In der Literatur sind bereits mehrere Substanzklassen mit SGLT-Wirkung bekannt. All diesen Strukturen diente als Leitbild der Natürstoff Phlorizin. Von diesem wurden folgende Klassen abgeleitet, die in den nachfolgenden Schutzrechten beschrieben sind : - Propiophenonglycoside von Tanabe (WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 und EP 850948) - 2- (Glucopyranoslyoxy)-benzylbenzole von Kissei (WO 0244192, WO 0228872 und WO 0168660) - Glucopyranosyloxy-pyrazole von Kissei und Ajinomoto (WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 und WO 0116147) -O-Glycosidbenzamide von Bristol-Myers Squibb (WO 0174835 und WO 0174834) - und C-Arylglycoside von Bristol-Myers Squibb (WO 0127128 und US 2002137903).

Alle bekannten Strukturen enthalten als sehr wichtiges Strukturelement die Glucose.

Ferner sind aus US 2002/132807 Diarylsulfid-Verbindungen zur Behandlung von Entzündungs-und Immun-Erkrankungen bekannt. In EP 0 953 357 A1 werden allgemein Glycosid-Verbindungen als renale Drug-Carrier und in WO 95/23780 4- Hydroxy-phenoxy-hetero-cycloalkyl-Verbindungen als Hautaufheller beschrieben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen eine Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2

möglich ist. Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass aromatische Fluorglycosidderivate die Wirkung auf SGLT steigern. Diese Verbindungen eignen sich daher besonders zur Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formell, worin bedeuten R1, R2 OH, F oder H oder R1 und R2 = F, wobei die drei Kombinationen R1=F, R2=OH und R1=OH, R2=F und R1, R2=OH ausgenommen sind ; R3 OH oder F, wobei mindestens einer der Reste R1, R2, R3 F sein muss ; A O, NH, CH2, S oder eine Bindung ; R4, R5, R6 Wasserstoff, F, CI, Br, J, OH, NO2, CN, COOH, CO (C1-C6)-Alkyl, COO (C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH (C1-C6)-Alkyl, CON [(C1-C6)-Alkyl]2, (C1- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, HO-(C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, Benzyl, wobei in den Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-und Alkinylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können ; SO2-NH2, S02NH (C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S- (CH2) o-Phenyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO- (CH2) o-Phenyl, S02- (C1-C6)-Alkyl, S02- (CH2) o-Phenyl, wobei o = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu

zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann ; NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl)2, NH (C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2) o-Phenyl, wobei o = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3- fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl) 2, S02- CH3, COOH, COO- (C1-C6)-Alkyl, CONH2 ; B (Co-C15)-Alkandiyl, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkandiyl-Rests unabhängig voneinander durch-O-,-(C=O)-,-CH=CH-,-C_C-,-S-,- CH (OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N((C1-C6)-Alkyl)-, -N((C1-C6)- Alkyl-Phenyl)-oder-NH-ersetzt sein können ; n eine Zahl von 0 bis 4 ; Cyc1 ein 3 bis 7 gliedriger gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter Ring, wobei 1 C-Atom durch O, N oder S ersetzt sein kann ; R7, R8, R9 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl, CO (C1-C4)-Alkyl, CONH2, CONH (C1-C6)-Alkyl, CON [ (Ci-C6)-Alkyl] 2, (Ci- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl- OH, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können ; SO-NH2, S02NH (C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S- (CH2)o-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)o-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)o-Phenyl, wobei o = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann ; NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl) 2, NH (C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2) o-Phenyl, wobei o = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3- fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (C1-

C8)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl)2, SO2- CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2 ; oder R8 und R9 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen ein 5 bis 7 gliedrigen, gesättigter, teilweise oder vollständig ungesättigter Ring Cyc2, wobei 1 oder 2 C-Atom (e) des Ringes auch durch N, O oder S ersetzt sein können und Cyc2 gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5) - Alkinyl, wobei jeweils eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, oder durch H, F, CI, OH, CF3, NO2, CN, COO (C1-C4)-Alkyl, CONH2, CONH (C1- C4)-Alkyl, OCF3 substituiert sein kann ; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

Die Verknüpfungspunkte von R4, R5, R6 und B an den Phenylring sind frei wählbar.

Alle resultierenden Verbindungen der Formel I gehören zur vorliegenden Erfindung.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen der B-Substituent am Phenylring in ortho-Position (Nachbarstellung) zu dem A-Substituenten angeordnet ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten R1, R2 OH, F oder H oder R1 und R2 = F, wobei einer der Reste R1 oder R2 F sein muss und die Kombinationen R1=F, R2=OH und R1=OH, R2=F und R1, R2=OH ausgenommen sind ; R3 OH ; A O oder NH ; R4, R5, R6 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, COOH, CO (C1-C6)-Alkyl, COO (C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH (C1-C6)-Alkyl, CON [(C1-C6)-Alkyl]2, (C1- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, HO-(C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, Benzyl, SO-(C1-C6)-Alkyl,

wobei in den Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-und Alkinylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können ; B (C0-C, 5)-Alkandiyl, wobei ein oder mehrere C-Atom (e) des Alkandiyl- Rests unabhängig voneinander durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C@C-, -S-, -CH (OH)-,-CHF-,-CF2-,-(S=O)-,-(SO2)-,-N ((C1-C6)-Alkyl)-,-N ((C1-C6)- Alkyl-Phenyl)-oder-NH-ersetzt sein können ; n eine Zahl 0 bis 4 ; Cyc1 ein 3 bis 7 gliedriger gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter Ring, wobei 1 C-Atom durch O, N oder S ersetzt sein kann ; R7, R8, R9 Wasserstoff, F, CI, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl, CO (C,-C4)-Alkyl, CONH2, CONH (C,-C6)-Alkyl, CON [(C1-C6)-Alkyl]2, (C1- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl- OH, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können ; oder R8 und R9 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen ein 5 bis 7 gliedrigen, gesättigter, teilweise oder vollständig ungesättigter Ring Cyc2, wobei 1 oder 2 C-Atom (e) des Ringes auch durch N, O oder S ersetzt sein können und Cyc2 gegebenenfalls durch (C,-C6)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)- Alkinyl, wobei jeweils eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, oder durch H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO (C1-C4)-Alkyl, CONH2, CONH (C1- C4)-Alkyl, OCF3 substituiert sein kann.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, in denen die Zucker-Reste beta (ß)- verknüpft sind und die Stereochemie in 2-, 3-und 5-Position des Zuckerrestes D- gluco-konfiguriert ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der FormelI, worin R1, R2 OH, F oder H oder R1 und R2 = F, wobei einer der Reste R1 oder R2 F sein muss und die Kombinationen R1=F, R2=OH und R1=OH, R2=F und R1, R2=OH ausgenommen sind ; R3 OH ; A O ; R4, R5, R6 Wasserstoff, OH, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, HO-(C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, F, CI, Br, J, CF3, OCF3, OCH2CF3 (C1-C4)- Alkyl-CF2-, Phenyl, Benzyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, COO (C1-C4)- Alkyl ; B (C1-C4)-Alkandiyl, wobei eine CH2-Gruppe auch ersetzt sein kann durch- (C=O)-, -CH (OH)-,-CO-NH-,-CO-N (C1-C6)-Alkyl-,-CHF-,-CF2-,-O-,- NH-; n eine Zahl 2 oder 3 ; Cyc1 ungesättigter 5-oder 6-gliedriger Ring, wobei 1 C-Atom durch O, N oder S ersetzt sein kann ; R7, R8, R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, OCF3, OCH2CF3, OH, (C1- C4)-Alkyl-OH, (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, F, Cl, Br oder R8 und R9 gemeinsam-CH=CH-O-,-CH2-CH2-O-,-CH=CH-S-,-CH=CH-CH=CH-,-O- (CH2) p-O-, mit p = 1 oder 2 und R7 Methyl, Ethyl, OMe, F, CI, Br oder Wasserstoff bedeuten.

Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel I, worin R1 F und R2 H oder R1 H und R2 F ; R1 F und R2 F R3 OH ; A O ; R4, R5, R6 Wasserstoff, OH, (C1-C4)-Alkoxy, CF3, (C,-C4)-Alkyl, F, Cl, Br, J, B-CH2-,-C2H4-,-C3H6,-CH (OH)-,- (C=0)-,-CO-NH-CH2-oder-CO-CH2- CH2-,-O-,-NH-; n eine Zahl 2 oder 3 ; Cyc1 ungesättigter 6-gliedriger Ring, wobei 1 C-Atom durch N ersetzt sein kann oder ungesättigter 5-gliedriger Ring, wobei 1 C-Atom durch S ersetzt sein kann ; R7, R8, R9 Wasserstoff, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C7)-Alkoxy, OCF3, Halogen oder R8 und R9 gemeinsam -CH=CH-O-, -CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH=CH- -O-(CH2)p-O-, mit p = 1 oder 2, und R7 Methyl, Ethyl, Methoxy, F, Cl, Br, Wasserstoff bedeuten.

Ferner sind ganz besonders bevorzugt Verbindungen der Formel la

worin R1 F und R2 H oder R1 H und R2 F oder R1 F und R2 F ; R3 OH ; A O ; R4 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder OH ; R5 Wasserstoff, F, Methoxy oder Ethoxy ; R6 Wasserstoff oder OH ; B -CH2-, -CO-NH-CH2-; -O- oder -CO-CH2-CH2-; Cyc1 Phenyl oder Thiophen ; R7, R8, R9 Wasserstoff, OH, CI, OCF3, (C1-C4)-Alkyl oder (Cr-C4)-Alkoxy ; oder R8 und R9 gemeinsam-CH=CH-0-,-CH=CH-CH=CH-oder-CH2-CH2-0-und R7 Wasserstoff bedeuten.

Von besonders bevorzugter Bedeutung sind außerdem Verbindungen der Formel lb

worin R1 F und R2 H oder R1 H und R2 F oder R1 F und R2 F ; R3 OH ; A O ; R4 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder OH ; R5 Wasserstoff, F oder Methoxy ; R6 Wasserstoff oder OH ; B -CH2-, -CO-NH-CH2-; -O- oder -CO-CH2-CH2-;

Cyc1 Phenyl ; R7 Wasserstoff ; R8 Wasserstoff, OH, Ethyl, Cl, OCF3 oder Methoxy ; R9 Wasserstoff ; oder R8 und R9 gemeinsam-CH=CH-O-oder-CH2-CH2-O-bedeuten.

Außerdem sind solche Verbindungen der Formel I ganz besonders bevorzugt, in den R1 = H und R2 = F ist.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.

Die Alkylreste in den Substituenten R4, R5, R6, R7, R8 und R9 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein. Unter Halogen werden F, CI, Br, J, bevorzugt F und Cl verstanden.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Gluon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-und Weinsäure.

Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al- kalimetallsalze (wie Natrium-und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.

Der hier verwendete Begriff"physiologisch funktionelles Derivat"bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z. B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel. l oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm.

Bull. 1994,42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht. Bevorzugt sind Carbonate an der 6-Position des Zuckers (siehe WO 0280936 und WO 0244192), besonders bevorzugt Methyl-, und Ethylcarbonat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf"Verbindung (en) gemäß Formel I"auf Verbindung (en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Die Verbindung (en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 3-10 mg/kg/Tag.

Eine intravenöse Dosis kann z. B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z. B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten.

Einzeldosen können z. B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew. -% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten

pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure-und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapsefn, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten ; als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit ; oder als eine Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge- meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat,

gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor.

Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im

allgemeinen in einer Konzentration von 0, 1 bis 15 Gew. -% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35 %, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2 (6) : 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zu Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die entsprechend den folgenden Reaktionsschemata der Verfahren A bis F erhalten werden können : Verfahren A : Verfahren B : Verfahren C : R7---R8 Cyc2 Cyc1 OAc HO R1 R2 O + n PPh3, DEAD R2 + R6 n Ace oh R 5--R8 OAc Cyc2 R1 CyC1 R9 R2 G 0 MeONa/MeOH R3 Aco R6 G R4 R5 R7 R8 OH Cyc2 R1 Cycl R Ho Ri, 3 -R64 H H > R4 R5 Verfahren D : OBI OBI BAST F Bz0 Bz0 oder DAST ACOH HO (inversion der BZO ome J ° OH-Grllppe) K 2 4 i OBz OBz F HBr F O O Bz 33% in AcOH BzOS BzO OAc Bz0 Br m OBz F N2H4 tiro BzO OH N Verfahren E :

0"0 BrMg. 0 OH H R3 1 1 I Rl s13 X R3 R2 R2 0 p Dess Martin/\ oder Jones Reagenz TMSCI NaBH3CN 01-110 \ I . o R2 R 1 R3 Q R2 R RI R3 R2 BBr3 x DMS BBr3 OH 0 OH OH 0 t JJ OH R2 Rls R3 R2 Rl R3 T T TMSCI NaBH3CN OH OH R2 R1 R3 U Verfahren F : Fo2ER3 OMe < IOMe OMe OH w 0 1 3-1 b NaBH3CN I I/ R1 R2 0 R2 V X Y R3 oez/ ou I o OBz BBr3 Bzo OB F-0 V X Y g><R, > /PPh E D B O O \ R1 OBz I Ruz R1 Z AA R2 OH ZR3 OH R3 O NaOMe, MeOH O HO O \ Oh OH) ! j R1 R2 R1 BB BB

Die dargestellten Schemata der Verfahren A-F sprechen für sich selbst und sind für den Fachmann so ausführbar. Nähere Einzelheiten sind dennoch im Experimentellen Teil angegeben. Gemäß den Verfahren A-F wurden die Verbindungen der Beispiele 1 bis 24 erhalten. Andere Verbindungen der Formel 1 können entsprechend oder nach bekannten Verfahren erhalten werden.

Die Verbindung (en) der Formel I können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.

Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet :

Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.

Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z. B. Lantuso (siehe www. lantus. com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221, 633), GLP-1-Derivate wie z. B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z. B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glycogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR-und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501, GI 262570, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z. B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z. B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE0897 oder wie in WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/20269 beschrieben verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z. B. Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z. B. US 6,245, 744 oder US 6, 221,897), wie z. B. HMR 1741, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z. B. JTT-705, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z. B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342, 512), wie z. B.

HMR1171, HMR1586, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z. B. Avasimibe, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z. B. OPC-14117, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z. B. NO-1886, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z. B. SB-204990, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthese Inhibitor, wie z. B. BMS-188494, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein (a) antagonist, wie z. B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z. B. Orlistat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z. B. Metformin, verabreicht.

Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z. B. Repaglinid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z. B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidindion, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem a-Glukosidase-Inhibitor, wie z. B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z. B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M. : Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY-Antagonisten z. B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4- [ (4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid ; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z. B. 1- Amino-1,2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3, 3a, 4,6, 7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl)-1- (4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid ; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z. B. 1- (2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1,5] naphthyridin-4-yl-harnstoff ; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1- (4, 4-dimethyl-1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-propan-1-on

Oxalsäuresalz (WO 00/63208)) ; TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z. B. [2-Methyl-9- (2,4, 6-trimethyl-phenyl)-9H-1, 3, 9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z. B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten (z. B. 1- (4- Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2- [2- (2, 3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)- ethylamino]-ethanol ; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon) -Agonisten, CCK-A Agonisten (z. B. {2- [4- (4-Chloro-2, 5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5, 7-dimethyl-indol-1-yl}-acetic acid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)) ; Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z. B.

Dexfenfluramine), gemischte Serotonin-und noradrenerge Verbindungen (z. B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z. B. 1- (3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z. B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-1 H-isoquinoline-2- carboxylic acid ter-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z. B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2-oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z. B. Lee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C. ; Rozhavskaya-Arena, Marina ; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z. B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z. B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oderTR-ß- Agonisten verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin ; siehe z. B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier ; Gomez- Ambrosi, Javier ; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.

Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel l in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballast. stoffen (siehe z. B. Carob/Caromaxs (Zunft H J ; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6. ) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel 1 und Caromax@. Caromax'kann dabe, i auch in Form von Lebensmitteln, wie z. B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.

Die nachfologend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken<BR> Tabelle 1: Verbindungen der Formel Ib Bsp. R1 R2 R3 R4, R5, R6 R7 R8, R9 A B Cyc1 Cyc2 MS* 1 H F OH H, H, H H O-CH3, H O CH2 Phenyl Ok 2 H F OH H, H, H H H, H O CH2 Phenyl Ok 3 F H OH H, H, H H O-CH3, H O CH2 Phenyl Ok 4 H F OH CH3, H, OH H -CH=CH-O- O CO-CH2-CH2 Phenyl Furenyl Ok 5 F H OH CH3, H, OH h -CH=CH-O- O CO-CH2-CH2 Phenyl Furenyl Ok 6 F H OH CH3, H, OH H -CH2-CH2-O- O CO-CH2-CH2 Phenyl Furanyl Ok 7 H F OH CH3, H, OH H O-CH3, H O CO-CH2-CH2 Phenyl Ok 8 H F OH CH3, H, OH H OH, H O CO-CH2-CH2 Phenyl Ok Bsp. R1 R2 R3 R4, R5, R6 R7 R8, R9 A B Cyc1 Cyc2 MS* 9 H F OH OH, H, OH H OH, H O CO-CH2-CH2 Phenyl Ok 10 F H OH OH, H, OH H OH, H O CO-CH2-CH2 Phenyl Ok 11 H F OH H, H, OH H H, H O CO-NH-CH2 Phenyl Ok 12 F H OH H, H, OH H O-CH3, H O CO-NH-CH2 Phenyl Ok 13 H F OH CH3, H, OH H O-CH3, H O CO-NH-CH2 Phenyl Ok 14 F H OH CH3, H, OH H O-CH3, H O CO-NH-CH2 Phenyl Ok 15 H F OH CH3, H, OH H CH2CH3, H O CO-CH2-CH2 Phenyl Ok 16 H F OH CH3, H, OH H CH3, H O CO-CH2-CH2 Phenyl Ok 17 H F OH CH3, H, OH H OCF3, H O CO-CH2-CH2 Phenyl Ok 18 H F OH CH3, H, OH H Cl, H O CO-CH2-CH2 Phenyl Ok 19 F F OH H, H, H H H, H O CH2 Phenyl Ok 20 H F OH H, H, H H CH2CH3, H O CH2 Phenyl Ok 21 H F OH OCH3, H,H H O-CH3, H O CH2 Phenyl Ok 22 H F OH H, F, H H O-CH3, H O CH2 Phenyl Ok 23 H F OH H, OCH3, H H CH2CH3, H O CH2 Phenyl Ok 24 H F OH H, H, H H CH2CH3, H O O Phenyl Ok * Unter der Angabe "MS ist ok" wird verstanden, dass ein Massenspektrum oder HPLC/MS gemessen wurde und in diesem<BR> der Molpeak +1 (MH+) und/oder M+18 (MNH4+) und/oder M+23 (MNa+) nachgewiesen wurde.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Glucosestoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes geeignet. Die Verbindungen können daher allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker-senkenden Wirkstoffen (Antidiabetika) eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin zur Prävention und Behandlung von Diabetischen Spätschäden, wie z. B. Nephropatie, Retinopathie, Neuropathie sowie Syndrom X, Obesitas, Herzinfarkt, Myocardialem Infarkt, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Thrombosen, Arteriosklerose, Entzündungen, Immunkrankheiten, Autoimmunkrankheiten, wie z. B. AIDS, Asthma, Osteoporose, Krebs, Psoriasis, Alzheimer, Schizophrenie und Infektionskrankheiten, bevorzugt ist die Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes sowie zur Prävention und Behandlung von Diabetischen Spätschäden, Syndrom X und Obesitas.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet : Präparation von Bürstensaummembran-Vesikeln aus dem Dünndarm von Kaninchen, Ratte und Schwein Die Präparation von Bürstensaummembran-Vesikeln aus den Darmzellen des Dünndarms erfolgte mit der sog. Mg2+-Präzipitationsmethode. Die Mucosa aus dem Dünndarm wurde abgeschabt und in 60 ml eiskaltem Tris/HCI-Puffer (ph 7, 1)/300 mM Mannit, 5 mM EGTA suspendiert. Nach dem Verdünnen auf 300 ml mit eiskaltem destilliertem Wasser wurde mit einem Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, BRD) 2 x 1 Minute bei 75 % max. Leistung unter Eiskühlung homogenisiert. Nach Zugabe von 3 ml 1 M M9C12-Lösung (Endkonzentration 10 mM) lässt man exakt 15 Minuten bei 0° C stehen. Durch die Zugabe von Mg2+ aggregieren die Zell-membranen und präzipitieren, mit Ausnahme der Bürstensaummembranen. Nach einer 15-minütigen Zentrifugation bei 3 000 x g (5 000 rpm, SS-34-Rotor) wird der Niederschlag verworfen und der Überstand, der die Bürstensaummembranen enthält, 30 Minuten bei 26 700 x

g (15 000 rpm, SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, der Niederschlag in 60 ml 12 mM Tris/HCI-Puffer (ph 7,1)/60 mM Mannit, 5 mM EGTA mit einem Potter Elvejhem Homogenisator (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 Hübe) rehomogenisiert. Nach Zugabe von 0,1 MI 1 M MgCl2-Lösung und 15-minütiger Inkubation bei 0°C wird erneut 15 Minuten bei 3 000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird anschließend nochmals 30 Minuten bei 46 000 x g (20 000 rpm, SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Niederschlag wird in 30 ml 20 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4)/280 mM Mannit aufgenommen und durch 20 Hübe in einem Potter Elveihem Homogenisator bei 1 000 rpm homogen resuspendiert. Nach 30-minütiger Zentrifugation bei 48 000 x g (20 000 rpm, SS-34-Rotor) wurde der Niederschlag in 0,5 bis 2 ml Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4)/280 mM Mannit (Endkonzentration 20 mg/ml) aufgenommen und mit Hilfe einer Tuberkulinspritze mit einer 27 Gauge-Nadel resuspendiert.

Die Vesikel wurden entweder unmittelbar nach der Präparation für Markierungs-oder Transportuntersuchungen verwendet oder wurden bei-196°C in 4 mg Portionen in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.

Für die Präparation von Bürstensaummembranvesikeln aus Rattendünndarm wurden 6 bis 10 männliche Wistar-Ratten (Tierzucht Kastengrund, Aventis Pharma), durch zervikale Dislokation getötet, die Dünndärme entnommen und mit kalter isotonischer Kochsalzlösung gespült. Die Därme wurden aufgeschnitten und die Mucosa abgeschabt. Die Aufarbeitung zur Isolierung von Bürstensaummembranen erfolgte wie oben beschrieben. Zur Abtrennung von Cytoskelettanteilen wurden die Bürstensaummembranvesikel aus Rattendünndarm mit KSCN als chaotropem Ion behandelt.

Für die Präparation von Bürstensaummembranen aus Kaninchendünndarm wurden Kaninchen durch intravenöse Injektion von 0,5 ml einer wässrigen Lösung von 2,5 mg Tetracain-HCI, 100 mg m-Butramid und 25 mg Mebezoniumjodid getötet. Die Dünndärme wurden entnommen, mit eiskalter physiologischer Kochsalzlösung gespült und in Kunststoffbeutel unter Stickstoff bei-80 °C eingefroren und 4 bis 12 Wochen gelagert. Zur Präparation der Membranvesikel wurden die eingefrorenen Därme bei

30°C im Wasserbad aufgetaut und anschließend die Mucosa abgeschabt. Die Aufarbeitung zu Membranvesikeln erfolgte wie oben beschrieben.

Zur Präparation von Bürstennsaummembranvesikeln aus Schweinedarm wurden Jejunumsegmente eines frisch geschlachteten Schweines mit eiskalter isotonischer Kochsalzlösung gespült und in Plastikbeuteln unter Stickstoff bei-80°C eingefroren.

Die Präparation der Membranvesikel erfolgte wie oben beschrieben.

Präparation von Bürstensaummembranvesikeln aus dem Nierenkortex der Rattenniere Die Präparation der Bürstensaummembranvesikel aus dem Kortex der Rattenniere erfolgte nach der Methode von Biber et al. Die Nieren von 6 bis 8 Ratten (200 bis 250 g) wurden entnommen und von jeder Niere wurde der Kortex als ca. 1 mm starke Schicht abgetragen. Die Nieren wurden in 30 mi eiskaltem 12 mM Tris/HC1-Puffer (pH 7,4)/300mM Mannit aufgenommen und unter Eiskühlung 4 x 30 Sekunden mit einem Ultraturraxstab (Stufe 180 V) homogenisiert. Nach der Zugabe von 42 ml eiskaltem destilliertem Wasser wurden 850 pl einer 1 M MgCl2-Lösung zugegeben. Nach 15- minütiger Inkubation bei 0°C wurde 15 Minuten bei 4 500 rpm (Sorvall SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Niederschlag wurde verworfen, der Überstand 30 Minuten bei 16 000 rpm zentrifugiert. Nach Resuspendierung des Niederschlags in 60 ml 6 mM Tris/HCI-Puffer (pH 7,4)/150 mM Mannit/2,5 mM EGTA durch 10 Hübe in einem Potter-Elvejhem Homogenisator (900 rpm) wurde nach Zugabe von 720 pl 1 mM MgCI2-Lösung 15 Minuten bei 0oC inkubiert. Nach 15-minütiger Zentrifugation bei 4 500 rpm (SS-34-Rotor) wurde der resultierende Überstand 30 Minuten bei 16000 rpm zentrifugiert. Der Überstand wurde durch 10 Hübe in 60 mi 20 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4)/280 mM Mannit homogenisiert und die entstehende Suspension anschließend 30 Minuten bei 20 000 rpm zentrifugiert. Der Niederschlag wurde mit Hilfe einer Tuberkulinspritze mit einer 27 Gauge-Nadel in 20 mM Tris/HCI-Puffer (pH 7, 4)/280 mM Mannit resuspendiert und auf eine Proteinkonzentration von 20 mg/ml eingestellt.

Messung der Glukoseaufnahme durch Bürstensaummembranvesikel Die Aufnahme von [14C]-markierter Glukose in Bürstensaummembranvesikel wurde mittels der Membranfiltrationsmethode gemessen. 10 pl der Bürstensaummembranvesikelsuspension in 10 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7.4)/300 mM Mannitol wurden bei 30°C zu 90 NI einer Lösung von 10, uM [14C] D-Glukose und den entsprechenden Konzentrationen der betreffenden Hemmstoffe (5-200 pM) in 10 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7. 4)/100 mM NaCI/100 mM Mannitol gegeben.

Nach 15 sec. Inkubation wurde derTransportprozess durch Zugabe von 1 ml eiskalter Stopplösung (10 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7. 4)/150 mM KCI) angehalten und die Vesikelsuspension wurde sofort bei einem Vakuum von 25 bis 35 mbar über ein Membranfilter aus Cellulosenitrat (0, 45 um, 25 mm Durchmesser, Schleicher & Schüll) abgesaugt. Der Filter wurde mit 5 ml eiskalter Stopplösung nachgewaschen.

Jeder Messpunkt wurde als Doppel-oder Dreifachbestimmung ausgeführt.

Zur Messung der Aufnahme radioaktiv markierter Substrate wurde der Membranfilter in 4 m) eines entsprechenden Szintillators (Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt am Main) aufgelöst und die Radioaktivität durch Flüssigkeisszintillationsmessung bestimmt. Die gemessenen Werte wurden nach Eichung des Gerätes mit Hilfe von Standardproben und nach Korrektur evtl. vorhandener Chemilumiszenz als dpm (Desintegrations per minute) erhalten.

Der Aktivitätsvergleich der Wirkstoffe wird anhand von IC50 Daten durchgeführt, die im Transport-Assay an Dünndarm-Bürstensaummembranvesikeln des Kaninchens für ausgewählte Substanzen erhalten wurden. (Die Absolutwerte können Spezies-und Versuchs-abhängig sein)

Beispiel Nr. IC50 [µM] Phlorizin 16 1 0. 5 2 0.7 4 1.5 5 0.4 7 0.9 Nachfolgend wird die Herstellung verschiedener Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten : Experimenteller Teil : Reaktionsschema : Synthese von a-Bromglycosiden 1-Bromo-4-desoxy4-fluoro-2, 3, 6-tri-O-acetyl-alpha-D-glucose 2

2 5 g (27. 5mmol) 4-Deoxy-4-fluoro-D-glucopyranose 1 (Apollo) werden in 50 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden bei 45°C gerührt. Dabei erhält man eine klare Reaktionslösung, die dann eingeengt wird.

Man erhält 12 g Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wird in 160 mi 33 % iger HBr in

Eisessig gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 300 g Eis und 300 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan = 1/1) getrennt. Man erhält 8.19 g (80 % über 2 Stufen) 2 als hellgelben Feststoff.

1-Bromo-4-desoxy-4-fluoro-2, 3, 6-tri-O-acetyl-alpha-D-galactose 4

4 100 mg (0.55 mmol) 3 mit 3.5 ml Pyridin und 3.5 ml Essigsäureanhydrid werden analog der Herstellung von Verbindung 2 umgesetzt. Man erhält 89 mg (44 %) 4 als amorphen Feststoff.

1-Bromo-3-desoxy-3-fluoro-2, 4, 6-tri-O-acetyl-alpha-D-glucose 6

335 mg (1.84 mmol) 5 mit 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid werden analog der Herstellung von Verbindung 2 umgesetzt. Man erhält 628 mg (92 %) 6 als amorphen Feststoff. OAc HO O \ F \ Bu3BnNCI/K2C03 Au0 Aco CH2CI2/H20 2 2 OAc 0 F O MeONa/MeOH Au0 Ace Oh 8 oh - zozo F 0 0 8 OH HO < 8 vOH HO 9 (Beispiel 1) Analog wurden hergestellt :

10 (Beispiel 2) 11 (Beispiel 3) Beispiel 1 (Verbindung 9)

100 mg (0.47 mmol) 2- (4-Methoxy-benzyl)-Phenol 7 und 370 mg (1. 17 mmol) Bromid 2 werden in 6 ml Metylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden nacheinander 160 mg Bu3BnNCI (PTK = Phasentransferkatalysator), 320 mg K2C03 und 0.4 ml Wasser zugegeben und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan = 1/1) getrennt. Man erhält 72 mg 8 als farblosen Feststoff. Die erhaltenen 72 mg 8 werden in 4 ml Methanol aufgenommen und mit 1 mi 1 N NaOMe/MeOH versetzt. Nach einer Stunde wird mit methanolischer HCI neutralisiert, eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol/konz. Amoniak, 30/5/1) getrennt. Man erhält 29 mg 9 als farblosen Feststoff. C20H23FO6 (378.40) MS (ESI-) 423.22 (M + CHO2-).

Beispiel 2 (Verbindung 10)

100 mg (0.47 mmol) 2-Benzyl-phenol und 370 mg (1.17 mmol) Bromid 2 werden analog der Synthese von Verbindung 9 umgesetzt und man erhält 31 mg 10 als farblosen Feststoff. C19H21FO5 (348.37) MS (ESI) 393.15 (M + CHO2-).

Beispiel 3 (Verbindung 11)

200 mg (0.94 mmol) 2- (4-Methoxy-benzyl)-Phenol 7 und 200 mg (0.63 mmol) Bromid 4 werden analog der Synthese von Verbindung 9 umgesetzt und man erhält 110 mg 11 als farblosen Feststoff. C20H23FO6 (378.40) MS (ESI-) 423.22 (M + CHO2-). OAc 0 HO 0 F 0 Bu, BnNCI/K2C03 0 Ac0 + \/O ou Aco Br r 12 CHCI3/H20 2 0 F 0 F O AcO Me0Na/Me0H ace Oh OH 13 - F O \ HO HO O Oh 14 (Beispiel 4) Analog wurden hergestellt : OH F O O oh O F Ho O O O HO \/ O oh HO HO 0--0 zozo ou 15 (Beispiel 5) 16 (Beispiel 6)

Beispiel 4 (Verbindung 14)

90 mg (0.30 mmol) 3-Benzofuran-5-yl-1- (2, 6-dihydroxy-4-methyl-phenyl)-propan-1-on 12 und 280 mg (0.76 mmol) Bromid 2 werden analog der Synthese von Verbindung 8 umgesetzt und man erhält 400 mg 13 als Rohprodukt welches direkt mit NaOMe/MeOH analog der Synthese von Glucosid 9 entschützt wird. Man erhält 75 mg 14 (54 % über 2 Stufen) als farblosen Feststoff. C24H25F08 (460.46) MS (ESI-) 459.03 (M-H+).

Beispiel 5 (Verbindung 15) 100 mg (0.33 mmol) 3-Benzofuran-5-yl-1-(2,6-dihydroxy-4-methyl-phenyl)-propan-1 -on 12 und 150 mg (0. 40 mmol) Bromid 4 werden analog der Synthese von Verbindung 14 umgesetzt und man erhält 75 mg 15 als farblosen Feststoff. C24H2sFO8 (460.46) MS (ESI-) 459.03 (M-H+).

Beispiel 6 (Verbindung 16)

150 mg (0.5 mmol) 3-(2, 3-Dihydroxy-benzofuran-5-yl-1-(2, 6-dihydroxy-4-methyl- phenyl)-propan-1-on und 150 mg (0.40 mmol) Bromid 4 werden analog der Synthese von Verbindung 14 umgesetzt und man erhält 75 mg 16 als farblosen Feststoff.

C24H27FO8 (462.46) MS (ESI-) 461.03 (M-H+). OAc 0 HO O- Bu, BnNCI/K2C01 Ac0 OH Aco CH2CI2/H20 Ber 17 2 2 OAc O 0 O F O \/O Ac0\O Aco OH 18 r MeONa/MeOH OH 0 0 Oh HO \ I PdIC, Hz HO OH 0 OH OH ou O O HO 0 HO HO O OH 20 (Beispiel 7) Analog wurde hergestellt : 21 (Beispiel 8) Beispiel 7 (Verbindung 20)

1.0 g (6.0 mmol) 1- (2, 6-Dihydroxy-4-methyl-phenyl)-ethanon 17 und 1.0 g (2.7 mmol) Bromid 2 werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter kräftigem Rühren nacheinander 800 mg Benzyl-tributylammonium-chlorid (PTK), 1.6 g Kaliumcarbonat und 1.5 ml Wasser zu. Diese Suspension wird 18 Stunden unter Lichtschutz (Aluminiumfolie) gerührt und dann mit 150 ml Essigester und 150 ml n- Heptan verdünnt. Die festen Bestandteile werden über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan = 1/2) getrennt. Man erhält 430 mg 18 (schlecht von einem gleich laufenden Nebenprodukt abtrennbar, deshalb nur ungefähr 50 % ige Reinheit. Das Nebenprodukt kann auf der nächsten Stufe leicht abgetrennt werden) als hellgelber Feststoff. C2iH250ioF (456. 43) MS (ESI-) : 455.25 (M-H+). 200 mg Verbindung 18 (rund 50 % rein) und 225 mg Anisaldehyd (Fluka) werden in 10 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5 ml 1 N NaOMe/MeOH-Lösung läst man die Reaktionslösung 12 Stunden am Rückfluss kochen. Die Reaktionslösung wird mit methanolischer HCI neutralisiert, eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol/konz. Amoniak, 30/5/1) getrennt. Man erhält 60 mg 19 als gelben Feststoff.

60 mg (0.13 mmol) Chalcon 19 und 50 mg Pd/C (10 % Pd) werden in 15 mi Methanol suspendiert und unter einer 5 bar Wasserstoffatmosphäre 5 h bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mit Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol/konz. Amoniak, 30/5/1) gereinigt.

Ausbeute 25 mg (42%) 20 als weißer, amorpher Feststoff. C23H27FO8 (424.47) MS (ESI-) : 449.17 (M-H+).

Beispiel 8 (Verbindung 21) 200 mg Verbindung 18 (rund 50 % rein) und 350 mg p-Benzyloxy-benzaldehyd (Fluka) werden analog der Synthese von Verbindung 20 umgesetzt. Man erhält 36 mg 21 als farblosen Feststoff. C22H25FO8 (436.44) MS (ESI-) 481. 08 (M + CHO2-).

R1=H, R2=F, 27 (Beispiel 9) R1=F, R2=H, 28 (Beispiel 10)

Beispiel 9 (Verbindung 27)

350 mg Bromid 2,100 mg Phenol 22 und 350 mg p-Benzyloxy-benzaldehyd (Fluka) werden analog der Synthese von Verbindung 21 umgesetzt. Man erhält 40 mg 27 als farblosen Feststoff. C21H23F09 (438.41) MS (ESI-) 483.15 (M + CHO2-).

Beispiel 10 (Verbindung 28)

110 mg Bromid 4 80 mg Phenol 22 und 350 mg p-Benzyloxy-benzaldehyd (Fluka) werden analog der Synthese von Verbindung 21 umgesetzt. Man erhält 50 mg 28 als farblosen Feststoff. C21H23FOg (438.41) MS (ESI-) 483.15 (M + CHO2-).

R1=H, R2=F, 30 (Beispiel 11) R1=F, R2=H, 31 (Beispiel 12) Beispiel 11 (Verbindung 30)

200 mg Bromid 2 und 300 mg Phenol 29 werden analog der Synthese von Verbindung 14 umgesetzt. Man erhält 40 mg 30 als farblosen Feststoff. C21H24FNO8 (437. 43) MS (ESI-) 482.15 (M + CHO2-).

Beispiel 12 (Verbindung 31)

200 mg Bromid 4 und 300 mg Phenol 29 werden analog der Synthese von Verbindung 14 umgesetzt. Man erhält 115 mg 31 als farblosen Feststoff. C21H24FNO8 (437.43) MS (ESI-) 482.15 (M + CHO2-).

R1=H, R2=F, 33 (Beispiel 13) R1=F, R2=H, 34 (Beispiel 14)

Beispiel 13 (Verbindung 33)

200 mg Bromid 2 und 300 mg Phenol 32 werden analog der Synthese von Verbindung 14 umgesetzt. Man erhält 80 mg 33 als farblosen Feststoff. C22H26FNO8 (451.45) MS (ESI-) 496.17 (M + CHO2).

Beispiel 14 (Verbindung 34) 200 mg Bromid 4 und 300 mg Phenol 32 werden analog der Synthese von Verbindung 14 umgesetzt. Man erhält 130 mg 34 als farblosen Feststoff. C2, H24FNO8 (451.45) MS (ESI-) 496.15 (M + CHO2-).

20 (Beispiel 7)

1-(2,6-Bis-benzyloxy-4-methyl-phenyl)-ethanon 36

36 1,62 g (9,75 mmol) 1-(2, 6-Dihydroxy-4-methyl-phenyl)-ethanon (35) werden in 30 mi Dimethylformamid gelöst und mit 4,0 ml (33,7 mmol) Benzylbromid und 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Wasser zugegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 1,35 g (40 %) der Verbindung 36 als farbloses kristallines Produkt. C23H2203 (346,2) MS (ESI+) : 347,15 (M+H+).

1- (2, 6-Bis-benzyloxy-4-methyl-phenyl)-3- (4-methoxy-phenyl)-propenon 37

37 3,46 g (10 mmol) 1-(2, 6-Bis-benzyloxy-4-methyl-phenyl)-ethanon (36) werden in 150 ml Ethanol gelöst und 1,34 ml p-Anisaldehyd zugegeben. Danach werden 7 ml wässriger Kaliumhydroxyd-Lösung zugetropft. Die Reaktion rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur.

Am Rotationsverdampfer wird die Hälfte des Lösungsmittels abgezogen. Unter Eiskühlung wird mit 2 M Salzsäure neutralisiert und danach die Mischung mit Wasser und Essigsäureethylester dreimal ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das isolierte Öl kristallisiert aus. Die Kristalle werden in Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 4,3 g (92%) der Verbindung 37 als farblosen Feststoff. g/mol C3, H2804 (464,2) MS (ESI+) : 465,10 (M+H+).

1- (2, 6-Dihydroxy-4-methyl-phenyl)-3- (4-methoxy-phenyl)-propan-1-on 38 38 1,50 g (3,23 mmol) 1- (2, 6-Bis-benzyloxy-4-methyl-phenyl)-ethanon (37) werden in 40 ml Essigsäureethylester gelöst und in Argonatmosphäre 400 mg Palladium auf- Aktivkohle, 10% zugegeben Im Hydrierautoklaven wird bei 3 bar und Raumtemperatur 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wird danach abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und die erhaltene Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatgraphie (Si02, Ethylacetat/n-Heptan 1 : 3) gereinigt. Man isoliert 600 mg des Produktes 38 (65%) als farblosen Feststoff. C17H1804 286,3 MS (ESI+) : 287.10 (M+H+).

Referenzbeispiel 7 (Verbindung 20)

20 174,4 mg (0,61 mmol) der Verbindung 38 werden in 50 ml Toluol gelöst und mit 340 mg (0,61 mmol) des Bromids 60 und 421 mg Cadmiumcarbonat (2,44 mmol) versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird 1 h am Wasserabscheider refluxiert. Cadmiumcarbonat wird abfiltriert und die erhaltene klare Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt.

Das Rohprodukt wird in 25 ml Methanol suspendiert und mit 5,0 ml einer 0,5 M methanolischen NaOMe-Lösung versetzt und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird durch Zugabe von methanolischer HO neutralisiert und flashchromatographisch gereinigt (Si02, EtOAc/Heptan 1 : 4-a 1 : 1) gereinigt. Man erhält 78,8 mg (29%) der Verbindung 20 als farblosen Feststoff. C23H27F08 450,5 MS (ESI+) : 473,15 (M+Na+).

Auf analoge Weise werden die Verbindungen 40 (Beispiel 15), 41 (Beispiel 16), 42 (Beispiel 17) und 43 (Beispiel 18) dargestellt.

42 43 OBn OBn 1. Dess-Martin F O F O HO Bn0 2. BAST Bn0 BnO OMe Bn0 OMe 44 45 OAc OAc F F 1. Pd/C, H2 F Q HBr/AcOH F O Ac0 Ac0 2. Ac2O/AcOH/H2SO4/s/ AcO OAc AcO Br

46 47 1-Methoxy-4-desoxy-4, 4-difluoro-2, 3, 6-tri-O-benzyl-alpha-D-glucose 45

3.69 g (7.9 mmol) 1-Methoxy-2,3, 6-tri-O-benzyl-a-D-glucose 44 (Tetrahedron Asymmetry 11 (2000) 385-387) werden in 110 ml Methylenchlorid gelöst und unter einer Argonatmosphere werden 3.6 g (8.5 mmoi) Dess-Martin-Reagenz (Aldrich) zugetropft. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 300 ml Essigester/n-Heptan (1 : 1) verdünnt und 1 x mit NaHCO3-und 1 x mit Na2S203-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan 1 : 1) getrennt. Man erhält 2.9 g (79 %) Keton. Dieses wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst und unter einer Argonatmosphere werden 4 ml BAST (Aldrich) zugetroft. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 200 ml Essigester verdünnt und mit kalter NaHCO3-Lösung vorsichtig (sprudelt stark) gewaschen. Die organische Phase wird über Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan 1 : 1) getrennt. Man erhält 2.6 g (85 %) 45 als farbloses Öl.

4-Desoxy-4, 4-difluoro-1, 2,3, 6-tetra-O-acetyl-alpha-D-glucose 46 2.3 g (4.7 mmol) 45 und 2 g Pd/C (10 % Pd) werden in 150 ml Methanol und 10 ml Essigsäure gelöst und unter einer 5 bar Wasserstoffatmosphäre 16 h bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mit Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol/konz. Amoniak, 30/5/1) gereinigt.

Ausbeute 850 mg (83%) 1-Methoxy-4-desoxy-4, 4-difluoro-alpha-D-glucose als weißen, amorpher Feststoff. C7H12F205 (214. 17) MS (DCI) : 215. 4 (M + H+).

Davon werden 700 mg (3.3 mmol) in 3.5 ml Essigsäure und 6.3 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach Zugabe von 0.2 ml konz. H2S04 wird 5 h bei 60 °C gerührt.. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 30 g Eis und 30 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan 1 : 1) getrennt. Man erhält 300 mg (25 %) 46 als Anomerengemisch. C14H18F2Og (368.29) MS (DCI) : 369.3 (M + H+).

1-Bromo-4-desoxy-4, 4-difluoro-2, 3, 6-tri-O-acetyl-alpha-D-glucose 47 47 300 mg (0.8 mmol) Tetraacetat 46 werden in 13 ml 33 %-iger HBr in Eisessig gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 10 g Eis und 10 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan 1 : 1) getrennt. Man erhält 112 mg (35 %) 47 als farblosen Feststoff. C12H15BrF2O7 (389.15) MS (DCI) : 389.2 (M + H+).

H F 0Ac 1 1 F 0Ac l'l F F O 48 _, O O Aco Bu, BnNCI/K9C03 Br CH2CI2/H20 ° 47 47 49 ou F MeONa/MeOH >/o HOw < HO \/ HO 50 (Beispiel 19) Beispiel 19 (Verbindung 50) 100 mg (0.47 mmol) 2-Benzyl-phenol (Aldrich) und 40 mg (0.10 mmol) Difluor-bromid 47 werden analog der Synthese von Verbindung 9 umgesetzt und man erhält 21 mg 50 als farblosen Feststoff. C19H20F2O5 (366.37) MS (ESt') 411.15 (M + CHO2-). 0 0 0 0 p-Methoxyphenyl magnesiumbromid / % r 51 0 O BBr x DMS Dess Martin ll, J 8 oder Jones Reagenz p 52 O O O TMSCI NaBH3CN 0 53 54

(4-Methoxy-phenyl)- (2-methoxy-phenyt)-methanol 51 51 1,5g o-Anisaldehyd werden in THF gelöst und auf 0°C gekühlt. 24,2 ml 4- Methoxyphenylmagnesiumbromid (0.5M in THF) werden zum Ansatz gegeben.

Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 20% NH4CI-Lösung eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Man erhält 2,63 g des Produktes, das ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden kann. Cr5H1603 (244.29) MS (ESI+) 227.05 (M-OH) +

(4-Methoxy-phenyl)- (2-methoxy-phenyl)-methanon 52 52 2,63g (4-Methoxy-phenyl)- (2-methoxy-phenyl)-methanol 51 werden in Dichlormethan gelöst und 5,03 g Dess Martin Reagenz zugegeben. Der Ansatz wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 20% Na2SO3-und NaHCO3-Lsg. zugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit ges.

NaCI-Lsg. extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und durch Säulenfiltration gereinigt. Man erhält 2,61g 52. C15H14O3 (242.28) MS (ESI+) 243.04 (M+H+) Alternativ dazu kann Oxidation mit Jones-Reagenz erfolgen : 155 mg (4-Methoxy-phenyl)- (2-methoxy-phenyl)-methanol 51 werden in 10m1 Aceton gelöst und 2ml Jones-Reagenz werden tropfenweise zugegeben. Nach 2h bei Raumtemperatur werden 50ml MTB-Ether und 30ml Wasser zum Ansatz gegeben. Die organische Phase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit gesättigter NaCI-Lsg. extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Produkt (126 mg) besitzt eine für die weitere Umsetzung ausreichende Reinheit.

(2-Hydroxy-phenyl)- (4-methoxy-phenyl)-methanon 53

2, 61g (4-Methoxy-phenyl)- (2-methoxy-phenyl)-methanon 52 werden in Dichlormethan gelöst. Der Ansatz wird im Eisbad gekühlt und 3,71 g Bortribromid-Dimethylsulfid Komplex werden zugegeben. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 3 h rühren lassen. Anschliessend wird die Reaktion durch Eingiessen in Eiswasser abgebrochen, die Dichlormethanphase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Das Rohprodukt wird mit Ethylacetat/Heptan über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 1, 26 g des Produktes. C14H1203 (228.25) MS (DCI) 229.2 (M+H+) 2- (4-Methoxy-benzyl)-phenol 7 7 0,78g (2-Hydroxy-phenyl)- (4-methoxy-phenyl)-methanon werden in Acetonitril gelöst und auf 0°C gekühlt. 2ml TMSCI werden zum Ansatz getropft und dann 1 g Natriumcyanoborhydrid zugeben. Der Ansatz wird für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan verdünnt und über Celite filtriert.

Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Ethylacetat/Heptan (1/2) über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,72 g des gewünschten Produktes. Ci4Hi402 (214.27) MS (ESI+) : 232.20 (M+NH4+) + /O OH 0 O p-Ethylphenyl X magnesiumbromid 54 r r ill 54 O OH TMSCI BBr3/CH2C'2 NaBH3CN r r r r

55 56 (4-Ethyl-phenyl)- (2-methoxy-phenyl)-methanol 54 54 1,01 g o-Anisaldehyd werden in THF gelöst und auf 0°C gekühlt. 16,29 mi 4- Ethylphenylmagnesiumbromid (0.5M in THF) werden zum Ansatz gegeben.

Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 20% NH4CI-Lösung eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Man erhält 1,92 g des Produktes, das ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden kann. C16H1802 (242.32) MS (ESI+) 225.15 (M-OH) + 4-Ethyl-phenyl)- (2-methoxy-phenyl)-methan 55

1,34 g (4-Ethyl-phenyl)-(2-methoxy-phenyl)-methanol werden in Acetonitril gelöst und auf 0°C gekühlt. 1,50g Natriumcyanoborhydrid werden zum Ansatz gegeben anschliessend werden 3,00 ml Trimethylsilylchlorid zugegeben. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird über Celite filtriert und mit ges. NaCI-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Ethylacetat/Heptan (1/12) über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,83g des Produktes. C16H18O (226.32) MS (DCI) 227.4 (M+H+) 2- (4-Ethyl-benzyt)-phenol 56 56 0,83g (4-Ethyl-phenyl)- (2-methoxy-phenyl)-methan 55 werden in Dichlormethan gelöst.

11,0 ml Bortribromid (1 M in CH2C12) werden zum Ansatz getropft. Der Ansatz wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und die Dichlormethan- Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und NaCI-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,77g als Rohprodukt, das chromatographisch gereinigt werden kann. C15H160 (212.29) MS (ESI) : 235.20 (M+Na+) HR ? OBZ OH OBz BAST OBz X F+O Ac2O O BzOv oderDAST BzO e AcOH/ 90 --0 BzO pMe Bz0 OMe H2SO4 57 58 OBz OBz HBr HBr O O g 33% in ACH BzO OAc BzO' or 59 60

Methyl-2, 3, 6-tri-O-benzoyl4-Fluoro4-Desoxy-a-D-glucopyranosid 58 58 3g Methyl 2,3, 6-Tri-O-benzoyl-a-D-galactopyranosid 57 (Reist et al., J. Org. Chem 1965,30, 2312) werden in Dichlormethan vorgelegt und auf-30°C gekühlt. Dann werden 3,06 ml [Bis (2-Methoxyethyl) Amino] Sulfurtrifluorid (BAST) zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit H20, NaHCO3- Lsg. und gesättigter NaCI-Lsg. extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Ethylacetat und Heptan kristallisiert. Man erhält 1,95g 58 als farblosen Feststoff. C28H25F08 (508.51) MS (ESI+) 526.18 (M+NH4+). Alternativ kann die Reaktion auch unter Verwendung von 2,8 eq.

Diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) durchgeführt werden ; hierbei wird die Reaktionslösung nach erfolgter Zugabe für 18h refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt analog zu der oben beschriebenen.

5 1-0-Acetyl-2, 3, 6-Tri-O-benzoyl- 4-Fluoro-4-Desoxy-glucose 59

59 12 g Methyl-2, 3, 6-tri-O-benzoyl-4-Fluoro-4-Desoxy-a-D-glucopyranosid 58 werden in 150 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. 8, 4m1 konz. Schwefelsäure werden mit 150 mi Eisessig gemischt und unter Eiskühlung zum Ansatz gegeben. Der Ansatz rührt bei Raumtemperatur für 60 h. Das Reaktionsgemisch wird in NaHCO3-Lsg. gegossen und diese Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit NaCI-Lsg. extrahiert, mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/ Heptan umkristallisiert. Man erhält 5,97 g des Produkts als farblosen Feststoff.

C29H25F09 (536.52) MS (ESI+) 554.15 (M+NH4+) 2,3, 6-Tri-O-benzoyl- 4-Fluoro-4-Desoxy-glucosylbromid 60

60 1,44g 1-0-Acetyl, 2,3, 6-Tri-O-benzoyl- 4-Fluoro-4-Desoxy-glucose werden in 20m1 Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33%) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt.

Nach 5 Stunden wird der Ansatz auf Eiswasser gegeben, die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelte organische Phase wird mit

gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Ethylacetat/Heptan 70 : 30 über eine Kieselgelsäule filtriert. Man erhält 1, 40g des Produkts als Feststoff. C27H22BrFO7 (557.37) MS (ESI+) 574.05/576. 05 (M+NH4') OBz OBz O F O DEAD, 56 - BzObOAc CH2CI2 BzO wOH Triphenylphosphin Bu0 59 61 zu OBz. OH X NaOMe, MeOH v BzO OB t HO t OBz/HO 62 63 (Beispiel 20) 2,3, 6-Tri-O-benzoyl- 4-Fluoro-4-Desoxy-glucose 61

1,60 g 1-0-Acetyl-2, 3, 6-Tri-O-benzoyl- 4-Fluoro-4-Desoxy-glucose werden in Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden 173p1 Hydrazin Hydrat gegeben. Nach 16h wird die Reaktionslösung zwischen Dichlormethan und H20 verteilt. Die organische Phase wird mit NaCI-Lsg. extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenfiltration gereinigt. Man erhält 1, 22g des gewünschten Produktes. C27H23F08 (494.48) MS (ESI+) : 512.15 (M+NH4+).

Verbindung 62

248 mg 2- (4-Ethyl-benzyl)-phenol (56), 550 mg 2,3, 6-Tri-O-benzoyl- 4-Fluoro-4- Desoxy-glucose (61) und 335 mg Triphenylphosphin werden in 2 mL trockenem Dichlormethan unter Argon auf 0°C gekühit. Langsam werden 0,193 mL Diethylazodicarboxylat zugetropft. Die Lösung wird auf Raumtemeratur gebracht und rührt über Nacht. Die Lösung wird dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, 0,5M NaOH und ges. NaCI-Lösung extrahiert. Die organische, Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Heptan : Ethylacetat 3 : 1). Man erhält 200 mg des gewünschten Produkts. C42H37FO8 (688,76) MS (ESI) : 706,30 (M+NH4) +.

Beispiel 20 (Verbindung 63) 63 (Beispiel 20) 200 mg 62 werden in 10 mL abs. Methanol aufgenommen und mit 1 mL Natriummethanolat-Lösung (10 mg Natriummethanolat pro mL Methanol) versetzt. Die Lösung rührt für 8 h. Natrium wird durch Zugabe von Amberlyst-15 (H+-Form) entfernt, der lonentauscher wird abfiltriert und der Rückstand gründlich gewaschen. Das erhaltene Produkt wird durch Kieselgelfiltration (Dichlormethan : Methanol 96 : 4)

gereinigt. Man erhält 56 mg des gewünschten Produktes. C21H25F05 (376,43) MS (ESI) : 394,25 (M+NH4+) Folgende Beispiele werden auf analoge Weise wie Beispiel 20 unter Verwendung der entsprechenden Aglycone hergestellt : O\ /O\ OH OH F 0 0 F 0 F O O F O HO I \ HO"'O \ HO/HO F 64 (Beispiel 21) oX 65 (Beispiel 22) OH OH \ F O rOH 40 HO HO 0

66 (Beispiel 23) Die entsprechenden Aglycone können beispielsweise nach den für Verbindung 7 oder 56 beschriebenen Verfahren erhalten werden. F OMe 1 TMSCI o O \ OH 6g \ \ TM \ O I \ 67 69 O 70 67 69 70 /w Oh ob Ou -- Bz0 0 /I/PPh3, DEAD Bz0 OBz 71 72 OH 0 Oh \, ( HO 0 OU OH I 39 (Beispiel 24) 1- [4- (2-Methoxy-phenoxy)-phenyl]-ethanon 69

0,15 mL Guaiacol 67,167 mg 4-Fluoracetophenon 68,335 mg Kaliumcarbonat werden in 5 mL Dimethylsulfoxid in einer Mikrowelle für 10 min. auf 170°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird in Wasser eingegossen und die Emulsion wird dreimal mit Methyl tert. Butylether extrahiert. Die kombinierte organische Phse wird zweimal mit 1 N NaOH und einmal mit ges. NaCI-Lösung extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 240 mg des gewünschten Produktes. C15Hr403 (242,28) MS (ESI) : 215, 10 (M+H+).

2- (4-Ethyl-phenoxy)-methoxybenzot 70

960 mg 1- [4- (2-Methoxy-phenoxy)-phenyl]-ethanon 69 werden in 20 mL Acetonitril gelöst, im Eisbad gekühlt und mit 1,05 g Natriumcyanoborhydrid und 2,01 mL Trimethylsilylchlorid versetzt. Nach 1 h wird mit Dichlormethan verdünnt, über Celite abfiltriert und die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Heptan : Ethylacetat 7 : 1). Man erhält 710 mg des gewünschten Produkts.

C15H'602 (228,29) MS (ESI) : 246,20 (M+NH4+).

2- (4-Ethyl-phenoxy)-phenol 71 71 710 mg 2- (4-Ethyl-phenoxy)-methoxybenzol 70 werden in 5 mL abs. Dichlormethan gelöst. 0,6 mL Bortribromid (1 M in Dichlormethan) wird zugetropft und die Lösung rührt für 6h. Es wird weiter BBr3 zugegeben und gerührt, bis nach LCMS die Umsetzung nahezu vollständig ist. Die Lösung wird in Eiswasser gegeben, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die

kombinierte organische Phase wird getrocknet, zur Trockne eingeengt und chromatographisch gereinigt. Man erhält 450 mg des gewünschten Produkts.

C14H1402 (214,27) MS (ESI) : 215,10 (M+H+).

Verbindung 72 Verbindung 61 (466 mg) und Phenol 71 (242 mg) werden analog zur Synthese von Verbindung 62 zur Reaktion gebracht. Das erhaltene Produkt kann säulenchromatographisch gereinigt werden (Heptan : Ethylacetat 4 : 1). Man erhält 240 mg des gewünschten Produkts. C41H35FO9 (690,73) MS (ESI) : 708, 25 (M+NH4+).

Beispiel 24 (Verbindung 39) 39 (Beispiel 24) 230 mg von Verbindung 72 werden analog zur Freisetzung von Beispiel 20 mit Natriummethanolat zur Reaktion gebracht. Die Verbindung kann durch Kieslgelchromatographie (Dichlormethan : Methanol 96 : 4) gereinigt werden. Man erhält 119 mg des gewünschten Produkts. C20H23FO6 (378,40) MS (ESI) : 396,15 (M+NH4+).