Neue amorphe Form von 2-(4-Fluorophenyl)-4-3-hvdroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-f4-methy l- sulfonyl)phenyll-3(2H)-pyridazinon (FHMP)

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue amorphe Form von FHMP, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

FHMP wird in WO 99/10331 und auch in WO 00/24719 beschrieben und entspricht der Verbindung der Formel (I):

Gemäß WO 99/10331 und WO 00/24/719 handelt es sich bei der Verbindung um einen COX-2-lnhibitor, der sich insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen (in- flammatory diseases), Schmerzen bzw. Schmerzzuständen und Fieber eignet. Als weitere Indikationen sind dort beispielsweise genannt: Entzündliche Gelenkerkrankungen, Gelenkrheumatismus, Osteoarthritis, Bechterew-Krankheit, Osteoporose, Dysmenorrhoe, Asthma, vorzeitige Wehen, Verwachsungen, insbesondere des Beckens sowie Krebserkrankungen (z. B. Darmkrebs).

Die Verbindung der Formel (I) kann auf die in WO 99/10331 und WO 00/24/719 beschriebene Weise hergestellt werden. Dabei wird die Verbindung der Formel (I) in einer Kristallmodifikation erhalten, die im Folgenden als Modifikation Il bezeichnet wird. Modifikation Il hat einen mittels Differential Scanning Calorimetry bestimmten Schmelzpunkt von 136°C (Beispiel 451 in WO 99/10331 bzw. WO00/24719: 133-134°C) und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum und NIR-Spektrum

(Tab. 1-6, Fig. 1-6). Es wurde nun gefunden, dass Modifikation Il nicht die Form mit der höchsten Löslichkeit ist und deshalb nur eingeschränkt verwendbar für pharmazeutische Formulierungen ist, bei denen es auf eine hohe Wasserlöslichkeit ankommt.

Weitere Kristallmodifikationen sind Gegenstand anhängiger Patentanmeldungen.

überraschenderweise wurde eine weitere Form gefunden, die amorph ist und eine Glasumwandlungstemperatur von ca. 51 ⁰ C aufweist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in amorpher Form.

Die amorphe Form von FHMP eignet sich besonders für den Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen, bei denen es auf hohe Sättigungslöslichkeiten ankommt

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Formulierungen, die FHMP der Formel (I) in amorpher Form als aktive Substanz enthalten. Die Formulierung kann eine oder mehrere pharmazeutisch akzeptierte Hilfsstoffe, wie z. B. Bindemittel, Lö- sungsmittel, Füllstoffe etc. enthalten.

Die amorphe Form der Verbindung der Formel (I) hat im Vergleich zu der bisher bekannten Modifikation ein klar unterscheidbares Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, NIR-Spektrum, FIR-Spektrum und Raman-Spektrum (Fig. 2-6). Die Verbindung der Formel (I) in amorpher Form hat eine Glasumwandlungstemperartur von ca. 51 ⁰ C und ist damit klar unterscheidbar von Modifikation Il (Schmelzpunkt 136°C). Eine Glasumwandlungstemperatur von ca. 51 ⁰ C bedeutet insbesondere 51 ⁰ C + 5°C, bevorzugt 51 °C + 3°C.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in amorpher Form wird in pharmazeu- tischen Formulierungen in hoher Reinheit eingesetzt. Aus Stabilitätsgründen enthält eine pharmazeutische Formulierung hauptsächlich die Verbindung der Formel (I) in amorpher Form und keine größeren Anteile einer anderen Form wie beispielsweise einer anderen Modifikation der Verbindung der Formel (I). Bevorzugt enthält das Arzneimittel mehr als 90 Gewichtsprozente, besonders bevorzugt mehr als 95 Gewichtsprozente der Verbindung der Formel (I) in amorpher Form bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in amorpher Form zur Behandlung von Krankheiten. Bevorzugt ist eine Verwen- düng zur Behandlung und Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen (inflammatory diseases), Schmerzen bzw. Schmerzzuständen, Fieber, entzündlichen Gelenkerkrankungen, Gelenkrheumatismus, Osteoarthritis, Bechterew-Krankheit, Osteoporose, Dysmenorrhoe, Asthma, vorzeitigen Wehen, Verwachsungen (insbesondere des Beckens) sowie Krebserkrankungen (z. B. Darmkrebs). Besonders bevorzugt ist die Behandlung von Schmerzen bzw. Schmerzzuständen sowie von entzündlichen Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in amorpher Form zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten insbesondere der oben genannten Krankheiten, besonders bevorzugt von Schmerzen bzw. Schmerzzuständen sowie von entzündlichen Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) in amorpher Form.

Die Verbindung der Formel (I) in amorpher Form kann auf geeignete Weise appliziert werden; es kommen grundsätzlich alle möglichen Applikationsarten in Frage, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindung der Formel (I) in amorpher Form abgebende

Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Suspensionen oder Aerosole.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal).

Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Suspensionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen,

Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Pasten, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe, Lösungsmittel, Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel, Bindemittel, Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien), Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Aromen, Geschmacksstoffe und/oder Geruchsstoffe.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens die Verbindung der Formel (I) in amorpher Form, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen wie beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, etc. enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Neben der Anwendung beim Menschen kann die Verbindung der Formel (I) auch bei Tieren eingesetzt werden. Genannt seien Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytiere.

Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.

Zu Labor- und Versuchstieren gehören z. B. Mäuse, Ratten, Meerschweinchen,

Goldhamster, Hunde und Katzen.

Zu den Hobbytieren gehören z. B. Hunde und Katzen.

Besonders bevorzugt ist die Anwendung bei Hobbytieren, insbesondere beim Hund.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen pro Tag Mengen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis 50 mg/kg, besonders bevorzugt 1 bis 40 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem

Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Grundsätzlich kann die neue amorphe Form des FHMP in gleicher Weise eingesetzt und verwendet werden, wie dies im Stand der Technik bereits für FHMP beschrieben ist.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in amorpher Form, bei dem man die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form (z. B. Modifikation II) bei erhöhter Temperatur bis zum vollständigen Schmelzen des Wirkstoffs tempert und anschließend auf Raumtemperatur abkühlt.

Vorzugsweise wir die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation Il bis zum Schmelzpunkt oder darüber erhitzt und zwar insbesondere auf Temperaturen von 136°C bis 180°C, bevorzugt 136°C bis 160 ⁰ C.

üblicherweise wird bis zum Vorliegen einer vollständigen Schmelze erhitzt.

Die Abkühlung auf Raumtemperatur erfolgt vorzugsweise mit einer Abkühlgeschwindigkeit von größer 100 K/min.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

Beispiele

Die Thermogramme wurden unter Verwendung eines Differential Scanning Calorimeters DSC 7 bzw. Pyris-1 und Thermogravimetric Analyser TGA 7 der Fa. Perkin-Elmer erhalten. Die Röntgendiffraktogramme wurden in einem Stoe-Transmissionsdiffraktometer registriert. Die IR-, FIR-, NIR- und Raman-Spektren wurden mit Fourier-IR-Spektrometem IFS 66v (IR, FIR), IFS 28/N (NIR) und RFS 100 (Raman) der Fa. Bruker aufgenommen.

Die Herstellung der Mod. Il von FHMP ist in WO 99/10331 beschrieben.

Herstellung von FHMP in amorpher Form

Beispiel 1

Ca. 3 g FMHP in der Mod. Il werden 10 min bei 150 ⁰ C im Trockenschrank durchgeschmolzen und schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Wirkstoff wird röntgendiffrakto- metrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in amorpher Form.

Beispiel 2

Ca. 50 mg FMHP in der Mod. Il werden auf der Kofler-Heizbank durchgeschmolzen und langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in amorpher Form.

Beispiel 3

1 g FMHP der Modifikation Il werden in einem 25 ml Kolben bei 155°C Badtemperatur im

ölbad durchgeschmolzen und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in amorpher

Form.

FHMP in amorpher Form wurde mittels verschiedener Methoden charakterisiert, die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 6 angegeben.

Tab. 1 : Differential Scanninq Calorimetrv und Thermoqravimetrie

Glasumwandlungstemperatur

Tab. 2: Röntqendiffraktometrie

Modifikation Il [2 Theta]

Modifikation Il [2 Theta]

13,8 15,6 18,1 18,4 21 ,7 23,4 23,7 24,7 24,9 25,7 26,1 26,8 26,9 27,2 27,8 28,2 28,9 29,7

Tab. 3: IR-Spektroskopie

Tab. 4: Raman-Spektroskopie

Tab. 5: FIR-Spektroskopie

Peakmaxima

Modifiamorphe Form kation I I [cm ^"1 ]

[cm ^'1 ]

114 234

142 370

187 393

216 485

248

321

362

376

393

417

429

444

474

481

Tab. 6: NIR-Spektroskopie

Figuren:

Fig. 1 : DSC- und TGA-Thermogramme von FHMP (amorphe Form oben, Mod. Il unten) Fig. 2: Röntgendiffraktogramme von FHMP (amorphe Form oben, Mod. Il unten) Fig. 3: IR-Spektren von FHMP (amorphe Form oben, Mod. Il unten) Fig. 4: Raman-Spektren von FHMP (amorphe Form oben, Mod. Il unten) Fig. 5: FIR-Spektren von FHMP (amorphe Form oben, Mod. Il unten) Fig. 6: NIR-Spektren von FHMP (amorphe Form oben, Mod. Il unten)