Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche, C . bzw. C, --Alkyl in Formel I bedeuten niederes, gerad- oder verzweigtkettiges _. Alkyl mit bis zu fünf Kohlenstoff- atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, i-Propyl, pentyl, tert.- Butyl und 2-Methyl-butyl.

Für den Fall, daß Z in Rest A der Formel I die Hydro ^¬ xygruppe bedeutet, ist diese Hydroxygruppe Bestand ^¬ teil eines tautomeren Systems.

Das folgende tautomere System liegt vor, wobei beide tautomeren Grenzformen stabil sein können.

Bei allen Benzimidazol- und Benzotriazol-Derivaten sind zwei tautomere Formen in folgendem Sinne denkbar:

Zusätzlich besitzen* Verbindungen mit R = NH- und E =

-C- und -C- im Prinzip tautomerief hige Strukturen, wobei folgende tautomere Grenzformen stabil sein können:

Der natürliche Neurotranstπitter Doparπin beeinflußt verschiedene biologische Prozesse, wie z. B. im Zentralnervensystem, wo dopaminerge Neurone = ^■ an der Regulation der Motorkoordination und Prolactinaus- schüttung beteiligt sind. In der Peripherie verur¬ sacht Dopamin verschiedene cardiovaskuläre Effekte. So beeinflußt es die Gefäßspannung, ruft einen po¬ sitiv inotropen und positiv chronotrσpen Effekt an Herzen hervor und fördert die Nierendurchblutung. • Diese peripheren Effekte beruhen zum Teil auf dop- aminergen, dh . durch Dopamin-Rezeptoren vermittel¬ ten Mechanismen, ^' zum Teil auf anderen, z. B. adre- nergen, Mechanismen- Wegen dieser mechanistischen

Uneinheitlichkeit, abgesehen von der schlechten Bio¬ verfügbarkei nach oraler Applikation, ist Dopamin therapeutisch nur beschränkt verwendbar. Es wären daher Wirkstoffe wünschenswert, die auch peripher ganz oder zumindest überwiegend dopaminerge Wir- kungsmechanismen aufweisen. So wurde z- B. das N,N- Dipropyldopamin entwickelt £ ^" Drugs of the Future 7 _» ^6 (19Ö2)J, bei welchem die therapeutisch wichtige antihypertensive Wirkung hervortritt und welche fast ausschließlich über dopaminerge Mechanismen hervor¬ gerufen wird. Ein Nachteil des N, -Dipropyldopamins ist jedoch, daß es nur eine sehr kurze Wirkungsdauer besitzt.

3

Des weiteren sind aus de _n US PS 3,57^,7^1 und 3,753,692 Sulfonamidophenylalkylamine , wie das 5 ' - (2-Aminoethyl)- 2 ' -hydroxy-methan≤ulfonanilid, bekannt, da _s eine ausge¬ prägte vasokonstriktorische Wirkung zeigt .

Es finden sich Hinweise in der Literatur, wonach. bereits versucht wurde, durch Aryläthylamin-Analoga mit Benzimidazol oder Benzotriazol als Arylteil zu Verbindungen mit thera¬ peutisch nutzbaren Eigenschaften zu kommen.

So werden folgende Verbindungen beschrieben:

Diese Verbindungen besitzen jedoch blutdrucksteigernde Wirkung (DBP 294 085).

Desgleichen wurde eine ähnliche Verbindung mit einem Benzαtria Ringsystem hergestellt:

Nach Angaben der Hersteller besitzt diese Verbindung jedoch ni die gewünschte dopaminerge Aktivität [H. Schmidhammer und K. Hohenlohe-Oehringen , Sei. Pharm. 51, 8 (1983)].

Es wurde nun gefunden, daß die Dopamin-Derivate der Formel I eine va≤odilatatorische und antihypertensive Wirkung aufweisen, wobei die Wirkungsdauer im Vergleich zu N ,N-Dipropyldopamin wesentlich verlängert ist.

Zur Ermittlung der biologischen Wirksamkeit der erfin _¬ dungsgemäßen Verbindungen wurde die Beeinflussung des Blutdruckes in Abhängigkeit von der Zeit an wachen, spontan-hypertensiven Ratten, die nach der Methode von Veeks präpariert wurden, gemessen.

Dazu wurden die Substanzen in destilliertem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in die Vena jugularis injiziert. Die Blutdruckmessung erfolgte über einen chronisch implantierten Katheter in der Bauchaorta. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusam¬ mengestellt. Die Meßwerte sind Mittelwerte von Versu¬ chen an jeweils 3-6 Tieren.

Tabelle : Blutdrucksenkung in Abhängigkeit von der Zeit

Blutdrucksenkung

Verbindung Dosis Maximal¬ nach nach wirkung 20 min 3) 60 min (mg/kg) (%) ( % ) ( % )

N,N-Dipropyldopamiπ 0.3 D 15 Hydrobromid

2-(3-Formylamino-4- 10 2) 22 15 22 hydroxyphenyl )-ethyla in

N-[4-(2-Aminoethyl)-2- 10 2) 25 13 18 hydroxyphenyl]-harnstoff

Hydrnchlorid

N.N-Diprσpyl-N-[2-(7- 10 2) 15 15 amino-1H-indazol-4~yl)- ethyl]-amin , . Dihydrochlorid

D Infundiert während 20 Minuten 2) Bolus-Iπjektioπ 3) Gemessen ab Ende der Applikation 4) Angegeben ist die Verminderung des Blutdruckes in % gegenüber dem Ausgangswert ^{■ •}

Für das als Vergleichssubstanz gewählte N,N-Dipropyl- dopamin ist bekannt •_].. Cavero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 218, 515 (198l)J, daß dessen Blutdruckbe¬ einflussung sehr schnell abklingt. So sind Messungen an verschiedenen Ratten-Modellen publiziert worden, denen zu entnehmen ist, daß je nach Modell und Ver¬ suchsdurchführung 6, 10, 15 oder 30 Minuten nachBe¬ endigung der Substanzinjektion keine Wirkung mehr feststellbar ist. In dem oben genannten Modell der spontan-hypertensiven Ratte betrug die Blutdrucksen¬ kung nach einer Gabe von 0,3 mg/kg N,N-Dipropyldopa- min, Hydrobromid 5 Minuten nach Beendigung der Infu¬ sion bereits weniger als 1 % des Kontrollwertes, so daß zu den folgenden Meßzeiten, d. h. nach 20 und 60 Minuten, keine Wirkung der Substanz mehr feststellbar war.

In der zweiten Spalte der Tabelle ist die maximale Blutdrucksenkung in % der Verminderung gegenüber dem Ausgangswert aufgeführt, die mit den Verbindungen in der angegebenen Dosierung zu einem bestimmten Zeit¬ punkt während oder nach der Substanzinjektion erzielt wird. Daraus ist ersichtlich, daß etwa vergleichbare Wirkungen im Bereich von 15-25 % Blutdrucksenkung für die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zum N,N-Dipropyldopamin erst mit sehr viel höheren Dosie¬ rungen erzielt werden, die jedoch im Hinblick auf eine therapeutische Anwendung am Menschen tolerabel sind. Entscheidend ist jedoch, daß mit diesen äquief ektiven Dosen im Vergleich zu N,N-Dipropyldopamin eine sehr viel längere Wirkdauer erzielt wird, so daß für die er indungsgemäßen Verbindungen auch noch 60 Minuten nach Applikationsende eine deutliche Blutdrucksenkung beobachtet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit als Antihypertensiva geeignet. Neben ihrer Anwendung als Antihypertensiva können sie aber auch zur Ver¬ besserung der Nierendurchblutung und zum Auslösen eines diuretischen Effektes sowie in der Therapie zentralnervöser Störungen, wie z. B. bei Parkinson' scher Krankheit, Schizophrenie, Hyperprolactinämie , oder als Magentherapeutica, wie z. B. bei Hyperaci- dität oder Magenulcera, verwendet werden. Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Er¬ höhung der Nierendurchblutung ist die gleichzeitige Gabe eines Diuretikums zur Erzielung eines Maximal¬ effektes möglich.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese nach an sich bekann¬ ten Methoden der Galenik in die Form eines pharma¬ zeutischen Präparats gebracht, die neben dem Wirk¬ stoff insbesondere für die enterale Applikation ge¬ eignete organische oder anorganische inerte Träger¬ materialien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi ara- bicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat , Talk, Polyalkylenglykole usw. enthalten können. Die phar¬ mazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. . als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs- , Stabilisierungs- , Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Für die Verwendung am Menschen beträgt die Dosierung 50 bis 1000 mg pro Tag.

Die er indungsgemäßen Verbindungen der Formel I wer¬ den nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

Die Hydrierung von Verbindungen der Formel II gemäß Verfahrensvariante a) erfolgt durch Einleiten von Wasser¬ stoff in eine Lösung von II in einem üblichen Lösungs¬ mittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Essigsäure usw. in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z.B. Platin oder Palladium, bei Raumtemperatur und unter Normal¬ druck.

Die Etherspaltung von Verbindungen der Formel II erfolgt durch Behandlung mit Bromwasserstoff bei Raumtemperatur oder Temperaturen bis zur Siedetemperatur.

Die Etherspaltung kann aber auch mit anderen zur Ether¬ spaltung geeigneten Reagenzien, wie z. B. Bortribromid, Trimethylsilyljodid, Ethanthiol in Gegenwart von Alu¬ miniumchlorid usw. durchgeführt werden.

Die Derivatisierung der Aminogruppen gemäß Verfahrens¬ variante b) kann außer durch Säureanhydride oder Säure¬ halogenide mit allen acylierenden Reagenzien, wie z.B. mit Säureaziden, Säuren in Gegenwart von Dicyclohexylcar- bodiimid usw. vorgenommen werden.

Die Reduktion der Nitrogruppe in Verbindungen der Formel III gemäß Verfahrenvariante c. ) kann durch katalytisch angeregten Wasserstoff, oder mit Zink in Essigsäure, Eisen in Salzsäure, Zinn-II- chlorid usw. erfolgen.

Die Hydrolyse einer Aminogruppe gemäß Verfahrens¬

Vvaarriiaannttee cc )) kkaannnn iinn SScchhwweefelsäure bei erhöhter Tempe- ratur durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin A einen substituierten Phenylrest der Struktur

werden hergestellt, indem ein substituiertes Phenylethylamin der Formel IV

worin R 5 Wasserstoff oder den Rest mit

R 1 und R2 in den bereits angegebenen Bedeutungen darstellt, mit einem Reagenz R

^

C-(H _f CF,,C.,-C,-Alkγl)

(C ₁ -C ₄ -Alkoxy,Cl, OH) / NsC-NH-

,C1,NH ₂ , C.-C ₄ -A-lkoxγI

umsetzt und gegebenenf lls nach Einführung von C. -C-.-Alkyl gruppen am N-Atom der Aminoethyl-Seitenkette oder für den Fall, daß R = H ist, nach Einführung einer Formylgruppe (R = CHO), Umwandlung in _e i _ne Nitrovinylgruppe (R = CH=CH- N0~), Reduktion zu einer A inoethylgruppe (R =. CH_-CH_-NH- ) und C. -C,--Alkylierung an dieser CH--CH--NH--Gruppe einer Etherspaltung unterwirft.

Die Darstellung der Ausgangsverbindungen IV und deren Umset¬ zung zu den Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit dem ent¬ sprechenden Reagenz R als Carbonsäurederivat wird bevorzugt bei 100-120°C durchgeführt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Cyanamid wird in wäßrigen Mineralsäuren bei Temperaturen von 80-120°C durchgeführt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Alkalinitrat wird bevorzugt in wäßrigen Mineralsäuren oder wäßrigen Carbonsäuren durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel IV in 30%iger Essigsäure gelöst und mit Natrium¬ nitrit bei Temperaturen von -5 bis +20"C umgesetzt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Kohlensäure- . derivaten wird bevorzugt in inerten Lösungsmitteln wie Toluol, niederen Alkoholen oder Tetrahydrofuran durchgeführt. _^ Bei¬ spielsweise wird eine Verbindung der Formel IV in Tetrahydro- furan gelöst und mit Carbonyl-N,N' -diimidzol oder Thiσ- carbonyl-N,N'-diimidazol bei Temperaturen von 40-65°C umge¬ setzt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Sulfamid wird bevorzugt in einem hochsiedenden, inerten Lösungsmittel, wie z.B. Diglyme, bei Temperaturen von 80°C bis zur Siede¬ temperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Die Etherspaltung der so erhaltenen Verbindungen kann nach allen für diese Reaktion beschriebenen Methoden durchgeführt werden, erfolgt jedoch in zwei bevorzugten Ausfüh- rungsformen durch Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure bei Tempera¬ turen von 100-125 °C oder mit Bαrtribro id in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen von 0-40 °C.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen benötigten Ausgangsverbindungen sind ent¬ weder bekannt oder können wie folgt synthetisiert werden:

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Darstellung der Ausgangsverbindungen

2-(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-essigsäure-diprop lamid

82,5 g 2-( -Benzyloxy-3-nitrophenyl)-essigs ure (_J. Med. Chem. _20_, I263 (1977)J werden innerhalb von 10 Minuten in auf C erwärmtes Thionylchlorid eingetragen. Es wird 1 Stunde auf 80 C erwärmt und anschließend im Vakuum einge¬ engt. Das zurückbleibende rohe Säurechlorid wird in 1,17 1 Aceton gelöst und unter Eiskühlung werden 78, ml Dipro- pylamin zugesetzt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des kristallinen Materials wird die Lösung eingeengt. Nach Umkristallisation aus Diisopro- pylether werden 65,9 g 2-(^-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-essig säure-dipropylamid vom Schmelzpunkt 67-68 C erhalten.

2-(3-Amino- -benzyloxyphenyl)-essigsäure-dipropylamid

36,0 g 2-(^*Benzyloxy-3-nitrophenyl)-essigsäure-dipropyl- amid werden in 600 ml Methanol in Gegenwart von Raney- Nickel bis zur Aufnahme von 6,7 1 Wasserstoff hydriert, was etwa , 5 Stunden dauert. Das nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester (1:1) chromatogra- phiert, wobei 2^, g reines 2-(3-Amino-*^-benzyloxyphenyl) essigsäure-dipropylamid als 01 erhalten werden.

2-Benzyloxy-5-(2-dipropylaminoethyl)-anilin

Eine Lösung von 13,9 g 2- (3-Amino- -benzylσxyphenyl)-essig- säure-dipropylamid in 65 ml Tetrahydro uran wird unter Sticksto f tmosphäre in 123 πil einer auf + 5 C gekühlten einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran während 20 Minuten zugetropft. Anschließend wird *^ Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt und 22 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird mit halbkonzentrierter Salzsäure und Wasser ver¬ setzt und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Die wäßrige Lösung wird dann mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert 10 eingestellt und mit Ether ausgeschüttelt. Aus der Ether- lösung werden nach Eindampfen und Chromatographieren an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1:1) 8,93 g reines 2-Benzyloxy-5-(2-dipropylaminoethyl)-anilin als Öl erhal¬ ten. Durch Behandeln dieses Produktes mit 2n HCL in Metha¬ nol und Eindampfen wir das 2-Benzyloxy-5-(2-dipropylamino- ethyl)-anilin, Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt 111 - 112° C erhalten.

-Benzyloxy-3-nitrobenzaldehyd

167,0 g -Hydroxy-3-nitro-benzaldehyd, 311,0 g Kaliumcarbo- nat und 211,0 g Benzylchlorid werden in 2 1 Dimethylforma- mid 16 Stunden bei 100 C gerührt. Das erhaltene Reaktions¬ gemisch wird in 10 1 Wasser gegossen, das ausgeschiedene Festprodukt wird abfiltriert und aus Ethanol umkristalli¬ siert, wobei 215,0 g -Benzyloxy-3-nitrobenzaldehyd vom Schmelzpunkt 100 - 102 C erhalten werden.

^t-Benzvloxv-3-nitrobenzvlalkohol

Zu 128,0 g 4-Benzyloxy-3-nitrobenzaldehyd in , 2 1 Metha¬ nol werden unter Eiskühlung innerhalb von 1 Stunde 75 _» 7 g Natriumborhydrid eingetragen. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 1,1 1 2n HC1 eingetropft. Das iso¬ lierte Reaktionsprodukt wird aus einem Gemisch von 680 ml Diisopropylether und 170 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei 103,0 g -Benzyloxy-3-nitrobenzylalkohol vom Schmelz¬ punkt 76-77 C erhalten werden.

-Benzyloxy-3-nitrobenzylchlorid

8,3 g *i-Benzyloxy-3-n.itrobenzylalkohol werden unter Rühren portionsweise in 2 0 ml Thionylchlorid eingetragen, 30 Mi¬ nuten bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird unter Entfärben mit Aktivkohle aus Di¬ isopropylether umkristallisiert, wobei 50,9 g -Benzyloxy- 3-nitrobenzylchlorid vom Schmelzpunkt 60 - 6l C erhalten werden.

( -Benzyloxy-3-n-itrophenyl)-acetonitril

111,0 g -Benzyloxy-3-nitrobenzylchlorid und 21,6 g Natri- umcyanid in 800 ml Dimethyl- sulfoxid werden 2,5 Stunden bei 4θ C gerührt, dann in 1,6 1 Eiswasser gegossen. Das Fest¬ produkt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei 95,0 g (4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-acetonitril vom Schmelzpunkt 91 - 97 C erhalten werden.

1 5

(3-Amino-4-benzyloxyphenyl)-acetonitril

53 ₁ 6 g (^-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-acetonitril in 1,2 1 Methanol werden in Gegenwart von Raney-Nickel bis zu eine Aufnahme von 12,2 1 Wasserstoff hydriert. Das nach Abfil¬ trieren des Katalysators und Eindampfen erhaltene Rohpro¬ dukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohe- xan/Essigester (1:1) gereinigt, wobei 36, g (3-Amino-*i- benzyloxyphenyl)-acetonitril als 01 erhalten werden.

5-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxyanilin, Hydrochlorid

9,5 g (3-Amino- -benzyloxyphenyl)-acetonitril werden in 6 ml mit Amoniak gesättigtem Methanol in Gegenwart von Rane Nickel bei 100° C und einem Druck von 5.000 kPa hydriert. Das Hydrierungsprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlo rid/Methanol (7:3) chromatographiert, wobei 6,82 g 5-(2- Aminoethyl)-2-benzyloxyanilin als Öl erhalten werden, wel che durch Behandeln mit 2n HC1 in Methanol und Eindampfen in das Hydrochlorid überführt werden.

3-Benzvloxv- ⁱ i-nitrotoluol

6l,2 g 3-Hydroxy-^-nitrotoluol, 66,3 g Kaliumkarbonat und 5*^,7 ml Benzylchlorid werden in 800 ml Dimethyl- formamid 1,5 Stunden auf 100 C erhitzt, nach Abkühlen wird in Was s.ergegossen und das ausgefällte Material aus Ethanol um¬ kristallisiert, wobei 82,0 g 3-Benzyloxy- -nitrotoluol vo Schmelzpunkt ^9 - 51 0 erhalten werden.

N-C2-(3-Benzyloxy- -nitrophenyl)-ethenylJ-N,N-dimethylamin

16,0 g 3-Benzyloxy- -nitrotoluol und 23,0 g tert.-Butoxy- bis-(dimethylamino)-methan werden 8 Stunden auf 100 C er¬ hitzt. Nach 8-stündigem Stehen bei Raumtemperatur kristal¬ lisiert das reine Reaktionspro ükt aus. Es wird abfiltriert und mit einem Gemisch aus Essigester und Cyclohexan 1:4 ge¬ waschen, wobei 18,7 g 1- (3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-2-di- ethylamino-ethen vom Schmelzpunkt 111-114 C erhalten wer¬ den.

(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-acetonitril

18,7 g N-C2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-ethenylJ-N,N-dime¬ thylamin und 21,3 g Hydroxylamin-o-sul onsäure in 20 ml Wasser werden 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das abge¬ schiedene Festprodukt wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Es- sigsäure (1:1) chromatographiert, wobei 7,7 g (3-Benzyloxy- 4-nitrophenyl)-acetonitril vom Schmelzpunkt 73-85 C erhal¬ ten werden.

2-(3-Benzyloxy- -nitrophenyl)-ethylamin, Hydrochlorid

2,7 g (3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-acetonitril werden wie bei der Herstellung von 2-Benzyloxy-5 (2-dipropylamino)-ani¬ lin beschrieben mit Diboran reduziert und ins Hydrochlorid überführt, wobei 3,2 g 2- (3-Benzyloxy- -nitrophenyl) -ethyl¬ amin, Hydrochlorid erhalten werden.

N-Ü2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-ethyl-J N,N-dipropylamin

Zu 0,92 g 2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-ethylamin, Hydro¬ chlorid in 20 ml Methanol werden unter Eiskühlung langsam

2.1 ml Propionaldehyd zugetropft und nach 15-minütigem Nachrühren 0,38 g Natriumcyanborhydrid zugesetzt. Das Ge¬ misch wird 2 Stunden bei 0 C und 2 Stunden bei Raumtem¬ peratur gerührt, dann mit 2n Salzsäure angesäuert und das isolierte Produkt an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1:1) chromatographiert, wobei 610 mg N-£2-(3-Benzyloxy-4- nitrophenyl)-ethyl - N,N-dipropylamin erhalten werden.

N- C2-(4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethylj -N,N-dipropylamin

10,9 g N-r2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)--6thylJ -N,N-dipropyl- amin werden analog zur Herstellung von 2-(3-Arπino-4-benzyl- oxyphenyl)-essigsäur.e-dipropylamid- hydriert und das Produkt an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1:1) chromatogra¬ phiert, wobei 7,0 g N- Ü2- (4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethyl - N,N-dipropylamin als Öl erhalten werden.

2-(4Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethylamin, Hydrochlorid

3.2 g 2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-ethylamin, Hydrochlorid werden in 0 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel hy¬ driert, wobei nach Umkristallisation des Produktes aus Etha¬ nol 1,36 g 2-(4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethylamin, Hydro¬ chlorid vom Schmelzpunkt l8l - 184 C erhalten werden.

1 8 ^"

N, N- Dirne thyl-N- C2- (7-n-itro-lH-indazol-4yl )ethenyl7-amin

17 ₁ 7 g 4-Methyl-7-nitro-lH-indazol (Chem. Ber. yj_, 2556 (1904jj und 68,0 g tert.-Butoxy-bis-(dimethylamino)-methan werden 5 Minuten lang auf 80 C erwärmt, mit Diisopropyl- ether versetzt, abgesaugt und mit Diisopropylether gewa¬ schen. Man erhält 22,0 g N,N-Dimethyl-N-L ^~ 2-(7-nitro-lH- indazol-4-yl)-ethenylJ-amin vom Schmelzpunkt 255 0.

N.N-Ditπethyl-N-. £2-(7-nitro-lH-indazol-4-yl)-ethyl.7-amin

16,2 g N,N-Dimethyl-N-C2-(7-nitro-lH-indazol-4-yl)ethenyl]- amin werden in 200 ml Essigsäure gelöst und unter Eisküh¬ lung in 30 Minuten portionsweise mit 6,3 g Natriumcyanobor- hydrid versetzt. Nach weiteren 30 Minuten versetzt man mit Eis und Essigsaureethylester, stellt mit konzentrierter Na¬ tronlauge pH 8-9 ein und extrahiert mit Essigsaureethyl¬ ester. Die Lösung wird getrocknet, eingeengt und der Rück¬ stand aus Essigsäureethylester/Diisopropylether umkristal¬ lisiert. Man erhält 13,8 g N,N-Dimethyl-N-£2-(7-nitro-lH- indazol-4-yl)-ethylj ^* -amin vom Schmelzpunkt 145-146 C.

N,N-Dipropyl-N-C2-(7-nitro-lH-indazol-4-yl)-ethenyl_J -amin

2,1 g 4-Methyl-7-nitro-lH-indazol und _ι 0 g tert.-Butoxy- bis-(dipropylamino)-methan werden in 10 ml Tetrahydrofuran 2,5 S-tunden auf 80 C erwärmt. Man engt ein, destilliert mit Tetrahydrofuran nach und kristallisiert aus Dichlorme- than/Hexan um, wobei 3,1 g N,N-Dipropyl-N-£2-(7-nitro-lH- indazol-4-yl)-ethenylJ -amin vom Schmelzpunkt I66-I67 C er¬ halten werden.

N,N-Dipropyl-N- 2- (7-nitro-lH-indazol-4-yl)-ethyl- min, Hydrochlorid

2,9 g N,N-Dipropyl-N- 2-(7-nitro-lH-indazol-4-yl)-ethenyl- amin werden wie bei der Herstellung von N,N-Dimethyl-N- [2-(7-nitro-lH-indazol-4-yl)ethyl/-amin beschrieben redu¬ ziert. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methanol/Dichlor- methan 1:4 chromatographiert und mit etherischer Salzsäure in Methanol behandelt. Nach Umkristallisation aus Methanol/ Diethylether werden 0,9 g N,N-Dipropyl-N- 2-(7-nitro-lH- indazol-4-yl)-ethyly-amin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180,5 - 182,5° C erhalten.

2-(7-Nitro-lH-indazol-4-yl)acetonitril

23,3 g N,N-Dimethyl-N- 2-(7-nitro-lH-indazol-4-yl)ethenyl7- amin und 35 _ι 0 g Hydroxylamin-ό-sulfonsäure in 400 ml Wasser werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird aubgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Essigsaureethylester umkristallisiert, wobei 16,0 g 2-(7- nitro-lH-indazol-4yl)-acetonitril vom Schmelzpunkt 198 - 200 C erhalten werden.

2- • Amino - ^• 3 - -tπe i thoxv- ^■ 6 - ( 2- -tri fluorace ta ido - -βthyl ) : r-benzoe säure me s thyle s i t l sr und

2- • Amino - ^■ ? ^■ -rae ithoxy- ■ 6 - ( 2 - -tri luorace tamido- -ethyl ) -benzoe säure

2 _; 84 g N-|2-(2,3-Dihydro-2,3-dioxo-7-methoxy-lH-indol-4-yl) ethyl7-trifluoracetamid £j . Med. Chem. _26_, 933 (1983)./ wer¬ den in 40 ml Methanol, 10 ml Wasser und 10,8 ml In Natron¬ lauge gelöst, in 5 Minuten unter Eiskühlung mit 13 ml Wasse stoffperoxid (3 % versetzt und 30 Minuten bei Raumtempera¬ tur nachgerühr . Es wird mit 40 1 Wasser versetzt und ein¬ mal mit Essigs ureethylester ausgeschüttelt (Fraktion 1).

Die wäßrige Phase wird mit in Salzsäure angesäuert und dreimal mit Essigsaureethylester ausgeschüttelt (Frak¬ tion 2) .

Fraktion 1 wird auf einer Kieselgel-Säule (System: Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 1:1) gereinigt und aus Diiso- propylether/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,0 g 2- Amino-3-methoxy-6-(2-trifluoracetamido-ethyl)-benzoesäureâ–   methylester vom Schmelzpunkt 59 - 60 C. Nach Zugabe von etherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid vom Schmelz¬ punkt 173 - 175 C (Zersetzung) erhalten.

Fraktion 2 wird auf einer Kieselgel-Säule (System: Di- chlormethan/Methanol 4:1) gereinigt. Man erhält 1,3 g 2-Amino-3-methoxy-6- (2-trifluoracetamido-ethyl)-benzoe- säure vom Schmelzpunkt 169 - 171 C (Zersetzung) .

N- 2-(3-Hydroxy-7-met ^" hoxy-lH-indazol- y3)-ethyl7-trifluor- acetamid und

N-/~2-(2.3-Dihydro-7-methoxy-3-oxo-lH-indazol-4-yl)-ethyl J- trifluσracetamid .

6,6 g 2-Amino-3-methoxy-6-(2-trifluoracetamido-ethyl) -ben- zoesäuremethylester werden mit 30 ml 5n Salzsäure versetzt und bei einer Temperatur von - 3 C in 5 Minuten mit 1,5 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser vereinigt. Man rührt 20 Minu¬ ten bei - 3 C nach, kühlt auf - 10 C ab und vereinigt mit einer Lösung von 12,9 g Zinn-II-chlorid, Dihydrat in 20 ml konzentrierter Salzsäure. Es wird 2,5 Stunden bei 0 C und 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag durch Versetzen mit Essigsaureethylester gelöst, erneut 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Essig¬ saureethylester gewaschen.

Die Essigsäureethylester-Lösungen werden eingeengt und der Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsaureethylester 16 Stunden bei Raumtemperatur ge¬ rührt. Nach Einengen und Umkristallisieren aus Methanol/Di- isopropylether werden 2,8 g N- 2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH- indazol-4-yl)-ethy-7-trifluoracetamid vom Zersetzungspunkt 213 - 217° C erhalten.

1,07 g der freien 2-Amino-3-methoxy-6- (2-trifluoracetamido- ethyl)-benzoesäure werden wie vorstehend umgesetzt. Dabei werden 0,36 g N- 2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl) - ethyl_7-trifluoracetamid erhalten.

2-(3-Hvdroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl)-ethylamin,, Hvdro- chlorid und

2-(2, 3rPihydro-7-methoxy-3-oxo-lH-indazol-4-yl) -ethylamin, Hydrochlorid

1,8 g N- ^2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl)-ethyl7- trifluoracetamid werden in 24 ml Ethanol, 6 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluß ge¬ kocht. Nach Einengen wird aus Methanol/Diethylether um¬ kristallisiert, wobei 1,45 g 2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH- indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 230 - 232° C erhalten werden.

N,N-Dipropyl-N- 2- (3-hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl) - eth l -amin, Hydrochlorid und

N,N-Dipropyl-N- 2- (2, 3-dihydro-7-methoxy-3-oxo-lH-indazol- 4-yl-ethyl_7-amin, Hydrochlorid

1,45 g 2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrochlorid in 4υ ml Methanol werden mit 3,35 ml ^' Pro- ^•

pionaldehyd versetzt und anschließend unter Eiskühlung 688 mg Natriumcyanoborhydrid portionsweise zugefügt. Man rührt 3 Stunden bei 0 C und versetzt mit 20 ml In Salzsäure. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, im Vakuum

eingeengt, die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch eingestellt und viermal mit Essigsaureethylester ausgeschüt¬ telt. Die vereinigten Essigsäureethylester-Phasen werden getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgel-Säule chro¬ matographiert (System: Toluol/Eisessig/Wasser) . Das Pro¬ dukt wird in Methanol mit etherischer Salzsäure behandelt, wobei 700 mg N,N-Dipropyl-N-^2-(3-hydroxy-7-methoxy-lH-in- dazol-4-yl)-ethyl7-amin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 198 - 201 C erhalten werden.

N,N-Dirnethyl-N-/2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-ethenyl7-ami n

83,5 5-Methyl-2-nitroanisol und 102,0 g tert.-Butyloxy- bis- (dimenthylamino)-methan werden 8 Stunden auf 100 C erwärmt, Nach dem Abkühlen kristallisieren 111,0 g N,N-Dimenthyl-N- 2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-ethenyly ^' -amin vom .Schmelzpunkt 57-58,5° C aus.

(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-acetonitril '

19,8 g N,N-Dimethyl-N- J2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-ethe- nylLy ^' -amin und 30,0 g Hydroxylamin-o-sulfonsäure werden wie bei der Herstellung von 2-(7-Nitro-lH-indazol-4-yl)-acetoni¬ tril beschrieben umgesetzt. Man erhält 17,0 g (3-Methoxy- 4-nitrophenyl)-acetonitril vom Schmelzpunkt 85 - 86,5 C.

2- (3-Methoxy-4-nitrophenyl) -ethylamin

17,0 g 2- (3-Methoxy-4-nitrophenyl)-acetonitril in 50 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung mit l8θ ml lmola- rem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran ver¬ setzt, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Was¬ ser versetzt. Man rührt 0,5 Stunden bei 0 C nach, tropft 200 ml 2n Salzsäure ein und rührt erneut 2 Stunden bei 0 C und 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit Na¬ tronlauge pH 9 _ι 5 - 10,5 ein und extrahiert viermal mit Essigsäureethylester/Butanol 10:1. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1:1 chromatographiert, wobei 9,0 g 2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-ethylamin als Öl erhalten werden.

Durch Lösen in Methanol und Versetzen mit etherischer Salz¬ säure und Diethylether wird daraus das 2- (w-Methoxy-4-ni- trophenyl)- ethylamin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 149 - 151 C (Zersetzung) erhalten.

N-/2-(3-Methoxy-4-nitroτjhenyl)-ethyl7-trifluoracetamid

Zu 8,8 g 2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-ethylamin in 200 ml Dichlormethan werden bei 0 C 9,7 ml Trifluoressigsäure- anhydrid in 10 ml Dichlormethan zugetropft. _; Nach 2 Stun¬ den bei 0 C und 16 Stunden bei Raumtemperatur engt man ein und kristallisiert aus Essigsäureethylester/Hexan um. Man erhält 12,5 g N-£2- (3-Methoxy-4-nitrophenyl)-ethylj- trifluoracetamid vom Schmelzpunkt 104 - 104,5 0.

N-/2-(4-Amino-3-methoxyphenyl)-ethyl/-trifluoracetamid

12,5 g N- 2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-ethyl7-trifluoraceta¬ mid in 250 ml Tetrahydrofuran werden in Gegenwart von 15,0 g Raney-Nickel hydriert. Das Produkt wird aus Essigsäureethyl- ester/Hexan umkristallisiert, wobei 10, o g N- 2-(4-Amino-3- methoxyphenyl)-ethyl,/-trifluoracetamid vom Schmelzpunkt 80 - 8l C erhalten werden.

2, 3-Dihydro-3-hydroxy-7-methoxy-2-oxo-5- (2-trifluoracetamido- ethyl)-3-indol-carbonsäureethylester

2,6 g N-^2- (4-Amino-3-methoxyphenyl)-ethyϊr-trifluoracetamid und 1,9 ml Mesoxalsäurediethylester werden in 25 ml Essig¬ säure gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt ein, löst den Rückstand in Essigsaureethylester und schüt¬ telt zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aus. Es wird eingeengt und an ^' ieselgel mit Cyclohexan/Es- sigsäureethylester 1:1 chromatographiert. Man erhält 2,5 g 2, 3-Dihydro- 3-hydroxy-7-meth xy-2-oxo-5- (2-trifluora.cetami- doethyl)-3-indol-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt

115 - 117° c.

2-Amino-3-methoxy-5-(2-trifluoracetamidoethyl)-benzoesäu re- methylester

3 «.9 g 2, 3-Dihydro-3-hydroxy-7-methoxy-2-oxo-5-(2-trifluor- acetamidoethyl)-3-indol-carbonsäureethylester werden in 100 ml Methanol und 20 ml In Natronlauge gelöst und 5 Stun¬ den lang Luft durchgeleitet. Es wird mit 25 ml In Salzsäure versetzt und mit Essigsaureethylester ausgeschüttelt. Das Produkt wird über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 1:1 chromatographiert, wobei nach Umkristallisation aus Etha- nol/Wasser 2,1 g 2-Amino-3-methoxy-5- (2-trifluoracetamido-

ethyl)-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 86 - 87 C erhalten werden.

N- 2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-yl) -ethyl7-trifluor¬ acetamid und

N-/2- (2, 3-Dihydro-7-methoxy-3-oxo-lH-indazol-5-yl)-ethyl7- trifluoracetamid

2,3 g 2-Amino-3-methoxy-5- (2-trifluoracetamidoethyl)-benzoe¬ säuremethylester werden in 10 ml n. Salzsäure suspendiert und wie bei der Herstellung von N- 2-(3-Hydroxy-7-methoxy- lH-indazol-4-yl)-ethyl_7-trifluoracetamid beschrieben umge¬ setzt.

Man erhält 950 mg N- 2- (3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5- yl)-ethyl^-trifluoracetamid vom Zersetzungspunkt 232-233 C.

2- (3-Hydroxy-7-methoχy-lH-indazol-5-yl *βthylamin, ^' Hydro¬ chlorid und

2-(2, 3-Dihydro-7-methoxy-3-oxo-lH-indazol-5- ^y l) -eth ^y lamin, Hydrochlorid

2,7 g N- 2-(3-Ηydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-yl)-ethyl7- trifluoracetamid werden wie bei der Herstellung von 2- (3- Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrochlorid mit Salzsäure gekocht, wobei durch Kristallisation aus Ethanol/Diethylether 1,5 g 2- (3-Hydroxy-7-methoxy-lH-in- dazol-5-yl)-ethylamin, Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 266 - 268 C erhalten werden.

N,N-Dipropyl-N-/2- ( 3-hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-yl)- ethyiy ^" -amin, Hydrochlorid und

N- 2-(2, 3-Dihydro-7-methoxy-3-oxo-lH-indazol-5-yl)-βthyl7- N,N-dipropylamin, Hydrochlorid

2- (3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-yl)-ethylamin, Hydro¬ chlorid wird wie bei der Herstellung von N,N-Dipropyl-N- [2- (3-hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl)-ethyi7-amin, Hy¬ drochlorid beschrieben mit Propionaldehyd umgesetzt, wobei N,N-Dipropyl-N- 2- (3-hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-yl)- ethylV-amin, Hydrochlorid erhalten wird.

N,N-Dimethyl-N-, 2- (7-nitro-lH-indazol-5-yl)-ethenyl7-amin

5-Methyl-7-nitroindazol .Chem. Ber. 29., 306 (1896)/wird wie bei der Herstellung von N,N-Dirnethyl-N- 2- (7-nitro-lH-inda- zol-4-yl)-ethenyl/ ^' -amin beschrieben mit tert. -Butoxy-bis- (dimethylamino)-methan umgesetzt, wobei N,N-Dimethyl-N- .2- (7-nitro-lH-indazol-5~yl)-ethenyly-amin erhalten wird.

N,N-Dimethyl-N-Z2-(7-nitro-lH-indazol-5-yl)-ethyl/-amin

(7-nitro-lH-indazol-5-yl) -ethenyl7-amin wird wie bei der Herstellung von N,N-Dimethyl-N- 2- (7-ni- trό-lH-indazol-4-yl) -ethyl_7-amin beschrieben mit Natrium- cyanbόrhydrid umgesetzt, wobei N,N-Dimethyl-N- 2- (7-nitro- lH-indazol-5-yl) -ethyly-amin entsteht.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das er indungsgemäße Verfahren erläutern.

27

Bis-dipropylamino-tert.-butoxy-methan

a) Zu 92.1 g Dimethylsulfat werden 95 g N.N-Dipropylformamid zugetropft. Anschließend wird für 3 Stunden auf 75 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Diethylether extrahier und der Rückstand wird bei 55 °C im Viasserstrahlvakuum getrocknet. Es werden 185 g N.N-Diprαpylammonio-ameisensäu methylester Methylsulfat als Öl erhalten.

b) 127.5 g Dipropylamin werden in 450 ml Toluol gelöst. Dazu werden 185 g der unter a) erhaltenen Verbindung zugetropf Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wird für 2.5 Stunden a 85 °C erhitzt. Nach dem Erkalten werden die Phasen getren das Produkt wird mit Diethylether extrahiert und anschlie bei 55 °C im Wasserstrahlvakuum getrocknet. Es werden 230

N,N,N' .N'-Tetrapropyl-fαrmamidinium-methylsulf t als Öl erhalten.

c) 230 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden mit 500 m Diethylether gut durchgerührt. Dazu werden 85 g Kalium- tertiärbutylat portionsweise zugegeben. Anschließend wird das Gemisch für 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert und der Rückstand mit Diethylet nachgewaschen. Nach dem Abdesti1lieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 26 g Bis-dipropylamino-tert.-butoxy-;methan vom Siedepunkt 125 bei 0.03 mbar erhalten.

N-[2-(2,3-Diamiπo-;4-;methoxyphenyl)-ethyl]-;N _» N-dimethylamin

a) 57.7 g 4~Methoxy-2 ,3-dinitrotoluol (J. Chem. Soc. 1927, 580) werden mit 150 ml Bis-dimethylaminoηtert.-butoxy-methan [Chem. Ber. \ Q_\_, 41 (1968)] für 6 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abfil¬ triert, mit Diisopropylether nachgewaschen und im Wasser¬ strahlvakuum getrocknet. Es werden 54.6 g ß-Dimethylamino- 4-;methoxy-2 ,3-dinitrostyrol vom Schmelzpunkt 100-131 °C erhalten.

b) 25 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 250 ml Methanol, 180 ml Tetrahydrofuran und 37 ml Eisessig gelöst und auf -20 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 6.3 g Natriu cyanborhydrid portionsweise zugegeben. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 0 °C nach ^¬ gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -20 °C werden 140 ml 2-normale Salzsäure zugegeben. Anschließend wird 1 Stunde bei 0 °C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 21.2 g N-[2-(4-Methoxy-2 ,3- dinitrophenyl)-ethyl]-N ,N-dimethylamin Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223-225 °C erhalten.

c) 5.7 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden mit Natrium- hydrogencarbonat-Lösung in die freie Base überführt. Diese wird in Essigester aufgenommen und nach Zugabe von 4 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Es werden 3.2 g N-[2-(2,3-Dia ino-4-met o yphenyl)-ethyl -N,N-dimethylamin als Öl erhalten.

N-[2-(2 _> 3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dipropylamin

a) 5.0 g 4~Methoxy-2 ,3-dinitrotoluol werden mit 7.5 g Bis- dipropylamino-tert.-butoxy-methan für eine Stunde auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Es werden 7.1 g ß-Dipropylamino-4-,methoxy-,2,3-,dinitrostyrol als Öl erhalten .

b) 6.2 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 54 ml Methanol, 30 ml Tetrahydrofuran und 7.5 m Eisessig gelöst und auf -20 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 0.8 g Natriumcyanborhydrid portionsweise zugegeben. Anschließend wird 2 Stunden bei 20 °C nachgerührt. Zu der Lösung werden dann 30 ml 2-normale Salzsäure gegeben und es wird eine Stunde πachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird daraufhin eingeengt und in Natriu hydrogencarbonatlösung aufgenommen. Die wäßr-ige Phase wird mehrmals mit Diethyl ^¬ ether extrahiert. Die Etherphase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und mit Oxalsäure versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diethylether nach- gewaschen. Anschließend wird mit Natriumhydrogencarbonat ^¬ lösung die Base freigesetzt und mit Diethylether extrahiert Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 1.2 g N ^, -;[2-(4 Methoxy-2,3-dinitrophenyl)-ethyl]-N ,N-dipropylamin als Öl.

c) 0.7 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Essigester gelöst und nach Zugabe ^' von 1 g Raney-Nickel hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wi-rd der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Es werd 0.53 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-.N ,N- dipropylamin als Öl erhalten.

Beispiel 1

N- 2- (3-Amino-4-hydroxyphenyl)- thyl_7-N,N-dipropylamin, Dihydrochlorid

1,9 g 2-(Benzyloxy-5-(2-dipropylaminoethyl)-anilin, Dihy- drochlorid werden in 30 ml Methanol in Gegenwart von 150 mg Palladium/Kohle (10-prozentig) hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und aus Isopropanol umkri¬ stallisiert. Es werden 0,88 g N- 2-(3-Amino-4-hydroxyphe- nyl) -ethyl7-N,N-dipropylamin, Dihydrochlorid vom Schmelz¬ punkt 127 - 151 C erhalten.

Beispiel 2

N- 2-Hydroxy-5-(2-dipropylamino-ethyl)-phenyl_7-formamid

a) Zu 3 _t 2 g 2- (Benzyloxy-5-(2-dipropylaminoethyl)-anilin in 10 ml Chloroform werden unter Eiskühlung 4 ml eines Gemi¬ sches aus Ameisensäure und Acetanhydrid (Verhältnis 3^5 zugetropft, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur ge¬ rührt. Die Lösung wird mit wäßriger NaHCO -Lösung gewa¬ schen, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Methy¬ lenchlorid/Aceton (1:1) chromatographiert, wobei 1,8 g N- 2-Benzyloxy-5- ( -dipropylamino-ethyl)-phenyl/-formamid als Öl erhalten werden.

b) 65O mg der unter a) erhaltenen Verbindung in 10 ml Me¬ thanol werden in Gegenwart von 100 mg Palladium/Kohle hy¬ driert. Die Lösung wird filtriert, eingeengt, wobei 38O mg reines N- -2-Hydroxy-5- (2-dipropylamino-ethyl) -phenylJ - formamid als glasige Masse erhalten werden.

Be ispiel 3

N- - (2-Dipropylaminoethyl) -2-hydroxyphenyl/-harnstoff, Hydrochlorid

a) 1,6 g 2-Benzyloxy-5- (2-dipropylaminoethyl) -amin in 5 ml Essigsäure und 1,5 ml Wasser werden mit 0,65 g Natriumcyanat in 5 ml Wasser versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtem¬ peratur wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid ausge¬ schüttelt. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumhydro- gencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und ein¬ gedampft, wobei 1,74 l- 2-Benzyloxy-5- (2-dipropylaminoethyl) -phenyl/-harnstoff als Öl erhalten werden, welches nach län¬ gerem Stehen kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 70 - 88° C zeigt.

b) 1,7 g des nach a) hergestellten Produktes wird in 20 ml Methanol in Gegenwart von 150 mg Palladium-Kohle hydriert, nach Abfiltrieren des Katalysators werden 2,3 ml 2n HC1 zu¬ gesetzt, eingedampft und der Rückstand aus Isoprop-anol um¬ kristallisiert, . wobei 0,85 g N-/3-(2-Dipropylarainoethyl)- 2-hydroxyphenyI-h.arnstoff, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 168 - 171 C erhalten werden.

Beispiel 4

5-(2-Aminoethyl)-2-hydroxyanilin, Hydrochlorid

2,6 g 5~ (2-Aminoethyl)-2-benzyloxyanilin, Hydrochlorid in 20 ml Methanol werden in Gegenwart von 100 mg Palladium- Kohle hydriert, nach Umkristallisation aus Ethanol werden 0,52 g 5-(2-Aminoethyl)-2-hydroxyanilin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 159 - 164° C erhalten.

Beispiel 5

2- (3-Formylamino-4-hydroxyphenyl) -ethylamin

a) 2,7 g 5- (2-Aminoethyl)-2-benzyloxyanilin, Hydrochlorid in l6θ ml Chloroform werden mit 4 ml eines Gemisches aus Ameisensäure und Acetanhydrid (3^ ) versetzt. Nach 5 Minu¬ ten Rühren bei Raumtemperatur wird etwas Wasser zugesetzt und vollständig eingedampft. Der Rückstand wird an Kiesel¬ gel mit Methylenchlorid/Methanol 8:2 chromatographiert. Das gereinigte Material wird in Methylenchlorid mit Natri- umhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Eindampfen werden 1,5 g 2-(4-Benzyloxy-3-formylamino-phenyl) -ethylamin als nicht-kristallines Material erhalten.

) 1,5 g des nach a) hergestellten Produktes werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 100 mg Palladium-Kohle hy¬ driert, nach Umkristallisation aus Ethanol werden 160 mg 2-(3-Formylamino-4-hydroxyphenyl)-ethylamin vom Schmelz¬ punkt 207 - 215° C erhalten.

Beispiel 6

N- 5- (2-Aminoethyl)-2-- hydroxyphenyl/-harnstoff, Hydro¬ chlorid

a) 2,4 g 5-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxyanilin, Hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 20 ml Essigsäure , . ml Wasser und 0,5 ml 2n Salzsäure gelöst. Es wird eine Lösung von 0,72 g Natriumcyanat in 5 ml Wasser zugesetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 100 ml Wasser verdünnt, das Produkt mit Methylenchlorid ausge¬ schüttelt und aus Isopropanol umkristalliesiert. Es wer¬ den 0,56 g N-/5- (2-Aminoethyl)-2-benzyloxyphenyl_/-harn- stoff vom Schmelzpunkt I76 - 180 erhalten.

) 0,53 g des unter a) erhaltenen Produktes werden analog Beispiel 3 o) hydriert und ins Hydrochlorid überführt, wo¬ bei 0,40 g N- 5-(2-Aminoethyl)-2-hydroxyphenyl/-harnstoff, Hydrochlorid als nichtkristallines Material erhalten werden.

Beispiel 7

4- (2-Dipropylaminoethyl)-2-hydroxy-anilin, Dihydrochlorid

0,51 g N-^ - (4-Amino-3- enzyloxyphenyl)-ethyl7-N,N-dipro- pylamin werden in 10 ml Methanol in Gegenwart von 0,1 g Palladium-Kohle hydriert. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Wasser (65s40:10) chromatographier und durch Behandeln mit 2n Salzsäure in Methanol ins Dihy¬ drochlorid überführt, wobei 190 mg 4- (2-Dipropylaminoethyl) -2-hydroxy-anilin, Dihydrochlorid erhalten werden.

Beispiel 8

N- 2-Hydroxy-4- (2-dipropylaminoethyl)-phenyl/-formamid

a) 2,0 g N- 2- (4-Amino-3-benzyloxyphenyl) -ethyl_/-N,N-dipro- pylamin werden wie im Beispiel 2 a) beschrieben formyliert, wobei 2,0 g N- 2-Benzyloxy-4- (2-dipropylaminoethyl)-phe- nyl_ -formamid als Öl erhalten werden.

b) 2,0 g des unter a) beschriebenen Produktes werden wie im Beispiel 2 b) beschrieben hydriert, wobei 1,5 g N- 2-Hydrox 4- (2-dipropylaminoethyl)-phenyl_ -formamid als Öl erhalten werden.

Beispiel 9

N- 4- (2-Dipropylaminoethyl)-2-hydroxyphenyl_/-buttersäure- amid, Hydrochlorid

a) Zu 0,65 g N-/2-(4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethyl/-N,N- dipropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran werden 0,3 ml Tri- ethylamin zugesetzt und anschließend 0,23 ml Buttersäure¬ chlorid zugetropft. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur ge¬ rührt, mit Wasser verdünnt und dasProdukt mit Methylenchlo¬ rid ausgeschüttelt. Aus der Methylenchloridlösung werden 770 mg N- 2-Benzyloxy-4-(2-dipropylaminoethyl)-phenyl/- buttersäureamid als Öl isoliert.

) 0,77 g des unter a) beschriebenen Produktes ^' erden ana¬ log Beispiel 3 ) hydriert und in das Hydrochlorid über¬ führt, wobei 0,39 g N- 4-(2-Dipropylaminoethyl)-2-hydroxy- phenyl/-buttersäureamid, Hydrochlorid als Öl erhalten wer¬ den.

Beispiel 10

N- 4-(2-Dipropylaminoethyl)-2-hydroxyphenyl/ ^" -trifluorme- thansulfonsäureamid

a) Zu 0,66 g N-/2-(4-Amino-3- enzyloxyphenyl)-ethyl/-N,N- dipropylamin und 0,15 ml Triethylamin in 5 ml Aceton wer¬ den unter Eiskühlung 0,18 ml Trifluormethansulfonsäurean- hydrid zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt, eingeengt, mit Wasser und Methylenchlo¬ rid geschüttelt und das nach Einengen der Methylenchlorid¬ lösung erhaltene Produkt an Kieselgel mit Essigsäure/Tolu- lo/Wasser (10:10:1) chromatographiert. Das gereinigte Pro¬ dukt wird aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 0,19

(2-dipropylaminoethyl)-phenyl_7-trifluor- methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 194 - 197 C erhal¬ ten werden.

b) 0,14 g des unter a) beschriebenen Produktes werden ana¬ log Beispiel 2 b) hydriert, wobei nach Umkristallisation des Produktes aus Methanol 43 mg N- Jt-(2-Dipropylaminoethyl) 2-hydroxyphenyl/-trifluormethansulfonsäureamid vom Schmelz¬ punkt 198 - 207 C erhalten werden.

Beispiel 11

4-(2-Aminoethyl)-2-hydroxyanilin, Hydrochlorid

0,54 g 2- (4-Amino-3-benzyloxyphenyl) -ethylamin, Hydrochlo¬ rid werden analog Beispiel 4 hydriert, wobei 0,32 g nicht¬ kristallines 4- (2-Aminoethyl)-2-hydroxyanilin, Hydrochlorid erhalten werden.

Beispiel 12

N- 4-(2-Aminoethyl)-2-hydroxy-phenyl/-formamid

a) 1,4 g 2- (4- mino-3- enzyloxyphenyl)-ethylamin, Hydro¬ chlorid werden analog Beispiel 5 ä) formyliert, wobei 1,1 g N- 4-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxy-phenyjJ-formamid als Öl er¬ halten werden.

b) 0,43 des unter a) beschriebenen Produktes werden analog Beispiel 5 b) hydriert, das Produkt- wird an Kieselgel mit Dioxan/konzentriertes Ammoniak/Wasser (80:20:10) chromato¬ graphiert, wobei 0,25 g N-/4- (2-Aminoethyl) -2-hydroxy-phe-" nyl_/-formamid erhalten werden.

Beispiel 13

N,N-Dirnethyl-N- J -(7-amino-1H-indazo1-4-y1)-ethyl7amin, Dihydrochlorid

1,2 g N,N-Dimethyl-N-/jJ-(7-ϊiitro-lH-indazol-4-yl)-ethyl¬ amin in 60 ml Tetrahydrofuran werden in Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel hydriert. Man filtriert, engt ein und kristal¬ lisiert aus Essigsäureethylester/Hexan um. Man erhält 860 m N,N-Dirnethyl-N-/Ξ£- (7-amino-lH-indazol-4-yl)ethyl_7 ^" -amin vom Schmelzpunkt 125 C. 460 mg dieses Produktes werden mit Eth nol und etherischer Salzsäure behandelt, wobei nach Umkri¬ stallisation aus Methanol/Diethylether 0 mg N, -Dimethyl- N- 2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethyl7 ^" -amin, Dihydrochlorid, vom Schmelzpunkt 231 - 232 C erhalten werden.

Beispiel 14

N,N-Dimethyi-N-/2-(7-hydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethyl7-amin , Hydrochlorid

1,2 g N,N-Dimethyl-N- 2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethyl7- amin und 24 ml In Schwefelsäure werden 16 Stunden unter Ar¬ gon im Autoklav auf 180 C erwärmt. Anschließend wird unter Eiskühlung mit Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Es- sigsäureethylester/Butanol (10:1) ausgeschüttelt. Die orga¬ nische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Essigsaureethylester verrieben. Man erhält 700 mg N,N- (7-hydroxy-lH-indazol-4-yl)-e vom Schmelzpunkt 233 - 3 C, welches nach Behandeln mit Me¬ thanol und etherischer Salzsäure und Umkristallisieren aus Methanol/Diethylether 630 mg N,N-Dimethyl-N- 2- (7-hydroxy- lH-indazol-4-yl)-ethyl/-amin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223 - 227° C liefert.

Beispiel 15

N-_4-(2-Dimethylaminoethyl)-lH-indazol-7-yl7-formamid, Hydrochlorid

10 ml Ameisensäure und 0,9 ,1 Essigsäureanhydrid werden 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und bei Raumtemperatur mit

1,2 g N,N-Diraethyl-N- 2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethyl7- amin versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur engt man ein, versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösun und extrahiert dreimal mit Butanol/Essigsäureethylester (1 5). Das Produkt wird an Kieselgel mit Methanol/Dichlorme¬ than 1:1 chromatographiert, mit etherischer Salzsäure ver¬ setzt und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobe 950 mg N- 4-(2-Dimethylaminoethyl)-lH-indazol-7-yl_ ^" -form- - amid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210-211 C erhalten we den.

Beispiel 16

N- i-(2-Dimethylaminoethyl) -lH-indazol-7-yl/acetamid, Hydrochlorid ,

306 rag N,N-Dimethyl-N- 2-(7-amino-lH-indazol-4-yl-ethyl7- amin in 4 ml Essigsäure werden 16 Stunden mit 0,18 ml Essi säureanhydrid gerührt. Das Produkt wird an Kieselgel mit M thanol/Dichlormethan 1:1 chromatographiert und mit etheri¬ scher Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Man erhält 180 mg N-/4-(2-Dimethylaminoethyl)-lH-indazol-7-yl/-acetamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223 C (aus Methanol/Diethyl ether) .

Beispiel 17

N- 4- (2-Dirnethylaminoethyl)-lH-indazol-7-yl7-methansulfon- amid, Hydrochlorid

38

1,2 g N,N-Dimethyl-N- [2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethyl7 amin in 10 ml Dimethyl ormamid und 5 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 C mit 0,91 ml Methansulfonsäurechlorid ver setzt. Man rührt 2 Stunden bei 0 C und 14 Stunden bei R temperatur. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methanol/D chlormethan 1:1 chromatographiert und mit etherischer Sa säure behandelt, wobei nach Umkristallisation aus Methan Diethylether 0 mg N- 4-(2-Dirnethylaminoethyl)-lH-indaz 7-yl_7-methansul onamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 20 205 C erhalten werden.

Beispiel 18

N,N-Dipropyl-N- 2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethyl_7-amin, Dihydrochlorid

600 mg N,N-Dip ^' ropyl-N-2-(7-nitro-lH-indazol-4-yl)-ethyla Hydrochlorid in 10 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran werden in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, versetzt mit etherischer S säure und engt ein. Der Rückstand wird aus Methanol/Diet ether umkristallisiert. Man erhält 360 mg N,N-Dipropyl-N (7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethylamin, Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 214 - 218° C.

Beispiel 19

N,N-Dipropyl-N- j2-(7-hydroxy-lH-indazol-4-yl Dihydrochlorid

a) 20,2 g 2-(7-Nitro-lH-indazol-4-yl)-acetonitril in 750 Tetrahydrofuran werden in Gegenwart von 20,0 g Raney-Nic hydriert. Das Produkt wird aus Tetrahydrofuran/tiexan umk stallisiert, wobei 1 ,1 g 2-(7-Amino-lH-indazol-4-yl)-ac tonitril vom Schmelzpunkt 164 - l6p C erhalten werden.

b) 3,44 g des unter a) beschriebenen Produktes und 80 ml In Schwefelsäure werden 2Ü Stunden unter Argon im Autoklaven auf 170 C erwärmt. Man saugt das Kristallisat ab und wäsch mit Wasser, wobei 3,4 g 2-(7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl)-essig saure vo Schmelzpunkt 258-260 C (Zersetzung) erhalten wer den.

c) 2,3 g des unter b) beschriebenen Produktes in 10 ml Di¬ rnethylformamid und 15 ml Tetrahydrofuran werden bei - 10 C mit 1,56 ml N-Ethylmorpholin und 1,68 ml Chlorameisenisobu- tylester versetzt, .5 Minuten danach werden 2,46 ml Dipropyl amin in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt 0,5 Stu den bei 0 C und 16 Stunden bei Raumtemperatur, engt ein u nimmt mit Essigsaureethylester und Wasser auf. Aus der Ess säureethylesterlösung werden nach Umkristallisation aus de gleichen Lösungsmittel 2,1 g 2-(7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl) essigsäure-dipropylamid vom Schmelzpunkt 164 - 165 C er¬ halten.

d) 1,66 g 2- (7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl)-essigsäure-dipro¬ pylamid in 150 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 5 Stunden be Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wird vorsichtig m Wasser versetzt und Essigsäureethylester/gesättigte Natriu hydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Das aus der Essigsäure- ethylesterlösung erhaltene Produkt wird an Kieselgel mit T luol/Essigsäure/Wasser 10:10:1 chromatographiert vmd mit etherischer Salzsäure in Ethanol behandelt, wobei 1,8 g N,N-Dipropyl-N- ^* 2- (7-hydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethy^-arain, Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 125 - 127 C erhalten wer¬ den.

Beispiel 20

N,N-Diallyl-N- ^" 2- (7-hydroxy-lH-indazol-4-yl) -ethyl/-amin, Dihydrochlorid

a) 2-(7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl)-essigs ure wird wie im Beispiel 19 c) beschrieben mit Diallylamin umgesetzt, wo¬ bei 2-(7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl)-essigsäurediallyamid vom Schmelzpunkt 107 - 108 C erhalten wird.

b) Das unter a) erhaltene Produkt wird wie im Beispiel 19 d beschrieben mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt, wobei N, N-Diallyl-N^2-(7-hydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethyl7-amin, Hy¬ drochlorid vom Schmelzpunkt 213 C erhalten wird.

Beispiel 21

N- .2-(7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethyl_7-amin, Hydrochlorid

a) 2,3 g 2-(7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl)-essigsaure werden a log Beispiel 19 c) mit Benzylamin anstelle von Dipropylami umgesetzt. Das Produkt wird aus Methanol/Diisopropylether umkristallisiert, wobei 2,6 g 2-(7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl) essigsäurebenzylamid vom Schmelzpunkt 188 - 190 C erhalte werden.

b) 2,2 g 2- (7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl)-essigs ure-benzyl- amid in 60 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon in 1,9 g Lithiuraaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran eingetroft und 16 Stünden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird wie im Beispiel 19 d) beschrieben auf earbeitet. Das Pro¬ dukt wird an Kieselgel mit Methanol/Chloroform 1:1 chroma¬ tographiert, mit etherischer Salzsäure behandelt und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 1,2 g N-Ben- zyl-N- _J -(7-hydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethyl min, Hydrochlo rid vom Schmelzpunkt 163 - I65 - C (Zersetzung) ^' erhalten werden.

c) 87O mg N-Benzyl-N- 2-(7-hydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethyl7 amin, Hydrochlorid in 50 ml Methanol werden in Gegenwart

41

von 1,0 g Palladium-Kohle hydriert. Das Produkt wird aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 5 5 mg N-/2- (7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethyl_7-amin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 257 - 260 C erhalten werden.

Beispiel 22

2-(7-Amino-lH-indazol-4-yl)-ethylamin, ^' Dihydrochlorid

344 mg 2-(7-Amino-lH-indazol-4-yl)-acetonitril in 10ml Es sigsäureanhydrid werden bei 1000 kPa in Gegenwart von 0,5 Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionspr dukt wird an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan chromat graphiert. Das isoliert^N- [2-(7-Acetamino-lH-indazol-4-yl ethylj-acetamid (340 mg, Schmelzpunkt 211 - 212 C) wird 2 ml Essigsäure und 5 ml Salzsäure 5 Stunden unter Rückfl gekocht, eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkrista lisiert, wobei 220 mg 2- (7-Arαino-lH-indazol-4-yl)-ethylam Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 288-291 C (Zersetzung) e halten werden.

Beispiel 23

N- 4-(2-Aminoethyl)-lH-indazol-7-yl7-methansulfo ^ή amid, Hydrochlorid

a) 1,7 g 2- (7-Amino-lH-indazol-4-yl)-acetonitril in 15 ml Dimethyl ormamid und 5 ml Tetrahydro uran werden bei 0 C mit 0,96 ml Methansulfonsäurechlorid und 1,56 ml N-Ethyl- morpholin versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur ge¬ rührt. Man engt ein, chromatographiert über Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan (1:3) und kristallisiert aus Metha nol um, wobei 2,2 g N- (4-Cyanomethyl-lH-indazol-7-yl)-me- thansulfona id vom Schmelzpunkt 223 - 225 C erhalten wer den.

42 ^'

b) 1,4 g N-(4-Cyanomethyl-lH-indazol-7-yl)-methansulfona in 60 ml ethanolischer Ammoniak-Lösung werden in Gegenwa von 2,0 g Raney-Nickel bei 80° C und 8000 kPa in 6 Stund hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt ein, ch matographiert über eine Kieselgel-Säule (Eluens: Methano Dichlormethan 1:1), versetzt mit etherischer Salzsäure u kristallisiert aus Methanol/Diethylether um. Man erhält mg N- 4-(2-Aminoethyl)-1H-indazo1-7-yl7~methansul onamid Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 120 C (Zersetzung) .

Beispiel 24

N-/2-(3 _ι 7-Dihydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethyl7-N,N-dipropyl amin, Hydrobromid und

N- 2-(2,3-Dihydro-7-hydroxy-3-oxo-lH-indazol-4-yl)-ethyl N,N-dipropyl-amin, Hydrobromid _.

480 mg N,N-Dipropyl-N-^2-(3-.nydroxy-7-methoxy-lH-indazol 4-yl)-ethyl/-amin, Hydrochlorid werden in 5 ml wäßrigem Bromwasserstof (6 %) 4 Stunden unter Argon auf 120 C wärmt. Man engt ein und destilliert einmal mit Wasser na Der Rückstand wird getrocknet, mit Diethylether verriebe und mehrmals aus Ethanol/Aceton/Diethylether umkristalli siert. Man erhält 340 mg N- 2-(3,7-Dihydroxy-lH-indazol- yl-)-ethyl7-N,N-dipropyl~amin, Hydrobromid vom Zersetzun punkt 242 - 244° C.

Beispiel 25

2-(3,7-Dihydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrobromid 2-(2,3-0ihydro-7-hydroxy-3-oxo-lH-indazol-4-yl)-ethylami Hydrobromid

750 mg N- 2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl7-tri lu aceta id werden mit ml wäßrigem Bromwasserstoff (65 %)

Stunden unter Argon auf 120 C erwärmt. Das Kristallisat wird aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 680 mg 2-(3 ,7-Dihydroxy-lH-indazol-4-yl) -ethylamin, Hy¬ drobromid vom Zersetzungspunkt 270 - 273 C erhalten wer¬ den.

Beispiel 26

2- (3 ,7-Dihydroxy-lH-indazol-5-yl)-ethylamin, Hydrobromid und

2- (2, 3-Dihydro-7-hydroxy-3-oxo-lH-indazol-5-yl) -ethylamin,

Hydrobromid

450 mg N- 2- (3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-yl)-ethyl7- trifluoracetamid in 10 ml wäßrigem Bromwasserstof (65 %) werden 3 Stunden unter Argon auf 120 C erwärmt. Der Nie¬ derschlag wird aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 400 mg 2- (2 , 7-Dihydroxy-lH-indazol-5-yl)-ethylamin, Hydrobromid vom Zersetzungspunkt 253 - 255 0 erhalten wer¬ den.

Beispiel 27

N-/2- (3,7-Dihydroxy-lH-indazol-5-yl)-ethyl7-N,N-dipropyl- amin, Hydrobromid und

N- $-(2, 3-Dihydro-7-hydroxy-3-oxo-lH-indazol-5-yl) -ethyl7- N,N-dipropyl-amin, Hydrobromid

N,N-Dipropyl-N- 2- (3-hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-yl)- ethyl/-amin, Hydrochlorid wird wie im Beispiel 24 beschrie¬ ben mit Bromwasserstoff umgesetzt, wobei N- j_-( 3 , 7-Dihydro- xy-lH-indazol-5-yl) -ethyl7-N,N-dipropyl-amin, Hydrobromid erhalten wird.

Beispiel 28

N- 2-(7-Amino-lH-indazol-5-yl)-ethyl7 ^" -N,N-dimethyl-amin, Dihydrochlorid

Beispiel 29 N.N-Diπ. thyl-N-Zä-t -hydroxy-lH-ind. ol-S-yD- thylJ-a^,

Hydrochlorid

steht.

BEISPIEL 30

4-,[2-(N ,N-Dimethy1amino)-ethyl]-,benzimidazo1-7-01 , Dihydrobromid

a) 0.30 g N-[2-(2 _s 3-Diamino- -,methoxyphenyl)~ethy1]~N ,N- dimethylamin werden mit 10 ml Ameisensäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei 0.23 g 7-Methoxy-.4~[2-(N ,M-dimethylamino)-.ethyl]- benzimidazol , Formiat als glasige Masse erhalten werden.

b) 225 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Ethanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 260 mg 4-[2-(N ,N-.Dimethylamino)-.ethy1]-benzimidazol-,7-.ol , Dihydrαbromid vom Schmelzpunkt 245-252 °C erhalten.

BEISPIEL 31

4~[2-(N ,N-.Dipropylamiπo)-ethyl]-benzimidazoI- -01 , Dihydrobromid

a) 1.2 g N-[2-(2,3-Diamino- -raethoxyp enyl)-;ethyl]-N,N- dipropyla in werden mit 20 ml Ameisensäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Kaiiumcarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulf t getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methaπol chromato ^¬ graphiert. Es werden 0.42 g 7-,Methoxy-4~[2-(N ,N-dipropy1~ amino)-,ethyl]-.benzimidazol als 01 erhalten.

b) 0.42 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml D ichlormethan gelöst. Zu der auf 0 °C gekühlten Lösung werden 2.0 g Bortribromid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 14 Stunden wird erneut auf 0 °C abgekühlt und es werden 10 ml Methanol

zugegeben. Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand wird aus Isαpropanol/Diethylether umkristallisiert. Es werden 0.44 g 4-[2-(N ,N-dipropy1amino)-ethyl]-benzimidazol-7-01 , Dihydrobro id vom Schmelzpunkt 135-139 °C erhalten.

BEISPIEL 32

4"[2-(N , -Dimet y1amino)-ethy1]-2-methyl-benzimidazol-.7-01 , Dihydrobromid

a) 0.5 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)- ₁ ethyl]-N,N-dimethyl- a in werden mit 10 ml Essigsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Essigester aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausge- ^• schüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natrium ^¬ sulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 285 mg 7-Methoxy- 4~[2-(N ^-dimethylamino)-ethyl]-2-methyr-benzimidazol als Öl erhalten.

b) 225 mg der unter a) erhaltenen. Verbindung werden mit 5 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 178 mg 4-[2~(N ,N-,Di ethy1amino)-ethyl]-2-.methyl-.benzimidazo1- 7-,ol, Dihydrobromid mit einem Schmelzpunkt größer als 280 °C erhalten.

BEISPIEL 33

2-Butyl-,4-[2-(N ,N-.dimethy1amino)-ethyl]-benzimidazo1-7-01 , Dihydrobromid

a) 500 mg N-[2~(2 ,3-.Diamino-4-methoxyphenyl )-.ethyl]-N ,N- dimethylamin werden mit 10 ml Valeriaπsäure 7 Stunden auf 120 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und mit 4-.normaler

Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kalium- hydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigeste umkristallisiert. Es werden 170 mg 2-Butyl-7~methoxy-4~. [2~.(N ,N-dimethylamino)-.ethyl]-benzimidazol vom Schmelz ^¬ punkt 115-122 °C erhalten.

b) 130 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 3 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanαl/Diethylether-.Gemisch umkristallisiert. Es werd 108 mg 2-Butyl-4~[2-(N ,N-dimethylamino)-.ethyl]-benzimidazo 7-ol, Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 97-105 °C erhalten.

BEISPIEL 34

4-[2-(N ,N~Dimethy1amino)-ethy1]-2-,trifluormethyl-benzimidazol-.7 Hydrobromid

a) 500 mg N-[-2-(2 ,3-.Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N ,N- dimethylamin werden mit 10 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 908 mg 7-Metho 4~[2-(N ,N~dimethy1amino)-,ethyl]-2-,trifluormethyl-benzimid azol, Trifluoracetat vom Schmelzpunkt 182-185 °C erhalten.

b) 400 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 3 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Butanol umkristallisiert. Es werden 100 mg 4-[2-(N ,N-.Dimethylamin ethyl]-2-trifluormethyl-benzimidazol-7-.ol , Hydrobromid vo Schmelzpunkt 198-200 °C erhalten.

B E I S P I EL ^

7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dimethy1amino)-ethyl]-2,3-dihydro-2- benzimidazolon , Hydrobromid

a) 500 mg N-[2-(2,3-Diamino-4-.methoxyphenyl )-ethyl]~N ,N- di ethylamin werden mit 40 ml Tetrahydrofuran und 500 mg

N ,N '-Carbonyldi imidazol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Methanol und Wasser versetzt. Es wird erneut eingeengt und über Phosphorpentoxi getrocknet. Es werden 410 mg 7-Methαxy-.4-[2-(N ,N-dimethyl- amino)-ethyl]-2 ,3-dihydro-2-benzimidazolon vom Schmelzpunkt 197-199 °C erhalten.

b) 200 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 10 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Methanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 180 mg 7-Hydroxy-4"[2-(N ,N-dimethylamino)-ethyl]- 2,3-dihydro-2-benzimidazolon , Hydrobromid vom Schmelzpunkt 253-259 °C erhalten.

BEISPIEL 36

7-Hydroxy-4-[2-(N ,N-dipropy1amino)-ethyl]~2,3-dihydro-2- benzimidazolon , Hydrobromid

a) 530 mg N-[2-(2 ,3-Diamino-4-methoxyphenyl )-.e.thyl]-N ^-di¬ propylamin werden mit 30 ml Tetrahydrofuran und 500 _. mg N ,N '-Carbonyldi imidazol eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Methanol und Wasse versetzt. Es wird erneut eingeengt und über Phosphorpentoxi getrocknet. Es werden 530 mg 7-Methoxy-.4-[2-(N ,N-.dipropyl- amino)-,ethyl]-2 _J 3-,dihydro-2-benzimidazolon vom Schmelzpunkt 35 °C erhalten.

b) 200 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 10 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werd 170 mg 7-Hydroxy-4-[2-(N ,N-,dipropy1amino)-ethyl ]~2 ,3-dihyd 2-benzimidazolon , Hydrobromid vom Schmelzpunkt 250-255 °C erhalten.

BEISPIEL 37

2-Amino-,4~,[2-(N ,N-dimethy1amino)-ethyl]-,benzimidazol-7-ol , Dihydrobromid

a) 1.0 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimeth amin werden mit 0.4 ml konzentrierter Salzsäure, 217 mg Cyanamid und 0.5 ml Wasser 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 0.5 ml einer 50-prozentigen Kalilauge zugegeben und erneut für 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand wird mit Isopropanol extrahiert. Nach Zugabe von Bromwasserstoffsäu wird der entstehende Niederschlag aus Ethanol umkristalli ^¬ siert. Es werden 260 mg 2-Amino-7-methoxy-,4-[2-(N ,N-dimeth amino)-ethyl]-,benzimidazol , Dihydrobromid mit einem Zer ^¬ setzungspunkt von 260 °C erhalten.

b) 260 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 91 mg 2-Amino-.4-[2-(N ,N-dimeth amino)-.ethyl]-benzimidazol-7-ol , Dihydrobromid mit einem Zersetzungspunkt von 250 °C erhalten.

BEISPIEL 38

4"[2-(N , ~Dimet ylamino)-,ethyl]-benzotriazol~7-o1 , Dihydrobromid

a) 1.0 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methylphenyl)-ethyl]-N,N-dimethyl- amin werden in 1.2 ml Essigsäure und 2.4 ml Wasser gelöst. Dazu wird eine Lösung von 425 mg Natriumnitrit in 0.7 ml Wasser getropft. Nach 20 Minuten wird mit 2-normaler Ammoniak lösung neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Bromwasserstoffsäure versetzt und aus Methanol u kristalli-; siert. Es werden 1.0 g 7-Methoxy-4~[2-(N ,N-.dimethylamino)- ethyl]-benzotriazol , Hydrobromid vom Schmelzpunkt 176-180 °C erhalten.

b) 1.0 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 20 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 220 mg 4-[2-(N .N-.Dimethylamino)- ethyl]-.benzotriazol-7"θl , Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 207-211 °C erhalten.

BEISPIEL 39

7-Hydroxy-4~[2-(N ,N~dimethy1amino)-ethyl]-;2,3-;dil^ydro-. -;benzimidazolt ion, Hydrobromid

a) 500 mg N~[2~(2,3-Diamino-.4-methoxyphenyl)-ethyl]~N ,N- dimethylamin werden mit 50 ml Tetrahydrofuran und 430 mg N ,N '-Thiocarbonyldi idazol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem ^' Einengen wird der Rückstand mit Wasser versetzt. Der- Niederschlag wird aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 470 mg 7-Methoxy-4-[2-(N ,N-,dimethylamino)-ethy1]- 2 ,3-dihydro-2-benzimidazolthion vom Schmelzpunkt 213-216 °C erhalten.

b) 200 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden am ^' Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 85 mg 7-Hydroxy-4-[2-(N _J N-,dimethylamino)-ethyl]-2 ,3-,dihydro- 2-benzimidazolthion , Hydrobromid mit einem Zersetzungspunkt von 210 °C erhalten.

BEISPIEL 40

7-Hydroxy-4-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro-2-benzi idazolon, Hydrobromid

a) 1.9 g 4~Methoxy-2 ,3-dihydro-2-benzimidazolon (Dt. Offen- legungsschrift 28 19 458 (16.11.78)) werden mit 40 ml Methylenchlorid, 6.0 g Zinntetrachlorid und 2.7 g Dichlor- methylmethylether im Ultraschallbad 4 Stunden lang gehalten (Eigenerwärmung). Es wird weitgehend eingeengt und der ^• Rückstand mit Wasser versetzt. Nach dem Abfiltrieren und • Trocknen erhält man 1.8 g 7-Methoxy-2 ,3-dihydro-2-benzimid- azolon-4"aldehyd vom Schmelzpunkt 256-262 °C.

b) 1.8 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 0.7 g Nitromethan, 50 ml Methanol und 0.6 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser umgesetzt. Nach 30 Minuten wird auf eiskalte, halbkonzentrierte Salzsäure gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus-Ethanol werden 1.2 g 7-Methoxy-4-(2-nitrovinyl)-2 ,3-di ydro-2-benzi idazoIo mit einem Zersetzungspunkt von 250 °C erhalten.

c) 1.2 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden mit 100 ml Methanol, 100 ml Wasser, 10 ml 48-prozentiger Bromwasser ^¬ stoffsäure und 400 mg Palladium-Aktivkohle versetzt und bei 50 °C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird vom Katalysator abfiltriert und nach dem Einengen werden 1.2 g 7-Methoxy-4-(2-a inoethyl)-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 180-190 °C erhalten.

d) Die Spaltung der Methoxyverbindung wird analog Beispiel 6b) ausgeführt, wobei 7-Hydroxy-4-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro- 2-beπzimidazolon, Hydrobromid erhalten wird.

BEISPIEL 41

7~Hydroxy-4-[2-(N-butyl-N-propyl mino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolon, Hydrobromid

Die Verbindung nach Beispiel 11c) wurde mit Propionylchlorid acyliert, anschließend mit Boran in Tetrahydrofuran reduziert, das Produkt mit Butyrylchlorid erneut acyliert und mit Boran in Tetrahydrofuran reduziert. Die entstandene Verbindung wird an ^¬ schließend mit Bromwasserstoffsäure der Etherspaltung unterworfe wob i 7-Hydroxy-4-[2-(N-butyl-N-propylamino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolon , Hydrobromid erhalten wird.

BEISPIEL 42

7~Hydroxy-4"[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2, 1 ,3-benzothiadiazol- 2,2-dioxid, Hydrobromid

a) 2.0 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimethy amin werden in 17 ml Diglyme gelöst und am Rückfluß erhitzt Zur siedenden Mischung wird eine Lösung von 1.12 g Sulfamid in 5 ml Diglyme gegeben. Nach 10 Minuten- wird schnell ab¬ gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 1.12 g 7-Methoxy-4-[2-(NjN- dimethylaminoi-ethyl -^,1",3- ₄ benzothiadiazol-2,2-dioxid vom Schmelzpunkt 202-207 °C erhalten.

b) 500 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 20 ml einer 1-molaren Bortribromidlösung in Dichlor ethan gemisc Nach 48 Stunden wird Methanol zugegeben und das Reaktions¬ gemisch zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Etha umkristallisiert. Es werden 332 mg 7-Hydroxy~4-[2-(N,N- dimethy1amino)-ethyl]-2, 1 ,3-benzothiadiazol-2,2-dioxid, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 202-205 °C erhalten.