Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue 1-Phenylpropylverbindungen, Verfahren zu ihrer Her¬ stellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsge¬ mäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenproduk¬ te und zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.

Bekannter technischer Hintergrund

Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte 1,4-Dihy- dropyridinderivate pharmakolog seh nützliche Eigenschaften aufweisen. In den Europäischen Patentanmeldungen 179 386, 222 702, 88 903, 60 897, 244 595 und 128 010 werden solche l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredial kylester offen¬ bart, bei denen einer der Alkylesterreste durch eine als basischer Rest fun¬ gierende substituierte A inogruppe substituiert ist. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen 1,4-Dihydropyridine mit basischem Rest besonders interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich von den Verbindungen des Standes der Technik in vorteilhaf¬ ter Weise unterscheiden.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind neue 1-PhenylpropylVerbindungen der Formel I

worin Cy einen Cyclus der Formel

darstellt, in dem Y Sauerstoff (0), Schwefel (S) , Vinylen (-CH=CH-) , Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel

bedeutet,

Rl 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,

R2 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Al oxyalkyl bedeutet,

R3 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,

Nitro, Cyano, Tr fluormethyl , 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweis durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, 1-4C-A1 koxycarbonyl , 2-5C-Acyl , A no, Mono- oder Di-l-4C-alkylamino oder gemeinsam Methyl endioxy bedeu¬ ten,

R6 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl, 1-4C-A1 koxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Arylcarbonyl, Fu roy. oder eine in der Peptidchemie gebräuchliche N-Schutzgruppe bedeutet und

R7 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl, Aryl-l-4C-alkyl , Aryl -2-4C-al kenyl oder Aryl -2- 4C-alkinyl bedeutet, wobei

Aryl für Phenyl , substituiertes Phenyl mit einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Hydroxy oder Nitro oder sub¬ stituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe l-4C-Alkoxy steht, und die Salze dieser Verbindungen.

1-6C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Pro- pyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methyl rest.

3-7C-Al oxyalkyl steht beispielsweise für einen Ethoxyethyl-, Propoxyethyl-, Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl-, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-l-methylethyl-, 2- Ethoxy-1-methylethyl- oder insbesondere Methoxyethylrest.

Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.

1-4C-A1kyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder ins¬ besondere Methylrest.

l-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxyrest.

Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbeson¬ dere Difluormethoxy.

1-4C-A1 koxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend ge¬ nannten l-4C-Alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxy- carbonylrest.

2-5C-Acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1- 4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.

Mono- oder Di-l-4C-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-l-4C-alkylaπrino, und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.

Arylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, die durch Aryl substituiert ist. Als bevorzugte Arylcarbonylgruppen seien beispielsweise die 4-Chlorphenylcarbo- nyl, 2-Hydroxyphenylcarbonyl- (Salicyloyl-) , die 4-Hydroxyphenylcarbonyl- und insbesondere die 4-Fluorphenylcarbonyl- und die Benzoylgruppe genannt.

Als in der Peptidchemie gebräuchliche N-Schutzgruppen seien beispielsweise die Triphenyl ethylgruppe, die Nitrophenylsulfenylgruppe, die Benzyl oxycarbonyl - gruppe oder insbesondere die tert.-Butoxycarbonylgruppe genannt.

Aryl-l-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Als bei¬ spielhafte bevorzugte Aryl-l-4C-alkylreste seien genannt die Reste: 4-Methyl- benzyl , 4-Methoxybenzyl , 4-Chlorbenzyl , 1-Phenethyl , 2-Phenylethyl , 3-Chlor- benzyl , 2,5-Dimethylbenzyl , 4-Fluorbenzyl , 3-Methylbenzyl und insbesondere Benzyl .

Aryl-2-4C-alkenyl und Aryl-2-4C-alkinyl steht für AIkenyl- und Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch Aryl substituiert sind. Beispielsweise seien der 3-Phenyl-2-propenyl est und der 3-Phenyl-2-propinylrest genannt.

Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakolog seh verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üb¬ licherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologiseh unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsge¬ mäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst an¬ fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologiseh verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasser¬ lösl che und wasserunlösl che Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydro- bromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benz- oat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fu- marat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hy- droxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mit Bu- etanid, Furosemid, Azosemid, Galosemid, Besunid, Piretanid, Etacrynsäure, Ti- enilinsäure oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure.

Erwähnenswerte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin

Cy Phenyl, 2-Nitrophenyl , 3-Nitrophenyl , 2-Cyanophenyl , 3-Cyanophenyl , 2- (1,1,2,2-Tetraf1uorethoxy)-phenyl , 3-(1,1,2,2-Tetraf1uorethoxy)-phenyl , 2-Dιfluormethoxyphenyl , 3-Difluormethoxyphenyl , 2-Chlorphenyl , 3-Chlorphe- nyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl , 2-Tr fluormethylphe¬ nyl , 3-Trifluormethylphenyl, 2,3-Methylendιoxyphenyl oder 2,1,3-Benzoxdia- zol-4-yl bedeutet,

Rl Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl bedeutet,

R2 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl bedeutet,

R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl bedeutet,

R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butoxycarbonyl oder Acetyl bedeutet und

R7 Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Chlorbenzyl, Brombenzyl , Methoxybenzyl , Di- ethoxybenzyl , Trimethoxybenzyl , Hydroxybenzyl , Methylbenzyl , Dimethyl- benzyl , Nitrobenzyl, Methoxy-nitrobenzyl oder 3-Phenyl-2-propenyl bedeu¬ tet, und die Salze dieser Verbindungen.

Besonders erwähnenswerte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel

I, worin

Cy 3-Nitrophenyl , 2-Chlorphenyl , 2,3-Dichlorphenyl , 2-Trifluormethylphenyl oder 2,l,3-Benzoxdiazol-4-yl bedeutet, Rl Methyl oder Ethyl bedeutet, R2 Methyl oder Ethyl bedeutet, R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl bedeutet,

R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butoxycarbonyl oder Acetyl bedeutet und R7 Wasserstoff, Methyl, Benzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl , 2-Methoxy-5-nitroben zyl oder 3-Phenyl-2-propeπyl bedeutet, und ihre Salze.

Hervorzuhebende erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin

Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,

Rl Methyl bedeutet,

R2 Methyl bedeutet,

R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,

R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butoxycarbonyl oder Acetyl bedeutet und

R7 Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Trimethoxybenzyl, Methoxy-nitrobenzyl oder

3-Phenyl-2-propenyl bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.

Besonders hervorzuhebende erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel

I, worin

Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,

Rl Methyl bedeutet,

R2 Methyl bedeutet,

R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,

R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und

R7 Methyl, Benzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl , 2-Methoxy-5-nitrobenzyl oder

3-Phenyl-2-propenyl bedeutet, und ihre Salze.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin

Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,

Rl Methyl bedeutet,

R2 Methyl bedeutet,

R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,

R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und

R7 Methyl oder Benzyl bedeutet, und ihre Salze.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin

Cy 3-Nitrophenyl,

Rl Methyl ,

R2 Methyl,

R3 Methyl ,

R6 Wasserstoff und

R7 Methyl bedeutet, und ihre Salze.

Die Verbindungen der Formel I besitzen an der 4-Position im 1,4-Dihydropyridin ein Chiralitätszentrum und in der Seitenkette zwei weitere Chiralitätszentren. Die Erfindung umfaßt daher sowohl alle acht denkbaren Konfigurationsisomeren, als auch deren Gemische. Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Konfigurationsisomeren, die in der 4-Position im Dihydropyridin die gleiche Konfiguration aufweisen wie das als Ausgangsverbindung einsetzbare (-)-l-Eth- oxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-ni trophenyl)-pyridin 3-carbonsäure-cinchonidinsalz, das das linear polarisierte Licht der Wellenlän ge 589 nm mit - 63,4° (c = 1, Chloroform) dreht.

Die besonders bevorzugten Konfigurationsisomeren können auch durch die folgend Formel Ia beschrieben werden

worin Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und wobei die Anordnung der Substituenten Cy und H in 4-Position des 1,4-Dihy- dropyridinringes aufgrund der Veröffentlichung von K. Tamazawa et al., J. Med. Che . 29, 2504 (1986) vorgenommen wurde.

Als hervorzuhebende erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise genannt: l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyrid n-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-

5-[(lR) , (2S)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl-l]-ester l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-ethyl-

5-[(lR), (2S)-2-dimethylamino-l-phenylpropy 1-1] -ester l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-(2-meth- oxyethyl )-5- [(1R) , (2S)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl -1] -ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(pro- pyl-2)-5-[(lR) , (2S)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl-l] -ester

1, 4-Di hydro-2, 6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl)-pyridin -3, 5-dicarbonsäure-3-methyl-

5- [(IS), (2R)-2-dimethylamino-l -phenyl propyl -1] -ester

1, 4-Di hydro-2, 6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-

5- [(IS) , (2R)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl-l] -ester

1, 4-Di hydro-2, 6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-meth- oxyethyl)-5-[(lS) , (2R)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl -1] -ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-(pro- pyl-2)-5-[(lS) , (2R)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl-l]-ester

4-(2,3-Dichlorphenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3- methyl-5-[(lR) , (2S)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl-l] -ester

4-(2,3-Dichlorphenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- ethyl-5-[(1R), (2S)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1]-ester

4-(2,3-Dichlorpheny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-(2- tnethoxyethyl)-5-[(1R) , (2S)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 4-(2,3-Dichlorpheny!)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- (propyl-2)-5-[(lR) , (2S)-2-dimethylam no-1-phenylpropyl-1]-ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- methyl-5-[(IS) , (2R)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- ethyl-5-[(IS) ,(2R)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1]-ester

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-(2- methoxyethyl)-5-[(lS),(2R)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl-l] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- (propyl-2)-5-[(IS) , (2R)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin -3,5-dicarbonsäu- re-3-methyl-5-[(lR),(2S)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl-l] -ester 4-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin -3,5-dicarbonsäu- re-3-methyl-5-[(IS) , (2R)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl- 5-[(1R) , (2S)-2-methy am no-1-phenylpropyl-1]-ester

1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny )-pyrid n-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl- 5-[(lR) ,(2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1]-ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-(2-meth- oxyethyl)-5-[(1R) , (2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-(pro¬ pyl-2)-5-[(1R) , (2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl- 5-[(IS) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1]-ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-ethyl- 5-[(IS) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1]-ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni rophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-meth- oxyethyl)-5-[(IS) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3-(pro¬ pyl-2)-5-[(IS) , (2R)-2-methylamino-l-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- ethyl-5-[(1R) , (2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- ethyl-5-[(IR), (2S)-2-methylamino-l-phenylpropyl-1]-ester

4- (2, 3-Di chl orphenyl ) -1 ,4-di hydro-2, 6-dimethyl -pyri di n-3 , 5-di carbonsäure-3- (2 methoxyethyl ) -5- [(1R) , (2S) -2-methyl ami no-1-phenyl propyl -1] -ester 4- (2, 3-Di chl orphenyl ) -1 ,4-di hydro-2, 6-dimethyl -pyri di n-3 , 5-di carbonsäure-3- (propyl -2) -5- [ ( lR) , (2S) -2-methyl ami no-l-phenyl propyl -l] -ester

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[(lS),(2R)-2-methylamino-l-phenylpropyl-l]-ester

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-[(lS) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-(2 ethoxyethyl)-5-[(IS) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- (propyl-2)-5-[(lS) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin -3,5-dicarbonsäur 3-methyl-5-[(lR) , (2S)-2-methylamino-1-phenylpropy1-1] -ester 4-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin -3,5-dicarbonsäu- re-3-methyl-5-[(lS) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropy1-1] -ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-methyl 5-[(1R) , (2R)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl-l] -ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-ethyl- 5-[(1R) , (2R)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1] -ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-meth oxyethyl)-5-[(lR) , (2R)-2-dimethylamino-1-phenylpropy1-1] -ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(pro- pyl-2)-5-[(lR) , (2R)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl-l] -ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-methyl- 5-[(IS) , (2S)-2-dimethylamino-1-phenylpropy1-1] -ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-ethyl- 5-[(IS) , (2S)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1] -ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-(2-meth oxyethyl)-5-[(lS) , (2S)-2-dimethylamino-l-phenylpropyl-l] -ester 1,4-Dihydro-2,6-dimeth l-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(pro¬ pyl -2)-5-[(IS) , (2S)-2-dimethylamino-1-phenylpropy1-1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me- thyl-5- [(1R),(2R)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl -1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl )-1, -dihydro-2,6-dimethyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-[(lR), (2R)-2-dimethylamino-1-phenylpropy1-1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2- methoxyethyl)-5- [(1R) , (2R)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl -1] -ester

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- (propyl-2)-5-[(1R) , (2R)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me¬ thy!-5-[(IS) ,(2S)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- ethy!-5-[(IS) , (2S)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-(2- methoxyethyl)-5-[(IS) , (2S)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- (propyl-2)-5-[(IS) , (2S)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 4-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin -3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[(lR) , (2R)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 4-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1, -dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäu- re-3-methyl-5-[(IS) , (2S)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-methyl- 5-[(1R) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1]-ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-ethyl- 5-[(1R) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1]-ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-(2-meth- oxyethyl)-5-[(1R) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(pro¬ pyl-2)-5-[(1R) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3-methyl- 5-[(lS) , (2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-ethyl- 5-[(IS), (2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1]-ester

1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-meth - oxyethyl)-5-[(IS) , (2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1]-ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-(pro¬ pyl-2)-5-[(IS) , (2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester

4-(2,3-D chlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-di ethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me- thyl-5-[(1R) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester

4-(2,3-Dichlorphenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-[(1R), (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1]-ester

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-di ethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2- methoxyethyl)-5-[(1R) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- (propyl-2)-5-[(1R) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- methyl-5- [(IS) , (2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl -1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- ethyl -5-[(IS) , (2S)-2-methylamino-l-phenylpropyl -1] -ester

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-(2 ethoxyethyl)-5-[(IS) , (2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- (propyl-2)-5-[(lS) , (2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin -3,5-dicarbonsäu- re-3-methyl-5-[(1R) , (2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin -3,5-dicarbonsäu- re-3-methyl-5-[(lS) , (2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-methyl- 5-[(lR) , (2S)-2-(N-benzyl-N-methyl)-amino-1-phenylpropyl -1] -ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure3-methyl- 5-[(IS) , (2R)-2-(N-benzyl-N-methyl)-amino-1-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- methyl-5- [(1R) , (2S)-2-(N-benzyl-N-methyl)-amino-1-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- methyl-5-[(IS) , (2R)-2-(N-benzyl-N-methyl)-amino-1-phenylpropyl -1] -ester 1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl- 5-[(lR) , (2R)-2-(N-benzyl-N-methyl)-amino-1-phenylpropyl-1] -ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure3-methyl - 5- [(IS) , (2S)-2-(N-benzyl-N-methyl)-amino-1-phenylpropyl -1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me¬ thyl-5- [(1R) , (2R)-2-(N-benzyl-N-methyl )-amino-1-phenylpropyl-1] -ester 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-di ethyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-[(lS) , (2S)-2-(N-benzy1-N-methy1 )-amino-1-phenylpropyl-1] -ester und die Salze dieser Verbindungen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der er findungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, daß man

s) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R6 und/oder R7 eine andere Be¬ deutung als Wasserstoff haben, 1,4-Dihydropyridinderivate der Formel II

mit Ephedrinderivaten der Formel III

umsetzt, oder -daß man

b) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R6 und/oder R7 eine andere Be¬ deutung als Wasserstoff haben, Aminocrotonsäuredenvate der Formel IV

mit AcrylSäurederivaten der Formel V

umsetzt, oder daß man

c) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R6 Wasserstoff bedeutet, aus Verbindungen der Formel I, in denen R6 eine in der Peptidchemie gebräuchliche N-Schutzgruppe darstellt, die Schutzgruppe abspaltet, oder daß man

d) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R6 und R7 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, Verbindungen der Formel VI

worin R8 die Bedeutung von R6 oder R7 (mit Ausnahme der Bedeutung Wasserstoff) hat, mit Verbindungen der Formel VII

Z-R9 (VI I)

worin R9 die Bedeutung von R7 oder R6 (mit Ausnahme der Bedeutung Wasserstoff) hat und Z eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt und gewünschtenfalls anschlies¬ send an die Umsetzungen nach a, b, c oder d erhaltene Salze in die freien Base oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 (sofern nicht anders angegeben) die oben angegebenen Bedeutungen haben und X und Z Fluchtgruppen darstellen.

Ausgestaltungen des Verfahrens sind solche, bei denen in den Formeln II bis VI die Substituenten bzw. Symbole Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 (sofern nicht anders angegeben) die in den Unter- und Nebenansprüchen angegebenen Bedeutunge haben und X und Z Fluchtgruppen darstellen.

Die Umsetzung von II mit III erfolgt in einer Weise, wie sie für die Herstel¬ lung von Estern bekannt ist. Je nach Art der Fluchtgruppe X, die vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom ist, kann die Reaktion gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z.B. eines anorganischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat, oder eines organischen Amins, wie Triethylamin) durchge¬ führt werden.

Das Verfahren wird in geeigneten, vorzugsweise inerten organischen Lösungsmit¬ teln durchgeführt. Beispielsweise seien genannt Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol; Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Glykoldi e- thylether; oder Ketone, wie Aceton oder Ethylmethylketon; chlorierte Kohlenwas serstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethylen oder Dichlor- ethan.

Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen o o o o zwischen 20 C und 150 C, vorzugsweise zwischen 20 C und 100 C durchgeführt.

Die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt in Analogie zur Hantz'sehen Dihydropyridinsynthese, wie sie dem Fachmann geläufig ist.

Die Schutzgruppenabspaltung gemäß Verfahrensvariante c) erfolgt auf eine Weise wie sie in der Peptidchemie gebräuchlich ist.

Die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante d) erfolgt auf eine dem Fachmann geläu¬ fige Weise, wie sie für die Herstellung von tertiären Aminen bzw. von Amiden bekannt ist. Je nach Art der Fluchtgruppe Z, die insbesondere ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Jod) ist, erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Hilfsbase, z.B. eines anorganischen Carbonats, wie Kaliumcarbonat.

Die konfigurativ einheitlichen Verbindungen der Formel I und ihre Salze, die bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind, erhält man beispielsweise ausgehend von konfigurativ einheitlichen Verbindungen II und III.

Die besonders bevorzugten Konfigurationsisomeren der Formel Ia erhält man vor¬ teilhafterweise auch, indem man von racemischen Mischungen der Verbindungen II und konfigurativ einheitlichen Verbindungen III ausgeht und die beiden erhalte¬ nen Diastereomeren auf übliche Weise (z.B. durch fraktionierte Kristallisation ^' oder durch Chromatografie) trennt. Auch die nach Verfahrensvariante b erhalte¬ nen Diastereomerengemische lassen sich - sofern von konfigurativ einheitlichen Verbindungen V ausgegangen wird - auf übliche Weise trennen.

Die konfigurativ einheitlichen 1,4-Dihydropyridinderivate II erhält man ausge¬ hend von bekannten oder auf bekanntem Weg in analoger Weise herstellbaren enan- tiomer reinen N-geschützten 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren [Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 (1980)].

Die Isolierung und Reinigung der erhaltenen erfindungsgemäßen Substanzen er¬ folgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungs¬ mittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie bei¬ spielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.

Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeig¬ neten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylen¬ chlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol) , das die gewünschte Säure enthält, oder dem die ge¬ wünschte Säure anschließend zugegeben wird.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungs ittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewon nen.

Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z.B. mit wäßriger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureaddit onssalz übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologiseh nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologiseh verträgliche Säureaddi¬ tionssalze umwandeln.

Die Ausgangsverbindungen II, III, IV, V und VII sind l teraturbekannt oder kö nen in Analogie zu literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbin dungen VI erhält man beispielsweise gemäß Verfahrensvariante c) .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in denen R6 eine Schutzgrupp bedeutet, sind auch wertvolle Zwischenprodukte, beispielsweise für die Herstel lung von Verbindungen I mit R6=H gemäß Verfahrensvar ante c.

Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung ange geben, und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I is nicht auf diese Verfahren beschränkt. Vielmehr ist auch jede Modifikation die ser Verfahren in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Ver bindungen anwendbar.

Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohn sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung.

Bei spi el e

Endprodukte

1. 1,4-Dihydro-2,6-d ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-[(1R,2S)-2-dimethylamino-1-phenylpropyl-l]-ester-hyd rochlorid

a) 3,90 g (±)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-l-ethoximethyl-4-(3-nitropheny l)-py- ridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester [Chem. Phar . Bull. 27, 1426 (1979)] und 10 ml Oxalylchlorid werden bei Raumtemperatur solange gerührt, bis keine Gas¬ entwicklung mehr stattfindet. Unter Zusatz von je 5 ml absolutem Toluol engt man den Ansatz im Wasserstrahlvakuum 3 x bis zur Gewichtskonstanz ein. Der du kelbraune ölige Rückstand wird in 3 ml absolutem Dichlormethan aufgenommen un die Lösung zu einer Lösung von 1,79 g (1R,2S)-N-Methylephedrin und 1,4 ml Tri ethylamin in 15 ml absolutem Dichlormethan zugetropft. Nach Rühren über Nacht schüttelt man den Ansatz mit 50 ml Wasser und 3 x 50 ml Dichlormethan aus, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt ein. Nach Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie über eine 3 x 30 cm Kie selgelsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan + 2,5 % Methanol) überführt man da erhaltene Produkt mit etherischer HC1 in das Hydrochlorid. Das eine Diastereo- mer der Titelverbindung kristallisiert aus einem Gemisch von Dichlormethan/Me- thanol/Diethylether in feinen Nadeln vom Sch p. 187 - 189 C aus;

[α]^ ² = + 283 (c=l, Methanol). Ausbeute: 1,4 g.

b) Die bei a) zurückbleibende Mutterlauge wird solange mit Diethylether ver¬ setzt, bis keine Kristalle mehr erhalten werden. Nach Einengen der letzten Mut terlauge erhält man einen fest aufschäumenden Rückstand, der in wenig Dichlor¬ methan gelöst wird. Das weitere Diastereomer der TitelVerbindung wird durch Eintropfen dieser Lösung in 1 1 Petrolether/Diethylether (3 + 1) amorph ausge¬ fällt. Ausbeute: 3,1 g; [α] ² = + 114,8 (c=l, Methanol); Schmp.: 137 o ^u

- 150 C (langsames Zerfließen).

2. 1,4-D hydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-[(IS,2R)-2-dimethylamino-l-phenylproplyl-l]-ester-hy drochlorid

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man das eine Diastereomer der TitelVerbindung, wenn das Säurechlorid mit 1,79 g (1S,2R)-N-Methylephedrin umgesetzt wird. Fein Nadeln vom Schmp. 188 - 190°C; [c]§ ² = - 279,7° (c=l, Methanol); Aus¬ beute: 1,4 g.

b) Analog Beispiel 1 b) erhält man das weitere Diastereomer der Titelverbindun nach dem Ausfällen als feines amorphes Pulver vom Schmp.: 137 - 145 C (langsa mes Zerfließen); - 118,1 (c=l, Methanol); Ausbeute: 2,6 g.

3. 1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3-me thyl-5-[(IS, 2R)-2-(N-tert.-butoxicarbonyl-N-methyl )-amino-1-phenylpropyl 1]-ester

96 g 2-Acetyl-3-(3-nitrophenyl)-acrylsäure-[(IS,2R)-3-(N-tert.-b utoxicarbonyl- N-methyl)-am no-1-phenylpropyl-1]-ester und 23 g 3-Amino-crotonsäuremethyleste werden in 300 ml 2-Propanol 3 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die abge¬ kühlte Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenomme und die Lösung mit 5 % Zitronensäure und 2 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat engt man ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine kurze Kieselgelsäule mit Dichlorme- than/Essigsäureethylester (95 + 5). Nach dem Einengen erhält man 20 g der fest o aufgeschäumten TitelVerbindung als Diastereo erengemisch; Schmp. 95 -105 C

(langsames Zerfließen).

4. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-me thyl-5-[(IS,2S)-2-(N-tert.-butoxicarbonyl-N-methyl)-amino-1- phenylpropyl- -1] -ester

Analog der in Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man die TitelVerbindung als Diastereomerengemisch aus dem entsprechenden Acrylsäureester und dem Cro- tonsäureester. Durch Umkristallisation des D astereomerengemisches in Essigsäu reethyl als feine Nadeln vom Schmp. 209 - 210°C, 0,3 (Dichlormethan/Es- sigsäureethylester 9 + 1) und omer als Na¬ deln vom Schmp. 188 - 189 C, 0,25 (Dich!ormethan/Essigsäureethylester 9 + 1).

5. 1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyrid n-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[(1R,2S)-2-(N-tert.-butoxicarbonyl-N-methyl )-amino-1-phenylpropyl - 1] -ester

Analog der in Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man die Titelverbindung als Diastereomerengemisch aus dem entsprechenden Acrylsäureester und dem Cro- tonsäureester. Das Diastereomerengemisch hat einen Schmp. von 95 - 104 C (lang sames Zerfließen, amorph ausgefällt in Diethylether/Petrolether 1 + 4). Durch mehrfache U kristallistion des Diastereomerengemisches in Chloroform/Diisopro- pylether erhält man das 1. Diastereomer als feine Nadeln vom Schmp. 135 - 144 (langsames Zerfließen), oberer Fleck im DC (Kieselgel, Dichlormethan/Essigsäu- reethylester 9 + 1); [α]^ ² = + 267,0 (c = 1, Methanol).

6. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[(1R,2R)-2-(N-tert.-butoxicarbonyl -N-methyl )-amino-1-phenylpropyl - 1] -ester

Analog der in Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man die Titelverbindung als Diastereomerengemisch aus dem entsprechenden Acrylsäureester und dem Cro- tonsäureester. Durch mehrfaches Umkristallisieren des Diastereomerengemisches in Essigsäureethylester/Petroletrer erhält man das 1. Diastereomer der Titel - Verbindung als feine Nadeln vom Schmp. 210 - 212 C, [Π]Q ² = + 112,7 (c=l, Methanol), oberer Fleck im DC (Kieselgel, Dichlormethan/Essigsäureethyl- ester 9 + 1). Aus den Mutterlaugen erhält man nach mehrfachem Umkristallisiere

0 π das 2. Diastereomer als feine Nadeln vom Schmp. 198 - 200 C, [a]"= + 11,2 (c=l, Methanol), unterer Fleck im DC.

7. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-me thyl-5-[(IS,2R)-2-methylamino-1-phenylpropyl -l]-ester-hydrochlorid

75 g 1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me¬ thyl-5-[(IS,2R)-2-(N-tert.-butoxicarbonyl-N-methyl)-amino-1- phenylpropyl -1]- ester (Beispiel 3) werden in 500 ml Ethanol und 21 ml konzentrierter Salzsäure o (d = 1,19) bei 60 C 4 h gerührt. Nach dem Einengen der Lösung extrahiert man den Rückstand mit Wasser/Dichlor ethan, trocknet die oranische Phase über Na¬ triumsulfat, und engt ein. Aus dem erhaltenen fest aufgeschäumten Rückstand er¬ hält man nach Lösen in Methanol, Versetzen mit Diethylether bis zur ersten bleibenden feinen Trübung und Anreiben der Lösung ein Kristallisat, das erneut

3 x in Methanol /Diethyl ether umkri stall isiert wird. Man erhält 18 g des einen Diastereomers als feine Nadeln vom Schmp. 229 - 230 C; - 88 (c=l, Methanol); Rf = 0,7 (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Ethanol/Tri- ethylamin = 17,5/2/0,5).

Aus den vereinigten Mutterlaugen erhält man analog aus Methanol und Di ethyl - ether nach mehrfachem Umkristallisieren 30 g des anderen Diastereomers als fei¬ ne Nadeln vom Schm.218 - 219 C; [α] ² = - 201 (c=l, Methanol) Rf = 0,75 (Kiesel gel, Laufmittel Di chl ormethan/Ethanol/Tri ethyl ami n = 17,5/2/0,5).

8. 1 , 4-Di hydro-2, 6-di methyl -4- (3-n trophenyl ) -pyri di n-3 , 5-di carbonsäure-3-me- thyl -5- [(1R, 2S) -2-methyl ami no-1-phenyl propyl -1] -ester-hydrochl ori d

Analog Beispiel 7 erhält man aus 225 g l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe- nyl )-pyri d n-3, 5-di carbonsäure-3-methyl -5- [(1R,2S) -2- (N-tert. -butoxi carbonyl -N- ethyl) -ami no-1-phenyl propyl -1] -ester (Beispiel 5) nach Abspalten der Schutz - o gruppe 29 g des einen Diasteromers als feine Nadeln vom Schmp. 229 - 230 C;

[α]n ² = + 88,8 (c=l, Methanol); Rf = 0,5 und 42 g des anderen Dia-

O oo O stereomers als Nadeln vom Schmp. 219 - 220 C; [α]^ + 202,6 (c=l, Methanol), Rf = 0,55. Das L-(+)-Tartrat dieses Diastereomers hat den Schmp. 195,5 - 198,5°C (Zersetzung), W§ ² = + 171,0° (c = 1, Methanol).

9. 1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-me- thyl-5-[(1S,2S)-2-methylamino-1-phenylpropyl-1] -ester-hydrochlorid

Analog Beispiel 7 erhält man aus 200 g 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe¬ nyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[(IS,2S)-2-(N-ter t.-butoxicarbonyl-N- ethyl)-amino-1-phenylpropyl-1]-ester (Beispiel 4) nach Abspaltung der Schutz- o gruppe 55 g des einen Diastereomers als feine Nadeln vom Schmp. 208 - 209 C;

[α]^ ² = - 162,8 (c=l, Methanol), Rf = 0,65, und 24 g weiteres Diaste-

O o O reomer als grobe Kristalle vom Schmp. 173 - 174 C, MQ ⁼ - 66,3 (c=l, Methanol), Rf = 0,60.

10. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-m thyl-5-[(1R,2R)-2-methylam no-1-phenylpropy1-1] -ester-hydrochlorid

Analog Beispiel 7 erhält man aus 66 g l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe- πyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methy1-5-[(1R,2R)-2-(N-te rt.-butoxicarbonyl- N-methyl)-amino-1-phenylpropyl-1] -ester (1. Diastereomer des Beispiels 6) nac Abspaltung der Schutzgruppe 52 g des einen Diastereomers der TitelVerbindung als feine Nadeln vom Schmp. 211 - 213 C, [cχ]§ ² = + 165,6 (c=l, Me¬ thanol), und aus 22 g des 2. Diastereomers des Beispiels 6 nach Entschützung 17 g des anderen Diastereomers der Titelverbindung als Nadeln vom Schmp. 172 - 174°C, + 68,2° (c=l, Methanol).

11. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5- [(1R,2S)-2-methyl -2-benzylamino-1-phenylpropy1-1] -ester-hydrochlo- rid

2,58 g des in Beispiel 8 erhaltenen Diastereomers mit [e] = + 202,6 und 0,8 ml Benzylbro id werden mit 3 g gepulvertem Kaliumcarbonat in 30 ml Dioxan/n-Butanol (1 + 1) 4 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Ab¬ saugen des Niederschlages engt man das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Di¬ chlormethan auf und filtriert die Lösung über eine 5 cm dicke Kieselgelschicht Nach dem Einengen der Produktlösung auf ein kleines Volumen extrahiert man die hellgelbe Lösung mit 50 ml I Salzsäure und wäscht noch 2 mal mit je 50 ml Wasser. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat engt man ei und kristallisiert den fest aufgeschäumten Rückstand in Essigsäureethylester/- Diisopropylether aus. Schmp. 223 - 224 C,[α]§ ² = + 244,4 (c = 1, Methanol); Ausbeute; 2,6 g.

12. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3-me thyl-5-[(1R,2S)-2-(N-ethyl-N-methyl)-amino-1-phenylpropy1-1] -ester-hydro¬ chlorid

Analog Beispiel 11 erhält man die TitelVerbindung aus dem Diastereomer des Bei op 0 spi el s 8 mi t [aj = + 202 , 6 und Ethyl jodi d al s fei ne Nadel n vom Schmp . 219 - 220°C (aus Methanol /Di ethyl ether) , [c] ² ^ + 305 , 3 (c = 1 , Methanol ) .

13. 1, 4-Di hydro-2, 6-dimethyl -4-(3-ni trophenyl) -pyridi n-3, 5-di carbonsäure-3- methyl -5- [(lR,2S)-2- (N-methyl ) -acetami do-1-phenyl propyl -1] -ester no 0

2,58 g des in Beispiel 8 erhaltenen Diastero ers mit [α]g - + 202,6 werden in 25 ml absolutem Dichlormethan und 1,6 ml Triethylamin gelöst und zur Lösung langsam 0,44 ml Acetyl chl ori d in 5 ml absolutem Dichlormethan zuge¬ tropft. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur nimmt man den Ansatz in 100 ml Di¬ chlormethan auf und wäscht 2 mal mit je 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Einengen fällt man die Titel Verbindun o amorph in Petrol ether aus; Schmp. 100 - 112 C (langsames Zerfließen), + 299,4 (c = 1, Methanol), Ausbeute: 2,5 g.

14. l,4-Dihydro-2, 6-dimethyl -4- (3-ni trophenyl) -pyridi n-3, 5-di carbonsäure-3-me thyl -5- [(1R,2S) -2- (N-methyl -N-3-phenyl prop-2-enyl ) -ami no-1-phenyl propyl - 1] -ester-hydrochl ori d

Analog Beispiel 11 erhält man die Titelverbindung aus dem Diasteromer des Bei- o O spiels 8 mit [α]n = ⁺ 202,6 und Cinnamylbromid als amorph ausge- ^u o fälltes feines Pulver vom Schmp. 142 - 150 C (langsames Zerfließen),

WD ² = + 218,3° (c = 1, Methanol).

15. 1 , -Di hydro-2 , 6-dimethyl -4- (3-ni trophenyl ) -pyri di n-3 , 5-di carbonsäure-3- methyl -5- [(1R,2R) -2- (N-3 ,4,5-trimethoxybenzyl ) -methyl -ami no-1-phenyl propyl 1] -ester-hydrochl ori d

Analog Beispiel 11 erhält man die Titel Verbindung aus dem Diastereomer des Bei p O spiels 10 mit [α]π = + 165,6 und 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid als o , amorph ausgefälltes feines Pulver vom Schmp. 145 - 150 C (langsames Zerflies- sen); W§ ² = + 145,2° (c = 1, Methanol).

16. 1,4-Di hydro-2, 6-dimethyl -4- (3-ni trophenyl ) -pyri di n-3 , 5-di carbonsäure-3- methyl -5- [(lR,2S)-2-amino-l-phenyl propyl -1] -ester-hydrochl ori d

Analog ng als feine N + 216,4 sgefälltes feines + 104,1 l-Schutz¬ gruppe aus dem nach Verfahren Beispiel 3 analog hergestellten Diastero erenge- misch der (lR,2S)-2-Amino-l-phenylpropylderivate.

17. 1 , 4-Di hydro-2 , 6-di ethyl -4- (R) - (3 -ni trophenyl ) -pyri di n -3 , 5-di carbonsäure 3-methyl -5- [ ( IS , 2R) -2-ami no-l -phenyl propyl -1] -ester-hydrochl ori d

Anal og Bei spi el 16 erhäl t man das ei ne Di astereomer der Ti tel verbi ndung al s o grobe würfel i ge Kri stal l e vom Schmp . 235 - 237 C (Zersetzung) , no 0

[° n ⁼ - 218,6 ( c = 1, Methanol) und das andere Diastereomer als o amorph ausgefälltes feines Pulver vom Schmp. 158 - 173 C (langsames Zerflies- nn 0 sen) , [O]Q = - 104,3 (c = 1, Methanol) aus den entsprechenden (IS,2R)-2-Amino-l-phenylpropyl-Derivaten.

18. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicar bonsäure-3- methyl-5-[(lR,2S)-2-(3,4,5-trimethoxibenzylamino)-l-phenylpr opy1-l] -ester hydrochlorid

Analog Beispiel 11 erhält man die Titelverbindung aus dem Diastereomer des Bei n o 0 spiels 16 mit WQ = + 216,4 und 3,4,5-Trimethoxybenylchlorid als feine Nadeln vom Schmp. 214 - 215 C, W^ ² = + 154,6 (c = 1, Metha¬ nol) .

19. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5- [(1R,2S)-2-(N-2-methoxy-5-nitrobenzyl)-methylamino-1-phenylp ro¬ py1-1] -ester-hydrochlorid

Analog Beispiel 11 erhält man die TitelVerbindung aus dem Diastereomer des Bei nn 0 spiels 8 mit [a]s ^~~ + 202,6 und 2-Methoxy-5-nitrobenzylbromid als o Schmp. 156 - 167 C (langsames Zerfließen unter Zersetzung) 1, Methanol).

20. 1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl -5- [(1R,2S)-2-di ethylamino-1-phenylpropyl -1] -ester-hydrochlorid

Analog Beispiel 1 a) erhält man das eine Diastereomer der Titelverbindung, wen das Säurechlorid des (±)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyri- din-3,5-dicarbonsäure-3-methylesters mit (1R,2S)-2-Di ethylamino-1-phenyl pro- o , als feine Nadeln vom Schmp. 203 - 204 C (Zersetzung), 1, Methanol).

Ausgangsverbindungen

2-Acetyl-3-(3-nitrophenyl)-acrylsäure-[2-(N-tert.-butoxi carbonyl-N-methyl)-ami■ no-1-phenylpropyl-1]-ester

Durch Umsetzung von 3-Nitrobenzaldehyd mit Acetessigsäure-[2-(N-tert.-butoxi- carbonyl-N-methyl)-amino-1-phenylpropyl-1)-ester unter azeotropen Kondensa¬ tionsbedingungen erhält man die TitelVerbindung in der in der Europäischen Pa¬ tentanmeldung 176956 beschriebenen Weise. Die Ausgangsverbindung Acetessigsäu- re-[2-(N-tert.-butoxicarbonyl-N-methyl)-amino-1-phenylpropyl -1]-ester erhält man ebenfalls nach dem in der Europäischen Patentanmeldung beschriebenen Ver¬ fahren durch Umsetzung von N-tert.-Butoxicarbonylephedrin mit Diketen. N-tert. Butoxicarbonylephedrin erhält man durch das dem Fachmann aus der Aminosäure- Schutzgruppenchemie bekannte Verfahren zur Herstellung von N-tert.-Butoxicar¬ bonyl-geschützten Aminosäuren.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wert¬ volle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen insbe¬ sondere wirksame Vasodilatoren mit coronartherapeutisehen Eigenschaften dar. Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die ge¬ paart ist mit einer geringen Toxizität, zeigt sich insbesondere in einer rasch eintretenden, starken und optimal anhaltenden Blutdrucksenkung nach oraler App likation. Darüberhinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom sowie fördernde Wirkung auf den Kaliumausstrom von Zellen, glattmuskulär relaxierende und peripher, coronar, cerebral und re- nal gefäßerweiternde sowie salidiuretische, antithrombotische, antiarterioskle rotische und günstige hä orheologisehe Eigenschaften.

In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer geringen Toxi¬ zität und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, unterscheiden sich die erfin dungsgemäßen Verbindungen in überraschender und vorteilhafter Weise von den Verbindungen des Standes der Technik.

Als vorteilhafte Eigenschaften der Verbindungen I sind beispielsweise zu nen¬ nen: das Ausmaß der Blutdrucksenkung, das optimale Anhalten der Blutdrucksen¬ kung, die gute Steuerbarkeit der Blutdrucksenkung, die überraschend geringe Herzfrequenzsteigerung, die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, die große thera¬ peutische Breite, das Fehlen kinetischer Interaktionen mit anderen Substanzen, das Ausbleiben einer Toleranzentwicklung, die ausgewogenen physikalischen Ei¬ genschaften, die große Stabilität und insbesondere die überraschend gute Was¬ serlöslichkeit.

Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indika¬ tion insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre, arterielle und pulmonale Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarinsuffizienz, Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphere und cerebrale Zirkulations¬ störungen (Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durchblutungsstörungen, Migräne, Schwindel, renale Arterienverengung etc.), hypertrophe Kardio yopathie, Herzin-

suffizienz, Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriumretention beruhen und Krankheiten, die auf einem erhöhten Calciumeinstrom beruhen, wie z.B. Spasmen glattmuskulärer Organe (Atemwege, Gastrointestinaltrakt, Urogeni¬ taltrakt etc.) sowie Arrhythmie, Arteriosklerose und ZeilSchädigungen verschie¬ dener Genese (z.B. Hypoxie) in Betracht kommen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obengenannten Krank¬ heiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem er¬ krankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologiseh verträgl ¬ che Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwen¬ dung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten e ngesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfah¬ ren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologiseh wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS) , Emulsionen, Suspen¬ sionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wo¬ bei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zw schen 0,1 und 95% beträgt.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten, Hilfsstoffen und anderen Wirk¬ stoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgato- ren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermitt¬ ler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.

Di e Wi rkstoffe können oral , rektal , per i nhal ati onem oder parenteral ( i nsbeson dere perl i ngual , i ntravenös oder percutan) appl i zi ert werden .

Im al l gemei nen hat es si ch i n der Humanmedi zi n al s vortei l haft erwi esen , den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form meh¬ rerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnis ses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen des gewünschten Therapieer- folges wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Appli ations art der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leich erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zu bereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologiseh aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Vasodilatoren, Antihypertensiva, al- pha-1-Rezeptorenblocker, alpha-2-Rezeptorstimulatoren, beta-1-Rezeptorenblok- ker, beta-2-Rezeptorstimulatoren, ACE-Hemmstoffe, Nitroverbindungen, Cardioto- nika, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, Analgetika, Lipidsenker, Antikoagulan- tien, Anticholinergika, Methylxanthine, Antiarrhythmika, Antihista inika, Dopa- minstimulatoren, Serotonin-Rezeptorenblocker etc., wie Nifedipin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, Atenolol, Labetalol, Fenoterol , Captopril, Isosorbiddini- trat, Digoxin, Milrinon, Mefrusid, Clopa id, Spironolacton, Chlorthalidon, Fu- rosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Res- cinnamin, Rauwolfia-Gesamtalkaloide, Acetylsalicylsäure, Bezafibrat, Warfarin, Atropin, Theophyl 1 in, Lidocain, Astemizol, Bro ocryptin, Ketanserin etc. ent¬ halten.

Pharmakologie

Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann am Mo¬ dell der spontan hypertonen Ratte nachgewiesen werden.

Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufgeführten Ver¬ bindungen in den angegebenen Dosen an zwei aufeinander folgenden Tagen an je 6 männlichen Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/Bm, 250-350 g) mit genetisch bedingtem Hoch¬ druck (systol scher Blutdruck > 180 mmHg) täglich einmal mittels Schlundsonde verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 2, 6 und 24 Stunden nach Substanzgabe. o Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36 C vorgenommen, um eine bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tiere in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20 - 40 Min. nach Beginn der Auf¬ wärmung gemessen. Zur Messung des systolisehen arteriellen Drucks wird eine ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der Durchblutung und ein ringförmiger Piezokristallaufnehmer zur Erfassung der Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Blut¬ stroms in der Schwanzarterie wird der Manschettendruck kontinu erl ch redu¬ ziert. Die Wiederkehr der Pulswellen bei Druckablassen wird automatisch als systolischer Blutdruck erkannt und ausgedruckt (Bühler, R. et al . : Microproces- sor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Pro- ceedings of the 4th international Symposium on rats with spontaneous hyperten- sion and related studies, Rascher, R. et al . (Eds.), Schattauer Verlag, Stutt¬ gart, New York, 1982, S. 410-413). Pulssignale und Druckverlauf werden zur Aus¬ wertung graphisch aufgezeichnet.

Zur Gewöhnung an den Meßvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tage trainiert. In der zweiten Trainingswoche werden Blutdruck-Vorwerte erhoben. Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontrollgruppe geprüft. In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch lau¬ fende Nummern gekennzeichnet, die mit den jeweiligen Beispielnummern überein¬ stimmen. Bei getrennten Diastereomeren ist der Drehwert des untersuchten Dia¬ stereomers angegeben.

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Tabelle I gibt für die Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die pro¬ zentuale Senkung des Blutdrucks (BP) nach oraler Verabreichung bei der Ratte wieder.

Tabelle I

%-Änderungen (BP) an genetisch hypertonen Ratten nach täglich einmaliger p.o.

Applikation an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (N=6/Dosis).