Une 3-aryl-2, 5-dihydroxy-6- (2-phényléthényl)-1, 4-benzoquinone a été décrite dans le journal Liebigs Ann. Chem. 1986,195-204 pour son activité antitumorale potentielle et son activité antioxydante.

Les dérivés de la présente invention, eux, présentent des propriétés insulinomimétiques telles que l'augmentation de l'autophosphorylation du récepteur à l'insuline et de la protéine kinase B.

L'insulinorésistance est un syndrome très complexe présentant des défauts à différents niveaux de la cascade de signalisation intracellulaire de l'insuline. En plus d'une diminution du nombre de récepteurs à l'insuline (Kahn et al., Mechanism of action of hormones that act at the cell surface, 8th edition, WB 91-134, Saunders, Philadelphia, 1992), il existe clairement une altération dans l'activité kinase du récepteur à l'insuline. Ce défaut post-récepteur se situe d'une part-sur la phosphorylation de la tyrosine de l'IRS1 et d'autre part sur l'interaction IRS 1/PI3 kinase (Y. Le Marchand-Brustel, Exp. Clin.

Endocrinol. Diabetes, 1999,107, 126-132), limitant ainsi l'activation de la protéine kinase B, enzyme clé dans l'utilisation du glucose (Burgering et al., Nature, 1995,376 (6541), 599-602) et de l'apoptose (Franke T. F., Cell, 1997,88, 435-437).

Les propriétés des composés de la présente invention sur le récepteur à l'insuline et la protéine kinase B les rendent donc extrêmement intéressants pour le traitement des maladies associées à une dérégulation de la glycémie. Ils pourront notamment être utilisés dans le traitement du diabète (diabète de type 1 ou de type II).

Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : s Rl et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, x Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, s A représente un groupement choisi parmi : + R4 substitue l'atome de carbone lié au cycle benzoquinone et représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, Rs substitue l'atome de carbone lié au reste R3 et représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle, s R3 représente un groupement aryle, hétéroaryle, dicyclopropylméthyle ou benzhydryle, ou A-R3 représente un groupement naphtyle éventuellement substitué, et dans ce cas Ar représente un groupement aryle, et leurs stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,

à l'exclusion de la 2, 5-dihydroxy-3- (4-méthoxyphényl)-6- (2-phényléthényl)-1, 4- benzoquinone, de la 2, 5-dihydroxy-3- (4-méthoxyphényl)-6- (2-naphtyl)-1, 4-benzoquinone, et de la 2, 5-dihydroxy-3- (2-naphtyl)-6-phényl-1, 4-benzoquinone.

Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Ci-2) ou phényloxy.

Par groupement naphtyle éventuellement substitué, on entend un groupement naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (C1-C2) ou phényloxy.

Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono-ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Cl-C2) ou phényloxy. Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle. Par stéréoisomère, on entend isomère géométrique de double liaison ou isomère optique.

Une variante avantageuse selon l'invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : s RI et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement acyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, s R3 représente un groupement aryle, hétéroaryle, dicyclopropylméthyle ou benzhydryle, s Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, s A représente un groupement choisi parmi : + R4 substitue l'atome de carbone lié au cycle benzoquinone et représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, # Rs substitue l'atome de carbone lié au reste R3 et représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle, et leurs stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, à l'exclusion de la 2, 5-dihydroxy-3- (4-méthoxyphényl)-6- (2-phényléthényl)-1, 4- benzoquinone.

Une autre variante selon l'invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : v RI et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, s Ar représente un groupement aryle, A-R3 représente un groupement naphtyle éventuellement substitué, et leurs stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, à l'exclusion de la 2, 5-dihydroxy-3- (4-métlioxyphényl)-6- (2-naphtyl)-1, 4-benzoquinone, et de la 2, 5-dihydroxy-3- (2-naphtyl)-6-phényl-1, 4-benzoquinone.

Les groupements RI et R2 préférés sont l'atome d'hydrogène.

Ar représente avantageusement un groupement aryle et plus particulièrement les groupements phényle ou naphtyle, non substitués ou substitués.

Encore plus préférentiellement, Ar représente un groupement phényle ou naphtyle, ces groupement étant non substitués ou substitués par un atome d'halogène comme le chlore ou le brome par exemple.

Les groupements A-R3 préférés sont le groupement naphtyle non substitué ou substitué et le groupement aryléthényle et plus particulièrement le groupement phényléthényle non

substitué ou substitué. Les substitutions de ces groupements naphtyle et phényléthényle sont préférentiellement les atomes d'halogène comme le chlore, le brome ou le fluor.

Encore plus préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : - la 2- (4-chlorophényl)-3, 6-dihydroxy-5- (2-naphtyl)-1, 4-benzoquinone, - la 2- (4-bromophényl)-3, 6-dihydroxy-5- (2-naphtyl)-1, 4-benzoquinone, - la 2- [ (E)-2- (4-fluorophényl) éthényl] -3, 6-dihydroxy-5-phényl-1, 4-benzoquinone, - la 2- (4-chlorophényl)-3, 6-dihydroxy-S- [ (-2-phényléthényl]-1, 4-benzoquinone, - la 2, 5-dihydroxy-3-phényl-6-[(E)-2-phényléthényl]-1, 4-benzoquinone, -la 2-(4-bromophényl)-3, 6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl]-1, 4-benzoquinone, - la 2, 5-dihydroxy-3-[(E)-1-méthyl-2-phényléthényl]-6-phényl-1 , 4- benzoquinone, - et la 2-(3-chlorophényl)-3, 6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl]-1, 4-benzoquinone.

Les stéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique.

L'invention concerne également un dérivé nouveau de 3-aryl-2, 5-dihydroxy-1, 4- benzoquinone qui est la 2- (4-bromophényl)-3, 6-dihydroxy-5-phényl-1, 4-benzoquinone, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) : dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (1), avec un composé de formule (III) :

dans laquelle R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle Ar et R sont tels que définis précédemment, que l'on cyclise dans des conditions basiques, puis, lorsque l'on le souhaite, avec un réactif d'acylation ou d'alkylation, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, et Ri est tel que défini dans la formule (I), que l'on met en réaction avec un composé de formule (VI) :

dans laquelle A et R3 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) :

dans laquelle A, Ar, RI et R3 sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à des conditions basiques, puis, lorsque l'on le souhaite, à un réactif d' d'acylation ou d'alkylation, pour conduire au composé de formule (I), que l'on purifie selon une technique classique de purification, et dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères, selon une technique classique de séparation.

Les composés de formule (II) peuvent être obtenus, soit par réaction du composé de formule (VIII) :

dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), avec du tris (triméthylsilyloxy) -éthylène, en présence d'un acide de Lewis, soit par réaction du composé de formule (IX) : dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I) avec de l'acide peracétique en présence de trichlorure d'osmium.

Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés insulinomimétiques qui les rendent utiles dans le traitement des maladies associées à une dérégulation de la glycémie, telles que le diabète de type I ou II.

L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.

La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.

Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.

Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).

EXEMPLE 1 : 2, 5-Dihydroxy-3-phényl-6-[(E)-2-phényléthényl]-1,4-benzoqu inone : StadeA : I-Hydroxy-3-phéhylacétone A 10 mmoles d'allylbenzène en solution dans un mélange d'acétonitrile, de dichlorométhane et d'eau sont ajoutés 0,3 mmole de trichlorure d'osmium hydraté, puis, au goutte à goutte lent, 20 mmoles d'une solution d'acide peracétique à 30 % dans l'acétate d'éthyle. Après addition, l'agitation est poursuivie pendant 3 heures à température ambiante, puis le mélange réactionnel est versé sur une solution aqueuse de bisulfite de sodium à 5 %. Après extraction au dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, lavées, séchées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle 7/3) pour conduire au produit attendu.

Point de fusion : 42-43'C Stade B : Oxalate d'étlzyle et de (2-oxo-3-plzéfzylpropyle) A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans le tétrahydrofurane sont ajoutées, à 0°C, 11,6 mmoles de triéthylamine, puis 10,4 mmoles de chlorure d'oxalate d'éthyle. Après 3 heures d'agitation, le milieu est extrait par de l'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée, séchée et évaporée pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile.

Stade C : 3-Hydroxy-4-phénylpyrane-2, 5-dione A 20,5 mmoles de 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] undec-7-ène en solution dans le diméthylformamide à-20°C sont ajoutées, au goutte à goutte lent, 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans le diméthylformamide. Après 2 heures et demie d'agitation à-15°C, le mélange réactionnel est versé lentement sur une solution d'acide chlorhydrique 1 M à 0°C. Le précipité formé est filtré, lavé puis séché pour conduire au produit attendu.

Point de fusion : 175-176°C.

Stade D : 3-Hydroxy-6-phénylpropénylidène-4-phénylpyrane-2,5-dione A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans l'acide acétique glacial sont ajoutées 10 mmoles de cinnamaldéhyde. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 60°C jusqu'à la dissolution, puis quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutées, et la température est amenée à 90°C. Après 2 heures d'agitation, le milieu est refroidi à 0°C et un mélange d'éther et d'hexane 1/1 est ajouté. Le précipité obtenu est filtré puis séché pour conduire au produit attendu.

Point de fusion : 231-232'C Stade E : 2, 5-Dihydroxy-3-phényl-6-[(E)-2-phényléthényl]-1,4-benzoqu inone: A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en suspension dans le méthanol est ajouté, à température ambiante, 100 ml d'une solution à 30 % en poids de méthanolate de sodium dans le méthanol. Après 15 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est lentement versé sur une solution d'acide chlorhydrique 1 M à 0°C. Le précipité est filtré, puis lavé et séché pour conduire au produit attendu.

Poiiit de fimion : 259-260'C Spectrométrie de masse : SM m/z (%) = 318,20 (100, 199,15 (40), 115,10 (36).

EXEMPLE 2 : 2,5-Dihydroxy-3-phényl-6-[(E)-2-(4-chlorophényl)- éthényll-1, 4-benzoquinone : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le 4-chloro-cinnamaldéhyde.

Point de fusion : 244-245°C.

Spectrométrie de masse : SM nilz rlo) = 325, 7 (22), 351, 7 (100), 235, 86 (8), 323, 87 (32).

EXEMPLE 3 : 2S5-Dihydroxy-3-phényl-6-[(E)-2-(4-bromophényl)- éthényl]-1,4-benzoquinone : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le 4-bromo-cinnamaldéhyde.

Point de fusion : 240-241°C.

Spectrométrie de masse : SM m/z (%) = 397, 35 (100), 396, 95 (46) EXEMPLE 4: 2,5-Dihydroxy-3-phényl-6-(phényléthynyl)-1,4- benzoquinone : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le 3-phényl-2-propynal.

EXEMPLE 5 : 2-[(1E)-3,3-Dicyclopropyl-1-propényl]-3,6-dihydroxy- 5-phényl-1, 4-benzoquinone : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2E)-4, 4-dicyclopropyl-2-buténal.

EXEMPLE 6 : 2- (2, 2-Diphénylvintl)-3, 6-dihydroxy-5-phényl-1,4-benzoquinone : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le 3,3-diphénylacrylaldéhyde.

Point de fusion : 212-213°C.

EXEMPLE 7 : 2, 5-Dihydroxy-3-[(E)-2-(2-naphtyl)-éthényl]-6-phényl- 1, 4-benzoquinone : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2E)-3-(2-naphtyl)-2-propénal.

Point de fusion : 263-264'C EXEMPLE 8 : 2,5-Dihydroxy-3-phényl-6-(2-phénylcyclopropyl)-1,4- b enzoquin on e : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le 2-phénylcyclopropane carbaldéhyde.

EXEMPLE 9 : 2, 5-Dihydroxy-3-phényl-6- [ (Z)-2-phénylêthényI]-l, 4- benzoquinone : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2Z)-3-phényl-2-propénal.

EXEMPLE 10 : 2, 5-DiWydroxy-3-[(E)-1-méthyl-2-phényléthényll-6- phényl-1,4-benzoquinone : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2E)-2-méthyl-3-phényl-2-propénal.

Point de fusion : 205-206°C.

EXEMPLE 11 : 2,5-Dihydroxy-3-phényl-6-[(1E)-2-phényl-1-propényl]- 1, 4-benzoquinone : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2E)-3-phényl-2-buténal.

Point de fusioll : 227-228°C.

EXEMPLE 12 : 2,5-Diacétoxy-3-phényl-6-[(E)-2-phényléthényl]-1,4- benzoquinone : A 10 mmoles du composé de l'exemple 1 en solution dans la pyridine sont ajoutées, au goutte à goutte à 0°C, 100 mmoles d'anhydride acétique, puis le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Après une heure d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur de la glace puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée, séchée, filtrée puis évaporée et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (dichlorométhane/éthanol 98/2) pour conduire au produit attendu.

EXEMPLE 13 : 2- (4-Chlorophényll-3, 6-dihydroxy-5- [ (E)-2-phényléthényl]-1,4- benzoquinone : StadeA : 1-(4-ChloropAIényl)-3-11ydroxyacétone A 10 mmoles de chlorure de (4-chlorophényl) -acétyle sont lentement additionnées 25 mmoles de tris (triméthylsilyloxy) -éthylène, puis quelques gouttes de TiC14. Après 3 heures d'agitation à température ambiante sont ajoutés 14,5 ml d'un mélange 3/7 d'acide chlorhydrique 0,6M et de dioxane. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 90°C pendant 10 mn, puis il est ramené à température ambiante. Après extraction, les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées puis évaporées, et le résidu obtenu est purifié par

chromatographie sur silice (éluant : éther/éther de pétrole 6/4), puis recristallisé, pour conduire au produit attendu.

Stade B : 2-(4-Chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl] -1,4-benzoquinone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B à D de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent.

Point de fusion : 258-259°C.

EXEMPLE 14 : 2,5-Dihydroxy-3-(4-phénoxyphényl)-6-[(E)-2-phényléthény l]-1,4- benzoquinone : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 13 en remplaçant, dans le stade A, le chlorure de (4-chlorophényl) -acétyle par le chlorure de (4- phénoxyphényl)-acétyle.

EXEMPLE 15 : 2,5-Dihydroxy-3-[(E)-2-phényléthényl]-6-(2-pyridyl)-1,4- benzoquinone : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 13 en remplaçant, dans le stade A, le chlorure de (4-chlorophényl) -acétyle par le chlorure de 2-pyridylacétyle.

EXEMPLE 16 : 2-(4-Chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-(2-naphtyl)-1, 4- benzoquinone StadeA : 4- (4-Clilorophényl)-3-liydroxy-pyraiie-2, 5-dione On procède comme dans les stades B et C de l'Exemple 1 en prenant comme produit de départ le composé obtenu au stade A de l'Exemple 13.

Stade B : 4- (4-Chlorophényl)-3-hydroxy-6-(2-naphtylméthylène)-pyrane- 2, 5-dione Une solution de 0,922 mmole du composé obtenu au stade A et 0,922 mmole de 2-naphtaldéhyde dans 2,45 ml d'acide acétique glacial est chauffée à 60°C jusqu'à dissolution. Quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutées, la température est amenée à 90°C et le milieu réactionnel est agité pendant 6 heures.

Après refroidissement à l'ambiante, le ballon est plongé dans un bain de glace et 10 ml d'un mélange d'éther diéthylique et d'hexane (1/1) sont ajoutés. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après filtration.

Point de fusion : 274-275°C.

Stade C : 2-(4-Chlorophényl)-3, 6-dEhydroxy-5-(2-naphtyl)-1, 4-benzoquinone A une suspension de 0,66 mmole du composé obtenu au stade B dans un minimum de méthanol anhydre sont ajoutés à température ambiante 6 ml d'une solution à 30% en poids de méthylate de sodium dans le méthanol. Après 1 heure d'agitation, le mélange réactionnel est lentement versé dans 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M préalablement refroidie à 0°C. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché au dessicateur pendant une nuit. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre marron après recristallisation dans un mélange tétrahydrofurane/hexane.

Point de fusion : 302-303°C.

EXEMPLE 17 : 2,5-Dihydroxy-3,6-di-(2-naphtyl)-1,4-benzoquinone Stade A : Chlorure de (napht-2-yl) acétyle Un mélange de 30 mmoles d'acide napht-2-ylacétique et de 5 ml de chlorure de thionyle est chauffé au reflux, sous atmosphère d'argon pendant 12 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel et évaporation, le résidu obtenu est repris par du chlorure de méthylène anhydre jusqu'à élimination du chlorure de thionyle en excès pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.

Stade B : 1-Hydroxj7-3- (2-iiaphtyl) acétone A température ambiante, sous flux d'argon, 71,45 mmoles de tris (triméthylsilyloxy) éthylène sont additionnées lentement à 28,58 mmoles de chlorure de (napht-2-yl) acétyle (obtenu au stade A). Après 5 heures d'agitation à 90°C, le mélange est refroidi puis un mélange constitué de 12 ml d'acide chlorhydrique 0,6 M et 30 ml de dioxane est additionné lentement. Le milieu réactionnel est chauffé à 90°C pendant 10 minutes, puis refroidi et extrait plusieurs fois par de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées et lavées successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane dans les proportions 6/4. Le produit du titre est obtenu après recristallisation dans de l'hexane.

Point de fusion : 109-110°C.

Stade C : 3-Hydroxy-4-(2-naphtyl)-pyrane-2,5-dione On procède comme dans les stades B et C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade B.

Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après recristallisation dans un mélange CH2C12/Hexane.

Point de fusion : 196-197°C.

Stade D : 2,5-Dihydroxy-3,6-di(2-naphtyl)-1,4-benzoquinone On procède comme dans les stades B et C de l'Exemple 16, à partir du composé obtenu au stade C.

Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une poudre rose foncée après recristallisation dans un mélange tétrahydrofurane/hexane.

Point de fusion : 328-329°C.

EXEMPLE 18 : 2-(4-Fluorophényl)-3,6-dihydroxy-5-(2-naphtyl)-1, 4- benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-fluorophényl) acétyle et de naphtaldéhyde.

Poudre marron.

Point de fusion : 300-301°C.

EXEMPLE 19 : 2-(4-Bromophényl)-3,6-dihydroxy-5-(2-naphtyl)-1,4- benzoquînone On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-bromophényl) acétyle et de naphtaldéhyde.

Poudre marron.

Poiiit de fusio7l : 312-313°C.

EXEMPLE 20 : 2-(2-Chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-(2-naphtyl)-1, 4- benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (2-chlorophényl) acétyle et de naphtaldéhyde.

Poudre marron.

Point de fusion : 242-243°C.

EXEMPLE 21 : 2-(6-Bromo-2-naphtyl)-3,6-dihydroxy-5-phényl-1,4- benzoqumone On procède comme dans l'Exemple 1 à partir d'allylbenzène et de (6-bromo)-2- naphtaldéhyde.

EXEMPLE 22 : 2,5-Dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-[3-(trifluorométhyl)phényl]- 1, 4- benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (3- trifluorométhylphényl) acétyle et de naphtaldéhyde.

EXEMPLE 23 : 2,5-Dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-(4-nitrophényl)-1,4-benzoquin one On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-nitrophényl) acétyle et de naphtaldéhyde. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 24 : 2- (4-Bromophényl)-3, 6-dibydroxy-5- (6-méthoxy-2-naphtyl)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzo-1, 4-quinone On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-bromophényl) acétyle et de (6-méthoxy)-2-naphtaldéhyde.

EXEMPLE 25 : 2,5-Diacétoxy-3-(4-Bromophényl)-6-(2-naphtyl)-1,4- benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 12 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 19.

EXEMPLE 26 : 2- (3-Chlorophényl)-3, 6-dihydroxy-5- (2-naphtyl)-1, 4- benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (3-chlorophényl) acétyle et de naphtaldéhyde.

Point de fusion : 258-259°C.

EXEMPLE 27 : 2-[(E)-2-(4-Fluorophényl)éthényl]-3,6-dihydroxy-5-phényl -1,4- benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde par le 4-fluoro-cinnamaldéhyde.

Point de fusion : 250-251 °C.

EXEMPLE 28 : 2-(4-Bromophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl]- 1,4- benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le chlorure de (4-bromophényl) acétyle.

Poiht de fusion : 262-263°C.

EXEMPLE 29 : 2-(2-Chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl] -1, 4- benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le chlorure de (2-chlorophényl) acétyle.

Point de fusion : 266-268°C.

EXEMPLE 30 : 2-(3-Chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl] -1, 4- benzoquillone On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le chlorure de (3-chlorophényl) acétyle.

Point de usion : 210-211°C.

EXEMPLE 21 : 2,5-Dihydroxy-3-[(E)-1-méthyl-2-phényléthényl]-6-(2-naph tyl)- 1, 4-benzoquinone On procède comme dans les stades D et E de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade C de l'Exemple 17 et en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde par le (2E)-2- <BR> <BR> <BR> méthyl-3-phényl-2-propénal.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Point de fusion : 217-218°C.

EXEMPLE 32 : 2,5-Dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-[(E)-2-phényléthényl]-1,4- benzaquinone On procède comme dans les stades D et E de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade C de l'Exemple 17.

Point de fusion : 247-248°C.

EXEMPLE 33 : 2- (4-Chlorophényt)-S- (2, 2-diphénylvinyl)-3, 6-dihydroxy-1, 4- benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-chlorophényl) acétyle et de 3,3-diphénylacrylaldéhyde.

Point de fusion. 253-254°C.

EXEMPLE 34 : 2-(4-Fluorophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl- 1, 4- benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le chlorure de (4-fluorophényl) acétyle.

Point de fusion : 259-260°C.

EXEMPLE 35 : 2,5-Dihydroxy-3-(3-méthylphényl)-6-[(E)-2-phényléthényl ]-1,4- benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le chlorure de (3-méthylphényl) acétyle.

EXEMPLE 36 : 2-(4-Ethylphényl)-5-[(E)-2-(4-fluorophnéyl)éthényl]-3,6- dïhydroxy-l-benzoqumone On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-éthylphényl) acétyle et de 4-fluoro-cinnamaldéhyde.

EXEMPLE 37 : 2,5-Dihydroxy-3-[(E)-2-(4-méthylphényl)éthényl]-6-(4-nit ro phényl)-. 1, 4-benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-nitrophényl) acétyle et de <BR> <BR> <BR> 4-méthyl-ciimainaldéhyde.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 38 : 2- (4-Fluorophényl)-3, 6-dihydroxy-5- [ (E)-2- (3-propoxyphényl) éthényl]-1, 4-benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-fluorophényl) acétyle et de 3-propoxy-cinnamaldéhyde.

EXEMPLE 39 : 2,5-Dihydroxy-3-phényl-6-{(E)-2-[4-(trifluorométhyl)phény l] éthényl}-1, 4-benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde par le 4-trifluorométhyl-cinnamaldéhyde.

EXEMPLE 40 : 2-[4-Bromophényl]-3,6-dihydroxy-5-phényl-1,4-benzoquinone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde par le 4-bromobenzaldéhyde.

Point de fUsiO7l : 250-251 °C.

ETUDE PHARMACOLOGÏOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> EXEMPLE A : Activation des récepteurs à l'insuline (IR) et de la protéine kinase B<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (PKB) : L'effet pharmacologique des composés de l'invention sur la signalisation cellulaire est évalué in vitro sur des cellules ovariennes de hamster transfectées avec des récepteurs humains à l'insuline (CHO-HIR). Les techniques utilisées sont issues de TAVARE et DENTON (1988, BIOCHEM. J., 250,509-519) et TAVARE et al. (1988, Biochem. J., 253,783-788) modifiées par ISSAD et al. (1991, Biochem. J., 275,15-21) et COMBETTES-SOUVERAIN et al. (1997, Diabetologia, 40,533-540).

Les produits sont étudiés à 10-5M en incubation pendant deux heures à 37°C sur les CHO- HIR en culture. Un contrôle négatif (solvant) et un contrôle positif (Insuline 50 nM, 5 min d'incubation) sont introduits en parallèle dans le même test. A la fin des incubations les réactions enzymatiques sont immédiatement arrêtées par un mélange d'inhibiteurs de protéases (aprotinine, pepstatine, antipaïne, leuleptine, AEBSF) et les échantillons sont plongés dans de la glace à 4°C.

Les phosphorylations des récepteurs à l'insuline (IR) et de la protéine kinase B sont évaluées par immunoblotting comme suit.

Les IR sont extraits sur lectine de germe de blé ; les échantillons sont ensuite déposés en électrophorèse sur gel de polyacrylamide à 7,5% et subissent un électrotransfert sur membrane PDVF en système semi-sec. Après blocage, les membranes sont incubées avec un anticorps antiphosphotyrosine (p-tyr (PY99), ref SC7020, Santa Cruz) et la chimiluminescence associée à un anticorps conjugué est détectée par une caméra LAS 1000 (Fujifilm). Après déshybridation puis réhybridation avec un anticorps anti-sous-unité P du récepteur à l'insuline (psubunit, ref 06492, Upstate biotechnology), la quantité des IR totaux déposés sur blot est évaluée par chimiluminescence et le taux de phosphorylation des récepteurs est ramené à la quantité de récepteur total déposé.

De même, la détermination de l'état de phosphorylation de la protéine kinase B suivant une électrophorèse des échantillons sur gel de polyacrylamide à 10% est effectuée par chimiluminescence après immunoblotting avec des anticorps anti-phospho protéine kinase B (phospho Akt (Ser473) antibody, ref 9271, Cell Signaling) puis rapportée à la quantité de protéine kinase B totale (AKT antibody, ref 9272, Cell signaling).

La phosphorylation induite par les composés de l'invention est exprimée en pourcentage par rapport à l'insuline à 50 nM, fixée à 100% d'activation.

Les composés de l'invention activent, soit majoritairement les récepteurs à l'insuline, soit majoritairement la protéine kinase B, soit les deux à la fois, ce qui démontre leur activité potentielle en tant que composés insulinomimétiques.

A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 27, à 10-5 M, a un pourcentage d'activation de 87,7 % (n = 1) sur les récepteurs à l'insuline, et de 48,9 % (n = 1) sur la protéine kinase B.

Le composé de l'Exemple 10, à 10-5 M, a un pourcentage d'activation de 91 % (n = 3) sur la protéine kinase B. Le composé de l'Exemple 30, à 10-5 M, a un pourcentage d'activation de 134,4% (n = 2) sur les récepteurs à l'insuline.

EXEMPLE B : Etude Mt Mvc en chronique Des souris C57BL/6 ob/ob femelles âgées de 11 semaines, randomisées sur la glycémie basale sur animaux nourris, sont traitées pendant 9 jours avec le composé à tester à 10 ou 20 mg/kg po et comparées à un groupe contrôle recevant HEC 1%. Un bilan biologique (glycémie, insulinémie, triglycéridémie) est réalisé le 10ème jour sur animaux nourris, le dernier traitement ayant eu lieu la veille. Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentages de variation par rapport à JO (glycémie, poids corporel) comparée au groupe témoin.

Les résultats obtenus montrent que le poids corporel est significativement diminué après traitement par les composés de l'invention. En particulier, le composé de l'Exemple 16 montre une diminution de-26,9% alors que le résultat obtenu pour le groupe témoin est de +4,9%. Il est à noter que l'effet observé est dose-dépendant.

La glycémie ainsi que l'insulinémie sont également fortement diminuées lors du traitement par les composés de l'invention. Ainsi, on a enregistré pour le composé de l'Exemple 16 un résultat de-60, 7%, comparé à +4,5% pour les témoins pour la glycémie, et-84, 2% comparé aux témoins pour l'insulinémie.

Les résultats obtenus montrent également une diminution des triglycérides lors du traitement par les composés de l'invention : à titre d'exemple, le composé de l'Exemple 1 montre une réduction de-37,8% comparé au témoin.

Ces résultats attestent de l'excellente activité i71 vivo des composés selon l'invention en tant qu'agents insulinomimétiques, utiles à ce titre pour le traitement du diabète.

EXEMPLE C : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1........................................................... .................................. 10 g Hydroxypropylcellulose...................................... .......................................................... 2 g Amidon de blé........................................................ ..................................................... 10 g Lactose..................................................... ............................................................ ...... 100 g Stéarate de magnésium.................................................. ................................................ 3 g Talc........................................................ ............................................................ ............ 3 g