Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Hintergrund der Erfindung Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.

Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas eiπhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.

Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).

Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R).

Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere. Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den Gαs- gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1 R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.

Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.

Literatur: 1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7. 2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4. 3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30. 4. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77. 5. Marsh, DJ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5. 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.

In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel

in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.

Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der- Formel

in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.

In der WO 2004/024702 werden Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel I O

R1— N Y N A , *- L -W ». - Jhk-B

R2 ■ R3 in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten vorgeschlagen.

In der WO 04/039780 A1 werden Alkin-Verbindungen der Formel I

in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten beschrieben. Unter anderem werden auch folgende Substanzen genannt: (1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl)-dimethyl-amin, S'-p-C^Chlor-phenyO-pyridin-a-ylethiπylJ-S-pyrrolidin-i-yl- S^.δ.e-tetrahydro^H- [1 ,2']bipyridinyl, 1'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl} -[1 ,3l]bipyrrolidinyl, {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-(2 -pyrrolidin-1-yl-propyl)-amin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-methyl-2-piperidin-1-yl-ethoxy)-p henylethinyI]-pyndin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl)-p henylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy ]-phenylethinyl}-pyridin, (1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl)-4-methylpiperidin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(2-methyl-2-piperidin-1-yl-propoxy)- 'pheny!ethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohe xyl]-phenylethiny!}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohe x-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclope nt-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclope ntyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propenyl)-phenyle thinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1 -yl-prop-1 -inyl)-phenylethinyl]-pyridin.

In der WO 04/039764 A1 werden Amid-Verbindungen der Formel I

in der Y, A und B cyclische Gruppen und X eine Alkylen-Brücke, Z eine Brücke oder Bindung bedeuten können und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CR6aR6b-O-, -CR7a=CR7c-, -CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7b-CR7cR7d- und -NR8-CR6aR6b- als MCH-Antagonisten beschrieben. Aufgabβ der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.

Gegenstand der Erfindung Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der

R1, R2 bedeuten unabhängig voneinander H, Ci-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2- Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder

R1 und R2 bilden eine C3-8-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppen durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- ersetzt sein kann,

wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und

wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt;

eine C^e-Alkylen-Brücke, die einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, CF3, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-4-Alkoxy aufweist, wobei zwei Alkyl- Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder

eine C2.4-Alky!enoxy- oder C2-4-Alkylenimino-Brücke, wobei die Imino-Gruppe durch eine C^-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und bei denen die Alkylen- Einheit einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl und C3.6- Cycloalkyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkylgruppe mit der Imino-Gruppe verbunden ist, auch unter Ausbildung einer Cyclo-C^-alkylenimino-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine C3.6-Alkenylen- oder C3-6-Alkinylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl und C3-6-Cycloalkyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C^-Cycloalkyl- oder C5- 7-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, und

W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine Ci-2-Alkylen-Brücke,

, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C1-4-Alkylen-B.rücke miteinander verbunden sein können, und

wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Ci-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und

Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen- 4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,

B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder

Ci-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkenyl- oder Cs^-Cycloalkyl-C-t-s-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,

wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, Methylen-, (Ci-4- Alkyl)-methylen- oder Di-(Ci-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und

wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,

R11 Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3- alkyl substituiert sein können;

R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,

R14 Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15- CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-alkyl , R15-O-CO-C1-3- alkyl, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-C1-3-alkyl-, R15-SO2-NH-C1-3-alkyl-, R15-CO- C1-3-alkyl-, R15-CO-O-C1-3-alkyl-, R16R17N-C1-3-alkyl-, R18R19N-CO-C1-3-alkyl- oder Cy-C1-3-alkyl-,

R15 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Cs-r-Cycloalkyl-C^-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3- alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C1-3-alkyl,

R16 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C4-7-Cycloalkenyl, C4-7- Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl, ω-(Ci-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl! Amino- C2-6-alkyl, C-M-Alkyl-amino-C^-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2.6-alkyl oder Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2-6-alkyl-, •*-■■

R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-Ci-3-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl-,

N-(Ci-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1^-Alkyl)-amino-C2.3-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1. 4-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(-C1-4-Alkyl)- amino-C2-3-alkyl;

R18, R19 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl,

R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, R22-C1-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,

R21 C1-4-Alkyl, ω-Hydroxy-C2.6-alkyl, ω-C1-4-Alkoxy-C2-6-alkyl, ω-C1-4-Alkyl-amino-C2- 6-alkyl, ω-Di-(Ci-4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl, ω-Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2.6-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkyl-carbonyl, C-M-Alkoxy-carbonyl, C1-4- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Di-Ci-4-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-Cs-e-alkylen-imino-sulfonyl,

R22 ' Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-Ci-3-alkoxy, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-Alkoxy-N=HC-, C1^-AIkOXy, C1-4-Alkylthio, Carboxy, Ci-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylamino- carbonyl, Di-(C1_4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C^-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-C3-6- alkylenimino-C2^-alkyl-aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, C1- 4-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)-amino, C1-4-Alkyl- carbonyl-amino, Cyclo-Cs-e-alkylenimino, Phenyl-C1-3-alkylamino, N-(C1-4-Alkyl)- phenyl-C1-3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenyicarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2-3- alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-1 -azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1 - piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder Ci-4- Alkylaminocarbonylamino bedeuten,

wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, Z, R4, R13 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F1 Cl, Br, I, Cyano, C-M-Alkyl, Ci-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-Ci-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und

■ das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,

wobei folgende Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst sind: (1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl)-dimethyl-amin, 5'-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-3-pyrrolidin-1-y l-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1 ,2']bipyridinyl, r-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}- [1 ,3']bipyrrolidinyl, {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-(2 -pyrrolidin-1-yl-propyl)-amin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-methyl-2-piperidin-1-yl-ethoxy)-p henylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl)-p henylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy ]-phenylethinyl}-pyridin, (1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl)-4-methylpiperidin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(2-methyl-2-piperidin-1-yl-propoxy)- phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohe xyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohe x-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyI-piperidin-1-yl)-cyclope nt-1-enyi]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclope ntyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propenyl)-phenyle thinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-inyl)-phen ylethinyl]-pyridin.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten. des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.

Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.

Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.

Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ebenfalis ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.

Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.

Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ Il Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist. Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.

Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand.

Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Des weiteren betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Hersteilung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5 R1 R2N-X-Y-C sC-W-A-B (A.5) wobei in den Formeln A.1 , A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1t HO-X-Y-HaI (A.1) worin HaI Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel A.3 HO-X-Y-C ≡C-W-A-B (A.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird, MsO-X-Y-C ≡C-W-A-B (A.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel B.5 R1 R2N-X-Y-Z-C ≡C-A-B (B.5) wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R1, R2, X1 Y1 Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1 HaI-A-B (B.1) worin HaI Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Fo'rmel B.2 HO-X-Y-Z-C-C-H (B.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel B.3 HO-X-Y-Z-CsC-A-B (B.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird, MsO-X-Y-Z-C-C-A-B (B.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.

Ferner betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Hersteilung von Alkin- Verbindungen der Formel C.3 R1 R2N-X-Y-C -C-W-A-B (C.3) wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 R1R2N-X-Y-HaI (C.1 )

worin HaI Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2

H-C -C-W-A-B (C.2)

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und -^ Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel D.3

R1 R2N-X-Y-Z-C ≡C-A-B (D.3)

wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,

bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2

HaI-A-B (D.2)

worin HaI Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1

R1R2N-X-Y-Z-C =C-H (D.1)

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.

Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung. Detailierte Beschreibung der Erfindung Sofern nicht anders angegeben besitzen die vorkommenden Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, Cy, R1, R2, R11, R13 bis R22, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.

Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Sind R1 und R2 nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise eine unsubstituierte oder eine mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituierte Ci-8-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyl- Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, und wobei einer oder beide der Reste R1 und R2 auch H bedeuten können.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R11 sind hierbei F, Cl, Br, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6- Alkinyl, R15-O-, Cyano, R16R17N-, C^-Cycloalkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(C1- 4-alkyl)-pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C1-4-alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C1-3-Alkyl oder Hydroxy-Ci-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Falls R11 eine der Bedeutungen R15-O-, Cyano, R16R17N- oder Cyclo-C3-6-alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -N-X-, verbunden.

Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3. 5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, C3-7-CycIoalkyl-C1-3-alkyl-, (Hydroxy-C3-7- cycloalkyl)-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, ω-NC-C2-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl-, Hydroxy- C-M-alkoxy-Ca^-alkyl-, C^-Alkoxy-carbonyl-C^-alkyl-, Carboxyl-C1-4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, C1.4-Alkyl-amino-C2-4-alkyl-, Di-(Ci^-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl- , Pyrrolidin-3-yl, N-(C1-4-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-Ci-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrrolidinyl- C1-3-alkyI, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1-4-Alkyi)-piperidin-3-yl, N-(C1-4-Alkyl)-piperidin-4- yl, Piperidinyl-Ci-3-alkyl-, N-(Ci-4-Alkyl)-piperidinyl-Ci-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-Ci-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C1-3-Alkyl oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I1 Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Ci-3-alkyl-, und Di-(Ci.3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C^-Alkyl, Hydroxy-C-M-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7- Cydoalkyl, Hydroxy-Cs^-Cycloalkyl, Dihydroxy-C3-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-C1-3-alkyl-, Go-(C1, 4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl- alkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit Hydroxy und/oder Hydroxy-Ci-3-alkyl, und/oder ein- oder mehrfach mit F oder C1-3-Alkyl und/oder einfach mit CF3, Br, Cl oder CN substituiert sein kann.

Ganz besonders bevorzugte Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But- 2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethy), Cyclopentylmethyl, Hydroxy-Cs-rcycloalkyl, (Hydroxy-C1-3-alkyl)-hydroxy-C3.7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3-5-alkyl, (1 -Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-methyl) Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl, wobei die genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Phenyl- und Pyridyl-Ringe wie angegeben substituiert sein können. Beispiele ganz besonders bevorzugter Reste R1 und/oder R2 sind daher H, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyi, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Hydroxy-cyclopentyl, Hydroxy-cyclohexyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclopentyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclohexyl, 2,3- Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl, 1,1-Di(hydroxymethyl)-ethyl, (1- Hydroxy-cyclopropyl)-methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetra hydropyran-4-yl, 2-Hydroxyethyl, 3- Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl.

Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R1 , R2, ganz besonders bevorzugt beide Reste, eine von H verschiedene Bedeutung auf.

Bilden R1 und R2 eine Alkylen-Brücke, so handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C3-7- Alkylen-Brücke oder eine C3-7-Alkylen-Brücke, insbesondere eine C3-6-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppen durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -CO- oder -NR13- ersetzt ist,

wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und

wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy über eine Einfach- oder Doppelbindung, über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt.

Weiterhin bevorzugt bilden R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke, dass R1R2N- eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydrd-1 H- pyrrol, 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro-IH- azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Piperidin-4-on, Morpholin und Thiomorpholin,

besonders bevorzugt ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin- Funktion mit R13 substituiert ist, und Morpholin,

wobei gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 ein- oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und/ oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann, wobei die Gruppe Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann.

Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind C3-7-Cycloalkyl, Aza^^-cycloalkyl-, insbesondere Cyclo-Cs-e-alkylenimino-, sowie 1-C1-4-Alkyl-aza-C4-7-cycloalkyl-, wobei die Gruppe Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann.

Die von R1 und R2 gebildete C3-8-Alkylen-Brücke, in der wie angegeben -CH2-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein, die wie zuvor angegeben substituiert sein können.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über eine Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, 1 H-lmidazol, Thienyl und Phenyl.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl, Aza-C4-8-cycloalkyl-, Oxa-C4-8- cycloalkyl-, 2,3-Dihydro-1 H-chinazolin-4-on.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C4-7- Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C4.8-Cycloalkyl oder Aza-C4-8-cycloalkyl. Für den Fall, dass die heterocyclische Gruppe R1R2N- mit einer Gruppe Cy substituiert ist, ist die Gruppe Cy vorzugsweise über eine Einfachbindung mit der Gruppe R1R2N- verbunden, wobei Cy bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl und Cyclo- C3-6-alkylenimino-, wobei diese Gruppen wie angegeben, vorzugsweise durch Fluor, CF3, C1- 3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl und Hydroxy substituiert sein können.

Besonders bevorzugt besitzt daher die Gruppe

eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln

worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und

wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus durch ein oder zwei, vorzugsweise eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, wobei die Cycloalkyl-Gruppe ein oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann, und

wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und

worin R13, R14, R20, R21 die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Ist der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus wie angegeben durch eine oder zwei mit R20 ein- oder mehrfach substituierte Cycloalkylgruppen substituiert, so bedeuten die Substituenten R20 unabhängig voneinander vorzugsweise C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-Ci.3-alkyl, Hydroxy-Ci-3-alkyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder CF3, insbesondere Hydroxy.

Ganz besonders bevorzugt besitzFdie Gruppe

daher eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln

\ N — f"

insbesondere

wobei R13 die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und

wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus mit C3,6-Cycloalkyl, Hydroxy-C3„6- cycloalkyi oder (Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-Ci-3-alkyl substituiert sein kann, und

wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus ein-, zwei- oder dreifach mit gleichen oder verschiedenen Resten R14 substituiert sein kann. Die Substituenten R14 bedeutet hierbei vorzugsweise unabhängig voneinander F, Cl, Br, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Ci-4-Alkoxy-Ci-3-alkyl, Hydroxy-C^-alkyl oder CF3, insbesondere Hydroxy, Ci-3-Alkyl, CF3 oder Hydroxy-Ci-3-alkyl.

Sind die zuvor angegebenen Teilformeln wie angegeben substituiert, so sind folgende Bedeutungen der Gruppe R1R2N besonders bevorzugt: Hydroxypyrrolidinyl, Hydroxypiperidinyl, 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5- Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-piperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl,

wobei in den angegebenen Gruppen eine Hydroxymethyl-Gruppe am C-Atom ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein kann, wobei zwei Methyl-Substituenten unter Bildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei in einer oder zwei Hydroxy-Gruppen das H-Atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und

wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, C1-3-Alkyl, Hydroxy-Ci-3-alkyl, CF3 aufweisen.

Die folgenden Teilformeln stellen ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der zuvor

angegebenen heterocyclischen Gruppe dar:

worin die angegebenen Gruppen nicht weiter substituiert sind, oder

worin Methyl- oder Ethylgruppen durch Fluor ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein können, und worin ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, CN, CF3, C1-3-AIkVl, Hydroxy-C1-3-alkyl, insbesondere C-i-3-Alkyl oder CF3, vorzugsweise Methyl, Ethyl, CF3 substituiert sein können.

In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R1R2N sind folgende Definitionen des Substituenten R14 bevorzugt: F, Cl, Br, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-4- Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-4-AIkOXy1 ω-(C1-4-Alkoxy)-Ci-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-carboπyl-, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl-C^-alkyl-, C-i^-Alkoxycarbonyl-C-^-alkyl-, C^-Alkoxy-carbonylamino-, C1- 4-Alkoxy-carbonylamino-Ci-3-alkyl, Amino-, Ci-4-Alkyl-amino-, Cs^-Cycloalkyl-amino-, N-(C3-7- Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-, Di-(Ci.4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Amino- C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3,7-Cycloalkyl-amino-Ci-3-alkyi-, N-(C3-7-Cycloalkyl)- N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-) Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3- alkyl-, Aminocarbonyl-, C-M-Alkyl-amino-carbonyl-, C^-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C3-7- Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyridinyl-oxy-, Pyridinyl-amino-, Pyridinyl-C-ι-3-alkyl-amino-.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-Ci-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, ω-(Ci-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl, Amino-Ci-3-alkyl-, C1-4- Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1_4-alkyl)- amino-C1-3-alkyl-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino.

In den genannten bevorzugten Bedeutungen von R14 können jeweils ein oder mehrere C- Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein. So umfassen bevorzugte Bedeutungen von R14 beispielsweise auch -CF3, -OCF3, CF3-CO- und CF3- CHOH-.

Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind C1-3-Alkyl, Hydroxy-C-i. 3-alkyl, Methoxymethyl, Hydroxy, CF3, CF3-CHOH-, insbesondere Hydroxy, Methyl, Ethyl, CF3 und Hydroxymethyl.

Ist die Brücke X wie eingangs oder nachfolgend definiert Alkylenoxy oder Alkylenimino, so ist die Brücke derart ausgerichtet, dass das Heteroatom mit der Gruppe Y verbunden ist. Ist die Brücke X eine Alkenylen-Gruppe, so ist die Doppelbindung nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N verbunden.

Die Alkylen-Gruppe in der Gruppe X in den Bedeutungen Alkylen, Alkylenoxy, Alkylimino und Alkenylen ist ohne die angegebenen Substituenten unverzweigt.

Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C1-6-AlkyIen-Brücke, insbesondere eine C2-4-Alkylen-Brücke, die einen, zwei, drei oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, CF3, Hydroxy, C-M-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C3-6- Cycbalkyl und Ci-4-AIkOXy, vorzugsweise ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.

Die Brücke X ist vorzugsweise eine Propylen-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.

Vorzugsweise weist die Alkylen-Brücke 1 , 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, insbesondere C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6- Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.

Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser ersten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Besonders bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser ersten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Gemäß einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C2-4-Alkylenoxy-Brücke, insbesondere eine C2-3-Alkylenoxy-Brücke, die 1 , 2, 3 oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, CF3, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und C3-6-CyClOaIkYl, vorzugsweise ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer Cs^-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.

Die Brücke X ist vorzugsweise eine Ethylenoxy-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.

Vorzugsweise weist die Alkylen-Einheit 1, 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei Fluor, C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, insbesondere Methyl, Ethyl und i-Propyl, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe, insbesondere einer Cyclopropyl-Gruppe, miteinander verbunden sein können.

Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Gemäß einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C2-4-Alkylenimino-Brücke, insbesondere eine C2-3-Alkylenimino-Brücke, bei der die Imino- Gruppe durch eine C-α-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und bei der die Alkyleneinheit 1 , 2, 3 oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, CF3, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und C3.6-Cycloalkyl, vorzugsweise ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe mit der Imino-Gruppe verbunden ist auch unter Ausbildung einer Cyclo-C4-6-alkylenimino-Gruppe miteinander verbunden sein können. Die Imino-Gruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder weist einen Ci-3-Alkyl-Substituenten, vorzugsweise eine Methylgruppe auf.

Die Brücke X ist vorzugsweise eine Ethylenimino-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.

Vorzugsweise weist die Alkylen-Einheit 1 , 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei Fluor, C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, insbesondere Methyl, Ethyl und i-Propyl, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer Cs-e-Cycloalkyl-Gruppe, insbesondere einer Cyclopropyl-Gruppe, oder falls eine Alkyl-Gruppe mit der Imino-Gruppe verbunden ist auch unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können.

Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser dritten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Gemäß einer vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C3.6-Alkenylen-Brücke, insbesondere eine C3-4-Alkenylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder einen, zwei, drei oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, Cs-e-Cycioalkyl, C1-4-Alkyl und Hydroxy-C1-4-alkyl, vorzugsweise ausgewählt aus Ci-3-Alkyl und Cyclopropyl, .aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkenyl- Gruppe miteinander verbunden sein können.

Die Brücke X ist vorzugsweise eine -CH2-CH=CH-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.

Vorzugsweise ist die Alkenylen-Brücke unsubstituiert oder weist 1 , 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, wobei zwei Alkyl- Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- oder C5.6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.

Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser vierten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Besonders bevorzugte Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser vierten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Für X in der Bedeutung substituiertes Alkenylen ist vorstehend lediglich eine der beiden möglichen E/Z-Konfigurationen angegeben. Selbstverständlich ist auch die andere der beiden E/Z-Konfigurationen erfindungsgemäß jeweils mit umfasst.

Gemäß einer fünften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C3-6-Alkinylen-Brücke, insbesondere eine C34-Alkinylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder einen, zwei, drei oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, C3-6-CyClOaIkYl, C1-4-Alkyl und Hydroxy-C1-4-alkyl, vorzugsweise ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.

Die Brücke X ist vorzugsweise eine -CH2-C ^-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann. Vorzugsweise ist die Alkinylen-Brücke unsubstituiert oder weist 1 , 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, wobei zwei Alkyl- Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.

Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser fünften Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Die Brücke W bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, besonders bevorzugt eine Einfachbindung.

Die Brücke Z bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, das einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen kann, die unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt bedeutet Z eine Einfachbindung.

Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidiriyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, lndolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahyd/pchinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, besonders bevorzugt Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N- Atomen mit R21 substituiert sein können.

Falls die Gruppe Y eine 6-gliedrige cyclische oder heterocyclische Gruppe ist, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden. Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen

insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf

ganz besonders bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein.

Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl, Ci-4-AIkOXy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy- carbonyl-, co-(Ci.4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, DKC-M-alkyO-amino-, Aminocarbonyl und Di-(C1-4-alkyl)-amino- carbonyl-.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Ci-4- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der

Teilformel , worin L1 eine der zuvor für R ,20

angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, Cl, Br, I, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl, CF3, OCH3, OCF3, -CO-CH3, -COOCH3, CN oder NO2, besitzt oder H bedeutet. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L1 sind H, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Acetyl oder Methoxy, insbesondere H oder Methyl.

Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen

insbesondere oder

ganz besonders bevorzugt

wobei die aufgeführten Gruppen, wie zuvor angegeben substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Amino, CF3, Methoxy und C1-3-Alkyl.

Vorzugsweise ist die Gruppen A unsubstituiert oder mit R20, wie angegeben, monosubstituiert.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform =:.. sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A. Bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, Hydroxy, CHF2, CHF2-O-, Hydroxy-C1-3-alkyl, Ci- 4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, Co-(C1- 4-Alkoxy)-C1-3-alkyh Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-, und Di-(Ci-4- alkyl)-amino-carbonyl-.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Ci-3-Alkyl, Ci-4-Alkoxy und Trifluormethoxy.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom und Methoxy.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Bedeutung der Gruppe B vorzugsweise ausgewählt aus Ci-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkenyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkinyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können. In den cyclischen Gruppen gemäß der zuvor angeführten Ausführungsform können ein oder mehrere C-Atomen mit R20 substituiert sein.

Besonders bevorzugt sind gemäß dieser Ausführungsform die Gruppen C3-6-Alkyl, C3-6- Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cyclopentyl-Ci-3-alkyl-, Cyclopentenyl-Ci-3-alkyl-, Cyclohexyl-Ci-3-alkyl-, Cyclohexenyl-Ci-3-alkyl-, Cycloheptyl-Ci.3-alkyl-, Cycloheptenyl-Ci-3-alkyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in cyclischen Gruppen ein oder mehrere C-Atome mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet B gemäß dieser zweiten Ausführungsform Cyclohexenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R20, insbesondere Methyl, aufweist.

Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben: Bevorzugt weist der Substituent R13 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen auf. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C^-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder Ci-4-Alkyl. Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit Cl oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein.

Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R15 sind H, d^-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R15 H, CF3, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.

Der Substituent R16 bedeutet vorzugsweise H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3- alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl- oder ω-(Ci-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R16 H, CF3, C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C3-6- Cycloalkyl-C^-alkyl-. .

Vorzugsweise weist der Substituent R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl oder Ci-4-Alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen.

Vorzugsweise bedeutet einer oder bedeuten beide der Substituenten R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-AIkVl, insbesondere Wasserstoff.

Der Substituent R20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C^-Cycloalkyl- C^-alky!-, Hydroxy-C^-alkyl, R2^C1 -3-alkyl oder eine der für R22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-4- Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-3-Alkylcarbonyl und Ci-4-AIkOXy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R20 F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.

Der Substituent R22 bedeutet vorzugsweise C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Carboxy, C1-4-Alkylcarbonyl, Ci-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1. 4-alkyl)-aminocarbonyl, C^-Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkyl-sulfinyl, C1-4-Alkyl-sulfonylamino-, Amino- , Ci-4-alkylamino-, DKC-M-alkyO-amino-, C1-4-Alky!-carbonyl-aminα-, Hydroxy-C1-3- alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder C-M-Alkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R22 sind C1-4- Alkoxy, Ci-3-Alkylcarbonyl, Amino-, C1-4-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, worin ein oder mehrere H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind C1-4-Alkyl, C1.4-Alkylcarbonyl, C1-4- Alkylsulfonyl-, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-3-alkyl, -SO2-N(Ci-3-alkyl)2 und Cyclo-C3.6-alkylenimino- sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R21 C1-4-Alkyl oder CF3.

Cy bedeutet vorzugsweise eine C3-7-Cycloalkyl-, insbesondere eine Cs-e-Cycloalkyl-Gruppe, eine C5-7-Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy sind C3.6-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, die wie angegeben substituiert sein können.

Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.

Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl. Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen können mit einer allgemeinen Formel IIa, IIb, Hc, Hd, ganz besonders bevorzugt IIa und IIb,

beschrieben werden, in der

R , R , X und Z eine der zuvor genannten Bedeutungen besitzen und

L1, L2, L3, unabhängig voneinander eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzen, und

m, n, unabhängig voneinander die Werte 0, 1 oder 2, p auch den Wert 3, bedeuten.

Insbesondere bedeuten in den Formeln IIa, IIb, Mc und Hd, vorzugsweise IIa und IIb,

Z eine Einfachbindung,

L1 Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C^-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluoπmethoxy, Nitro,

m 0 oder 1 ,

L2 Fluor, Chlor, Brom, CN, Amino, CF3, Methoxy und C1-3-Alkyl,

nr O oder i ,

L3 unabhängig voneinander ausgewählt aus den Bedeutungen Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(d. 4-Alkoxy)-Ci-3-alkyl-, C^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di- (d^-alkyO-amino-, Cyclo-C^-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino- carbonyl- oder Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C1-3-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Trifluormethoxy, mit der Maßgabe, dass ein Phenyl-Ring nur einfach mit Nitro substituiert sein kann, und

p 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.

Ganz besonders bevorzugt bedeuten in den Formeln IIa, IIb, Hc, Hd, insbesondere IIa und IIb,

R1 , R2 unabhängig voneinander C-M-Alkyl, Hydroxy-C^-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyi, Dihydroxy-C3-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, (Hydroxy-C3-rcycloalkyl)-C1-3- alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Pyridyl oder Benzyl, wobei eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit Hydroxy und/oder Hydroxy-C1-3-alkyl, und/oder ein- oder mehrfach mit F oder C1-3-Alkyl und/oder einfach mit CF3, Br, Cl oder CN substituiert sein kann, und wobei einer oder beide, vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 auch H- bedeuten kann, und wobei Phenyl- und Pyridyl-Ringe ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, Phenyl auch einfach mit Nitro substituiert sein können, oder

R1, R2 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperidin, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, und Morpholin, .(•-.

worin ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und

wobei die zuvor definierte heterocyclische Gruppe über eine Einfachbindung mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy substituiert sein kann, wobei Cy ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl und Cyclo-C3-6- alkylenimino-, wobei Cy ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein kann, wobei R20 wie zuvor definiert ist und vorzugsweise ausgewählt ist aus Fluor, CF3, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl und Hydroxy, und

R14 ausgewählt ist aus F, Cl1 Br, C1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, ω-(Ci-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl, Amino-C1-3-alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyh Di-(Ci.4-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino, wobei in den genannten Bedeutungen jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und

X eine C2-4-Alkylen-Brücke, die 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Ci.3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl- Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder

eine C2-3-Alkylenoxy-Brücke, die 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-3-AIkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder

eine Ca-s-Alkylenimino-Brücke, bei der die Imino-Gruppe durch eine Ci-4-AIkVl- Gruppe substituiert sein kann, und bei der die Alkyleneinheit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Ci-3-AIkVl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-6- Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe mit der lmino-Gruppe verbunden ist, auch unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder

eine C3-4-Alkenylen- oder C3-4-Alkinylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Ci-3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6- Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.

Die in dem experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt.

Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I1 insbesondere F, Cl und Br.

Die Bezeichnung Ci-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..

Die Bezeichnung Ci-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-ethylen (-CH (CH3)OH2-), 1,1-Dimethyl-ethylen (-C(CHs)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1- Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CHs)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (-CH2-CH(CHs)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.

5 Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- 0 Hexenyl etc..

Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡≡C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso- 5 Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..

Der Begriff C1-n-Alkoxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin Ci-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, '.0 n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..

Der Begriff C1-n-Alkylthio bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S-Gruppe, worin C1-n-AlkyI wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- '.5 Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..

Der Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Aikyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- 0 Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..

Der Begriff C3-π-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder 5 spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..

Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..

Der Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist.

Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.

Der Begriff Cyclo-C^-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-giiedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.

Der Begriff Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C3-6- alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3- Triazolyl, 1 ,3,5-Tπazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.

Begriffe, wie C3.7-Cycloalkyl-Ci,n-alkyl, Aryl-Ci.π-alkyl, Heteroaryl-C1-n-alkyl, etc. bezeichnen C^n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C3.7-Cycloaikyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.

Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. So können beispielsweise in der Gruppe Di-Ci-4-alkyl-amino die beiden Alkylgruppen die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.

Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein HI- Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.

So kann in dem Beispiel s = 1 an

jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein. Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine Ci-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- , tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbohyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der

Re eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalky!-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,

Rf ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, Cs.y-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und

R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder RβCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,

wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.

Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.

In den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata A und B wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen A.5 und B.5 dargestellt, wobei R1, R2, X, Y1 Z, W, A und B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen. HaI bedeutet Chlor, Brom oder lod, insbesondere Brom oder lod, besonders bevorzugt lod.

Gemäß Reaktionsschema A wird die Halogenverbindung A.1 mit der Alkinverbindung A.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Eine hierbei bevorzugte Menge an Kupfer(l)iodid liegt im Bereich von 1 bis 15 mol%, insbesondere von 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1. Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2CI2, Pd(CH3CN)2CI2, Pd(dppf)CI2. Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 mol%, insbesondere 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1 eingesetzt. Geeignete Basen sind insbesondere Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, sowie Cs2CO3. Die Base wird vorzugsweise mindestens in equimolarer Menge bezogen auf das Edukt A.1 , im Überschuss oder auch als Lösungsmittel eingesetzt. Des weiteren sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von etwa 2 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 9O0C.

Die erhaltene Alkinverbindung A.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann als solche bekannt. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 300C. Die das Methansulfonat-Derivat A.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat A.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Besitzt das Amin H-NR1R2 eine weitere primäre oder sekundäre Aminfunktion, so wird diese vorteilhaft vorher mit einer Schutzgruppe versehen, die nach beendeter Reaktion unter Verwendung literaturbekannter Verfahren wieder abgespalten werden kann. Das so erhaltene Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in die Salzform überführt werden. Ein hierbei bevorzugtes molares Verhältnis des Derivats A.4 zur Aminverbindung liegt im Bereich von 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung zum Produkt A.5 erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 900C.

Reaktionsschema A: HO-X-Y-HaI + H-C≡C-W-A-B

(A.1 ) (A.2)

CuI [Pd]

HO-X-Y— C ≡C-W-A-B (A.3)

MsO-X-Y-C ≡C-W-A-B (A.4)

J r-,2 R1R N — X-Y-C ≡C-W-A-B (A.5)

' Gemäß Reaktionsschema B wird die Halogenverbindung B.2 mit der Alkinverbindung B.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.

Die erhaltene Alkinverbindung B.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind wiederum dem zu Schema A Gesagtem zu entnehmen. Ux Die das Methansulfonat-Derivat B.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat B.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Auch hier finden die Ausführungen zu Schema A Anwendung.

Reaktionschema B:

HO-X-Y-Z- C≡C-H + HaI-A-B

(B.1 ) (B.2)

CuI [Pd]

HO-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.3)

MsO-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.4)

J r-,2 R R N-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.5) Gemäß dem weiteren Reaktionsschema C wird die Halogenverbindung CA mit der Alkinverbindung C.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt C.3 umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.

Reaktionsschema C:

R1R2N — X-Y-HaI + H-C≡C-W-A-B

(C.1 ) (C.2)

R1R2N- X-Y-C ≡C-W-A-B (C.3)

Eine hierzu alternative Synthese ist in dem Reaktionsschema D dargestellt. Hiemach wird die Halogenverbindung D.2 mit der Alkinverbindung D.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt D.3 umgesetzt. Auch hier sind die Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, den Erläuterungen zu Reaktionsschema A zu entnehmen. Reaktionsschema D:

R1R2N- X-Y-Z- C≡C-H + HaI-A-B

(D.1 ) (D.2)

CuI [Pd]

R1R2N-X-Y-Z- C≡ C -A-B (D.3)

Die Umsetzungen gemäß der Schemata A, B, C und D sind besonders vorteilhaft mit den entspechenden lod-Verbindungen A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 durchzuführen. Für den Fall, dass HaI in den Verbindungen A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 Brom bedeutet, ist es vorteilhaft diese zuvor in die entsprechende lodverbindung zu überführen. Ein hierbei besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Aryl-Finkelstein-Reaktion (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper- Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845). So kann beispielsweise die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 mit Natriumiodid in Gegenwart von Λ/,Λ/'-Dimethyl- ethylendiamin und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur entsprechenden lodverbindung umgesetzt werden. Ein hierbei vorteilhaftes molaren Verhältnis der Halogenverbindung zu Natriumiodid ist 1 : 1 ,8 bis 1 : 2,3. Λ/,Λ/'-Dimethyl-ethylendiamin wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 10 bis 30 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 eingesetzt. Bevorzugte Mengen an Kupfer(l)iodid liegen im Bereich von 5 bis 20 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2. Ein hiebei geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise 1 ,4-Dioxan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis 1100C. Die Umsetzung ist nach 2 bis 72 Stunden im wesentlichen beendet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.

Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdaikalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.

Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.

Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.

Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypopiasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.

Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.

Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen zählen.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ Il Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet.

Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.

Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Haminkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen. Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, vorzubeugen und/oder zu behandeln. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. Unter "Entzugssymptomen" werden hier allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.

Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, - Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen, - Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.

Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.

Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.

Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608.

Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.

Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden.

Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden.

α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.

ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS- 196085, SB-226552, AZ40140.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide. Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren.

Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.

Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.

Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.

DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541 , 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline).

GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211 ) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).

SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson).

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).

Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.

Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.

Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.

Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Brorηocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliare neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.

Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin Il Antagonisten.

Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).

Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine. Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.

Angiotensin H Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.

Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.

HMG-CoA Reduktase. Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.

Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.

Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen z.B. Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie z.B. Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie z.B Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors.

Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen.

Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.

Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht- ■<.-. therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Vorbemerkungen: Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1 H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Arti¬ kel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3-Lösungen beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen Konzentrationen. Die angegebenen HPLC- Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 300C; Fluss: 0.8 ml_ / min; Injektionsvolumen: 5 μl_; Detektion bei 254 nm (Methoden A, B und F) Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus RP CJ 4; 3-5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 300C; Fluss: 0.8 ml_ / min; Injektionsvolumen: 5 μl_; Detektion bei 254 nm (Methoden C, D und E)

Methode A:

Methode B:

Methode C:

Methode D:

Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 30 x 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 ml_ / min; Detektion bei 254 nm. Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Chromatographische Reinigungen mit Hyperprep der Firma Thermohypersil, Darmstadt Stationäre Phase HS C18; 8μM .(Fliessmittel A (Wasser+0.15%HCOOH), Fliessmittel B (Methanol)). Temperaturen werden in Grad Celsius (0C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel in Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: AcOH Essigsäure CDI 1 ,1 '-Carbonydiimidazol DCM Dichlormethan DIAD Diisopropylazodicarboxylat DIPE Diisopropylether DMF Dimethylformamid dppf 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen EtOAc Essigsäureethylester konz. konzentriert MeOH Methanol PE Petrolether RT Raumtemperatur TBAF Tetrabutyammoniumfluorid Trihydrat TBME tert-Butylmethylether THF Tetrahydrofuran kennzeichnet die Bindungsstelle eines Restes

Allgemeine Versuchsvorschrift I (Sonogashira Kupplungen) Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung des Aryl- oder Heteroaryliodids oder - bromids (1.0 eq.) und des Alkins (1.05 eq.) in THF oder DMF nacheinander ein geeigneter Palladium-Katalysator (z.B. Pd(PPh3)4 (5 mol%), Pd(PPh3)2CI2 (5 mol%), Pd(CH3CN)CI2 (5 mol%) oder Pd(dppf)CI2 (5 bzw. 10 mol%)), eine geeignete Base (z.B. Cäsiumcarbonat (1.5 eq.) oder Triethylamin (1.5 eq.)) und CuI (5 bzw. 10 mol%) gegeben. Die Reaktionslösung wird zwischen 2-24 h bei RT bis 900C gerührt, filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie oder durch Aufreinigung mittels HPLC-MS.

Allgemeine Versuchsvorschrift Il (Brom-iod Austausch) Zu einer Lösung des Aryl- oder Heteroarylbromids (1.0 eq.) in 1 ,4-Dioxan unter Argon werden nacheinander NaI (2.0 eq.), N,N'-Dimethyl-ethylendiamin (0.2 eq.) und CuI (0.1 eq.) gegeben. Die Reaktion wird 2-72 h bei RT bis 110°C gerührt und dann mit NH3 verdünnt. Die wässrige Phase wird mit DCM extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Falls notwendig erfolgt die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie.

Baustein 1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin

BS1a 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin und 43.0 mL (225.6 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 ml_ trockenem THF und 120 mL Triethylamin bei -7 0C 0.80 g (4.20 mmol) CuI und 2.90 g (4.13 mmol) Bis- triphenylphosphan-pa!iadium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 30 min bei 0 0C gerührt. •'*' Das Reaktionsgemisch wird weitere 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute) C13H18BrNSi (M= 296.278) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) RrWert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8: 1 )

BS1b 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl) -pyridin Zu einer Lösung von 59.5 g (201.0 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin und 36.5 g (233.4 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1 ,4-Dioxan werden 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie) C19H22CINSi (M= 327.923) ber.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (Cl) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1)

BS1 c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Zu einer Lösung von 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin in 1 L DCM werden bei RT 43.66 g (156.0 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen. Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie) C13H8CIN (M= 213.662) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Cl) Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1).

Amin A1 2,2,2^.rifluor-1 -piperidin-4-yl-ethanol t

A1a 4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-ethyl)-piperidin-1-carbonsäure- benzylester Zu einer Lösung von 7.42 g (30.0 mmol) 4-Formyl-piperidin-1-carbonsäure-benzylester in 120 mL THF werden 0.46 g (3.0 mmol) Cäsiumfluorid zugegeben, das Gemisch auf -1O0C gekühlt, langsam 18.0 mL (36.0 mmol) Trimethyl-trifluormethyl-silan (2.5 M in THF) zugegeben, 1.5 h bei -100C und 1.5 h bei RT gerührt. 120 mL 1 N HCl werden zugetropft und 1 h gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 4.15 g (44% d. Theorie) C15H18F3NO3 (M= 317.304) ber.: Molpeak (M+H)+: 318 gef.: Molpeak (M+H)+: 318 HPLC-MS: 8.3 min (Methode A).

A1b 2,2,2-Trifluor-1-piperidin-4-yl-ethanol Eine Suspension von 3.11 g (9.80 mmol) 4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-ethyl)-piperidin-1- carbonsäure-benzylester und 300 mg 10% Pd/C in 30 mL MeOH wird bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 4 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i.vac. eingeengt. Ausbeute: 1.82 g (quant. Ausbeute) C7H12F3NO (M= 183.172) ber.: Molpeak (M+H)+: 184 gef.: Molpeak (M+H)+: 184 RrWert: 0.20 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 50:50:5). Amin A2 4-Methyl-1-pyrrolidin-3-yl-piperidin

A2a 1-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 6.0 ml_ (50.7 mmol) 4-Methylpiperidin und 8.14 mL (50.7 mmol) 1- Benzyl-pyrrolidin-3-on in 200 mL THF werden 13.0 g (61.5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 2.37 mL (41.44 mmol) AcOH gegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird gesättigte NaHCO3-Lösung gegeben, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) gereinigt. Ausbeute: 6.58 g (50% d. Theorie) C17H26N2 (M= 258.402) ber.: Molpeak (M+H)+: 259 gef.: Molpeak (M+H)+: 259 Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

A2b 4-Methyl-1 -pyrrolidin-3-yl-piperidin Eine Lösung von 6.58 g (25.46 mmol) 1-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl-piperidin in 60 mL MeOH wird mit 0.6 g 10% Pd/C versetzt und bei RT und 4 bar bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert (4 h). Der Katalysator wird abfiltriert, mit MeOH gewaschen und das Lösungsmittel i.vac. eingeengt. Ausbeute: 3.09 g (72% d. Theorie) C10H20N2 (M= 168.279) ber.: Molpeak (M+H)+: 169 gef.: Molpeak (M+H)+: 169 Retentionszeit HPLC: 1.0 min (Methode A).

Beispiel 1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyc lohexyl]-phenylethinyl}-pyridin 1 a 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enon, Zu einer Suspension aus 3.91 g (161 mmol) Magnesiumspänen und 3.80 g (16.1 mmol) 1 ,4- Dibrombenzol in 700 mL Diethylether wird ca. 0.1 mL Dibromethan gegeben und auf 350C erwärmt. Dann wird das restliche 1 ,4-Dibrombenzol (34.2 g, 144.9 mmol) in 400 mL Ether langsam zugetropft und die Reaktion 1 h unter Rückfluss gekocht. 16.1 g (128 mmol) 3- Methoxy-cyclohex-2-enon in 25 mL Diethylether wird langsam zugetropft und die Reaktionsmischung wird 1h bei RT gerührt, bevor sie auf 1000 mL 1 .M Schwefelsäure gegeben wird. Die wässrige Phase wird dreimal mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 500 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE nach PE/EtOAc 7:3). Ausbeute: 15.7 g (40.4 % d. Theorie) C12H1 1 BrO (M= 251.100)

ber.: Molpeak (M+H)+: 251/253 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 251/253 (Br) RrWert: 0.25 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2).

1 b 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohexanol Zu einer Lösung von 1.76 g (7.00 mmol) 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enon in 50 mL THF wird bei -5°C 7.00 mL (7,60 mmol) einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf RT erwärmt. Nach Aufarbeitung nach der Fieser/Fieser-Methode und Filtration wird die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.70 g (95.0 % d. Theorie) C12H15BrO (M= 255.200) ber.: Molpeak (M-H2O): 236/238 (Br) gef.: Molpeak (M-H2O): 236/238 (Br) RrWert: 0.57 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4). 1c 3-(4-lod-phenyl)-cyclohexanol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohexanol (1.9O g1 7.45 mmol). Ausbeute: 2.10 g (93.3 % d. Theorie) C12Hi5IO (M= 302.151)

ber.: Molpeak (M)+: 302 gef.: Molpeak (M)+: 302 Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).

1d 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cycloh exanol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 3-(4-lod-phenyl)-cyclohexanol (755 mg, 2.50 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (534 mg, 2.50 mmol). Ausbeute: 520 mg (53.6 % d. Theorie) C25H22CINO (M= 387.901 )

ber.: Molpeak (M+H)+: 388/390 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 388/390 (Cl) RrWert: 0.07 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2).

1e Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-phenyl}- cyclohexylester Zu einer Lösung von 520 mg (1.34 mmol) 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- cyclohexanol in 20 ml_ DCM werden bei O0C 0.22 ml_ Pyridin (2.70 mmol) und 0.21 ml_ (2.68 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei RT gerührt und ein Umsatz von 10% detektiert. Weitere 1.21 ml_ (15.44 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 0.5 mL (6.22 mmol) Pyridin werden hinzugegeben. Nach vollständiger Umsetzung wird mit Wasser versetzt und die organische Phase mit verdünnter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCWEtOAc 8:2). Ausbeute: 300 mg (48.0 % d. Theorie) C26H24CINO3S (M= 465.992)

ber.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (Cl) RrWert: 0.90 (Kieselgel, DCM/EtOAc 9:1).

1f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyc lohexyl]-phenylethinyl}- pyridin Zu einer Lösung von 100 mg (0.21 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohexylester in 2.0 ml_ DMF werden 119 mg (1.05 mmol) 3,5- Dimethylpiperidin gegeben und die Reaktionslösung wird bei 60°C über Nacht gerührt und weitere 8 h bei 900C. Die Reaktionsmischung wird auf -100C abgekühlt und nach Filtration wird der Rückstand mit TBME verrührt. Ausbeute: 8.5 mg (8.0 % d. Theorie) C32H35CIN2 (M= 483.086)

ber.: Molpeak (M+H)+: 483/485 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 388/390 (Cl) Rf-Wert: - 0.47 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 8:2).

Beispiel 2 1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-met hyl-[1 ,3']bipiperidinyl

2a 1'-Benzyl-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Zu einer Lösung von 1.78 mL (15.0 mmol) 4-Methylpiperidin und 3.66 g (15.0 mmol) N- Benzylpiperidin-3-on Hydrochlorid Hydrat in 100 mL THF werden 3.82 g (18.0 mmol) NaBH(OAc)3 gegeben und die Lösung mit Eisessig leicht sauer gestellt. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit EtOAc extrahiert und die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH 8:2). Ausbeute: 500 mg (12.2 % d. Theorie) C18H28N2 (M= 272.428)

ber.: Molpeak (M+H)+: 273 gef.: Molpeak (M+H)+: 273 RrWert: 0.18 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

2b 4-Methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Eine Lösung von 500 mg (1.84 mmol) 1"-Benzyl-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl in 25 mL Methanol wird mit 100 mg 10% Pd(OH)2 versetzt und im Autoklaven bei RT und 3 bar H2 bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.35 g (99.4% d. Theorie; Gehalt 95%) C-11H22N2 (M= 182.306) ber.: Molpeak (M+H)+: 183 gef.: Molpeak (M+H)+: 183 RrWert: 0.08 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

2c 1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Zu einer Lösung von 350 mg (1.92 mmol) 4-Methyl-[1 ,3']bipiperidinyl in 2.0 mL Isopropanol in einer Argonatmosphäre werden 566 mg (2.00 mmol) 4-Bromiodbenzol, 7.6 mg (0.04 mmol) CuI, 849 mg (4.00 mmol) Kaliumphosphat und 248 mg (4.00 mmol) Ethan-1 ,2-diol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 8O0C gerührt und dann mit 100 mL EtOAc versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit 5% NH3-Lösung extrahiert und die wässrige Phase einmal mit 30 mL EtOAc. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1). Ausbeute: 100 mg (15.4 % d. Theorie) C17H2SBrN2 (M= 337.298) RrWert: 0.68 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1) Retentionszeit HPLC: 4.52 min (Methode B).

2d 1 '-(4-lod-phenyl)-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus 1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl- [1 ,3']bipiperidinyl (100 mg, 0.30 mmol). Ausbeute: 120 mg (100 % d. Theorie; 95% Gehalt) <ώ_. C17H2OlN2 (M= 384.298)

ber.: Molpeak (M)+: 385 gef.: Molpeak (M)+: 385 Retentionszeit HPLC: 4.64 min (Methode B).

2e 1 '-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-meth yl-[1 ,3']bipiperidinyl Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1 '-(4-lod-phenyl)-4-methyl- [1 ,3']bipiperidinyl (120 mg, 0.30 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (69 mg, 0.30 mmol). Ausbeute: 50 mg (36.0 % d. Theorie) C30H32CIN3 (M= 470.048)

ber.: Molpeak (MH-H)+: 470/472 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl) RrWert: 0.28 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).

Beispiel 3.1 1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyc lohex-2-enyl)-4-methyl-piperidin-4- ol

3.1a 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enol Zu einer Lösung von 10.0 g (39.8 mmol) 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-en-on (siehe 1a) in 500 ml_ MeOH werden bei 00C portionenweise 3.00 g (79.4 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT aufgewärmt und 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 150 ml_ 10% Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, so dass die Temperatur 1O0C nicht übersteigt. Die wässrige Phase wird erschöpfend mit DIPE extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 9.5 g (94.2 % d. Theorie) c12H13BrO (M= 253.135)

ber.: Molpeak (M+H-H20)+: 235/237 (Br) gef.: Molpeak (M+H-H20)+: 235/237 (Br) RrWert: 0.65 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).

3.1b 3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enol (10.8 g, 42.7 mmol). Ausbeute: 9.80 g (76.5 % d. Theorie) C12H13IO (M= 300.135) RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).

3.1c 1 -[3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol Zu einer Lösung von 600 mg (2.00 mmol) 3-(4-lod~phenyl)-cyclohex-2-enol in 20 rfiL TBME werden bei -100C 0.20 mL (2.13 mmol) Phosphortribromid in 5.0 ml_ TBME zugegeben. Die Reaktionsiösung wird 2 h bei -1O0C gerührt, mit 50 mL Eiswasser versetzt und mit verdünnter NaHCO3-Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird in der Kälte über MgSO4 getrocknet und sofort werden 461 mg (4.00 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt und dann dreimal mit 5% Na2CO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 500 mg (62.9 % d. Theorie) C18H24lNO (M= 397.294)

ber.: Molpeak (M+H)+: 398 gef.: Molpeak (M+H)+: 398 Retentionszeit HPLC: 4.50 min (Methode B).

3.1 d 1 -(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cycl ohex-2-enyl)-4-methyl- piperidin-4-ol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1~[3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]- 4-methyl-piperidin-4-ol (397 mg, 1.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (214 mg, 1.00 mmol). Ausbeute: 5.0 mg (1.0 % d. Theorie) C31H31CIN2O (M= 483.043)

ber.: Molpeak (M+H)+: 483/485 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: -483/485 (Cl) Retentionszeit HPLC: 8.4 min (Methode A).

Beispiel 3.2 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyc lohex-1-enyl]-phenyl-ethinyl}- pyridin '***'

3.2a 1-[3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]-3,5-dimethyl-piperidin Analog Beispiel 3.1c wird aus 600 mg (2.00 mmol) 3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enoi und 1.20 g (10.6 mmol) 3,5-Dimethylpiperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 500 mg (63.2 % d. Theorie) C-|gH26lN (M= 395.321)

ber.: Molpeak (M+H)+: 396 gef.: Molpeak (M+H)+: 396 Retentionszeit HPLC: 5.4 min (Methode B).

3.2b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyc lohex-1-enyl]-phenyl- ethinylj-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-[3-(4~lod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]- 3,5-dimethyl-piperidin (395 mg, 1.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (214 mg, 1.00 mmol). Ausbeute: 310 mg (64 % d. Theorie) C32H33CIN2 (M= 481.071)

ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) Retentionszeit HPLC: xx min (Methode A).

Beispiel 3.3 [(S)-1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl }-cyclohex-2-enyl)-pyrrolidin-2-yl]- methanol

3.3a {(S)-1-[3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]-pyrrolidin-2-yl}-m ethanol Analog Beispiel 3.1c wird aus 600 mg (2.00 mmol) 3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enol und 1.16 mL (10.6 mmol) S-(+)-2-Hydroxymethylpyrrolidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 500 mg (65.2 % d. Theorie) C17H22INO (M= 383.267)

ber.: Molpeak (M+H)+: 384 gef.: Molpeak (M+H)+: 384 Retentionszeit HPLC: 4.44 min (Methode B). 3.3b [(S)-1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl }-cyclohex-2-enyl)-pyrrolidin- 2-yl]-methanol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus {(S)-1-[3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2- enyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol (383 mg, 1.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (214 mg, 1.00 mmol). Ausbeute: 50 mg (11 % d. Theorie) C30H2QCIN2O (M= 469.017)

ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 -(CI) ' RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

Beispiel 4.1 1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyc lopentyl)-piperidin-4- carbonsäureamid

4.1a 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopent-2-enon Analog Beispiel 1a wird aus 40.0 g (169 mmol) 1 ,4-Dibrombenzol, 4.13 g (170 mmol) Magnesiumspänen und 20.0 g (158 mmol) ß-Ethoxy^-cyclopenten-i-on das Produkt erhalten. Ausbeute: 3.5 g (8.7 % d. Theorie) C1 1 H9BrO (M= 237.093)

ber.: Molpeak (M+H)+: 237/239 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 237/239 (Br) RrWert: 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).

4.1b 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopentanol Analog Beispiel 1b wird aus 1.66 g (7.00 mmol) 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopent-2-enon und 10.0 mL (10.0 mmol) 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF das Produkt erhalten. Ausbeute: 800 mg (47.4 % d. Theorie; Gehalt 60%; 40% debromiertes Produkt) C1 1 H13BrO (M= 241.124)

ber.: Molpeak (M+H)+: 240/242 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 240/242 (Br) RrWert: 0.6 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).

4.1 c 3-(4-lod-phenyl)-cyclopentanol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopentanol (800 mg, 3.32 mmol). Ausbeute: 1.00 g (52.3 % d. Theorie; Gehalt 50%) Ci 1H13IO (M= 288.125)

ber.: Molpeak (M)+: 288 gef.: Molpeak (M)+: 288 Retentionszeit HPLC: 5.4 min (Methode B).

4.1 d 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclop entanol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 3-(4-lod-phenyl)-cyclopentanol (650 mg, 2.26 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (483 mg, 2.26 mmol). Ausbeute: 420 mg (49.7 % d. Theorie) C24H20CINO (M= 373.874)

ber.: Molpeak (M+H)+: 374/376 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 374/376 (Cl) RrWert: 0.6 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).

4.1 e Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-phenyi}- cyclopentylester Analog Beispiel 1e werden aus 400 mg (1.07 mmol) 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-cyclopentanol, 1.28 ml_ (6.8 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 0.40 ml_ (5.00 mmol) Pyridin das Produkt erhalten. Ausbeute: 400 mg (82.7 % d. Theorie) C25H22CINO3S (M= 451.966)

ber.: Molpeak (M+H)+: 452/454 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 452/454 (Cl) RrWert: 0.4 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1).

4.1f 1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyc lopentyl)-piperidin-4- carbonsäureamid Zu einer Lösung von 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester in 2.0 mL DMF werden 83 mg (0.61 mmol) Isonipecotamid gegeben und die Reaktionslösung 24 h bei 8O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird direkt mittels HPLC-MS (Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 95:5:0.1 nach 10:90:0.1) gereinigt. Ausbeute: 6.5 mg (10.0 % d. Theorie) C3OH30CIN3O (M= 484.032)

ber.: Molpeak (M+H)+: 484/486 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 484/486 (Cl) Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).

Beispiel 4.2 1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyc lopentyl)-4-methyl-piperidin-4-ol

Analog 4.1f wird aus 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester und 45 mg (0.39 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol das Produkt erhalten. Ausbeute: 10 mg (16 % d. Theorie) C30H3I CIN2O (M= 471.033)

ber.: Molpeak (M)+: 470/472 (Cl) gef.: Molpeak (M)+: 470/472 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.64 min (Methode C).

Beispiel 4.3 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-cyclop entyl]-phenylethinyl}-pyridin

Analog 4.1f wird aus 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopenty!ester und 75 mg (0.65 mmol) 4-Methoxy-piperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 10 mg (16.3 % d. Theorie) C3OH3-I CIN2O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.4 min (Methode A).

Beispiel 4.4 [(S)-I -(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cycl opentyl)-pyrrolidin-2-yl]- methanol

Analog 4.1f wird aus 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester und 71 μL (0.65 mmol) S-(+)-2-Hydroxymethylpyrrolidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 6.5 mg (10.9 % d. Theorie) C29H29CIN2O (M= 457.006)

ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.2 min (Methode A).

Beispiel 5.1 1-(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyr rolidin-3-yl)-4-methyl-piperidin-4-ol

5.1a 1-(4-Brom-phenyl)-pyrroIidin-3-ol Analog Beispiel 2c werden aus 871 mg (10.0 mmol) 3-Pyrrolidinon und 2.83 g (10.0 mmol) 4- Brom-iodbenzol das Produkt erhalten. Ausbeute: 1.30 g (53.7 % d. Theorie) C1 QH12BrNO (M= 242.112)

ber.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br) Retentionszeit HPLC: 7.77 min (Methode A).

5.1b 1-(4-lod-phenyl)-pyrrolidin-3-ol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus 1-(4-Brom-phenyl)-pyrrolidin-3-ol (1.30 g, 5.37 mmol). Ausbeute: 1.30 g (83.7 % d. Theorie) C10H12INO (M= 289.1 13)

ber.: Molpeak (M+H)+: 290 gef.: Molpeak (M+H)+: 290 Retentionszeit HPLC: 8.14 min (Methode A).

5.1c 1 -{4-[5-(4-Chlor-pheny()-pyridin-2-ylethiny(]-phenyl}-pyrroli din-3-ol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-(4-lod-pheny!)-pyrrolidin-3-ol (1.30 g, 4.50 mmol) und 5-(4-Chlor-pheny!)-2-ethinyl-pyridin (1.03 g, 4.50 mmol). Ausbeute: 1.40 g (83.1 % d. Theorie) C23H19CIN2O (M= 374.863)

ber.: Molpeak (M+H)+: 375/377 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 375/377 (Cl) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

5.1d Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl- ester Analog Beispiel 1e wird aus 1.40 g (3.74 mmol) 1-{4-[5-(4-Chlor~phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-pyrrolidin-3-ol , 2.61 mL (33.6 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 3.62 mL (44.4 mmol) Pyridin das Produkt erhalten. Ausbeute: 900 mg (53.2 % d. Theorie) C24H21CIN2O3S (M= 452.954)

ber.: Molpeak (M+H)+: 453/455 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 453/455 (Cl) Retentionszeit HPLC: 6.26 min (Methode B).

5.1e 1-(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyr rolidin-3-yl)-4-methyl- piperidin-4-ol Zu einer Lösung von 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester in 2.0 mL DMF werden 104 mg (0.90 mmol) 4-Methyl- piperidin-4-ol gegeben und die Reaktionslösung 24 h bei 7O0C und weitere 60 h bei 6O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2.0 ml_ Wasser verdünnt und nach Filtration wird der Rückstand auf Kieselgei aufgezogen. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH 9:1). Ausbeute: 14.0 mg (16.5 % d. Theorie) C29H30CIN3O (M= 472.021)

ber.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.03 min (Methode B).

Beispiel 5.2 1 -(1 -{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrroli din-3-yl)-piperidin-4- carbonsäureamid

Analog 5.1e werden aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 115 mg (0.90 mmol) Isonipecotamid das Produkt erhalten. Ausbeute: 22 mg (25.2 % d. Theorie) C29H29CIN4O (M= 485.020)

ber.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (Cl) Retentionszeit HPLC: 4.83 min (Methode B).

Beispiel 5.3 ((S)-1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- [1 ,3']bipyrrolidinyl-2-yl)-methanol

Analog 5.1e wird aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 91 mg (0.90 mmol) (S)-(+)-2- Hydroxymethylpyrrolidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 10 mg (12.1 % d. Theorie) C28H28c'N3θ (M= 457.994)

ber.: Molpeak (M+H)+: 458/460 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 458/460 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.08 min (Methode B).

Beispiel 5.4 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methoxy-piperidin-1 -yl)-pyrrolidin-1 -yl]-phenylethinyl}-pyridin

Analog 5.1e wird aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 104 mg (0.90 mmol) 4-Methoxypiperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 32 mg (36.4 % d. Theorie) C29H30CIN3O (M= 472.021)

ber.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.25 min (Methode B).

Beispiel 5.5 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin»1-yl)-pyrrol idin-1-yl]-phenylethinyl}-pyridin

Analog 5.1e wird aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 89 mg (0.90 mmol) 4-Methylpiperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 38 mg (46.3 % d. Theorie) C29H3θCIN3 (M= 456.021)

ber.: Molpeak (M+H)+: 456/458 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 456/458 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.50 min (Methode B).

Beispiel 6.1 (S)-1-(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin -2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl- piperidin-4-ol

6.1a (R)-1-(5-Brom-p yridin-2-yl)- 5.00 g (56.2 mmol) (R)-(+)-Pyrrolidinol und 13.6 g (56.2 mmol) 2,5-Dibrompyridin 1 h in der Schmelze bei 1400C rühren. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit EtOAc versetzt und die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in DIPE verrieben und nach Filtration getrocknet. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1 ). Ausbeute: 5.70 mg (41.7 % d. Theorie) C9H1 1 BrN2O (M= 243.101)

ber.: Molpeak (M+H)+: 243/245 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 243/245 (Br) Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).

6.1b (R)-I -(5-lod-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-ol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus (R)-1-(5-Brom-pyridin-2-yl)- pyrrolidin-3-ol (5.50 g, 22.6 mmol). Ausbeute: 4.80 g (66.6 % d. Theorie; Gehalt:91 %) C9H1 1 IN2O (M= 290.101)

ber.: Molpeak (M)+: 291 gef.: Molpeak (M)+: 291 Retentionszeit HPLC: 1.69 min (Methode A).

6.1 c (R)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyi]-pyridin-2- yl}-pyrrolidin-3-ol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus (R)-1-(5-Iod-pyridin-2-yl)-pyrrolicfin-3- ol (4.80 mg, 91% Gehalt, 15.1 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (3.22 g, 15.1 mmol). Ausbeute: 5.00 g (88.4 % d. Theorie) C22H18CIN3O (M= 375.851)

ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl) Retentionszeit HPLC: 6.90 min (Methode A).

6.1 d (R)-Methansulfonsäure-I -{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}- pyrrolidin-3-yl-ester Analog Beispiel 1e wird aus 920 mg (2.45 mmol) (R)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-ol, 1.72 ml_ (22.0 mmol) Methansulfonsäure-chlorid, 0.51 mL (3.68 mmol) Triethylamin und 0.50 ml_ (6.13 mmol) Pyridin das Produkt erhalten. Ausbeute: 870 mg (62.6 % d. Theorie; Gehalt: 80%) C23H20CIN3O3S (M= 453.942)

ber.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.66 min (Methode B).

6.1e (S)-1-(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin -2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4- methyl-pipeπdin-4-ol Zu einer Lösung von 100 mg (0.18 mmol, 60% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin- 3-yl-ester in 1.0 mL DMF werden 101 mg (0.88 mmol) 4-Methy!-piperidin-4-oi gegeben und die Reaktionslösung 48 h bei 700C gerührt. Die Reaktionsmischung wird direkt durch Säulenchromatographie mittels HPLC-MS (Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 80:20:0.1 nach 75:25:0.1) gereinigt. Ausbeute: 9.0 mg (10.8 % d. Theorie) C28H29CIN4O (M= 473.009)

ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) Retentionszeit HPLC: 4.94 min (Methode A).

Beispiel 6.2 (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{6-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-pyr rolidin-1-yl]-pyrid-3-ylethinyl}- pyridin Analog 6.1e wird aus 80 mg (0.14 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin- 3-yl-ester und 0.17 mL (1.41 mmol) 4- Methylpiperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 16 mg (24.8% d. Theorie) C28H29CIN4 (M= 457.010)

ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) Retentionszeit HPLC: 4.85 min (Methode B).

Beispiel 6.3 (S)-1-(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin -2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-piperidin-4- carbonsäureamid

Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin- 3-yl-ester und 116 mg (0.88 mmol) Piperidin-4-carbonsäureamid das Produkt erhalten. Ausbeute: 9.0 mg (10.5% d. Theorie) C28H28CIN5° (M= 486.008) ber.: Molpeak (M+H)+: 486/488 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 486/488 (Cl) RrWert: 0.16 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).

Beispiel 6.4 (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{6-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl) -pyrrolidin-1-yl]-pyrid-3-ylethinyl}- pyridin Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin72-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin- 3-yl-ester und 100 mg (0.88 mmol) 3,5-Dimethylpiperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 23 mg (27.7% d. Theorie) C29H31CIN4 (M= 471.036)

ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).

Beispiel 6.5 ((2S,3'S)-r-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyri din-2-yl}-[1 ,3']bipyrrolidinyl-2-yl)- methanol

Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin- 3-yl-ester und 89 mg (0.88 mmol) (S)- (+)-Prolinol das Produkt erhalten. Ausbeute: 12 mg (14.9% d. Theorie) C27H27CIN4O (M= 458.982)

ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).

Beispiel 6.6 (S)-5-(4-Chlor-pheny])-2-{6-[3-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-py rrolidin-1-yl]-pyrid-3-ylethinyl}- pyridin

Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin- 3-yl-ester und 91 mg (0.88 mmol) 4- Methoxy-piperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 9.0 mg (11.1 % d. Theorie) C27H27CIN4O (M= 458.982)

ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) RrWert: 0.33 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).

Beispiel 7.1 (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-pro penyl]-pyrid-3-yl-ethinyl}-pyridin

7.1 a 3-(5-Brom-pyridin-2-y!)-prop-2-in-1 -ol Zu einer Lösung von 10.0 g (42.2 mmoi) 2,5-Dibrompyridin in 150 ml_ THF werden 2.47 mL (42.2 mmol) Prop-2-in-1-ol und 12.3 mL (88.2 mmol) Triethylamin gegeben. Der Reaktionskolben wird evakuiert und mit Argon beschickt. Es werden 88.4 mg (0.46 mmol) CuI zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Es wird mit EtOAc verdünnt und zweimal mit 10% NH3-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE/EtOAc 1 :1). Ausbeute: 6.70 g (75 % d. Theorie) C8H6BrNO (M= 212.043)

ber.: Molpeak (M+H)+: 212/214 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 212/214 (Br) Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1).

7.1 b (E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1 -ol Zu 4.72 ml_ (4.72 mmol, 1 M in THF) einer Lithiumaluminium-Hydrid-Lösung wird bei -5°C eine Lösung von 1.00 g (4.72 mmol) 3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-in-1-ol in 25 mL THF so zugetropft, dass die Innentemperatur 00C nicht übersteigt. Es wird 2 h gerührt. Anschließend werden 125 μL Wasser, 125 μL 15%ige Natronlauge und erneut 375 μL Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 0.91 g (63 % d. Theorie) C8H8BrNO (M= 214.059)

ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br) Retentionszeit HPLC: 4.18 min (Methode B).

7.1c (E)-3-(5-lod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus (E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2- en-1-ol (0.91 g, 4.25 mmol). Ausbeute: 0.87 g (78 % d. Theorie) C8H8INO (M= 261.060)

ber.: Molpeak (M+H)+: 262 gef.: Molpeak (M+H)+: 262 Retentionszeit HPLC: 4.23 min (Methode B).

7.1d (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2- yI}-prop-2-en-1-ol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (E)-3-(5-lod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1- ol (870 mg, 3.33 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (712 mg, 3.33 mmol). Ausbeute: 980 mg (85 % d. Theorie) C2IH15ClN2O (M= 346.809)

ber.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.57 min (Methode B).

7.1 e (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-chlor-propenyl]-pyrid-3-yl-et hinyl}-pyridin Zu einer Lösung aus 0.45 g (1.30 mmol) (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol in 20 mL DCM wird bei -100C eine Lösung von 160 μL (1.35 mmol) Thionylchlorid in 5 mL DCM langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wird bei 00C 30 min und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung wird mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird mehrere . Male mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 450 mg (95 % d. Theorie) C2IH^CI2N2 (M= 365.255)

ber.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2Cl) Retentionszeit HPLC: 6.82 min (Methode B).

7.1 f (E)-5-(4-Ch!or-phenyl)-2-{4~[3-(4-methyl-piperidin~1 -yl)-propenyl]-pyrid-3-yl-ethinyl}- pyridin Zu einer Lösung von 150 mg (0.41 mmol) (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)~pyridin-2-ylethinyl]- pyridin-2-yl}-allyl)-chlorid in 2 mL DMF werden 146 μL (1.23 mmol) 4-Methylpiperidin gegeben und über Nacht bei 700C gerührt. Die Reinigung erfolgt durch HPLC-MS. Ausbeute: 42.0 mg (24 % d. Theorie) C27H26C'N3 (M= 427.968) ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.45 min (Methode A).

Beispiel 7.2 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -allyl)-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol

7.2a (E>3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1 -ol Unter Stickstoffatmosphäre werden zu einer Lösung von 4.26 g (20.0 mmol) (E)-3-(4-Brom- phenyl)-prop-2-en-1-ol und 762 mg (4 mmol) CuI in 20 mL 1 ,4-Dioxan 12.0 g (80.0 mmol) NaI und 0.85 mL (8.0 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung 17 h bei 1100C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt, mit 200 mL EtOAc und 100 mL halbkonz. NH3-Lösung versetzt, kräftig durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. Ausbeute: 4.69 g (90% d. Theorie) C9H9IO2 (M= 260.072) ber.: Molpeak (M+H)+: 261 gef.: Molpeak (M+H)+: 261 HPLC-MS: 7.9 min (Methode A).

7.2b (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pr op-2-en-1-ol Eine Lösung von 3.12 g (12.0 mmol) (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 4.31 mL (24 mmol) Diisopropylamin in 120 mL trockenem THF wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. Dann erfolgt die Zugabe von 45 mg (0.24 mmol) CuI und 196 mg (0.24 mmol) PdCI2(dppf). Das Reaktio.nsgemisch wird 18 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 100 mL DCM und 50 mL halbges. NaHCO3-Lösung versetzt und kräftig durchgerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser und wenig DCM gewaschen, in DIPE aufgeschlämmt, nochmals abgesaugt und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 4.23 g (quant. Ausbeute) C22H16CINO (M= 345.821) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1).

7.2c 5-(4-Chlor-phenyl)^2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl ]-pyridin Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von .6.1 g (17.64 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol in 80 ml DCM wird eine Lösung von 2.56 mL (35.28 mmol) Thionylchlorid in 10 mL DCM langsam zugetropft und die Reaktionslösung weitere 2 h bei 00C und 14 h bei RT gerührt. Man kühlt erneut auf 00C ab, tropft vorsichtig 150 mL halbges. NaHCO3-Lösung zu, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 3.2 g (50% d. Theorie) C22H15CI2N (M= 364.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2Cl) Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1).

7.2d 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -allyl)-4-trifluormethyl- piperidin-4-ol Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinyl]-pyridin in 1.7 mL DMF werden 65.0 mg (0.38 mmol) 4-Trifluormethyl-piperidin- 4-oI und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 19 h bei 6O0C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Spritzenfilter filtriert und mittels HPLC-MS gereinigt. Der Rückstand wird mit 20 ml_ EtOAc und 10 mL gesättigter NaHCO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Anschießend wird mit DIPE verrührt. Ausbeute: 40.4 mg (42.0 % d. Theorie) C28H24CIF3N2° (M= 496.951 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (C\) gef.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.5 min (Methode B).

Beispiel 7.3 ((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-a llyl)-cyclopropylmethyl-propyl-amin

Zu einer Lösung von 70.0 mg . (0.19 mmol) 5-(4-Chlo.r-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinyl]-pyridin in 1.7 mL DMF werden 0.11 mL (0.77 mmol) Cyclopropylmethyl-propyl- amin und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 600C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 45.3 mg (53.0 % d. Theorie) C29H29CIN2 (M= 441.007)

ber.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode B).

Beispiel 7.4 : 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -allylamino)-2-methyl-propan-1 ,3- diol

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2~[4-((E)-3-chlor-propenyI)- phenylethinyl]-pyridin in 1.7 ml_ DMF werden 80.7 mg (0.77 mmol) 2-Amino-2-methyl-1 ,3- propandiol und 0.13 ml_ (0.77 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 17 h bei 600C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 38.2 mg (46.0 % d. Theorie) C26H25CIN2°2 (M= 432.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl) Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).

Beispiel 7.5 ((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-a llyl)-cyclopentyl-amin

Zu einer Lösung von 210 mg (0.58 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinyl]~pyridin in 5.1 mL DMF werden 0.23 mL (2.30 mmol) Cyclopentylamin und 0.39 mL (2.30 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 17 h bei 600C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 107 mg (45.0 % d. Theorie) C27H25CIN2 (M= 412.954)

ber.: Molpeak (M+H)+: 413/415 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 413/415 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode B).

Beispiel 7.6 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -allyl)-4-methyl-piperidin-4-ol

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinylj-pyridin in 1.7 mL DMF werden 44.2 mg (0.38 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 17 h bei 6O0C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 58.0 mg (68.0 % d. Theorie) C28H27CIN2O (M= 442.980)

ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.2 min (Methode B).

Beispiel 7.7 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -allylamino)-propan-1 ,3-diol

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinylj-pyridin in 1.7 mL DMF werden 70.0 mg (0.77 mmol) 2-Amino-1 ,3-propandiol und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 6O0C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 37.6 mg (47.0 % d. Theorie) C25H23CIN2°2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl) Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).

Beispiel 7.8 3-[((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl }-allyl)-cyclopentyi-amino]-propan-1- ol

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.17 mmol) ((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-allyl)-cyclopentyl-amin in 1.7 mL DMF werden 61.0 μL (0.68 mmol) 3-Brom-1- propanol und 0.12 mL (0.68 mmol) Ethyldiisopropyiamin gegeben und 17 h bei 400C geschüttelt. Es werden nochmals 61.0 μL (0.68 mmol) 3-Brom-1-propanol zugegeben und 23 h bei 400C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand wird mit 20 ml_ EtOAc und 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Anschießend wird mit TBME verrührt. Ausbeute: 9.20 mg (11.5 % d. Theorie) C30H3-I CIN2O (M= 471.033)

ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) gef.: Molpeak (IvRH)+: 471/473 (Cl) Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

Beispiel 7.9 8-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -alIyl)-3-methyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ol

Zu einer Lösung von 60.0 mg (0.17 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinyFJ-pyridin in 1.7 mL DMF werden 46.6 mg (0.33 mmol) 3-Methyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ol und 0.11 mL (0.66 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei 6O0C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird i.vac. eingeengt, der Rückstand in 20 mL EtOAc und 10 mL 5% NaHCO3-Lösung aufgenommen, kurz auf 8O0C erwärmt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit 5 mL Isopropanol verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 48.4 mg (63 % d. Theorie) c30H29CIN2° (M= 469.017) ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl) Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).

Beispiel 7.10 8-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -allyl)-3-ethyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Analog Beispiel 7.9 wird aus 60.0 mg (0.17 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor- propenyl)-phenylethinyl]-pyridin und 51.2 mg (0.33 mmol) 3-Ethyl-8-aza-bicyclo-[3.2.1]octan- 3-ol das Produkt erhalten. Ausbeute: 32.9 mg (41 % d. Theorie) C3-I H31CIN2O (M= 483.043)

ber.: Molpeak (M+H)+: 483/485 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 483/485 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.0 min (Methode B).

Beispiel 7.11 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -allyl)-4-ethyl-piperidin-4-ol

Zu einer Lösung von 40.0 mg (0.11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinylj-pyridin in 1.7 mL DMF werden 42.6 mg (0.33 mmol) 4-Ethyl-piperidin-4-ol und 0.08 mL (0.44 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und das Reaktionsgemisch 5 h bei 600C geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden mit 20 mL EtOAc und 10 mL 5 % NaHCO3-Lösung versetzt und durchgerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit wenig DIPE verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 19.9 mg (40 % d. Theorie) C29H29CIN2O (M= 457.006)

ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (C!) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).

Beispiel 7.12 4-Methyl-1-((E)-3-{4-[5-(4-methyI-cyc[ohex-1-enyl)-pyridin-2 -ylethinyl]-pheny]}-allyl)-piperidin- 4-ol

7.12a 1 -{6-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4- methyl-cyclohexanol Zu einer Lösung von 4.50 g (15.19 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin in 50 mL Diethylether und 60 mL THF werden unter Argon bei -7O0C langsam 9.5 mL (16.19 mmol) n-BuLi (1.6 M in THF) zugegeben und das Gemisch nach beendeter Zugabe noch 2 min gerührt. 1.86 mL (15.19 mmol) 4-Methylcyclohexanon werden zugegeben und das Gemisch langsam auf RT erwärmt. 150 mL gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung wird zugegeben und die wässrige Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1) gereinigt. Es werden 2 Fraktionen isoliert: Fraktioni: cis-1-{6-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-y l}-4-methyl- cyclohexanol Ausbeute: 1.40 g (28% d. Theorie) C20H3iNOSi (M= 329.552) ber.: Molpeak (M+H)+: 330 gef.: Molpeak (M+H)+: 330 Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1)

Fraktion 2: trans-1 -{6-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4- methy(- cyclohexanol Ausbeute: 1.00 g (20% d. Theorie) C20H3I NOSi (M= 329.552) ber.: Molpeak (M+H)+: 330 gef.: Molpeak (M+H)+: 330 RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 4: 1 )

7.12b 2-[(terf-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-methyl-cycloh ex-1 -enyl)-pyridin Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 1.3 g (3.95 mmol) cis-1-{6-[(tert-Butyl-dimethyl- silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4-methyl-cyclohexanol und 2.2 mL (15.78 mmol) Triethylamin in 30 mL DCM werden langsam 1.22 mL (15.78 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden erneut 2.2 ml_ Triethylamin und 1.22 mL Methansulfonsäurechlorid zugegeben, über Nacht bei RT gerührt und abermals mit 1 mL Triethylamin versetzt. Zur Reaktionslösung wird Wasser gegeben, die organische Phase abgetrennt, diese mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient PE zu PE/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 0.95 g (20% d. Theorie) C20H29NSi (M= 311.536) ber.: Molpeak (M+H)+: 312 gef.: Molpeak (M+H)+: 312

7.12c 2-Ethinyl-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin Zu einer Lösung von 950 mg (3.05 mmol) 2-[(ferf-Butyl-dimethyl-silanyl)~ethinyl]-5-(4-methyl- cyclohex-1-enyl)-pyridin in 20 mL DCM werden 877 mg (3.35 mmol) TBAF zugegeben und die Reaktionslösung 30 min bei RT gerührt. Man versetzt mit Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht diese dreimal mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Alox, PE/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 400 mg (66% d. Theorie) C14H15N (M= 197.276) ' ber.: Molpeak (M+H)+: 198 gef.: Molpeak (M+H)+: 198 Retentionszeit HPLC: 5.9 min (Methode E).

7.12d 1-Brom-4-((E)-3-chlor-propeny!)-benzol Zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 4.40 g (20.65 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)-prop-2- en-1-ol in 50 mL DCM werden 1.67 mL (20.65 mmol) Pyridin und ein Tropfen DMF gegeben und dann langsam eine Lösung von 1.51 mL (20.65 mmol) SOCl2 in 10 mL DCM zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei O0C und 3 h bei RT gerührt. Man versetzt vorsichtig mit Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 4:1) gereinigt. Ausbeute: 1.9 g (40% d. Theorie) C9H8BrCl (M= 231.517) ber.: Molpeak (M+H)+: 230/232/234 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 230/232/234 (BrCl)

7.12e 1 -[(E)-3-(4-Brom-phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol Zu einer Lösung von 950 mg (4.10 mmol) 1-Brom-4~((E)-3-chlor-propenyl)-benzol und 1.14 mL (8.21 mmol) Triethylamin in 5 mL DMF werden 709 mg (6.16 mmol) 4-Methyl-piperidin-4- ol gegeben und das Reaktiongemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit EtOAc, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über IVIgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand i.vac. eingeengt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 600 mg (47% d. Theorie) C15H20BrNO (M= 310.229) ber.: Molpeak (M+H)+: 310/312 (Br)' gef.: Molpeak (M+H)+: 310/312 (Br)

7.12f 1 -[(E)-3-(4-lod-phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift Il aus 600 mg (1.93 mmol) 1-[(E)-3-(4- Brom-phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol. Ausbeute: 700 mg (100% d. Theorie) C15H20INO (M= 357.230) ber.: Molpeak (M+H)+: 358 gef.: Molpeak (M+H)+: 358 Retentionszeit HPLC: 3.5 min (Methode B).

7.12g 4-Methyl-1 -((E)-3-{4-[5-(4-methy!-cyclohex-1 -enyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)- piperidin-4-ol Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 120 mg (0.34 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- pheny!)-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol und 80 mg (0.40 mmol) 2-Ethinyl-5-(4-methyl-cyclohex- 1-enyl)-pyridin (mit Pd(dppf)Cl2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 30 mg (21% d. Theorie) C29H34N2O (M= 426.593) ber.: Molpeak (ϊl+H)+: 427 gef.: Molpeak (M+H)+: 427 Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode D).

Beispiel 7.13 5-(4-Methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[(E)-3-(4-methyl-piperidin -1-yl)-propenyl]-phenylethinyl}- pyridin 7.13a 1 -[(E)-3-(4-Brom-phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 950 mg (4.10 mmol) 1-Brom-4-((E)-3-chlor-propenyl)-benzol in 5 mL DMF werden 1.94 mL (16.41 mmol) 4-Methypiperidin gegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit EtOAc, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand i.vac. eingeengt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 900 mg (75% d. Theorie) C15H20BrN (M= 294.230) ber.: Molpeak (M+H)+: 294/296 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 294/296 (Br)

7.13b 1 -[(E)-3-(4-lod-phenyl)-allyl]-4-rnethyl-piperidin Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift Il aus 900 mg (3.06 mmol) 1-[(E)-3-(4- Brom-phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin. Ausbeute: 1.0 g (96% d. Theorie) C15H20IN (M= 341.231) ber.: Molpeak (M+H)+: 342 gef.: Molpeak (M+H)+: 342 Retentionszeit HPLC: 4.0 min (Methode B).

7.13c 5-(4-Methyl-cyclohex-1 -enyl)-2-{4-[(E)-3-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-propenyl]- phenylethinyl}-pyridin Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 120 mg (0.34 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin und 83 mg (0.42 mmol) 2-Ethinyl-5-(4-methyl-cyclohex-1- enyl)-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 30 mg (21% d. Theorie) C29H34N2 (M= 410.594) ber.: Molpeak (M+H)+: 411 gef.: Molpeak (M+H)+: 411 Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode D). Beispiel 7.14 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl] -phenyl}-allyl)-4-methyl-piperidin-4-ol

7.14a 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridin " Zu einer Lösung von.-6.50 g (25.80 mmol) 2,5-Dibrom-pyridin-3-ylamin und 15 mL konz. HCl (180.62 mmol) in 15 mL Wasser wird bei -5°C eine Lösung von 1.78 g (25.80 mmol) Natriumnitrit in 3.5 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 30 min gerührt. Bei 0 0C werden 11.41 mL (77.41 mmol) Hexafluorphosphorsäure (60% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei 0 0C gerührt. Das gebildete Diazoniumsalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator i.vac. getrocknet. PE (Siedebereich 100-140 0C) wird auf 90 0C erhitzt, portionenweise das Diazoniumsalz zugegeben und das Gemisch gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, mit gesättigter Na2CO3-Lösung alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit TBME erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Na2CO3-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand in DCM gelöst, über Kieselgel filtriert und das Filtrat i.vac. eingeengt. Ausbeute: 3.30 (51 % d. Theorie) C5H2Br2FN (M= 254.883) ber.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2 Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2 Br) Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)

7.14b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-siianyl)-ethinyl]-3''tluor-py ridin Unter Argonatmosphäre werden bei 15QC zu einer Lösung von 3.20 g (12.56 mmol) 2,5- Dibrom-3-fluor-pyridin, 5.22 mL Triethylamin (37.67 mmol), 59.8 mg (0.31 mmol) CuI und 220.3 mg (0.31 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid in 30 mL trockenem THF 2.62 mL (13.81 mmol) tert-Butyl-ethinyt-dimethyl-silan zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. 1 mL tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan wird zugegeben und erneut 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i.vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Na2CO3-Lösung, 5% NH3- Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 9:1) gereinigt. Ausbeute: 1.62 g (41 % d. Theorie) C13H17BrFNSi (M= 314.269) ber.: Moipeak (M+H)+: 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) HPLC-MS: 7.9 min (Methode B)

7.14c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl) -3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 1.61 g (5.14 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3- fluor-pyridin und 0.90 g (5.65 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 30 mL 1 ,4-Dioxan werden 10 mL MeOH, 10 mL 2 N wässrige Na2CO3-Lösung und 94 mg (0.13 mmol) Pd(dppf)CI2 gegeben und das Gemisch 15 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i.vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter Na2CO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 1:1) gereinigt. Ausbeute: 1.25 g (70% d. Theorie) C19H2iCIFNSi (M= 345.913) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) HPLC-MS: 8.9 min (Methode B).

7.14d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-f luor-pyridin Zu einer Lösung von 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyI)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin in 30 mL DCM werden bei RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF gegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrührt, der Niederschlag abfiltriert, mit PE gewaschen und an Luft getrocknet. Ausbeute: 0.72 g (86% d. Theorie) C13H7CIFN (M= 231.653) ber.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (Cl) HPLC-MS: 5.8 min (Methode B).

7.14e 1 -((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-y!ethinyl]- phenyl}-allyl)-4-methyl- piperidin-4-ol Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 200 mg (0.56 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-allyl]-4-methy)-piperidin-4-ol und 130 mg (0.56 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3- fluor-pyridin (mit Pd(dppf)Ö2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 55 mg (21 % d. Theorie) C28H26CIFN2O (M= 460.970) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode D).

Beispiel 7.15 5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[(E)-3-(4«-methyi-piperidin -1-yl)-propenyl]-phenyl-ethinyl}- pyridin

Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 200 mg (0.59 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-allyi]-4-methyl-piperidin und 136 mg (0.59 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor- pyridin (mit Pd(dppf)Cl2als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 40 mg (15% d. Theorie) C28H26CIFN2 (M= 444.971) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode D).

Beispiel δ (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-3-(4-methyl-piperidin- 1-yl)-propenyl]-phenylethinyl}- pyridin

δa 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-Brom-iodbenzol (566 mg, 2.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (460 mg, 2.00 mmol). Ausbeute: 600 mg (81.4 % d. Theorie) C1 9HnBrCIN (M= 368.654)

ber.: Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCI) Rr Wert: 0.78 (Kieselgel, PE/DCM 1 :1).

8b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-phenylethinyl)-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin (600 mg, 1.63 mmol). Ausbeute: 500 mg (73.9 % d. Theorie) C19H1 1CIIN (M= 415.655)

ber.: Molpeak (M)+: 416/418 (Cl) gef.: Molpeak (M)+: 416/418 (Cl) Retentionszeit HPLC: 7.76 min (Methode B).

8c (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-2- methyl-prop-2-en-1-ol Zu einer Lösung von 500 mg (1.20 mmol) 5-(4-Chlor-phenyi)-2-(4-iod-phenylethinyl)-pyridin in 2.0 mL DMF in einer Argonatmosphäre werden nacheinander 195 mg (2.70 mmol) 2-Methyl- 2-propen-1-ol, 200 mg (1.20 mmol) Silberacetat, 13 mg (0.06 mmol) Palladium(ll)acetat und 31 mg (0.12 mmol) Triphenylphosphan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei 750C geschüttelt. Weitere 89 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-2-propen-1-ol werden hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Tage bei 75°C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird mit 70 mL DCM und 30 mL Wasser verdünnt. Nach Filtration wird die organische Phase über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE nach PE/EtOAc 7:3). Ausbeute: 60 mg (13.9 % d. Theorie) C23H20CINO (M= 359.85)

ber.: Molpeak (M+H)+: 360/362 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 360/362 (Cl) Retentionszeit HPLC: 6.30 min (Methode B).

8d (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-3-(4-methyl-piperidin- 1-yl)-propenyl]- phenylethinyl}-pyridin Zu einer Lösung von 60.0 mg (0.17 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-2-methyl-prop-2-en-1-ol in 5.0 mL DCM werden 15.0 μL (0.19 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 30 μL (0.22 mmol) Triethylamin gegeben. Die Reaktion wird 4 h bei RT gerührt und weitere 15.0 μL (0.19 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 30 μL (0.22 mmol) Triethylamin werden zugegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei RT gerührt und dann werden 0.50 mL (4.23 mmol) 4-Methylpiperidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt und dann mit 30 ml_ DCM verdünnt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgei (DCM nach DCM/MeOH/NHs 9:1:0.1). Ausbeute: 10 mg (13.6 % d. Theorie) C29H29CIN2 (M= 440.988) ber.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (Ql) gef.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (Cl) RrWert: 0.15 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5).

Beispiel 8.1 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -2-methyl-allyl)-4-methyl-piperidin-4- ol

8.1a 2-[4-((E)-3-Chlor-2-methyl-propenyl)-phenylethinyl]-5-(4-chl or-phenyl)-pyridin Zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 1.10 g (3.06 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-2-methyl-prop-2-en-1-ol (Beispiel 8c) in 100 mL DCM werden 0.27 mL (3.36 mmol) Pyridin gegeben und dann langsam 0.25 mL (3.36 mmol) SOCI2 zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf RT gebracht und 1 h nachgerührt. Man versetzt mit Eiswasser, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mehrmals mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient PE zu PE/DCM 1 :4) gereinigt. Ausbeute: 160 mg (14% d. Theorie) C23H17CI2N (M= 378.293) ber.: Molpeak (M+H)+: 378/380/382 (2 Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 378/380/382 (2 Cl) Retentionszeit HPLC: 7.9 min (Methode F).

8.1b 1 -((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- 2-methyl-allyl)-4-methyl- piperidin-4-ol Zu einer Lösung von 40 mg (0.11 mmol) 2-[4-((E)-3-Chlor-2-methyl-propenyl)-phenylethinyl]- 5-(4-chlor-phenyl)-pyridin in 1 mL DMF werden 22 mg (0.19 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei 600C gerührt. Die Reaktionslösung wird ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 20 mg (39% d. Theorie) C29H29CIN2O (M= 457.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) Retentionszeit HPLC: 7.4 min (Methode A).

Analog werden folgende Beispiele ausgehend von jeweils 40 mg 2-[4-((E)-3-Chlor-2-methyl- propenyl)-phenylethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin hergestellt:

Beispiel 8.4 5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[(E)-2-methyl-3-(4-rf}iS)thy l-piperidin-1-yl)-propenyl]- phenylethinyl}-pyridin

8.4a (E)-3-(4-lod-phenyl)-2-methyl-prop-2-en-1 -ol Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift Il aus 1.0 g (4.40 mmol) (E)-3-(4-Brom- phenyl)-2-methyl-prop-2-en-1-o! Ausbeute: 1.1 g (91% d. Theorie) C10H11IO (M= 274.098) ber.: Molpeak (M)+: 274 gef.: Molpeak (M)+: 274 Retentionszeit HPLC: 5.5 min (Methode B).

8.4b 1 -((E)-3-Chlor-2-methyl-propenyl)-4-iod-benzol Hergestellt analog Beispiel 7.12d aus 1.10 g (4.01 mmol) (E)-3-(4-lod-phenyl)-2-methyl-prop- 2-en-1-ol und 0.35 ml_ (4.82 mmol) SOCI2, wobei zur Vervollständigung der Reaktion die Lösung über Nacht bei RT gerührt wird. Ausbeute: 1.1 g (94% d. Theorie) C10H10CII (M= 292.544) ber.: Molpeak (M)+: 292/294 (Cl) gef.: Molpeak (M)+: 292/294 (Cl)

8.4c 1 -[(E)-3-(4-lod-phenyl)-2-methyl-allyl]-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 550 mg (1.88 mmol) 1-((E)-3-Chlor-2-methyl-propenyl)-4-iod-benzol in 5 mL DMF werden 0.89 mL (7.52 mmol) 4-Methyl-piperidin gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Zur Reaktionslösung wird Wasser gegeben, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient PE zu PE/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 140 mg (21% d. Theorie) C16H22IN (M= 355.257) ber.: Molpeak (M+H)+: 356 gef.: Molpeak (M+H)+: 356 Retentionszeit HPLC: 5.8 min (Methode A).

8.4d 5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[(E)-2-methyl-3-(4-methyl-pi peridin-1-yl)-propenyl]- phenylethinyl}-pyridin iC°- Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 70 mg (0.20 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyi)-2-methyi-aliyl]-4-methyl-piperidin und 46 mg (0.20 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-3-fluor-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 4 mg (4% d. Theorie) C29H28ClFN2 (M= 458.997) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) Retentionszeit HPLC: 6.2 min (Methode D). Beispiel 8.5 5-(4-Methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[(E)-2-methyl-3-(4-methyl- piperidin-1-yl)-propenyl]- phenylethinyl}-pyridin

Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 70 mg (0.20 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-2-methyl-allyl]-4-methy!-piperidin und 39 mg (0.20 mmol) 2-Ethinyl-5-(4-methyl- cyclohex-1-enyl)-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 5 mg (6% d. Theorie) C30H36N2 (M= 424.620) ber.: Molpeak (M+H)+: 425 gef.: Moipeak (M+H)+: 425 Retentionszeit HPLC: 6.1 min (Methode D).

Beispiel 8.6 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl] -phenyl}-2-methyl-allyI)-4-methyI- piperidin-4-ol

8.6a 1 -[(E)-3-(4-lo%phenyl)-2-methyl-allyl]-4-methyl-piperidin-4-o l Zu einer Lösung von 550 mg (1.88 mmol) 1-((E)-3-Chlor-2-methyl-propenyl)-4-iod-benzol und 0.79 mL (5.64 mmol) Triethylamin in 5 mL DMF werden 433 mg (3.76 mmol) 4-Methyi- piperidin-4-ol gegeben und das Reaktiongemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit EtOAc, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser- und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient EtOAc zu EtOAc/MeOH 9:1) gereinigt. Ausbeute: 170 mg (24% d. Theorie) C16H22INO (M= 371.256) ber.:Molpeak(M+H)+:372 gef.: Molpeak(M+H)+: 372

8.6b 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl] -phenyl}-2-methyl-allyl)-4- methyl-piperidin-4-ol Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 85 mg (0.23 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-2-methyl-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol und 53 mg (0.23 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-3-fluor-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 25 mg (23% d. Theorie) C29H28CIFN2O (M= 474.997) ber.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.8 min (Methode D).

Beispiel 8.7 4-Methyl-1 -((E)-2-methyl-3-{4-[5-(4-methyl-cyclohex-1 -enyl)-pyridin-2-ylethinyi]-phenyl}-allyl)- piperidin-4-ol

Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 85 mg (0.23 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-2-methyl-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol und 45 mg (0.23 mmol) 2-Ethinyl-5-(4-methyl- cyclohex-1-enyl)-pyridin (mit Pd(dppf)Cl2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 7 mg (7% d. Theorie) C30H36N2O (M= 440.620) ber.: Molpeak (M+H)+: 441 gef.: Molpeak (M+H)+: 441 Retentionszeit HPLC: 5.7 min (Methode D).

Beispiel 9 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl )-propoxy]-phenylethinyl}pyridin 9a 2-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propionsäure-ethyleste r Eine Lösung von 3.72 ml_ (25.0 mmol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-ethylester in 40 mL 4- Methylpiperidin wird über Nacht bei 7O0C gerührt und dann das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in EtOAc und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 3.00 g (56.3 % d. Theorie) C12H23NO2 (M= 213.317)

ber.: Molpeak (M+H)+: 214 gef.i Molpeak/GC-MS (M+H)+: 214 Retentionszeit HPLC: 3.87 min (Methode A).

9b 2-Methyl-2-(4-methyi-piperidin-1 -yl)-propan-1-ol Zu einer Lösung von 3.00 g (9.14 mmol) 2-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propionsäure- ethylester in 20 mL THF wird bei RT 9.20 mL (9.20 mmol) einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid- Lösung in THF zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf 500C erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Abkühlung wird mit Eiswasser verdünnt und die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.02 g (71.0 % d. Theorie; Gehalt 55%) C10H2I NO (M= 171.280)

ber.: Molpeak (M+H)+ : 172 gef.: Molpeak (M+H)+: 172 Retentionszeit HPLC: 1.88 min (Methode A).

9c 1-[2-(4-lod-phenoxy)-1 ,1-dimethyl-ethyl]-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 1.00 g (3.21 mmol; 55% Gehalt) 2-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- propan-1-ol in 20 mL DCM werden 700 mg (3.18 mmol) 4-lodphenol und 1.25 g (4.77 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Unter Kühlung wird langsam 1.00 mL (4.79 mmol) DIAD zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt. Wasser wird zugegeben, die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc). Ausbeute: 1.85 g (84.9 % d. Theorie; Gehalt 55%) C16H24INO (M= 373.272) ber.: Molpeak (M)+: 373 gef.: Molpeak (M)+: 373 Retentionszeit HPLC: 6.09 min (Methode A).

9d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl )-propoxy]- phenylethinyljpyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-[2-(4-lod-phenoxy)-1 ,1-dimethyl- ethyl]-4-methyl~piperidin (200 mg, 0.54 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (110 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 25 mg (10.1% d. Theorie) C29H3-1 CIN2O (M= 459.022)

ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.7 min (Methode A).

Beispiel 10 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-cyclopropylmethox y)-phenylethinyl]-pyridin

10a 1 -(4-lod-phenoxymethyl)-cyclopropylamin Zu einer Lösung von 13.8 g (65.1 mmol) (4-lod-phenoxy)-acetonitril in 250 mL Diethylether werden unter Eis-/Isopropanolkühlung 22.1 mL (72.7 mmol) Titan(IV)-isopropylat zugetropft. Dann werden 43.4 mL (130 mmol) einer 3 M Ethylmagnesiumbromid-Lösung in Diethylether bei O0C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt. Anschließend werden 16.5 mL (130 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex schnell hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt und dann werden unter Eiskühlung 200 mL einer 1 M Natronlauge-Lösung zugegeben. Nach einer Stunde wird die wässrige Phase mit 300 mL Diethylβther extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. auf 400 mL reduziert. Die organische Phase wird mit 180 ml_ gesättigter Na2SO3-Lösung gewaschen und zweimal mit je 400 mL 0.05 M Salzsäure-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 30%iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit 400 mL DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 7.67 g (48.7 % d. Theorie) C10H12BrNO (M= 242.112)

ber.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br) Retentionszeit HPLC: 4.96 min (Methode A).

10b 1 -[1 -(4-Brom-phenoxymethyl)-cyclopropyl]-pyrrolidin Zu einer Lösung von 1.00 g (4.13 mmol) 1-(4-lod-phenoxymethyl)-cyclopropylamin in 50 mL DMF werden 0.50 mL 1,4-Dibrombutan und 1.14 g (8.26 mmol) K2CO3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 800C gerührt, Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 100 mL Wasser und 200 mL EtOAc versetzt. Die organische Phase wird - abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.33 g (108.6 % d. Theorie) C14H18BrNO (M= 296.203)

ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) Retentionszeit HPLC: 6.03 min (Methode A).

10c 1-[1-(4-lod-phenoxymethyl)-cyclopropyl]-pyrrolidin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus 1-[1-(4-Brom-phenoxymethy!)- cyclopropyl]-pyrrolidin (1.22 g, 4.12 mmol). Ausbeute: 473 mg (33.5 % d. Theorie) C14H18INO (M= 343.209)

ber.: Molpeak (M+H)+: 344 gef.: Molpeak (M+H)+: 344 Retentionszeit HPLC: 6.17 min (Methode A).

10d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1 -pyrrolidin-1 -yl-cyclopropylmethoxy)-phenylethinyl]-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-[1-(4-lod-phenoxymethyl)- cyclopropylj-pyrrolidin (100 mg, 0.29 mmol) und 5-(4-Chior-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (78 mg, 0.36 mmol). Ausbeute: 15 mg (12.0 % d. Theorie) C27H25CIN2O (M= 428.953)

ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl) Retentionszeit HPLC: 8.28 min (Methode A).

Beispiel 11.1 (R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-pro poxy]-phenylethinyl}-pyridin

11.1a (R)-2-[2-(4-Iod-phenoxy)-1 -methyl-ethyl]-isoindol-1 ,3-dion Zu einer Lösung von 8.80 g (30.0 mmol) 4-lodphenol und 10.5 g (40.0 mmol) Triphenylphosphin in 180 mL THF in einer Stickstoffatmosphäre werden 5.40 g (26.3 mmol) (R)-2-(2-Hydroxy-1-rnethyi-ethy!)-isoindol-1 ,3-dion in 40 mL THF zugegeben. Die Reaktionslösung wird auf 00C abgekühlt und 7.93 mL (40.0 mmol) DIAD in 20 mL THF werden zugegeben, das Eisbad entfernt und über Nacht bei RT gerührt. Nochmals 10.5 g (40.0 mmol) Triphenylphosphin und 6.0 mL (30.3 mmol) DIAD werden zugegeben und weitere 4 h gerührt. Das Lösungsmitte) wird i.vac. entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit halbgesättigter Na2CO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit TBME und DIPE versetzt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE/EtOAc 9:1 nach PE/EtOAc 6:4). Der Rückstand wird in EtOAc aufgenommen, zweimal mit 1 M Natronlauge gewaschen, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 6.60 g (61.6 % d. Theorie) C-J7H-J4INO3 (M= 407.202)

ber.: Molpeak (M+H)+: 408 gef.: Molpeak (M+H)+: 408 Retentionszeit HPLC: 6.41 min (Methode B). 11.1b (R)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy }-1 -methyl-ethyl)-isoindol- 1 ,3-dion Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (R)-2-[2-(4-lod-phenoxy)-1-methyl- ethyl]-isoindol-1 ,3-dion (1.00 g, 2.46 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (643 mg, 2.80 mmol). Ausbeute: 700 mg (57.8 % d. Theorie) C30H2I CIN2O3 (M= 492.952)

ber.: Molpeak (M+H)+: 493/495 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 493/495 (Cl) Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).

11.1c (R)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1 -methyl-ethylamin Zu einer Lösung von 700 mg (1.42 mmol) (R)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-1-methyl-ethyl)-isoindol-1 ,3-dion in 3.0 mL Toluol werden 3.0 ml_ Methylamin (40% in Wasser) gegeben und die Reaktionslösung über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 80 mL DCM versetzt, dreimal mit Wasser extrahiert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit TBME verrührt und nach Filtration an der Luft getrocknet. Das Succinimid ist nur partiell geöffnet worden. Daher wird der Rückstand mit 5.0 mL 40% Methylamin und 5.0 mL Toluol versetzt und in einem geschlossenen Gefäß 3 Tage bei 6O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 120 mL DCM verdünnt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit TBME und EtOAc verrührt und nach Filtration an der Luft getrocknet. Ausbeute: 250 mg (48.5 % d. Theorie) C22H 19CfN2O (M= 362.852)

ber.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (Cl) RrWert: 0.08 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).

11.1d (R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-pro poxy]-phenylethinyl}- pyridin Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.22 mmol) (R)-2-{4-[5~(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-1-methyl-ethylamin in 2.00 mL DMF werden 61.0 mg (0.25 mmol) 1 ,5-Dibrom-3- methylpentan und 75.0 mg (0.54 mmol) K2CO3 gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 500C geschüttelt. Nach Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der mit etwas Wasser versetzt wird. Nach Filtration wird mit Wasser und i-Propanol gewaschen. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1). Ausbeute: 24 mg (25.0 % d. Theorie) C2S^gCIN2O (M= 444.995)

ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) RrWert: 0.12 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5).

Beispiel 11.2 und 11.3 11.2: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- 1-methyl-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin

11.3: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- 1-methyl-ethyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin

11.2 und 11.3 Eine Lösung von 190 mg (0.52 mmol) (R)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-1-methyl-ethyiamin und 0.06 mL (0.80 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 75 mL THF wird 1 h bei RT gerührt und dann werden 339 mg (1.60 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.01 mL (0.25 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt. Ein Teil des Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 50 mL EtOAc und 30 mL gesättigter NaHCO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit TBME und DIPE verrieben und nach Filtration an der Luft getrocknet. 11.2: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- 1 -methyl-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 27 mg (12.4 % d. Theorie) C26H25CIN2O (M= 416.942)

ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) RrWert: 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1). 11.3: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- 1 -methyl-ethyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin: Ausbeute: 58 mg (23.5 % d. Theorie) C30H31 CIN2O (M= 471.033)

ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) RrWert: 0.87 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).

Beispiel 12.1 (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin

12.1a (S)-2-[2-(4-lod-phenoxy)-1 -methyl-ethyl]-isoindol-1 ,3-dion Analog 11.1a werden aus 6.30 g (30.7 mmol) (S)-2-(2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-isoindol-1 ,3- dion, 7.04 g (32.0 mmol) 4-lodphenol, 23.6 g (90.0 mmol) Triphenylphosphin und 17.8 mL (90.0 mmol) DIAD das Produkt erhalten. Ausbeute: 2.50 g (20.0 % d. Theorie) C17H14INO3 (M= 407.202)

ber.: Molpeak (M+H)+: 408 gef.: Molpeak (M+H)+: 408 Retentionszeit HPLC: 6.41 min (Methode B).

12.1b (S)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy }-1 -methyl-ethyl)-isoindol- 1 ,3-dion Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (R)-2-[2-(4-lod-phenoxy)-1-methyl- ethyl]-isoindol-1 ,3-dion (2.50 g, 6.14 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (1.49 g, 6.50 mmol). Ausbeute: 1.30 g (43.0 % d. Theorie) C30H2ICIN2O3 (M= 492.952)

ber.: Molpeak (M+H)+: 493/495 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 493/495 (Cl) Retentionszeit HPLC: 7.18 min (Methode A).

12.1c (S)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1 -methyl-ethylamin Analog 11.1c werden aus 1.30 g (2.64 mmol) (S)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-isoindol-1,3-dion und 6 ml_ 40%-iger Methylamin-Lösung in Wasser das Produkt erhalten. Ausbeute: 650 mg (67.9 % d. Theorie) C22H19CIN2O (M= 362.852)

ber.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (Cl) Retentionszeit HPLC: 4.87 min (Methode B).

12.1d (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-pro poxy]-phenylethinyl}- pyridin Analog 11.1 d wird aus 100 mg (0.28 mmol) (S)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-1-methyl-ethylamin und 76 mg (0.31 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan das Produkt erhalten. Ausbeute: 20 mg (16.3 % d. Theorie) c28H29clN2° (M= 444.995)

ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) RrWert: 0.48 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

Beispiel 12.2 und 12.3 12.2: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- 1-methyl-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin

12.3: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- 1 -methyl-ethyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin

12.2 und 12.3 Eine Lösung von 290 mg (0.80 mmol) (S)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-1-methyl-ethylamin und 0.09 ml_ (1.20 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 75 mL THF wird 1 h bei RT gerührt. Dann werden 509 mg (2.40 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.02 mL (0.40 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt. Ein Teil des Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 50 mL EtOAc und, 30 mL gesättigter NaHCO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit TBME verrieben und nach Filtration an der Luft getrocknet. 12.2: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- 1 -methyl-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 56 mg (16.8 % d. Theorie) C26H25CIN2° (M= 416.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) RrWert: θ'48 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1 ). 12.3: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- 1 -methyl-ethyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 32 mg (9.0 % d. Theorie) C30H31 CIN2O (M= 471.033)

ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) RrWert: 0.82 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

Beispiel 13 (R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin- 1-yl)-butoxy]-phenylethinyl}- pyridin 13a (R)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butan-1-ol Zu einer Lösung von 0.50 g (4.85 mmol) R-(-)-2-Amino-3-methyl-1-butanol in 10 mL DMF werden 1.32 g (5.40 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan und 1.55 g (11.2 mmol) K2CO3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird mit 50 mL EtOAc verdünnt und dreimal mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird über ein Kieselgelbett (DCM nach DCM/MeOH 8:2) filtriert. Ausbeute: 350 mg (39.0 % d. Theorie) C1 1 H2SNO (M= ISS1SOe)

ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186 Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).

13b (R)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-pi peridin Zu einer Lösung von 0.35 g (1.89 mmol) (R)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butan-1-ol in 3.0 mL Toluol werden 0.54 g (1.90 mmol) 4-Brom-iodphenol, 1.24 g (3.80 mmol) Cs2CO3, 68.0 mg (0.38 mmol) 1 ,10-Phenanthrolin und 36.0 mg (0.19 mmol) CuI gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 36 h bei 11O0C geschüttelt. Nach Abkühlen mit 40 mL EtOAc verdünnt und zweimal mit je 30 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH 9:1). Ausbeute: 100 mg (16.0 % d. Theorie) c17H26BrNO (M= 340.298) ber.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br Retentionszeit HPLC: 4.93 min (Methode B).

13c (R)-1-[1-(4-lod-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-pip eridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus (R)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2- methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (0.10 g, 0.29 mmol). Ausbeute: 60 mg (53.0 % d. Theorie) C17H26lNO (M= 387.299)

ber.: Molpeak (M+H)+: 388 gef.: Molpeak (M+H)+: 388 Retentionszeit HPLC: 7.54 min (Methode A).

13d (R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin- 1 -yl)-butoxy]- phenylethinyl}-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (R)-1-[1-(4-lod-phenoxymethyl)-2- methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (60.0 mg, 0.16 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl- pyridin (35.6 mg, 0.16 mmol). Ausbeute: 4.5 mg (6.0 % d. Theorie, Gehalt: min. 50%) C30H33CIN2O (M= 473.049)

ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) Retentionszeit HPLC: 9.65 min (Methode A).

Beispiel 14 (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin- 1-yl)-butoxy]-phenylethinyl}-pyridin

14a (S)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butan-1-ol Analog 13a werden aus 1.00 g (9.69 mmol) S-(+)-2-Amino-3-methyl-1-butanol, 2.64 g (10.8 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan, 3.10 g (22.4 mmol) K2CO3 und 20 mL DMF das Produkt erhalten. Ausbeute: 2.20 g (98.0 % d. Theorie, 80%) C1 1H23NO (M= ISS-SOe)

ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gel: Molpeak (M+H)+: 186 RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).

14b (S)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2-methyi-propyl]-4-methyl-pi peridin Analog 13b werden aus 1.1 g (4.75 mmol, 80%) (S)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- butan-1-ol, 1.34 g (4.75 mmol) 4-Brom-iodphenol, 3.10 g (9.50 mmol) Cs2CO3, 0.17 g (0.95 mmol) 1 ,10-Phenanthrolin, 0.09 g (0.48 mmol) CuI und 10 mL Toluol das Produkt erhalten. Ausbeute: 0.15 g (9.0 % d. Theorie) Ci7H26BrNO (M= 340.298)

ber.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) Retentionszeit HPLC: 7.4 min (Methode A).

14c (S)-1 -[1 -(4-lod-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus (S)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2- methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (0.15 g, 0.44 mmol). Ausbeute: 0.10 g (59.0 % d. Theorie) C17H26lNO (M= 387.299)

ber.: Molpeak (M+H)+: 388 gef.: Molpeak (M+H)+: 388 Retentionszeit HPLC: 4.96 min (Methode D).

14d (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin- 1-yl)-butoxy]- phenylethinyl}-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (S)-1-[1-(4-lod-phenoxymethyl)-2- methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (100 mg, 0.26 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl- pyridin (61.0 mg, 0.28 mmol). Ausbeute: 20.0 mg (13.0 % d. Theorie, 80%) C30H33CIN2O (M= 473.049)

ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) Retentionszeit HPLC: 6.1 min (Methode D).

Beispiel 15.1 (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl }-1-methyl-but-2-enylamin

15.1a [(E)-(R)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäu re-ferf-butylester Zu einer Suspension von 14.6 g (27.7 mmol) [1-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-triphenyl- phosphoniumbromid in 250 mL Diethylether wird bei RT unter leichter Wasserkühlung innerhalb von 20 min 27.7 mL (27.7 mmol, 1 M in n-Hexan) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid- Lösung getropft. Es wird 4 h gerührt und auf 00C gekühlt. Eine Lösung von 4.80 g (27.7 mmol) ((R)-I -Methyl-2-oxo-ethyl)-carbaminsäure-terf-butylester in 50 mL Diethylether wird zugetropft. Es. wird weitere 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird über eine Schwerkraftkieselgelsäule (Cyclohexan/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 1.90 g (20.1 % d. Theorie) C16H22BrNO2 (M= 340.255)

ber.: Molpeak (IvHH)+: 340/342 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1).

15.1b [(E)-(R)-3-(4-lod-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäur e-tert-butylester Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus [(E)-(R)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl- but-2-enyl]-carbaminsäure-ferf-butylester (1.90 g, 5.58 mmol). Ausbeute: 1.87 g (86.7 % d. Theorie) C16H22INO2 (M= 387.256)

ber.: Molpeak (M+H)+: 388 gef.: Molpeak (M+H)+: 388 Retentionszeit HPLC: 6.71 min (Methode B).

15.1c ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny l}-1 -methyl-but-2-enyl)- carbaminsäure-terf-butylester Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus [(E)-(R)-3-(4-lod-phenyl)-1-methyl- but-2-enyl]-carbaminsäure-fert-butylester (1.87 g, 4.84 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin (1.35 g, 5.80 mmol). Ausbeute: 1.36 g (59.4 % d. Theorie) C29H29clN2°2 (M= 473.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) RrWert: 0.09 (Kieselgel, 366 nm, DCM).

15.1d (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl }-1-methyl-but-2-enylamin Zu einer Lösung von 1.36 g (2.87 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-carbaminsäure-ferf-butylester in 70 mL DCM werden 6.59 mL Trifluoressigsäure gegeben und 15 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 15% Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1). Ausbeute: 610 mg (57 % d. Theorie) C24H21 CIN2 (M= 372.890)

ber.: Molpeak (M+H)+: 373/375 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 373/375 (Cl) RrWert: 0.25 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

Beispiel 15.2 (E)-(R-)5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[1-methyl-3-(4-methyl-piperi din-1-yl)-but-1-enyl]- phenylethinyl}-pyridin

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin in 1.7 mL DMF werden 58.3 mg (0.38 mmol) 1 ,5- Dibrom-3-methylpentan und 0.13 mL (0.75 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 8O0C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 20 mL DCM aufgenommen und mit 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 99:1:0.1). Der Rückstand wird mit DIPE verrührt. Ausbeute: 24.4 mg (29 % d. Theorie) C30H3-) CIN2 (M= 455.033)

ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl) RrWert: 0.20 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).

Beispiel 15.3 und 15.4 15.3: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny l}-1 -methyl-but-2-enyl)- cyclopropylmethyl-amin 15.4 : ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny l}-1-methyl-but-2-enyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin

15.3 und 15.4 Eine Lösung von 325 mg (0.87 mmol) (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin und 0.07 ml_ (0.87 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 25 ml_ THF wird 1h bei RT gerührt. Dann werden 739 mg (3.49 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.20 mL (3.49 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 50 mL EtOAc und 30 mL halbgesättigter K2CO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1 ). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit DIPE verrieben und nach Filtration an der Luft getrocknet. 15.3: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny l}-1-methyl-but-2- enyl)-cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 190 mg (51 % d. Theorie) C28H27CIN2 (M= 426.980) ber.: Molpeak (IvRH)+: 427/429 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (Cl) Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1). 15.4: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny l}-1 -methyl-but-2- enyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 11.6 mg (3 % d. Theorie) C32H33CIN2 (M= 481.071)

ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) RrWert: 0.83 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1).

Beispiel 15.5 ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-pheny l}-1-methyl-but-2-enyl)- cyclopropylmethyl-propyl-amin

Zu einer Lösung von 75.0 mg (0.18 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-am in in 1.5 mL DMF werden 0.06 ml_ (0.70 mmol) 1-Brompropan und 0.13 mL (0.74 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 22 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über eine präparative HPLC-MS gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden i.vac. eingeengt und mit 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung und 20 mL DCM versetzt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Verrühren mit DIPE. Ausbeute: 10.0 mg (12 % d. Theorie) C31 H33CIN2 (M= 469.060)

ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl) Retentionszeit HPLC: 9.15 min (Methode A).

Beispie) 15.6 (E)-(R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-methyl-3-pyrrolidin-1-yl- but-1-enyl)-phenylethinyl]-pyridin

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin in 1.7 ml_ DMF werden 0.09 ml_ (0.75 mmol) 1 ,4- Dibrombutan und 0.13 mL (0.75 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 600C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung und 30 mL EtOAc versetzt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und mit PE verrührt. Ausbeute: 11.7 mg (15 % d. Theorie) C28H27CIN2 (M= 426.980)

ber.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (Cl) RrWert: 0.32 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

Beispiel 16.1 (E)-(S )-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-me thyl-but-2-enylamin

16.1a [(E)-(S)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäu re-ifert-butylester Zu einer Suspension von 28.4 g (54.0 mmol) [1-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-triphenyl- phosphoniumbromid in 500 mL Diethylether wird unter Eiskühlung 54.0 mL (54.0 mmol, 1 M in THF) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid-Lösung langsam getropft. Es werden weitere 3 h gerührt. Eine Lösung von 9.49 g (54.8 mmol) ((S)-I -Methyl-2-oxo-ethyl)-carbaminsäure-fe/f- butylester in 100 mL Diethylether wird zugetropft. Es wird weitere 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird über eine Schwerkraftkieselgelsäule (Cyclohexan/EtOAc 4:2) gereinigt. Ausbeute: 1.29 g (6.9 % d. Theorie) C1 6H22BrNO2 (M= 340.255)

ber.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) Retentionszeit HPLC: 10.71 min (Methode A).

16.1 b [(E)-(S)-3-(4-lod-pheny!)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäur e-fert-butylester Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus [(E)-(S)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl- but-2-enyl]-carbaminsäure-ferf-butylester (0.77 g, 2.26 mmol). Ausbeute: 0.75 g (85.8 % d. Theorie) C-] 6H22lNO2 (M= 387.256) Retentionszeit HPLC: 6.82 min (Methode B).

16.1c ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny l}-1 -methyl-but-2-enyl)- carbaminsäure-fe/f-butylester Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus [(E)-(S)-3-(4-lod-phenyl)-1-methyl- but-2-enyl]-carbaminsäure-fe/f-butylester (1.28 g, 3.30 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin (0.84 g, 3.63 mmol). Ausbeute: 0.43 g (27.6 % d. Theorie) C2SH22CINO (M= 473.006)

ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) RrWert: 0.07 (Kieselgel, 366 nm, DCM).

16.1d (E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl }-1-methyl-but-2-enylamin Zu einer Lösung von 0.43 g (0.91 mmol) ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-carbaminsäure-ferf-butylester in 25 mL DCM werden 1.98 mL (25.9 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Es wird 17 h bei RT gerührt und anschließend mit 15% Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1 nach DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1). Ausbeute: 520 mg (53.6 % d. Theorie) C24H21CIN2 (M= 372.890)

ber.: Molpeak (M+H)+: 373/375 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 373/375 (Cl) RrWert: 0.31 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

Beispiel 16.2 (E)-(S-)5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[1-methyl-3-(4-methyl-piperi din-1-yl)-but-1-enyl]- phenylethinyl}-pyridin Zu einer Lösung von 50.0 mg (0.13 mmol) (E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin in 1.4 mL DMF werden 37.0 mg (0.27 mmol) K2CO3 und 24.8 mg (0.16 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan gegeben und 21 h 'bei 700C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 20 mL EtOAc aufgenommen und mit 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCIWMeOH/NH3 98:2:0.2). Der Rückstand wird mit DIPE verrührt. Ausbeute: 17.2 mg (28 % d. Theorie) C30H3ICIN2 (M= 455.033)

ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl) RrWert: 0.82 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH39:1 :0.1 ).

Beispiel 16.3 und 16.4 16.3: ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny l}-1 -methyl-but-2-enyl)- cyclopropylmethyl-amin

16.4 : ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny l}-1-methyl-but-2-enyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin 16.3 und 16.4 Eine Lösung von 180 mg (0.48 mmol) (E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin und 0.04 ml_ (0.48 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 15 mL THF wird 1 h bei RT gerührt. Dann werden 409 mg (1.93 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.11 mL (1.93 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 40 mL EtOAc und 20 mL halbgesättigter K2CO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1 ). 16.3: ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny l}-1 -methyl-but-2- eηyl)-cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 100 mg (49 % d. Theorie) C28H27CIN2 (M= 426.980)

ber.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (Cl) Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1). 16.4: ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny l}-1 -methyl-but-2- enyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 20.3 mg (9 % d. Theorie) C32H33CIN2 (M= 481.071 )

ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).

Beispiel 16.5 ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-pheny l}-1-methyl-but-2-enyl)- cyclopropylmethyl-propyl-amin Zu einer Lösung von 45.0 mg (0.11 mmol) ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-am in in 1.0 mL DMF werden 0.08 mL (0.84 mmol) 1-Brompropan und 0.14 m.L (0.84 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 50 h bei 60°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung und 20 mL EtOAc versetzt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/EtOAc 1 :2). Ausbeute: 8.1 mg (16 % d. Theorie) C31H33CIN2 (M= 469.060)

ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl) Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, 366 nm, Cyclohexan/EtOAc 1 :2).

Beispiel 17.1 1 -{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenox ymethyl}-cyclopropylamin

17.1a (4-)od-2-methyl-phenoxy)-acetonitril Zu einer Lösung von 13.0 g (53.9 mmol) 4-lod-2-methylphenol in 80.0 mL DMF werden 7.447 g (53.9 mmol) K2CO3 gegeben. Anschließend werden 3.70 mL (53.9 mmol) Bromacetonitrü, gelöst in 20.0 mL DMF, langsam zugetropft. Es wird 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 400 mL EtOAc und 200 mL Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit 100 mL gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 15.3 g (104 % d. Theorie) C9H8INO (M= 273.070) ber.: Molpeak (M+H)+: 273 gef.: Molpeak (M+H)+: 273 RrWert: 0.62 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 2:1).

17.1 b 1 -(4-lod-2-methyl-phenoxymethyl)-cyclopropylamin 14.0 g (51.3 mmol) (4-lod-2-methyl-phenoxy)-acetonitril werden in 210 ml_ Diethylether gelöst und mittels Eis-/Isopropanolbad gekühlt. Anschließend werden 17.1 mL (56.4 mmol) Titan- (IV)-isopropoxid vorsichtig zugetropft. Dann werden 34.2 mL (102.5 mmol, 3 M in Diethylether) zugetropft und 30 min nachgerührt. 13.0 mL (102.5 mmol) Bortrifluorid- Diethylether-Komplex werden schnell bei 1O0C zupipettiert. Nach weiteren 2 h wird tropfenweise unter weiterer Kühlung mit 150 mL 1 M Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Die Phasen des Filtrats werden getrennt. Die organische Phase wird mit 150 mL gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch eine Schwerkraftkieselgelsäule (Cyclohexan/EtOAc 4:1 nach Cyclohexan/EtOAc 2:1). Ausbeute: 9.06 g (58.3 % d. Theorie) C1 1 H14INO (M= SOS-ISQ)

ber.: Molpeak (M+H)+: 304 gef.: Molpeak (M+H)+: 304 RrWert: 0.07 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 2:1 ).

17.1c 1 -{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenox ymethyl}- cyclopropylamin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-(4-lod-2-methyl-phenoxymethyl)- cyclopropylamin (2.00 g, 6.60 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (1.53 g, 6.60 mmol). Ausbeute: 1.73 g (67 % d. Theorie) C24H2I CIN2O (M= 388.889)

ber.: Molpeak (M+H)+: 389/391 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 389/391 (Cl) RrWert: 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

Beispiel 17.2 und 17.3 17.2: (1 -{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenox ymethyl}-cyclopropyl)- cyclopropylmethyl-amin 17.3: (1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxymethyl}-cyclopropyl)- bis-cyclopropylmethyl-amin

17.2 und 17.3 Eine Lösung von 1.00 g (2.57 mmol) 1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl- phenoxymethyl}-cyclopropylamin und 0.19 mL (2.57 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 75 mL THF wird 1 h bei RT gerührt. Dann werden 2.18 g (10.3 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.59 mL (10.3 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 100 mL EtOAc und 50 mL halbgesättigter K2CO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit TBME verrieben. 17.2: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny l}-1 -methyl-but-2- enyl)-cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 505 mg (44 % d. Theorie) C28H27CIN2° (M= 442.980) ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2). 17.3: (1 -{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenox ymethyl}- cyclopropyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 57.7 mg (5 % d. Theorie) C32H33CIN2O (M= 497.070)

ber.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (Cl) Retentionszeit HPLC: 10.15 min (Methode A). Beispiel 17.4 (1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxymethyl}-cycloprapyl)- cyclopentyl-cyclopropylmethyl-amin

Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.18 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-am in in 8.0 ml_ THF werden bei RT 0.07 mL (0.72 mmol) Cyclopentanon gegeben. Nach 15 min werden 162 mg (0.72 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.04 mL (0.72 mmol) Eisessig zugegeben. Nach 3 h (keine vollständige Lösung) werden 6 mL DCM zugegeben. Nach weiteren 26 h werden 6 mL MeOH, 0.07 mL (0.72 mmol) Cyclopentanon, 162 mg (0.72 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.04 mL (0.72 mmol) Eisessig zugegeben. Nach weiteren 20 h (Lösung, keine Umsetzung) werden 45.0 mg (0.72 mmol) NaBH3CN und 0.07 mL (0.72 mmol) Cyclopentanon zugegeben. Nach Rühren über das Wochenende wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/EtOAc 4:1 ). Ausbeute: 15.2 mg (16 % d. Theorie) C25H22CINO (M= 511.097)

ber.: Molpeak (M+H)+: 511/513 gef.: Molpeak (M+H)+: 511/513 RrWert: 0.63 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 2:1).

Beispiel 17.5 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[1-(4-methyl-piperidin-1-yl )-cyclopropylmethoxy]- phenylethinylj-pyridin

Zu einer Lösung von 100 mg (0.26 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-am in in 3.0 mL DMF werden 71.0 mg (0.51 mmol) K2CO3 und 47.8 mg (0.31 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan gegeben und 20 h bei 700C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml_ EtOAc und 10 mL halbgesättigter K2CO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch präparative HPLC-MS. Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und der Rückstand mit PE verrieben. Ausbeute: 3.2 mg (3 % d. Theorie) C30H3 -I CIN2O (M= 471.033)

ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) Retentionszeit HPLC: 9.60 min (Methode A).

Beispiel 17.6 (1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxymethyl}-cyclopropyl)- cyclopropylmethyl-propyl-amin

Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.18 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-am in in 1.7 mL DMF werden 0.07 mL (0.72 mmol) 1-Brompropan und 0.04 mL (0.72 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 4 h bei 700C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit 30 mL EtOAc und 10 mL halbgesättigter K2CO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch präparative HPLC-MS. Ausbeute: 17.8 mg (20 % d. Theorie) C3I H33CIN2O (M= 485.059)

ber.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (Cl) Retentionszeit HPLC: 6.60 min (Methode A).

Beispiel 17.7 (1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxymethyl}-cyclopropyl)- cyclopentyl-amin Zu einer Lösung 500 mg (1.29 mmol) 1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl- phenoxymethyl}-cyclopropylamin in 50 ml_ THF werden 0.46 mL (5.17 mmol) Cyclopentanon gegeben und 15 min bei RT gerührt. Dann erfolgt die Zugabe von 1.15 g (5.17 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.30 mL (5.17 mmol) AcOH. Die Reaktionslösung wird 48 h bei RT gerührt, dann mit 30 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert, mit 40 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 ) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden i.vac. eingeengt, der Rückstand mit Isopropanol verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 210 mg (58 % d. Theorie) C29H29CIN2° (M= 457.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 2:1 ).

Beispiel 18.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((S)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrroli din-1-yl)-phenylethinyl]-pyridin

Eine Suspension von 4.00 g (9.62 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-phenylethinyl)-pyridin (Beispiel 8b), 3.00 g (19.4 mmol) (S)-(+)-(2-Pyrrolidinyl-methyl)-pyrrolidin, 187 mg (0.96 mmol) CuI und 0.74 g (3.85 mmol) N,N-Diethyl-2-hydroxy-benzamid in 10 mL DMF wird mehrfach evakuiert und mit Argon beschickt. Anschließend werden 4.72 g (19.2 mmol) Kaliumphosphat Monohydrat zugegeben, evakuiert und mit Argon beschickt. Es wird über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit DCM verdünnt und dreimal mit 5% NH3-Lösung und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1). Ausbeute: 2.50 g (59.0 % d. Theorie) C28H28C'N3 (M= 441.995)

ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl) RrWert: 0.35 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).

Beispiel 18.2 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4~methyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inyl]-phenylethinyl}-pyridin

18.2a 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-Brom-iodbenzol (6.27 g, 21.5 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (5.00 g, 21.5 mmol) in Acetonitril. Ausbeute: 8.10 g (quant. Ausbeute) C19H11 BrCIN (M= 368.654)

ber.:Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+:368/370/372 (BrCI) RrWert: 0.73 (Kieselgel, DCM/PE 1 :1).

18.2b 2-(4-lod-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin (8.1O g1 22.0 mmol). Ausbeute: 6.80 g (74 % d. Theorie) C-19H11CIIN (M= 415.665)

ber.: Molpeak (M+H)+: 416/418 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 416/418 (Cl) Retentionszeit HPLC: 7.9 min (Methode B).

18.2c 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2 -in-1 -ol Eine Lösung von 0.70 g (1.68 mmol) 2-(4-lod-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin, 98.3 μL (1.68 mmol) Prop-2-in-1-ol, 0.49 mL (3.54 mmol) Triethylamin in 10 mL Acetonitril wird evakuiert und mit Argon beschickt. 15.1 mg (0.02 mmol) PdCI2(dppf) und 3.53 mg (0.02 mmol) CuI werden zugegeben und erneut evakuiert und mit Argon beschickt. Die Reaktion wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE/EtOAc 1 :1). Ausbeute: 430 mg (74 % d. Theorie) C22H-14CINO (M= 343.805)

ber.: Molpeak (IVH-H)+: 344/346 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 344/346 )CI) RrWert: 0.57 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1).

18.2d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-chlor-prop-1-inyl)-phenylethinyl] -pyhdin Zu einer Lösung von 150 mg (0.44 mmol) 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- prop-2-in-1-ol in 5 ml_ DCM wird bei -1O0C eine Lösung von 39.6 μL Thionylchlorid in 2 mL DCM gegeben. Die Reaktionslösung wird 30 min bei 00C und über Nacht bei RT gerührt. Es werden 5 mL gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 145 mg (92 % d. Theorie) C22H-13CI2N (M= 362.251 )

ber.: Molpeak (M+H)+: 362/364/366 (2Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 362/364/366 (2Cl) Retentionszeit HPLC: 7.49 min (Methode B).

18.2e 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inyl]-phenylethinyl}- pyridin Zu einer Lösung von 145 mg (0.40 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-chlor-prop-1-inyl)- phenylethinyl]-pyridin in 2 mL DMF werden 142 μL (1.20 mmol) 4-Methylpiperidin gegeben und über Nacht bei 700C gerührt. Nach Abkühlen fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Ausbeute: 46.0 mg (27.0 % d. Theorie) C28H25CIN2 (M= 424.964) ber.: Molpeak (M+H)+: 425/427 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 425/427 (Cl) Retentionszeit HPLC: 6.01 min (Methode A).

Beispiel 18.3 (S)-1l-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4 -methyl-[1 ,3']bipiperidinyl 18.3a (S)-1 -(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-ylamin Zu einer Lösung von 1.41 g (5.0 mmol) 4-Brom-iodbenzol in .10 ml_ Isopropanol werden 1.00 g (5.00 mmol) (S)-Piperidin-3-yl-carbaminsäure-terf-butylester, 97.2 mg (0.50 mmol) CuI, 2.12 g (10.0 mmol) Kaliumphosphat und 0.56 mL (10.0 mmol) Ethan-1 ,2-diol gegeben, mehrmals evakuiert und mit Argon beschickt. Es wird über Nacht bei 900C gerührt. Bei RT werden 100 mL 1/3-konzentrierte HCl zugegeben und 1 h gerührt. Anschließend wird zweimal mit TBME extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NH3-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird mit wenig Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 2 mL DCM gelöst und durch Säulenchromatographie (Hyperprep, Gradient: 10% B nach 90% B in 12 min, dann 5 min 90% B) gereinigt. Anschließend wird der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen, mit NaHCO3 neutralisiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 250 mg (20 % d. Theorie) C-i -i H15BrN2 (M= 255.200)

ber.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) Retentionszeit HPLC: 6.46 min (Methode B).

18.3b (S)-1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Zu einer Lösung von 250 mg (0.98 mmol) (S)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-ylamin in 10 mL DMF werden 286 mg (1.18 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan und 325 mg (2.35 mmol) K2CO3 gegeben und über Nacht bei 5O0C gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Hyperprep, Gradient: 10% B nach 90% B in 12 min, dann 5 min 90% B). Der Rückstand wird erneut in Wasser aufgenommen, mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt Ausbeute: 125 mg (38 % d. Theorie) C-I7H2SBrN2 (M= 337.298)

ber.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br) Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

18.3c (S)-1'-(4-lod-phenyl)-4-metriyl-[1 ,3I]bipipericiinyl Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus (S)-1'-(4-Brσm-phenyl)-4-methyl- [1 ,3'Jbipiperidiπyl (125 mg, 0.37 mmol). Ausbeute: 120 mg (84 % d. Theorie) C17H25IN2 (M= 384.298)

ber.: Molpeak (M+H)+: 385 gef.: Molpeak (M+H)+: 385 Retentionszeit HPLC: 6.7 min (Methode A).

18.3d (S)-1 '-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-meth yl-[1 ,3']bipiperidinyl Hergestellt nach der aligemeinen Arbeitsvorschrift I aus (S)-1'-(4-lod-phenyl)-4-methyl- [1 ,3']bipiperidinyl (120 mg, 0.31 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (66.8 mg, 0.31 mmol). Ausbeute: 10.0 mg (7.0 % d. Theorie) C30H32CIN3 (M= 470.048)

ber.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl) Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode A).

Beispiel 18.4 (R)-1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4 -methyl-[1 ,3']bipiperidinyl

18.4a [(R)-I -(4~Brom-phenyl)-piperidin-3-yl]-carbaminsäure-terf-butyles ter Zu einer Lösung von 2.83 g (10.0 mmol) 4-Brom-iodbenzoi in 20 mL Isopropanol werden 2.00 g (10.0 mmol) (R)-Piperidin-3-yl-carbaminsäure-fe/f-butylester, 194 mg (1.00 mmol) CuI, 4.25 g (20.0 mmol) Kaliumphosphat und 1.13 mL (20.0 mmol) Ethan-1 ,2-diol gegeben, mehrmals evakuiert und mit Argon beschickt. Es wird über Nacht bei 9O0C gerührt. Bei RT werden 100 mL 1/3-konzentrierte HCl zugegeben und 1 h gerührt. Anschließend wird zweimal mit TBME extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NH3-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird mit wenig Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 1.00 g (28 % d. Theorie) C16H23BrN2O2 (M= 355.270)

ber.: Molpeak (M+H)+: 355/357 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 355/357 (Br)

18.4b (R)-1 -(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-ylamin Zu einer Lösung von 1.00 g (2.82 mmol) [(R)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-yl]- carbaminsäure-ferf-butylester in 50 mL DCM werden 5.00 mL Trifluoressigsäure gegeben und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in DCM gelöst, unter Kühlung mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 750 mg (quant. Ausbeute) C1 1 H15BrN2 (M= 255.154)

ber.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).

18.4c (R)-r-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Zu einer Lösung von 725 mg (2.84 mmol) (R)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin~3-ylamin in 50 mL DMF werden 832 mg (3.41 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan und 943 mg (6.82 mmol) K2CO3 gegeben und über Nacht bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 mL EtOAc verdünnt und dreimal mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 125 mg (13% d. Theorie) C17H25BrN2 (M= 337.298)

ber.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br)

18.4d (R)-1'-(4-lod-phenyl)-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Il aus (R)-1 '-(4-Brom-phenyl)-4-methyl- [1,3']bipiperidinyl (125 mg, 0.37 mmol). Ausbeute: 110 mg (77 % d. Theorie) C17H25IN2 (M= 384.298)

ber.: Molpeak (M+H)+: 385 gef.: Molpeak (M+H)+: 385 Retentionszeit HPLC: 4.7 min (Methode B).

18.4e (R)-1 '-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheny!}-4-meth yl-[1 ,3']bipiperidinyl Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (R)-1 '-(4-lod-phenyl)-4-methyl- [1 ,3']bipiperidinyl (1 10 mg, 0.29 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (66.8 mg, 0.31 mmol). Ausbeute: 20.0 mg (15.0 % d. Theorie) C30H32CIN3 (M= 470.048)

ber.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).

Beispiel 19.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-fluor-4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl) -pyrrolidin-1-yl]-phenylethinyl}- pyridin

19.1 a 1-[1-(4-Brom-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-4-methyl-piper idin Unter Argonatmosphäre werden zu einer Suspension von 800 mg (2.66 mmol) 4-Brom-2- fluor-1-iod-benzol, 447 mg (3.0 mmol) 4-Methyl-1-pyrrolidin-3-yl-piperidin (Amin A2), 1.21 g (40.0 mmol) Cäsiumcarbonat und 49.7 mg (0.08 mmol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '- binaphthalin in 15 mL 1 ,4-Dioxan 17.9 mg (0.08 mmol) Palladium(ll)-acetat gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 500C gerührt. Man versetzt mit weiteren 49.7 mg (0.08 mmol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthalin und 17.9 mg (0.08 mmol) Palladium(ll)- acetat und erhitzt unter Rückfluss für 3 Tage. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und EtOAc versetzt, die Phasen getrennt, die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5) gereinigt. Ausbeute: 250 mg (28.0 % d. Theorie) C16H22BrFN2 (M= 341.262)

ber.: Molpeak (M+H)+: 341/343 • (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 341/343 (Br) Retentionszeit HPLC: 6.2 min (Methode A). 19.1 b 1-[1-(2-Fluor-4-iod-phenyI)-pyrrolidin-3-yl]-4-methyl-piperi din Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift Il aus 250 mg (0.73 mmol) 1-[1-(4-Brom- 2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-4-methyl-piperidin. Ausbeute: 135 mg (47% d. Theorie) C16H22FIN2 (M= 388.262) ber.: Molpeak (IVRH)+: 389 gel: Molpeak (M+H)+: 389 Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode A).

19.1c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-fluor-4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl) -pyrrolidin-1-yl]- phenylethinyl}-pyridin Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 135 mg (0.35 mmol) 1-[1-(2-Fluor-4-iod- phenyl)-pyrroIidin-3-yl]-4-methyl-pipehdin und 74 mg (0.35 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Triethylamin als Base und Acetonitril als Lösungsmittel). Ausbeute: 22 mg (13% d. Theorie) C29H29CIFN3 (M= 474.012) ber.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (Cl) Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode A).

Beispiel 20.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[(E)-1-methyl-3-(4-methyl-piperidin- 1-yl)-propenyl]-phenylethinyl}- pyridin

20.1a (E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2-ensäure Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 4.1 (14.1 mmol) 1-Brom-4-iod-benzol, 1.51 g (18.0. mmol) (E)-But-2-ensäure und 3.91 mL (28.1 mmol) Triethylamin in 40 mL Acetonitril 31.6 mg (0.14 mmol) Palladium(ll)-acetat und 171 mg (0.56 mmol) Tri-o-tolyl- phosphan gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 mL 1 M HCl zugetropft, mit EtOAc erschöpfend extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient PE/EtOAc 9:1 zu 7:3) gereinigt. Ausbeute: 700 mg (14% d. Theorie) C1QH9BrO2 (M= 241.081) ber.: Molpeak (M-H)-: 239/241 (Br) gef.: Molpeak (M-H)": 239/241 (Br) Retentionszeit HPLC: 5.7 min (Methode E).

20.1b (E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2-en-1-ol Zu einer Lösung von 700 mg (2.03 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2-ensäure in 10 mL trockenem THF werden 659 mg (4.07 mmol) CDI gegeben und das Reaktionsgemisch bis zum Ende der Gasentwicklung bei 700C gerührt. Man versetzt erneut mit 659 mg CDI und rührt weitere 2 h bei 600C. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung zu einer Lösung von 307 mg (8.13 mmol) Natriumborhydrid in 10 mL Wasser gegeben (exotherme Reaktion) und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter KHSCyLösung sauer gestellt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 250 mg (54% d. Theorie) C10H11BrO (M= 227.098) ber.: Molpeak (M)+: 226/228 (Br) gef.: Molpeak (M)+: 226/228 (Br)

20.1 c 1 -Brom-4-((E)-3-chlor-1 -methyl-propeny!)-benzol Zu einer Lösung von 250 mg (1.10 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)~but-2-en-1-ol in 5 mL DCM werden 107 μL (1.32 mmol) Pyridin und ein Tropfen DMF gegeben. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird die Lösung langsam mit 96 μL (1.32 mmol) SOCI2 versetzt und das Reaktionsgemisch 1 h bei dieser Temperatur und über Nacht bei RT nachgerührt. Man versetzt mit halbgesättigter NaHCO3- Lösung, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen mehrmals mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 240 mg (89% d. Theorie) C10H10BrCI (M= 245.543) ber.: Molpeak (M)+: 244/246/248 (BrCI) gef.: Molpeak (M)+: 244/246/248 (BrCI)

20.1 d 1 -[(E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 240 mg (0.98 mmol) 1-Brom-4-((E)-3-chlor-1-methyl-propenyl)-benzol in 2 mL DMF werden 0.23 mL (1.96 mmol) 4-Methyl-piperidin gegeben und die Reaktionslösung 2 h bei 45°C und über Nacht bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, extrahiert erschöpfend mit EtOAc, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 260 mg (86% d. Theorie)

ber.: Molpeak (M+H)+: 308/310 (Br) . gef.: Molpeak (M+H)+: 308/310 (Br) Retentionszeit HPLC: 4.1 min (Methode B).

20.1 e 1-[(E)-3-(4-lod-phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift Il aus 260 mg (0.84 mmol) 1-[(E)-3-(4- Brom-phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin. Ausbeute: 170 mg (57% d. Theorie) C16H22IN (M= 355.257) ber.: Molpeak (M+H)+: 356 gel: Molpeak (M+H)+: 356 Retentionszeit HPLC: 4.3 min (Methode B).

20.1f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[(E)-1-methyl-3-(4-methyl-piperidin- 1-yl)-propenyl]- phenylethinyl}-pyridin Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 160 mg (0.45 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin und 106 mg (0.50 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl- pyridin (mit Pd(dppf)CI2als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 30 mg (15% d. Theorie) C29H29CIN2 (M= 441.007) ber.: Molpeak (M+H)V441/443 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (Cl) Retentionszeit HPLC: 9.3 min (Methode A).

Beispiel 20.2 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl] -phenyl}-but-2-enyl)-4-methyl- piperidin-4-ol 20.2a 1-[(E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2-enyl]74-methyl-piperidin-4-ol Zu einer auf -1 O0C gekühlten Lösung von 580 mg (2.55 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2- en-1-ol und 0.91 ιml_ (5.11 mmol) Triethylamin in 10 mL DCM werden 0.24 m!_ (3.07 mmol) SOCI2 zugegeben und das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 00C gebracht. Dann wird mit einer Lösung von 882 mg (7.66 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol in 5 mL DCM versetzt und die Reaktionslösung 2 h bei RT gerührt. Man gibt 50 mL halbgesättigte NaHCO3-Lösung zu, extrahiert zweimal mit je 50 mL DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 180 mg (22% d. Theorie) C16H22BrNO (M= 324.256) ber.: Molpeak (M+H)+: 324/326 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 324/326 (Br) Retentionszeit HPLC: 5.5 min (Methode A).

20.2b 1-[(E)-3-(4-lod-phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift Il aus 180 mg (0.56 mmol) 1-[(E)-3-(4- Brom-phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol. Ausbeute: 180 mg (87% d. Theorie) C16H22INO (M= 371.256) ber.: Molpeak (M+H)+: 372 gef.: Molpeak (M+H)+: 372 Retentionszeit HPLC: 5.7 min (Methode A).

20.2c 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl] -phenyl}-but-2-enyl)-4- methyl-piperidin-4-ol Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 80 mg (0.22 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol und 50 mg (0.22 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-3-fluor-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Piperidin als Base und Acetonitril als Lösungsmittel). Ausbeute: 37 mg (36% d. Theorie) C29H28CIFN2O (M= 474.997) ber.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.0 min (Methode B).

Beispiel 20.3 4-Methyl-1-((E)-3-{4-[5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin-2 -ylethinyl]-phenyl}-but-2-enyl)- piperidin-4-ol

Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 80 mg (0.22 mmol) 1-[(E)-3~(4-lod- phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol und 50 mg (85%, 0.22 mmol) 2-Ethinyl-5-(4- methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Piperidin als Base und Acetonitril als Lösungsmittel). Ausbeute: 13 mg (14% d. Theorie) C30H36N2O (M= 440.620) ber.: Molpeak (M+H)+: 441 gef.: Molpeak (M+H)+: 441 Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).

Beispiel 21.1 (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl) -propenyl]-pyrid-3-yl-ethinyl}-pyridin

Zu einer Lösung von 130 mg (0.36 mmol) (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-chlor-propenyl]-pyrid- 3-yl-eth inyl}-pyrid in (Beispiel 7.1e) in 3 mL DMF werden 121 mg (1.06 mmol) 4,4-Dimethyl- piperidin gegeben und die Reaktionsmischung für 2 h bei 600C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung kristallisiert das Produkt aus, welches filtriert und getrocknet wird. Ausbeute: 18 mg (11 % d. Theorie) C28H28CIN3 (M= 441.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl) Retentionszeit HPLC: 5.0 min (Methode A).

Analog werden folgende Beispiele ausgehend von jeweils 100 mg (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2- {4-[3-chlor-propenyl]-pyrid-3-yl-ethinyl}-pyridin hergestellt, wobei die Reaktionslösung über Nacht bei 6O0C gerührt und nach Abkühlen ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt wird.

Beispiel 22.1 trans-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[(2-(4-methyl-piperidin-1-ylme thyl)-cyclopropyl]-phenylethinyl}- pyridin

22.1 a trans-2-(4-Brom-phenyl)-cyclopropancarbonsäureethylester Zu einer Lösung von 34.4 g (153.0 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid in 450 ml_ wasserfreiem DMSO werden portionenweise 5.7 g (55% in Mineralöl, 129.5 mmol) NaH gegeben. Nach 1 h wird eine Lösung aus 30.0 g (117.6 mmol) p-Bromzimtsäureethylester in 400 mL DMSO langsam zugetropft, wobei die Temperatur auf 3O0C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird 70 h bei RT gerührt, auf 1 L gesättigte NaCI-Lösung gegossen, zweimal mit je 800 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc) gereinigt. Ausbeute: 17.7 g (56% der Theorie) C12H13BrO2 (M= 269.134) ber.: Molpeak (M+H)+: 269/271 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 269/271 (Br) Rf = 0.13 (Kieselgel, Cyc) Retentionszeit (HPLC): 6.3 min (Methode B).

22.1b trans-[2-(4-Brom-phenyi)-cyclopropyl]-methanol Bei -100C wird eine Lösung von 20.7 g (76.9 mmol) trans-2-(4-Brom-phenyl)-cyclo- propancarbonsäureethylester in 250 mL THF zu einer Lösung von 100 mL (100 mmol, 1 M in THF) Lithiumaluminiumhydridlösung in 150 mL THF zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei O0C gerührt. Die Reaktionslösung wird unter Eisbadkühlung langsam mit 20% KOH versetzt, 1 h gerührt und vom unlöslichen Bestandteilen filtriert. Die Phasen des Filtrates werden getrennt, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 16.7 g (95% der Theorie) C10H11BrO (M= 227.098) ber.: Molpeak (M-H)": 225/227 (Br) gef.: Molpea'k (M-H)": 225/227 (Br) Rf = 0.47 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 1 :1).

22.1 c trans-[2-(4-lod-phenyl)-cyclopropyl]-methanol Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 12.0 (52.8 mmol) trans-[2-(4-Brom-phenyl)- cyclopropyfl-methanol und 2.0 (10.6 mmol) CuI in 52 ml_ 1 ,4-Dioxan mit 23.8 g (158.5 mmol) NaI und 2.3 ml_ (21.1 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin versetzt. Die Reaktionslösung wird 15 h bei 1100C geschüttelt, mit 100 ml_ halbkonz. NH3 und 300 ml_ EtOAc versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient Cyc/EtOAc 3:1 zu 2:1) gereinigt. Ausbeute: 10.0 g (69% der Theorie) C10H11IO (M= 274.098) ber.: Molpeak (M-H)- = 273 gef.: Molpeak (M-H)' = 273 Rf = 0.55 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 1 :1 ).

22.1 d trans-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -cyclopropyl)-methanol Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 5.0 g (18.2 mmol) trans-[2-(4-lod- phenyl)-cyclopropyl]-methanol, 4.7 g (21.9 mmol) 5-(4-Chlorphenyl)-2-ethinylpyridin und 6.5 mL (36.5 mmol) Diisopropylamin in 180 mL THF 0.3 g (0.37 mmol) Pd(dppf)CI2 und 69.5 mg (0.37 mmol) CuI gegeben und das Reaktionsgemisch 21 h bei RT gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird i.vac. zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit 150 mL EtOAc und 300 mL Wasser versetzt und abfiltriert. Die Kristalle werden mit TBME versetzt, nochmals abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 6.68 g (100% der Theorie) C23H18CINO (M= 359.848) ber.: Molpeak (M+H)+ = 360/362 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+ = 360/362 (Cl) Rf = 0.38 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 1 :1) Retentionszeit (HPLC): 6.2 min (Methode B).

22.1 e trans-2-[4-(2-Chlormethyl-cyclopropyl)-phenylethinyl]-5-(4-c hlor-phenyl)-pyridin Zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 2.0 g (5.6 mmol) trans-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopropyl)-methanol in 25 mL DCM werden 860 μL (11.12 mmol) SOCI2 in 5 mL DCM zugegeben und die Reaktionslösung 30 min bei O0C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch bei 0°C mit 40 mL 5% NaHCO3-Lösung und 30 mL DCM versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 520 mg (25% der Theorie) C23H17CI2N (M= 378.293) ber.: Molpeak (M+H)+=378/380/382 (2 Cl) gef.: Molpeak (M+H)+=378/380/382 (2 Cl) Rf = 0.43 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 1 :1).

22.1f trans-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmet hyl)-cyclopropyl]- phenylethinyl}-pyridin ,; Eine Lösung von 80 mg (0.2 mmol) trans-2-[4-(2-Chlormethyl-cyclopropyl)-phenylethinyl]-5- (4-chlor-phenyl)-pyridin und 100 μL (0.8 mmol) 4-Methylpiperidin wird mit 144 μL Ethyldiisopropylamin versetzt und 4 h bei 600C gerührt. Die Reaktionsmischung wird via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 37 mg (40% der Theorie) C29H29CIN2 (M= 441.007) ber.: Molpeak (M+H)+ = 441/443 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+ = 441/443 (Cl) Retentionszeit (HPLC): 8.2 min (Methode A).

Analog werden folgende Verbindungen aus jeweils 80 mg trans-2-[4-(2-Chlormethyl- cyclopropyl)~phenylethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:

Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone'and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.

MCH-1 Rezeptorbindungstest Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen Spezies: Human Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 Werte Membranen aus mit humanem hMCH-1R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt. 200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 125l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard). Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode. Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle. Standard: Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM. Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.

MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest

Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384) Spezies: Human Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M) 2. Messung: pKB Wert

Reagentien: HBSS (IOx) - (GIBCO) HEPES Puffer (1 M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)

Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 ml_ 10% FCS1 1 % PENStrep, 5 ml_ L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES)1 welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384- Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.

Datenanalyse: 1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisiemng wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz. 2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10'6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve. Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt:

pKB=log(EC50(Testsubstanz+MCH) / EC50(MCH) -1 ) "lθg Cgegtsubstanz)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"6 M, insbesondere von 10"10 bis 10"7 M, erhalten.

Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt:

Verbindung IC50-Wert gemäß Beispiel- Substanzname Nr.

6.3 (S)-1 -(1 -{5-[5-(4-Chlor-pheny!)-pyridin-2- 3J nM ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-piperidin-4-. carbonsäureamid

15.5 ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- 25 nM ylethynyl]-pnenyl}-1-methyl-but-2-enyl)- cyclopropylmethyl-propyl-amin

Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff' auch die weiteren Wirksubstanzen. Beispiel A Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatine¬ kapseln abgefüllt.

Beispiel B Inhalationslösunq für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg Wasser gereinigt ad 15.0 μl

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.

Beispiel C Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält: Wirkstoff 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml

Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel D Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50.0 μl .

Herstellungsverfahren: Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel E Nasalsprav mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel F Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Herstellung: Glykofurol und Glucose in Wasser für injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel G Iniektionslösunq mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg

Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H2θ 2 mg Natπ'umchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml

Herstellung: Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel H Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg

Herstellung: Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.

Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml

Herstellung: Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel I Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg Povidon K 25 18 mg

Herstellung: Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel J Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg

Herstellung: Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.

Beispiel K Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg

Herstellung: Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.

Beispiel L Injektionslösunq mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml

Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 m!

Herstellung: Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.