La présente invention concerne les indolo (2,3-a) quinolizidines, leurs méthodes de préparation et les com¬ positions thérapeutiques qui les contiennent.

Les nouvelles indolo (2,3-a) quinolizidines selon la présente invention, répondent aux formules (I) et (II)

où R représente -COOC-H,- ; COOH ; CN, un groupement amino méthylène primaire ou secondaire, un groupement méthylènamido, ou dans lesquelles R, avec l'azote du cycle indolo, représente l'un des groupements N-CO-NH-CH- ou N-CO ; ces derniers dérivés sont des D homo azaeburna- monines ou D eburnamonines.

La présente invention concerne aussi, le cas échéant, les sels d'addition acides des composés ci-dessus.

R peut être, par exemple, un méthylènaminocarbalcoxy, un methylaminoaryloxycarbonyle, un methyleaminoalcanoyle, un méthyleaminoalcoyle ou un groupement mëthylènureido substitué.

De préférence, R peut représenter COOH, H ₂ , le mé- thylènaminocarbethoxy, le méthylènamino- (triméthoxy-3,4,5) -benzoyle, le mêthylènaminophénoxycarbonyle, le méthylènu- reidodiéthylaminoéthyle, le méthylènaminopentanoyle, le mëthylènaminopentyle et l'amidopipéronyle.

Les composés selon la présente invention sont parti¬ culièrement intéressants pour leur activité dans le domai- ne de la circulation sanguine dans le cerveau. En consé¬ quence, la présente invention donne des compositions

thérapeutiques comprenant un ou plus de ces composés mé¬ langés à un diluant ou support de réactions acceptable thérapeutiquement.

Les composés ci-dessus peuvent être préparés selon la présente invention, en condensant ensemble l'amino- éthyle-2-indole-3 et le chloro-l-chlorocarbonyl-4-(A)-4- hexane, où A représente -C00C ₂ H_ ou -CN, pour former l'a- mide correspondant ; en soumettant l'amide à un agent for¬ tement basique pour éliminer HC£ et réaliser la formation d'un cycle avec l'atome d'azote sur le substituant indole- 3 ; en réalisant la formation d'un cycle de quinolizidine du produit par l'action d'un agent déshydratant puis d'un perchlorate ; en hydrogénant le perchlorate de quinolizi- dinium obtenu pour produire le mélange isomère d'indolo (2,3-a.) quinolizidine et en séparant les isomères ; les schémas de réaction correspondants sont représentés ci- après sous le titre "Séquence initiale commune" et con¬ duisent seulement aux composés où R est ou -CN (2 formes isomères dans chaque cas, c'est-à-dire 4 com- posés) .

Tous les autres dérivés proviennent de ces composés :

- soit directement, par exemple, les acides, à par¬ tir des esters, par saponification (cf. les schémas "Réactions spécifiques" A = -C00C--H-.) , ou le méthylenamino à partir des nitriles, par réduction par l'hydrure d'alu¬ minium-lithium (cf. les mêmes schémas avec A = -CN) ,

- soit à partir des acides ou des dérivés de méthyla- mino, par des réactions bien connues.

Dans les schémas suivants : - I est une référence aux cis-isomères,

- II est une référence aux trans-isomères,

- 1 (a) à 1 (i) sont des références aux différentes étapes de 1'exemple 1 où la matière de départ est le dérivé d"éthoxycarbonyle-4 et les produits finaux, des acides ou dérivés de ceux-ci, et

- 2(a) à 2 (g) sont des références aux différentes étapes de l'exemple 2, où le produit de départ est le dérivé cyano-4 et les produits finaux, des dérivés méthylamino.

"BUREAU

OMPI

. Λ fa ^WIP0 _*

Séquence initiale commune

1 (a) ou 2 (a)

Réactions spécifiques

A = -COOC ₂ H ₅

La présente invention est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1

(a) Préparation du { (éthoxycarbonyle-2"-éthyle-2" -éthyle-2"-chloro-5"-valeroylamino-éthyle-)-2 ) -3-indole. A une suspension de 2,5 g (0,0184 mole) de (amino- éthyle-2') -3-indole (tryptamine) dans 50 ml de chloroforme sec contenant 2 g (0,02 mole) de triéthylamine refroidie dans un bain de glace, on ajoute, goutte à goutte, 4,7 g (0,0184 mole) de chlorure d'éthyle-2-éthoxycarbonyle-2- chloro-5-valeroyle. Après avoir agité 2 heures à tempéra¬ ture ambiante, on lave la solution avec de l'acide chlo- rhydrique aqueux dilué. Après séchage de la phase organi¬ que et élimination sous pression réduite, on obtient 6,6 g du produit ci-dessus qui, recristallisé à partir d'un mélange d'éther de pétrole/éther isopropylique, fond à 76°C. Rendement 95 %. Les résultats de l'analyse sont les suivants :

IR (KBr) 3350 et 3300 cm ^"1 NH 1735 cm ^"1 CO ester

1640 c CO amide

Calculé pour C ₂₀ H ₂ _N ₂ 0 ₃ C-£ :

C = 63,40 % ; H = 7,18 % ; N = 7,40 %. Trouvé : C = 63,39 % ; H = 7,05 % ; N = 7,51 %.

(b) Préparation de la { (indol-2'-yléthγle-3") -1-éthy- le-3-éthoxycarbonyle-3.} -pipéridone-2

A une suspension de 34,4 g (0,0908 mole)du composé „de l'étape précédente dans 150 ml d'un mélange 1:1. de benzène sec et d'hexaméthylphosphorique/triamide refroidi dans un bain de glace, on ajoute, par petites quantités, et sous atmosphère d'azote, 10,6 g (0,0946 mole) de potas¬ sium t-butoxide. Après agitation pendant 8 heures à tempé¬ rature ambiante, on verse la solution dans une solution

froide d'acide chlorhydrique dilué. Après décantation, on extrait la phase aqueuse deux fois avec du benzène. On lave la phase organique obtenue deux fois avec de l'eau et on la sèche. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 30 g du produit désiré qui, recristallisé à partir d'éther isopropylique, fond à 84°C. Rendement 96 %. Les résultats de l'analyse sont les suivants :

IR (KBr) 3250 cm ^x NH indole

17 ^' 30 cm ^"1 C0 ester

1620 cm ^"1 CO amide

Calculé pour ^C 2o ^H 26 ^N 2°3 ^:

C = 70,15 % ; H ≈ 7,65 % ; N = 8,13 % Trouvé :

C = 69,97 % ; H = 7,65 % ; N = 8,20 %.

(c) Préparation de 1'éthyle-l-éthoxycarbonyle-1- didehydro-5,12b-indolo (2,3-a) perchlorate de quinolizi- dinium

Dans une solution de 30 g (0,0876 mole) du composé de l'étape précédente, dans 480 ml de toluène sec, on verse 240 ml de chlorure de phosphoryle distillé. On chauffe cette solution au reflux pendant 9 heures avec une garde contre l'humidité. L'excès de chlorure de phosphoryle et de toluène est ensuite évacué sous pression réduite. Le résidu est repris par du bichlorure de méthylène et la solution, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On agite une partie de la solution avec une solution aqueuse 1M de perchlorate de lithium. Après avoir décanté la phase aqueuse, la phase organique est lavée a l'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite ; on obtient une poudre jaune qui est recristallisée dans l'éthanol. Le produit obtenu fond à 191°C. Les résultats de l'analyse sont les suivants :

R (KBr) 3340 cm -1 NH 1740 cm -1 CO ester 1625 cm -1 C = N <©

(d) Préparation de 1'éthyle-l-éthoxycarbonyle-1- indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H 1-C,H- trans et cis-isomëres)

Une solution de 6,25 g (0,0147 mole) du sel de per¬ chlorate de l'étape précédente dans 80 ml d'éthanol est hydrogénée pendant 12 heures en présence de 0,3 g d'oxyde de platine. Après filtration, l'êthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu repris avec du bichlorure de méthylène et agité avec de la soude à 5 %. La phase organique est décantée et lavée à l'eau distillée.

Après chromatographie d'une solution du produit avec du bichlorure de méthylène sur 100 grammes de silice, et élution avec le même solvant, on sépare 1,12 g d'une première fraction (rendement 25 %) qui est le trans¬ isomère 12b-H ; 1-C ₂ H_ du produit et qui fond à 112°C (recristallisë à partir d'éther de pétrole/éther isopro- pylique.

Les résultats de l'analyse sont les suivants :

2770, 2805, 2825 cm -1 Bandes de Bohlmann

1710 cm -1 CO ester

^• RMN (CDC-£ ₃ 90 MH _Z ) Parmi d'autres signaux : 8,5 δ OH (s) (NH indole)

4,35 δ 2H (q) (0-CH ₂ -CH ₃ )

3,85 IH (s ) (H sûr C _9a )

1,35 δ 3H (t) (CH ₃ -CH ₂ -0-)

0,75 3H (t) (CH ₃ -CH ₂ )

Calculé pour C _2o H_ _fi N ₂ 0„ :

C = 73,59 % ; H = 8,03 % ; N = 8,58 % Trouvé :

C = 73,47 % ; H = 8,12 % ; N = 8,33 %.

Les dernières fractions de chromatographie donnent 1,8 g d'une huile qui est le cis-isomère I2b-H ; l-C H ₅ du produit désiré.

Les résultats de l'analyse sont les suivants :

3750, 3800 cm -1 Bandes de Bohlmann

1705 cm-1 CO ester RMN (CC£ ₄ 90 MH _Z ) Parmi d'autres signaux 7,78 IH (s) (NH indole)

4,15 δ 2H (q) ((--OOCCHH ₂₂ --CCHH ₃₃ ))

3,93 IH (s) (H sT C _9a ) 1,09 δ 3H (t) (CH ₃ -CH ₂ -Ô) 0,9 δ 3H (t) (CH ₃ -CH ₂ -)

Les chlorhydrates, recristallisës dans l'isopropanol, fondent à plus de 260°C. Calculé pour ^C 2o ^H 26 ^N 2°2 - ~ ^{CJ 1} * ^{5 H} 2 ^{C :}

C = 61,57 % ; H = 7,75 % ; N = 7,18 % Trouvé : C = 61,51 % ; H = 7,33 % ; N = 7,35 %.

(e) Préparation de 1'éthyle-1-carboxy-l-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H ; l-C^H, trans-isomëre) , chlorhydrate

A une solution de 8,8 g de l'ester obtenu dans l'éta¬ pe (d) ci-dessus, dans 100 ml. d'éthanol, on ajoute 8,8 g de KOH et le mélange est porté au reflux pendant 12 heures, Le solvant est évacué sous pression réduite et le résidu repris dans de l'eau glacée, acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que l'on atteigne un PH acide ; le chlorhydrate précipite, il est séparé, lavé et séché. Rendement 9,5 g (100 %) du produit cristallisé avec 1 mole de H ₂ 0. F =-=> 260°C. Analysé Formule C _g H ₂₂ N ₂ 0 ₂ ,H £,H ₂ 0 P.M. : 353

C H N

Calculé 61,20 % 7,08 % 7,93 %

Trouvé : 61,01 % 6,75 % 7; 72 %.

(f) Préparation de l'ëthyle-l-pipëronylpipérazido- trans-isomëre) dichlorhydrate

On met en suspension 6 g du chlorhydrate de l'ëta- pe (e) ci-dessus dans 50 ml de benzène et on ajoute, en refroidissant, 40 ml de chlorure d'oxalyle. Après agita¬ tion pendant 24 heures à 40°C, l'excès de chlorure d'oxa¬ lyle est évacué par distillation sous pression réduite et le résidu est repris quatre fois dans du benzène sec. Le résidu sec est ensuite suspendu dans 50 ml de chlorure

de méthylène et refroidi à 0°C. On ajoute une solution de 3,6 g de pipëronylpipérazine et 3,4 g de triéth lamine dans 20 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 6 heures à température ambiante. Après filtration des matières insolubles et évacuation du chlorure de mé¬ thylène, le résidu est repris sur une colonne de silice colloïdale (éluant CE ~l ₂ ) . On obtient 4,9 g d'un produit huileux (rendement : 60 %) .

IR (film) 3360 cm -1 (NH) 1640 cm -1 (CO) . RMN (C0C£ ₃ ) , référence int. TMS) dans 10 -6

9,2 δ 1S (IH) NH indole 5,9 δ ls (2H) 0-CH ₂ -0 4,05 δ ls (IH) H(C ^~ _b ) 0,3 δ lt (3H) CH ₃ -CH ₂

On obtient le chlorhydrate par traitement avec du HC-£ en solution hydroalcoolique ; cristallisation avec 3H ₂ 0. F = 242°C.

Analyse C ₃₀ H ₃₆ N ₄ 0 ₃ ,2HC£,3H-,0 P.M. : 627,6

C H N Calculé 57 , 40 7 ,01 8 , 92 Trouvé : 57 , 82 6 , 55 8 , 64

(g) Préparation de l'éthyle-1 { (triméthoxybenzamido -4) pipérazinocarbonyle } -1-indolo (2,3-a) quinolizidine- (12b-H ; l-C^Hg trans-isomëre) chlorhydrate

5 g de chlorhydrate de l'étape (e) ci-dessus sont repris dans le chlorure d'oxalyle comme cela est décrit dans l'étape (f) ci-dessus. On obtient 5,3 g de résidu sec, auxquels on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène et on ' refroidit le mélange à 0°C et une solution de 3 g de trié- thylamine et 3 g de triméthoxybenzoyle-4-amino-l-pipérazine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante, puis lavé avec une solution aqueuse de soude à 10 %, puis avec de l'eau, séché et l'excès de solvant est évacué. On obtient 7,2 g d'un produit huileux.

IR (film) 3380 cm ^"1 et 3240 cm ^"1 (NH) 1650 cm ^"1 et 1620 cm ^"1 (CO)

On obtient le chlorhydrate par traitement avec du EC en solution hydroalcoolique. F = 225°C.

Analyse C ₃₂ H _{41 5} 0 ₅ ,HC P. M. 611

C H N

Calculé : 62,87% 6,92% 11,46% Trouvé : 62,24% 6,95% 11,18%

(h) Préparation de l'éthyle-1-carboxy-l-indolo

(2, 3-a.) -quinolizidine (I2b-H ; 1-C^H, cis-isomêre)

Dans une solution de 6,8 g d ' éthyle-1-éthoxycarbonyle- 1-indole (2, 3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C ₂ H ₅ cis-isomère) obtenu dans l'exemple (d) , dans 100 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute 6,8 g d'hydrate de potassium. Le mélange est

^" BU O

A ¹

porté au reflux pendant 12 heures, le solvant évaporé sous pression réduite, et le résidu repris dans de l'eau glacée et acidifié avec de l'HCd jusqu'à ce que l'on atteigne un pH = 4,5. Le produit précipité, est séparé, lavé et séché. On obtient ainsi 4,1 g d'acide.

Analyse ^C 18 ^H 22 ^N 2°2 M = 298,37

C H N

Calculé 72,45 7,43 9,37

Trouvé : 72,61 7,49 9,20

IR 1620 cm ^{" •} 1 v CO, OH associ

(i) Préparation de - D nor eburnamonine

On ajoute, goutte à goutte, à une suspension de 6 g (0,0179 mole) d'éthyle-1-carboxy-l-indolo (2,3-a.) quino¬ lizidine (12b-H ; 1-C ₂ H ₅ cis-isomère) de l'étape (h) ci- dessus, dans 60 ml de benzène sec, 30 ml de chlorure d'oxalyle. La suspension est agitée pendant 2 heures à température ambiante, puis portée au reflux pendant 9 heures. Les solvants sont évacués sous pression réduite et le résidu est repris dans du chlorure de méthylène sous agitation, en présence de soude diluée. La solution organique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, évaporée sous vide réduit, donne 4,25 g du produit recher¬ ché. Rendement 83 %.

Après lavage sur colonne d'alumine, on obtient 3,25 g de cristaux beiges. F = 136°C. (oxyde diisopropy- lique) .

IR (KBr) : 2805, 2845, 1735, 1660 cm ^"1

^C 18 ^H 20 ^N 2° ^{= 280} ' ⁹⁶

C H N

Calculé 77,11 % 7,19 % 9,99 % Trouvé : 77,54 % 7,78 % 10,09 %

H ₁ RM .COC I- ) référence int. TMS δ _TMS = 0 7,9-7,7 (m) aromatiques ; 7,5-7,05(m) 3H aromatiques ; 4,3 (m) IH ;- 1,1 (t) ÇH ₃ -CH ₂

9i}__:2__!--rY-__£_έ A une solution de 3,25 g de base dans 30 ml d'alcool absolu, on ajoute la quantité nécessaire d'HC£ aqueux 7N. . Les solvants sont évaporés sous pression réduite à 30°C et le résidu repris à l'acétone, donne 3,32 g de cristaux blancs. F = 264°C. IR (KBr) : .3400, 2470, 2320, 1740, 1680 cm ^"1 C 13 RMN (D-,0) référence dioxane δ ppm

107,426 C = 0 ; -13,712 CH ; -82,162 CH.

Exemple 2

(a) Préparation du { (cyano-2"-éthyle-2"-chloro-5"- valeroylamino)-2"-éthyle } -3-indole

Dans un ballon d'un litre, on place 31 g (0,0194 mole) de tryptamine, 500 ml de dichlorométhane et 20 g (0,0198 mole) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à 0°C sur la glace et on ajoute 40 g (0,192 mole) de chlorure de cyano-2-ethyle-2-chloro-5-valeroyle dissout " dans 150 ml de chlorure de méthylène. Après 2 heures à température ambiante, le mélange est lavé à l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, puis avec de la soude à 10 %. Il est ensuite séché et le solvant est évacué. Le produit, recristallisé à partir d'un mélange éther isopropylique/éther de pétrole, fond à 120°C

"BU

O

(rendement 40 g). Les résultats de l'analyse sont les suivants :

IR (KBr) 3400 cm NH indole

3340 cm ^"1 NH amide

2860 cm ^"1 CN

1660 cm ^"1 C-N

Calculé pour C _l8 H ₂₂ N ₃ c£θ

C = 65,oO % ; H =6,64 % N ≈ 12,65 % Trouvé : C = 64,03 % , H = 6,78 % N = 12,60 %

(b) Préparation du { (indole-2'-yl-3"-éthyle)-éthyle -3-cyano-3 } -l-pipéridone-2

Dans un ballon rond d'un litre, on place 22 g (0,0665 mole) du produit de l'étape (a) ci-dessus, 200 ml de tétrahydrofuranne, et 300 ml de t-butanol. Le mélange est refroidi à 0°C sur la glace et on ajoute, par petites quantités, 8,5 g (0,076 mole) de tert. butoxide de potas¬ sium. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré et hydrolyse. La phase organique est extraite avec du chlorure de méthylène, lavée à l'eau, séchée et le solvant évacué. Le produit désiré, recristal¬ lisé à partir d'éthanol/éther 50/50 fond à 180°C (rende¬ ment 15 g, 80 %) . Les résultats de l'analyse sont les suivants :

IR 3400 cm -1 NH indole

Calculé pour C _lg H ₂ _ _0

C = 73,2 % ; H- ^~ z ^~ 7,1 % 7 N = 14,2 % Trouvé :C = 72,46 % H _= 7,15 % , N = 14,01 %.

-BUREAU OMPI

(c) Préparation de l'éthyle-l-cyano-l-didehydro-5,l2b -indolo (2,3-a)-perchlorate de quinolizidinium

Dans un ballon d'un litre, on place, en agitant, 50 g (0,169 mole) du produit de l'étape (b) ci-dessus et 700 ml de chlorure de phosphoryle. Après avoir chauffé au reflux pendant 20 heures, le mélange est concentré et extrait 2 ou 3 fois avec 500 ml de chlorure de méthylène qui est ensuite évacué. Le produit est ensuite repris avec 300 ml de chlorure de méthylène et refroidi sur la glace, et on ajoute 300 ml d'une solution de perchlorate de lithium

(1 mole) en agitant énergiquemen . Un précipité jaune se forme, qui recristallisé dans le méthanol, fond à 260°C. Rendement 44 g, 70 %. Les résultats de l'analyse sont les suivants : IR 3400 cm NH indole

2260 cm ^"1 C = N 1620 cm ^"1 C = _N ©

(d) Préparation d'éthyle-1-cyano-l-indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H ; l-C^H^ trans-isomëre) Dans un ballon rond d'un litre, on place 200 ml de méthanol, 100 ml de chlorure de méthylène et 13,5 g (0,036 mole) du perchlorate de l'étape (c) ci-dessus. On refroidit le ballon à environ 5°C et on ajoute 5 g de borohydrure de sodium par petites quantités. La solution est ensuite agitée pendant 2 heures à température ambian¬ te, concentrée, lavée à l'eau, et extraite avec du chlo¬ rure de méthylène. Après avoir séché et évacué le solvant, on obtient 8 g de cristaux jaunes qui, recristallisés dans l'éther isopropylique, fondent à 160°C (rendement 80 %) . Les résultats de l'analyse sont les suivants :

et bandes de Bohlmann

RMN (diméthylsulphoxide d _g , 80 MH )

0,86 δ , 3H (t) (CH ₃ )

3,77 δ , IH (s) (H en C _9& )

9,66 δ , IH (s) (NH)

^C alculé pour ^c -(8 ^H 2 _l ^{N :}

C = 77,7 % ; H = 7,2 % ; N = 15,2 % Trouvé : C = 77,55 % ; H = 7,32 % ; N = 15,10 %

(e) Préparation de 1'éthyle-1-cyano-l-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C^H,- cis-iso ère) Dans un ballon d'un litre, on place 19 g du perchlo¬ rate de l'étape (c) ci-dessus, 300 ml d ¹ éthanol à 95 % et 40 g de poudre de zinc. On ajoute dans une ampoule, 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On peut observer un léger reflux pendant l'addition de l'acide. On laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 10 heures. Il est ensuite concentré, lavé à 1'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Il est alcalisé avec de la soude et filtré sur de la célite (Marque) . Après avoir décanté, séché et évaporé les solvants, on obtient 6 g d'un pro- duit, insoluble dans l'éther, fondant à 250°C. Les résul¬ tats de l'analyse sont les suivants :

IR 3410 cm ^"1 (NH) 2260 cm ^"1 (CN)

U ^RE ÀT

OMPI

Calculé pour C _lg H ₂₁ N ₃ .l 4H ₂ 0 :

C ≈ 76,5 % ; H = 7,60 % ; N = 14,85 % Trouvé : C ≈ 76,59 % ; H = 7,80 % ; N = 14,55 %

Les extraits d'ether sont concentrés pour donner 4 g (rendement total : 71,5 %) du cis-isomère du même produit que celui de l'étape (d) ci-dessus.

RMN (dimethylsulphoxide dg, 80 MH _Z )

1 , 05 δ r 3H (t) (CH ₃ )

3 , 45 δ r I H ( s) (H en C _{g a} )

0 , 32 δ 1 IH (s) (NH)

(f) Préparation de 1'éthyle-1-aminoéthyle-l-indolo (2,3-a _. ) quinolizidine (12b-H ; l-C^H.. trans-isomëre II) Dans un ballon d'un litre, on place 4 g d'hydrure d'aluminium-lithium et 400 ml d'ether sec. Le ballon est refroidi à 0-5°C, et on ajoute, par petites quantités, 8,9 g du produit de l'étape (d) ci-dessus. Après avoir laissé le ballon reposer une heure à température ambiante •/, on ajoute 60 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Après l'avoir refroidi, on ajoute, goutte à goutte, 40 ml d'eau, puis 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 15 minutes. Après avoir filtré sur celite, séché et concentré le filtrat, on obtient 7,2 g de cristaux blancs qui, re¬ cristallisés à partir d'ether, fondent à 175°C. (rendement 80 %) .

Les résultats de l'analyse sont les suivants : IR 3280, 3190 cm ^"1 NH

3350 cm ^"1 NH indole

Le pic de CN à environ 2250 cm est absent.

BUR

O

. A ~

Calculé pour ^c _ι gH ₂ ,-N_ ^:

C = 76,4 % ; H = 8,85 % N ≈ 14,8 % Trouvé : C = 75,85 % ; H = 8,90 % N = 15,52 %

(g) Préparation de l'éthyle-l-aminoéthyle-l-indolo cis-isomëre I)

Dans un ballon de 500 ml, on verse 3,4 g d'hydrure d'aluminium-lithium, 200 ml d'ether et 100 ml de tétrahy- drofuranne. En refroidissant sur la glace, on ajoute par petites quantités, 6,9 g du cis-isomëre de l'étape (e) ci-dessus. Après avoir laissé le produit reposer 15 heures à température ambiante, on isole le produit, comme dans l'étape (f) ci-dessus. Après recristallisation à partir d'un mélange éther éthylique/éther de pétrole 50/50, on obtient 5 g d'un produit fondant à 125°C. (rendement 71%) .

Calculé pour C-gH-ςN- _D :

C = 76,4 % H = 8,85 % N = 14,8 % Trouvé : C = 76,25 % H = 8,61 % N ≈ 14,43 %

Exemple 3

Préparation de l'éthoxycarbonylaminoéthyle-1-éthyle- 1-indolo (2,3-a.) chlorhydrate de quinolizidine (I2b-H ; 1-C^H-. trans-isomëre II)

A une solution de 2 g (0,00705 mole) du dérivé trans II de l'exemple 2 (f) dans 20 ml de diméthoxyéthane, refroidi à 0°C, on ajoute alternativement, afin de mainte¬ nir le pH basique, des parts de :

'BURE U

OMPI ^IP °

800 mg de chloroformate d'ëthyle en solution dans 5 ml de diméthoxyéthane ; et

750 mg de bicarbonate de soude en solution dans 5 ml d'eau. Après avoir laissé le mélange reposer pendant 3 heures à température ambiante, le produit est extrait avec du chlorure de méthylène, l'extrait, lavé -à l'eau, séché, est évaporé jusqu'à siccite. Le produit est recris- tallisê dans l'êthanol.

Poids 2 g Rdt, 80 % F. : 140°C.

3210 cm -1 amide NH 3400 c -1 indole NH

2760 et 2800 cm -1 bandes de Bohlmann

1690 cm ^" carbamate C = 0

Les résultats de la microanalyse sont les suivants : ^C alculé pour ^C 2i ^H 2 ₉ ^N ₃ °2 ^:

C = 71,0 % ; H = 8,17 % ; N = 11,8 % Trouvé : C = 70,94 % ; H = 8,16 % ; N = 11,54 %

Le chlorhydrate est formé à partir de 2 g du produit ci-dessus, en ajoutant du HC£4N dans 20 ml d'éthanol. Poids : 2 g Rdt : 90 % F = 260°C.

Exemple 4

Préparation du chlorhydrate d'E homo d'azaeburnamonine

^" U

O

A S WI

En premier lieu, la phënoxycarbonylaminométhyle-1- éthyle-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C ₂ H ₅ trans-iεomère) est préparée selon le procédé de l'exemple 3, mais en remplaçant le chloroformate d'éthyle par du chlorofor ate de phënyle.

A une solution de 8 g (0,02 mole) du produit, ainsi obtenu dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 2 g de soude à 50 %. Après l'agitation pendant 90 minutes, le produit est extrait avec de l'éther éthylique, lavé à l'eau et séché. L'éther éthylique est évaporé pour laisser 5 g d'-une huile dont l'analyse donne les résultats sui¬ vants :

3200 cm -1 a ide NH 1670 cm -1 amide C = 0

RMN (CC .; référence int. TMS)

0,65 δ (3H, t, CH ₃ -CH ₂ )

1 à 3,2 δ (protons 15 solides)

3,3 δ (IH, s, proton angulaire I2b-H)

7,2 δ (aromatiques 3H solides)

8,1 δ (aromatique IH solide)

Le chlorhydrate est préparé en traitant l'huile ci- dessus, avec de l'acide chlorhydrique dans 20 ml d ¹ étha¬ nol, puis en centrifugeant. Le rendement est de 60 %, cal¬ culé sur l'aminé de départ (II) .F ≈ 260°C. Le produit précipite avec 1/2 mole d'eau de cristallisation.

Les résultats de la microanalyse sont les suivants :

Calculé pour C ₁₉ H ₂₃ N ₃ 0,H £,0,5H ₂ 0 :

C = 64,5 % ; H = 7,05 % ; N = 11,8 % Trouvé : C = 64,38 % ; H = 7,11 % ; N = 11,62 %

Exemple 5

Préparation de la (triméthoxy-3 ' ,4* ,5 '-benzoylamino- méthyle) -1-indolo(2,3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C H _c trans-isomëre II) , chlorhydrate

Dans un tricol de 250 ml, muni d'un agitateur, d'une garde CaC- >, d'un thermomètre et d'une .ampoule à brome, on ajoute 2,85 g du dérivé trans II de l'exemple 2 (f) , 1,1 g de triéthylamine et 50 ml de chlorure de méthylène.

Le mélange est bien agité puis refroidi à 0-2°C. A cette température, on ajoute lentement 2,31 g de chlo¬ rure de triméthoxy-3 ,4,5-benzoyle, dans 15 ml de chlorure de méthylène. L'addition s'effectue en 15 à 20 minutes, après quoi le mélange est agité pendant 1 heure à 0°C, puis pendant 15 heures à température ambiante.

Le mélange est ensuite lavé plusieurs fois à l'eau, puis avec de la soude aqueuse à 10 % et de nouveau avec de l'eau. Il est séché sur sulfate de sodium et concentré pour former une masse non-cristalline, ayant la texture d'une meringue et fondant à environ 100°C.

3190 cm ^"1 NH

2750 et 2800 cm bandes de Bohlmann 1640 cm ^" C = 0 amide dosage de la base avec HC€O. : 97 %

BUR OM

. I

Pour préparer le chlorhydrate, on dissout le produit ci-dessus dans un mélange 1:1 d'ether di-isopropylique et d'isopropanol, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 4N. Le chlorhydrate précipite à chaud, on le filtre à chaud et on le lave à 1'éthanol ; on obtient 4,5 g (rendement 88 %) du produit désiré.

CCM : 90/10 8/10

F : 210°C

Dosage de chlorhydrate : 100 % (1 fonction) .

La microanalyse donne les résultats suivants :

Calculé pour ^C 28 ^H 35 ^N 3 ⁰ 4' ^{HCe :}

C = 65 , 45 % H = 7,00 % N = 8,18 % C = 64 , 34 % H = 7,17 % N = 8,11 % C = 64 , 15 % H ≈ 7,16 % N = 7,96 %

Exemple 6

Préparation de la { (N'-diéthylaminoéthyle) -N-uréido- meit.hyle ^} -1-éthyle-l-indolo (2,3-a) quinolizidine

(I2b-H l-C^H,. trans-isomëre II)

En premier lieu, on prépare le dérivé correspondant du phénoxycarbonylamino-méthyle-l-éthyle-1, on place 7 g du dérivé trans II de l'exemple 2 (f) et 100 ml de tétra- hydrofurane dans un tricol de 500 ml, muni d'un agitateur et de deux ampoules à brome. On refroidit le ballon à 0-5°C et, à cette température, on ajoute simultanément 4,25 g de chloroformate de phényle dans 50 ml de tétra- hydrofurane et 2,9 g de bicarbonate de soude dans 50 ml

d'eau (les quantités ajoutées ont été calculées de façon à maintenir le pH à 6-7) . On laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à température ambiante, et on continue à agiter pendant 3 heures. Le produit est extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène, et l'extrait est lavé plusieurs fois à l'eau avant d'être séché avec du sulfate de sodium et concentré par évaporation. On obtient 11 g du produit qui est une huile.

IR 3270 cm ^"1 NH

1710 cm ^"1 C = 0

Le produit uréidométhyle-1 est préparé comme suit :

Dans un ballon de 500 ml, muni d'un réfrigérant, on place 11 g de l'huile ci-dessus, 3,5 g de diméthylamino- éthyleamine et 180 ml de méthanol. La quantité de dimê- thylaminoéthyle utilisée correspond à un excès de 20 %. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2,5 heures, puis le méthanol est évacué par évaporation. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène, lavé avec de la soude à 10 %, puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, il est concentré, ce qui donne des cristaux jaunâtres. Le produit est alors repris en deux fois par l'éther éthylique et centrifugé. La première étape a donné 4,6 g de cristaux fondant à 202°C, et la seconde étape 0,8 g de cristaux fondant à 198°C. Les produits combinés sont ensuite recristallisés à partir de benzène pour donner 4,65 g du produit final.

F : 204°C. Rendement : 45 % basé sur l'aminé(II) CCM : 90/10 5/10 Dosage de la base avec HC-^0 : 100 % (2 fonctions)

IR : 3360 cm ^"1 NH

3250 cm ^"1 NH

1620 cm C = 0 urée

La microanalyse donne les résultats suivants :

Calculé pour ₂ *-H ₃₉ N__0 :

C = 70,6 % ; H = 9,17 % ; N = 16,45 % Trouvé : C = 70,58 % ; H = 9,20 % ; N = 16,67 %

Exemple 7

Préparation du pentanoylaminométhyle-l-éthyle-1- indolo (2,3-â) -quinolizidine (I2b-H ; l-C^H^ trans- isomëre II)

CH ₃ ~

En utilisant des conditions et des techniques identi- ques à celles de l'exemple 5, on fait réagir une solution de 5,7 g du dérivé trans de l'exemple 2 (f) et 2,1 g de triéthylamine dans 120 ml de chlorure de méthylène, et une solution de 2,45 g de chlorure de pentanoyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. On obtient donc 7,8 g d'une huile qui contient un. peu de résidu de triéthylamine.

IR : 3180-3380 cm ^"1 NH

1630-1650 cm ^"1 C =- 0

A partir de l'huile, on a pu obtenir des cristaux du produit, fondant à 110°C, dont l'analyse a montré la correspondance avec la formule.

^" BUREAU OMPI ^{' "}

Exemple 8

Préparation du pentylaminométhy le- 1-éthyle-l -indolo (2 , 3-a) -quinolizidine ( 12b-H ; 1-C-,H, trans-isomëre II)

Dans un tricol de 500 ml, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on place 100 ml d'ether éthylique anhydre. Après refroidissement sur un bain de glace, on ajoute 4 g d'hy- drure de lithium, et on agite le contenu du ballon pen¬ dant 15 minutes. On ajoute ensuite très lentement une solution de 7,4 g du produit de l'exemple 7 dans 50 ml d'ether éthylique anhydre. Le mélange est alors chauffé au reflux pendant 2 heures et agité pendant encore 15 heures à température ambiante. Il est ensuite refroidi sur un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 20 ml d'eau, puis 150 ml de chlorure de méthylène. Le mélange e ^' st filtré sur celite, séché sur sulfate de sodium et concentré par évaporation. On obtient 7 g d'une huile qui peut être cristallisée pour former un produit qui fond à 80°C.

La recristallisation à partir de la quantité minimum d'isopropanol donne 4,3 g d'un produit cristallisé fon¬ dant à 97°C.

Dosage de la base avec HC£0. : 100 % (2 fonctions) La microanalyse donne les résultats suivants :

Calculé pour ^c ₂ ^H ₃ ^N ₃

C = 78,20 % H = 9,92 % N = 11,90 % Trouvé _: C = 78,18 % H = 9,81 % N = 12,00 %

IR basique 3310 cm-1 NH

1620 cm ^"1 C = 0

Dimaléate

On prépare le sel acide d'addition avec l'acide maléique en solution dans un mélange d'isopropanol et d'ether di-isopropylique. Initialement, le sel se présente comme une huile, mais peut être recristallisë dans l'acé¬ tate d'éthyle pour donner 6,7 g de dimaléate, fondant à 105°C.

Dosage du dimaléate avec HC-fo, : 99,6 % (2 fonctions) Rf : 90/10 9/10

Exemple 9

Préparation de la guani ^' dinocarbonylaminométhyle-1 trans-isomëre) , di aléate

dimaléate

Dans un ballon de 250 ml, on place 9 g du composé préparé dans l'exemple 3, 2,2 g de guanidine base (libé¬ rée à partir de 3 g de chlorhydrate par ^• le couple éthylate-éthanol) dans 120 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 48 heures.

Le solvant est évaporé jusqu'à siccite et le résidu repris dans un mélange eau-chlorure de méthylène. On filtre sur celite et on décante, puis lave la phase orga¬ nique, d'abord à l'eau, puis deux fois avec une solution d'acide ^' acétique à 5 %. Les eaux acides sont alcanisées

"BUREAU

OMPI

au bicarbonate de sodium en présence d'ether. Les phases ethérées sont séchées et évaporées. On obtient 6,4 g de meringue que l'on chomatographie sur silice (60 g de silice : éluant CH-,C£ ₂ - MeOH 80-20) .

Après avoir séparé 0,7 g d'un premier produit, on isole un second produit qu'on cristallise dans l'éther.

3,5 g F = 150°C.

IR (KBr) : 3200-3400 cm ^"1 bandes larges et fortes (v NH)

1600 cm - bande large (v C = 0) Le dimaléate est préparé dans 1'isopropanol.

CCM (plaque Merck F 254 : éluant acétone, CHC-^, n butanol

30 30 ^" 30

NH ₄ 0H 25 %

10 Rf = 0,4 .-' 1 spot Microanalyse ^C 2n ^IÎ 2 ₈ ? ^J ₆ ^{0 + C} 8 ^H 8°8 M = 600

Cale. % C 56,00 H 6,00 N 14,00

Tr. % 56,07 6,46 12,59

Exemple 10

Préparation de l'E homo 14 azaeburnamonine (I2b-H l-C ₈ H, cis-isomëre I)

On utilise le même processus que dans l'exemple 4, excepté que l'on part du dérivé cis (I) de l'exemple 2 (g) au lieu du dérivé trans (II) de l'exemple 2 (f) . On obtient 5,7 g de produit (rendement 69%) . F = 190°C.

BUR

OM ^ι

-1 1690 cm C = 0

La microanalyse donne les résultats suivants Calculé pour C _ιg H ₂₃ N ₃ 0 :

C = 73,8 % H = 7,45 % N = 13,6

Trouvé C = 73,48 % H = 7,35 % N = 12,99

Le chlorhydrate est obtenu en ajoutant du 4N HC à une solution de la base dans un mélange 1:1 d'éthanol et d'ether éthylique.

Exemple 11

Préparation de la éthoxycarbonylaminométhyle-1- éthyle-1-indolo (2,3-a) -quinolizidine (I2b-H ; l-C^H- cis-isomëre I) , chlorhydrate

On répète le processus de 1'exemple 3, excepté que le dérivé cis (I) de l'exemple 2 (g) est utilisé au lieu du dérivé trans (II) de l'exemple 2 (f) . On obtient 2,1 g de base libre, (rendement 84 %) . F ≈ 210°C.

3400 cm -1 indole NH 3210 cm -1 amide NH

2790 et 2810 cm -1 bandes de Bohlmann

1690 cm -1 carbamate C ≈ 0

La microanalyse donne les résultats suivants :

Calculé pour ^C 2i ^H ₂ ^N ₃ ^2 ^:

C = 71,0 % ; H = 8,17 % ; N = 11,82 % Trouvé : C = 70,85 % ; H = 8,22 % ; N = 11,94 %

RMN (CDC ₃ ; réf. int. TMS)

1,1 δ (6H, t, CH ₃ éthyle et ester d'éthyle) 1,5 à 3,5 δ (15H, solide) 3,9 δ (2H, q, ÇH ₂ 0) 5,65 δ (IH, m, NH-amide) 7,25 δ (4H, solide, aromatiques)

7,9 δ (IH, s, NH -indole)

Le chlorhydrate est obtenu par action de l'acide chlorhydrique 4N dans 1'acétone.

Rendement : 90 % ; F = 250°C.

Exemple 12

Préparation de la { N'- (diéthylaminoéthyle) N-uréido- méthyle ) -1 éthyle-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C ₈ H, cis-isomëre I)

On procède d'abord comme dans la première partie de l'exemple 6, en utilisant le dérivé cis I de l'exemple 2 (g) au lieu du dérivé trans II de l'exemple 2 (f) .

On procède ensuite comme dans la seconde partie de l'exemple 6, mais sur une plus petite échelle, en utili¬ sant 3 g du dérivé de phénoxycarbonylaminomëthyle-1,

1,2 g de diéthylaminoéthyleamine, et 50 jl de méthanol. On obtient ainsi 2,8 g du produit désiré, qui est une huile.

Son dichlorhydrate est obtenu par l'action de l'acide chlorhydrique 4N dans de l'acétone. Le sel est isolé en concentrant la solution d'acétone et en recristallisant celle-ci à partir d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol.

On obtient 1,8 g d'un produit qui fond à 250°C. Ren- dément : 48,5 % par rapport à l'aminé de départ. IR : 3300 cm ^"1

1640 cm ^"1 La microanalyse donne les résultats suivants (avec une mole d'eau de cristallisation) : Calculé pour ₂₅ H ₃₉ N ₅ 0 2EC l H ₂ 0 :

C = 58,30 % ; H = 8,35 % r N = 13,74 % Trouvé : C = 58,56 % ; H = 8,25 % ; N = 13,60 %

TOXICITE

Le LD 50 a été déterminé per os sur des souris. Les composés de l'invention présentent une toxicité comparable à celle de la vincamine ou moins élevée. Les plus toxiques (LD 50 : 400 mg/kg : vincamine 450 mg/kg) sont ceux des exemples 2(f), 3 et 4 ; les moins toxiques sont ceux des exemples 5, 10 et 12 tandis que les composés restants présentent une toxicité intermédiaire.

PHARMACOLOGIE

L'activité des composés de l'invention a été recher¬ chée dans le domaine de l'action sur les débits fémoraux et vertébraux, la pression artérielle et le rythme cardiaque. Une comparaison a été faite avec la vincamine et avec les composés décrits dans les publications de brevets français n° 2 285 377 et 2 292 475. L'expérience

conduite selon les mêmes techniques que la vincamine a montré que les composés de l'invention, et plus particu¬ lièrement ceux des exemples 3 et 5, a/ provoquent une forte augmentation du débit fémoral ; les composés décrits dans les publications de brevets français présentent une action similaire, mais la vincamine réduit ce débit ; b/ provoquent une forte augmentation du débit vertébral ; les composés décrits dans les publications de brevets français n'agissent pas du tout ou provoquent une augmentation modérée alors que la vincamine réduit ce débit ; c/ n'affectent pas de manière significative la pression sanguine artérielle alors que le's composés de compa- raison la réduisent ; d/ provoquent une légère augmentation du rythme cardiaque tandis que les composés décrits dans les publications de brevets français provoquent généralement une aug¬ mentation plus importante et la vincamine réduit ce facteur ;

D'après ces résultats, les composés de la présente invention semblaient avoir une action très favorable dans le domaine de l'irrigation cérébrale, ce qui a été confirmé cliniquement.

POSOLOGIE

Les composés de la présente invention peuvent être administrés i.v. ou per os à des doses comparables à celles utilisées pour la vincamine (unités de dosage contenant de 5 à 40 mg) .

^" BUR

0M WIP