1 H‐ pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐amine  and  (R)‐7‐chloro‐N‐methyl‐N‐(piperidin‐3‐yl)‐1 H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐4‐amine (447 mg, 1.48 mmol) in THF (1 0 mL) and H ₂ O (1 mL) were added 37% HCHO  in H ₂ O (144 mg, 1.77 mmol), NaBH ₃ CN (139 mg, 2.22 mmol) and AcOH (8.88 mg, 0.1 48 mmol).  The resulting mixture was stirred at 50 °C for 2  h. The mixture was then poured into H ₂ O (70 mL)  and a saturated NaHCO ₃  aqueous solution was added to adjust the pH  to ~8. The mixture was  then extracted with EtOAc (3 x 50 mL). The organic� �layers were combined, dried over anhydrous  Na ₂ SO ₄ ,  filtered and  concentrated under  reduced pressure  to afford  the  crude  residue. The  crude  residue was purified by silica gel column chromatogra phy  (DCM:MeOH, 1:0  to 5:1)  to  afford  a  mixture  of  desired  products  (R)‐4‐chloro‐N‐methyl‐N‐(1‐methylpiperidin‐3 ‐yl)‐1H‐ pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐amine  and  (R)‐7‐chloro‐N‐methyl‐N‐(1‐methylpiperidin‐3 ‐yl)‐1H‐ pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐amine (128 mg) as a yel low solid.    Synthesis  of  (R)‐2‐(7‐(methyl(1‐methylpiperidin‐3‐yl)amino)� �1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐ yl)phenol  (Compound  24)  and  (R)‐2‐(4‐(methyl(1‐methylpiperidin-3-yl)amino)-1H- pyrrolo[2,3-d]pyridazin‐7‐yl)phenol (Compound 68) To a solution of a mixture of (R)‐4‐chloro‐N‐ methyl‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐ 1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐amine  and  (R)‐7‐chloro‐N‐methyl‐N‐(1‐methylpiperidin‐3 ‐yl)‐1H‐ pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐amine (80 mg, 0.29 mmol)  in 1,4‐dioxane (4 mL) and H ₂ O (1 mL) were  added 2‐(4,4,5,5‐tetramethyl‐1,3,2‐dioxaborolan‐2 ‐yl)phenol (69 mg, 0.31 mmol), Cs ₂ CO ₃  (280  mg, 0.858 mmol) and XPhosPdG ₃  (24 mg, 0.028 mmol). The resulting mixture wa s stirred at 100  °C  for 4 h under nitrogen atmosphere. The mixture was  then diluted with H ₂ O  (30 mL) and  extracted with DCM  (3 X 20 mL).  The organic  layers were  combined, dried over  anhydrous  Na ₂ SO ₄ ,  filtered and  concentrated under  reduced pressure  to afford  the  crude  residue. The  crude residue was purified by prep‐HPLC (0.05% NH _3. H ₂ O as additive) to afford desired products  (R)‐2‐(4‐(methyl(1‐methylpiperidin‐3‐yl)amino)� �1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐yl)phenol  (Compound 68, 16.9 mg, 16%, peak 1) and (R)‐2‐(7 ‐(methyl(1‐methylpiperidin‐3‐yl)amino)‐1H‐ pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐4‐yl)phenol (Compound 24, 5  mg, 5%, peak 2) as off‐white solids.    EXAMPLE 4  GENERAL SYNTHETIC ROUTE D  G     Synthesis of (R)‐N,1‐dimethyl‐N‐(1‐methylpiperid in‐3‐yl)‐4‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐ pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐amine (Compound 27) 

    nthesis of tert‐butyl (R)‐3‐((4‐chloro‐1‐me zin‐7‐ amino)piperidine‐1‐carboxylate  To  a  solution  of Intermediate  B  (2  g,  9.9  mmol) and (R)‐tert‐butyl  3‐ aminopiperidine‐1‐carboxylate (1.98 g, 9.9 mmol) in  toluene (25 mL) were added Cs ₂ CO ₃  (9.68  g, 29.7 mmol), Pd(OAc) ₂   (111 mg, 0.50 mmol) and BINAP (617 mg, 0.99 mmol).� �The resulting  mixture was stirred at 110 °C for 5 h under nitro gen atmosphere. The mixture was then poured  into H ₂ O  (40 mL) and extracted with EtOAc  (3 X 40 mL). The organic  layers were combined,  washed with  brine  (10 mL),  dried  over  anhydrous Na ₂ SO ₄ ,  filtered  and  concentrated  under  reduced  pressure  to  afford  a  crude  residue.  The  crude  residue  was  purified  by  silica  gel column chromatography (80%  EtOAc in  PE) to  afford  desired  product tert‐butyl  (R)‐3‐((4‐ chloro‐1‐methyl‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐y l)amino)piperidine‐1‐carboxylate  (1.37  g,  37.8  %) as a yellow solid.    Synthesis  of  tert‐butyl  (R)‐3‐((4‐chloro‐1‐methyl‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]p yridazin‐7‐ yl)(methyl)amino)piperidine‐1‐carboxylate      To a solution of tert‐butyl (R)‐3‐((4‐chloro‐ 1‐methyl‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐ 7‐yl)amino)piperidine‐1‐carboxylate (500 mg, 1.37  mmol) in THF (6 mL) was added 60% NaH in  mineral oil (82 mg, 2.1 mmol). The mixture was stir red at room temperature for 30 min under  nitrogen atmosphere. CH ₃ I (233 mg, 1.64 mmol) was then added, and the  resulting mixture was  stirred at room temperature for an additional 14 h.� �The mixture was then poured into H ₂ O (40  mL) and extracted with EtOAc (3 X 40 mL). The orga nic layers were combined, washed with brine  (10 mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ ,  filtered and concentrated under  reduced pressure  to  afford a crude residue. The crude residue was purifi ed by silica gel column chromatography (60%  EtOAc  in  PE)  to  afford  desired  product  tert‐butyl  (R)‐3‐((4‐chloro‐1‐methyl‐1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐7‐yl)(methyl)amino)piperidine‐1‐carboxyl ate (350 mg, 67%) as a yellow solid.    Synthesis of tert‐butyl (R)‐3‐(methyl(1‐methyl‐ 4‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐7‐yl)amino)piperidine‐1‐carboxylate    To a solution of tert‐butyl (R)‐3‐((4‐chloro‐ 1‐methyl‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐ 7‐yl)(methyl)amino)piperidine‐1‐carboxylate (150 mg,  0.395 mmol)  in 1,4‐dioxane (3 mL) and  H ₂ O (0.3 mL) were added (4‐(trifluoromethyl)pheny l)boronic acid (90 mg, 0.47 mmol), Cs ₂ CO ₃   (386 mg, 1.18 mmol) and XPhosPdG3 (33 mg, 0.04 mmol ). The resulting mixture was stirred at  100 °C for 14 h under nitrogen atmosphere. The mix ture was then poured into H ₂ O (20 mL) and  extracted with EtOAc (3 X 20 mL). The organic layer s were combined, washed with brine (20 mL),  dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ ,  filtered and  concentrated under  reduced pressure  to afford a  crude residue. The crude residue was purified by sil ica gel column chromatography (50% EtOAc  in PE) to afford desired product tert‐butyl (R)‐3 ‐(methyl(1‐methyl‐4‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl)‐ 1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐yl)amino)piperidine‐1 ‐carboxylate (170 mg, 88%) as a yellow solid.    Synthesis of (R)‐N,1‐dimethyl‐N‐(piperidin‐3‐y l)‐4‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐ d]pyridazin‐7‐amine      To  a  solution  of  tert‐butyl  (R)‐3‐(methyl(1‐methyl‐4‐(4‐ (trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐ 7‐yl)amino)piperidine‐1‐carboxylate  (170  mg, 0.347 mmol) in DCM (1 mL) was added 4M HCl in  1,4‐dioxane (5 mL). The resulting mixture  was stirred at room temperature for 1 h. The mixtur e was then concentrated under reduced  pressure  to  afford  desired  crude  product  (R)‐N,1‐dimethyl‐N‐(piperidin‐3‐yl)‐4‐(4‐ (trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐ 7‐amine  (230 mg)  as  a  yellow  solid.  The  crude product was used in the next step without fur ther purification.     ‐(trifluo l)‐1H‐     (R)‐N,1‐dimethyl‐N‐(piperidin‐3‐yl)‐4‐(4‐ (trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐ 7‐amine  (160 mg, 0.346 mmol)  in THF  (2  mL) were added 37% HCHO in H ₂ O (34 mg, 0.42 mmol), NaBH ₃ CN (33 mg, 0.52 mmol) and AcOH  (48 mg, 0.35 mmol). The resulting mixture was stirre d at 50 °C for 2 h. The mixture was then  concentrated under reduced pressure to afford a crude  residue. The crude residue was purified  by prep‐HPLC  (0.05% NH3.H2O as additive)  to afford desired product  (R)‐N,1‐dimethyl‐N‐(1‐ methylpiperidin‐3‐yl)‐4‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl )‐1H‐pyrrolo[2,3‐d]pyridazin‐7‐amine  (Compound 27, 13 mg, 9%,) as a white solid.   

EXAMPLE 5  GENERAL SYNTHETIC ROUTE E  General Scheme 5      Synthesis of (R)‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐4� ��(4‐(trifluoromethyl)phenyl)isothiazolo[4,5‐ d]pyridazin‐7‐amine (Compound 63) 

    Synthesis of 4‐(hydroxy(4‐(trifluoromethyl)phenyl)meth yl)isothiazole‐5‐carboxylic acid      To a solution of isothiazole‐5‐carboxylic acid (5� �g, 38.7 mmol) and TMEDA (11.2  g, 96.8 mmol) in THF (50 mL) was added 2.5 M n‐ BuLi in hexanes (38.7 mL, 96.8 mmol) at ‐78 °C.� � The  mixture  was  stirred  at  ‐78  °C  for  1  h  under  nitrogen  atmosphere.  A  solution  of  4‐ (trifluoromethyl)benzaldehyde  (14.2 g, 81.3 mmol)  in THF  (15 mL) was  then added, and  the  resulting mixture was  stirred  at  room  temperature  for  an  additional  3  h.  The mixture was  acidified with  1 N  aqueous HCl  to  adjust  the pH  to  ~4,  then  poured  into H ₂ O  (50 mL)  and  extracted with EtOAc (3 X 100 mL). The organic laye rs were combined, washed with brine (200  mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressu re to afford  a crude residue. The crude residue was purified by  silica gel column chromatography (25% EtOAc  in  PE)  to  afford  desired  product  4‐(hydroxy(4‐(trifluoromethyl)phenyl)methyl)isothiazole� ��5‐ carboxylic acid (1.77 g, 15%) as a yellow solid.    Synthesis of methyl 4‐(hydroxy(4‐(trifluoromethyl)phe nyl)methyl)isothiazole‐5‐carboxylate      To  a  solution  of  4‐(hydroxy(4‐(trifluoromethyl)phenyl)methyl)isothiazole� ��5‐ carboxylic  acid  (570  mg,  1.88  mmol)  in  MeOH  (5  mL)  and  THF  (5  mL)  was  added  2M  diazomethyl(trimethyl)silane in hexanes (1.88 mL, 3.76� �mmol). The resulting mixture was stirred  at room temperature for 14 h under nitrogen atmosphe re. The mixture was then acidified with  AcOH to adjust the pH to ~5, then poured into H ₂ O (10 mL) and extracted with EtOAc (2 X 10  mL).  The  organic  layers were  combined, washed with  brine  (10 mL),  dried  over  anhydrous  Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressu re to afford a crude residue. The crude  residue was purified by silica gel column chromatogra phy (25% EtOAc in PE) to afford desired  product  methyl  4‐(hydroxy(4‐(trifluoromethyl)phenyl)methyl)isothiazole� ��5‐carboxylate  (280  mg, 47%) as a yellow oil.        To  a  solution  of  methyl  4‐(hydroxy(4‐ (trifluoromethyl)phenyl)methyl)isothiazole‐5‐carboxylate  (280 mg, 0.883 mmol)  in THF (3 mL)  was added MnO ₂  (767 mg, 8.83 mmol). The resulting mixture wa s stirred at 40 °C for 14 h and  was then concentrated under reduced pressure to affor d a crude residue. The crude residue was  purified by silica gel column chromatography (25% EtO Ac in PE) to afford desired product methyl  4‐(4‐(trifluoromethyl)benzoyl)isothiazole‐5‐carboxyl ate (380 mg, >100%) as a white solid.     Synthesis of 4‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl)isothiazolo[ 4,5‐d]pyridazin‐7(6H)‐one    To a solution of methyl 4‐(4‐(trifluoromethyl)benzo yl)isothiazole‐5‐carboxylate  (380 mg, 1.21 mmol)  in EtOH  (5 mL) was added 85% NH ₂ NH ₂ .H ₂ O (710 mg, 12.1 mmol). The  resulting mixture was stirred at 80  ^o C for 12 h. The mixture was then filtered, an d the filter cake  was  washed  with  EtOH  (2  mL)  and  dried  under  vacuum  to  afford  desired  product  4‐(4‐ (trifluoromethyl)phenyl)isothiazolo[4,5‐d]pyridazin‐7(6H )‐one (230 mg, 64%) as a white solid.    Synthesis of 7‐chloro‐4‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl )isothiazolo[4,5‐d]pyridazine      A  solution  of  4‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl)isothiazolo[4,5‐d]pyridaz in‐7(6H)‐ one  (230 mg,  0.774 mmol)  in  POCl ₃   (4.4 mL) was  stirred  at  120  °C  for  6  h  under  nitrogen  atmosphere. The  resulting mixture was basified with  saturated NaHCO ₃  aqueous  solution  to  adjust the pH to ~8, then poured into H ₂ O (10 mL) and extracted with EtOAc (2 X 10 m L). The  organic layers were combined, washed with brine (10  mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered  and  concentrated  under  reduced  pressure  to  afford  desired  crude  product  7‐chloro‐4‐(4‐ (trifluoromethyl)phenyl)isothiazolo[4,5‐d]pyridazine  (239  mg)  as  a  yellow  solid.  The  crude  product was used in the next step without further p urification.     Synthesis of (R)‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐4� ��(4‐(trifluoromethyl)phenyl)isothiazolo[4,5‐ d]pyridazin‐7‐amine (Compound 63)      To  a  solution  of  7‐chloro‐4‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl)isothiazolo[4, 5‐ d]pyridazine (239 mg, 0.757 mmol) in NMP (3 mL) wer e added (3R)‐1‐methylpiperidin‐3‐amine  (104 mg, 0.908 mmol) and DIEA (0.4 mL, 2.27 mmol).� �The resulting mixture was stirred at 130  ^o C  for 12 h under nitrogen atmosphere. The mixture was� � then poured  into H ₂ O  (10 mL) and  extracted with EtOAc (2 X 10 mL). The organic layer s were combined, washed with brine (10 mL),  dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ ,  filtered and  concentrated under  reduced pressure  to afford a  crude residue. The crude residue was purified by pre p‐HPLC (0.05% NH ₃ H ₂ O as additive) to afford  (R)‐N‐(1‐methylpiperidin‐3‐yl)‐4‐(4‐(trifluo romethyl)phenyl)isothiazolo[4,5‐d]pyridazin‐7‐ amine (Compound 63, 17 mg, 6%) as an off‐white so lid.      EXAMPLE 6  SYNTHESIS OF REPRESENTATIVE COMPOUNDS    The Compounds listed in Table 2 below were prepared� �by procedures similar to the ones  described in the representative schemes found in the� �Examples with appropriate variations in  reactants,  quantities  of  reagents,  protections  and  deprotections,  solvents  and  reaction  conditions. The characterization data of the compounds  are also summarized herein in Table 2.    Table 2 

    EXAMPLE 7  NLRP3 INFLAMMASOME ACTIVATION AND CELL VIABILITY ASSES SMENT   IN THP1 MACROPHAGES    THP1 – Human acute monocytic leukemia cells were c ultured (ATCC, cat # TIB‐ 202) in Gibco RPMI‐1640 medium (ThermoFisher cat #� �72400054) supplemented with 10% Heat  Inactivated FBS at density between 3‐8 x10^5 viable  cells/ml. The cells were then subcultured  when the cell concentration reached 8 x10 ⁵  cells/mL (every 2‐3 days).   To determine the compounds’ IC ₅₀ , 1.75x10 ⁴  cells/well   were plated in CELLSTAR  384 well plates (Greiner cat # 781091) in 50ul /wel l DMEM (ThermoFisher, cat # 10393021), 10%  FBS,  1x GlutaMax (ThermoFisher, cat # 35050038) +  20 nM PMA (Sigma, cat # P1585) and only  the inner 224 wells of a 384 well plate were used.  The parameter wells were filled with 50 ul  PBS and incubated at 37 ^C, 5% CO ₂  for 48 hrs.   After 48 hrs incubation, the PMA containing media wa s removed, and changed  for 40 ul/well of fresh DMEM, 10% FBS, 1x GlutaMax� �and incubated at 37 ^C, 5% CO ₂  for 24 hrs.   The following day the cells were primed with LPS (E .coli) (Sigma, cat # L3129) at  20 ng/ml in DMEM, 10%FBS, 1x GlutaMax for 3 hrs at  37 ^C, 5% CO _2.     Following the LPS priming step, the cells were treat ed with compounds at 10  uM top final concentration, 1:4 dilution, 8 times: ( 10 uM, 2.5 uM, 0.625 uM, 0.156 uM, 0.039  uM, 0.0097 uM, 0.0024 uM, 0.0006 uM). DMSO was used  as a vehicle control, and MCC950  (InvivoGen, cat #  inh‐mcc) was used at 1 uM as a positive control,� �and  incubated for 1 hrs at  37 ^C, 5% CO _2.    Following the 1 hr compound incubation, the NLRP3 in flammasome activation  step was conducted by  treating cells with Nigericin  (InvivoGen, cat #  tlrl‐nig) at 6.7 uM  final  concentration for 3 hrs at 37 ^C, 5% CO _2.    Thereafter, 30 ul  samples of  cells’  supernatants were  collected  for  cytokine  analysis which was conducted on Hu IL‐1β AlphaLISA  (Perkin Elmer, cat # AL220C) and Hu IL‐6  AlphaLISA (Perkin Elmer, cat # AL220C). The cells’� �viability was assessed by performing CellTiter‐ Glo Luminescent Assay (Promega, cat #G7572) according� �to the manufacturer’s protocol.  Cell  viability  assessment  for  select  NLRP3  inflammasome  modulators  is  displayed in Tables 3 and 4.    For Table 3 ‐ The activity ranges are as follows:    “++++++” denotes IL‐1β activity of ≤10 nM; � � “+++++” denotes IL‐1β activity of >10 nM an d ≤100 nM;   “++++” denotes IL‐1β activity of >100 nM an d ≤500 nM;   “+++” denotes IL‐1β activity of >500 nM and  ≤1,000 nM;   “++” denotes IL‐1β activity of >1,000 nM an d <10,000 nM;   “+” denotes IL‐1β activity of ≥10,000 nM; an d  “*” denotes not yet tested.   Table 3   

   

        For Table 4 – The activity ranges are as follows:    “++++” denotes IL‐6 activity of ≤1 μM;   “+++” denotes IL‐6 activity of >1 μM and � ��5 μM;   “++” denotes IL‐6 activity of >5 μM and &l t;10 μM;    “+” denotes IL‐6 activity of ≥10 μM; and   “*” denotes not yet tested.  Table 4   

    The various embodiments described above can be combin ed to provide further  embodiments.    All  of  the  U.S.  patents,  U.S.  patent  application  publications,  U.S.  patent  applications, foreign patents, foreign patent applicati ons and non‐patent publications referred  to  in  this specification and/or  listed  in  the Application Data Sheet,  including U.S. Provisional  Application No. 63/357,916, filed on July 1, 2022, a re incorporated herein by reference, in their  entirety.  Aspects of the embodiments can be modifie d, if necessary, to employ concepts of the  various patents, applications and publications to prov ide yet further embodiments.  These and other changes can be made to the embodime nts in light of the above‐ detailed description.  In general, in the following  claims, the terms used should not be construed  to limit the claims to the specific embodiments disc losed in the specification and the claims, but  should be construed to include all possible embodimen ts along with the full scope of equivalents  to which such claims are entitled.  Accordingly, the  claims are not limited by the disclosure.