In der Literatur sind bereits mehrere Substanzklassen mit SGLT-Wirkung bekannt. All diesen Strukturen diente als Leitbild der Naturstoff Phlorizin. Von diesem wurden folgende Klassen abgeleitet, die in den nachfolgenden Schutzrechten beschrieben sind : - Propiophenonglykoside von Tanabe (WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 und EP 850948) - 2- (Glucopyranoslyoxy)-benzylbenzole von Kissei (WO 0244192, WO 0228872 und WO 0168660) -Glucopyranosyloxy-pyrazole von Kissei und Ajinomoto (WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 und WO 0116147) -O-Glykosidbenzamide von Bristol-Myers Squibb (WO 0174835 und WO 0174834) -und C-Arylglykoside von Bristol-Myers Squibb (WO 0127128 und US 2002137903).

Alle bekannten Strukturen enthalten als sehr wichtiges Strukturelement die Glucose.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen eine Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2 möglich ist. Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass heterocyclische Fluorglykosidderivate die Wirkung auf SGLT steigen. Diese Verbindungen eignen sich daher besonders zur Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,

worin bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander F, H oder einer der Reste R1 oder R2 OH ; R3 OH oder F, wobei mindestens einer der Reste R1, R2, R3 F sein muss ; R4 OH ; A O, NH, CH2, S oder eine Bindung ; X C, O, S oder N, wobei im Falle Y = O oder S, X = C sein muss ; Y N, O oder S ; m eine Zahl 1 oder 2 ; R5 Wasserstoff, F, CI, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO (C1-C6)-Alkyl, COO (C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)-Alkyl, CON[(C1-C6)-Alkyl]2, (C1- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, HO-(C1-C6)-

Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)- Alkoxycarboxyl, wobei in den Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-bzw. Alkinylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können ; S02-NH2, S02NH (C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S- (CH2)o-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)o-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, S02- (CH2) o-Phenyl, wobei o = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, CI, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C-C6)-Alkyl, (Cr-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann ; NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N ((C,-C6)-Alkyl) 2, NH (Cr-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2) o-Phenyl, wobei o = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3- fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O- (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl)2, SO2- CH3, COOH, Coo- (C1-C6)-Alkyl, CONH2 ; oder im Falle Y = S R5 und R6 gemeinsam mit den sie tragenden C- Atomen Phenyl ; R6 gegebenenfalls H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, oder Phenyl, dass gegebenenfalls durch Halogen oder (C,-C4)-Alkyl substituiert sein kann ; B (C0-Cr5)-Alkandiyl, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkandiyl-Rests unabhängig voneinander durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C#C-, -S-, - CH (OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N((C1-C6)-Alkyl)-, -N((C1-C6)- Alkyl-Phenyl)-oder-NH-ersetzt sein können ; n eine Zahl von 0 bis 4 ; Cyc1 ein 3 bis 7 gliedriger gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter Ring, wobei 1 C-Atom durch O, N oder S ersetzt sein kann ; R7, R8, R9 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl, CO (C1-C4)-Alkyl, CONH2, CONH (C1-C6)-Alkyl, CON [(C1-C6)-Alkyl]2, (C1-

C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C-C8)-Alkoxy, HO-(C,-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl, wobei in den Alkyl-, Alkoxy-, Alkeriyl- bzw. Alkinylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können ; SO2-NH2, S02NH (C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl] 2, S- (C1-C6)-Alkyl, S- (CH2)o-Phenyl, SCF3, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)o-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2) O-Phenyl, wobei o = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, CI, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann ; NH2, NH-(C,-C6)-Alkyl, N ( (Ci-C6)-Alkyl) 2, NH (Cr-C7)-Acyl, Phenyl, 0- (CH2) o-Phenyl, wobei o = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3- fach substituiert sein kann mit F, CI, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (C1- C8)-Alkoxy, (C,-C6)-Alkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl) 2, S02- CH3, COOH, COO-(C,-C6)-Alkyl, CONH2 ; oder R8 und R9 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen ein 5 bis 7 gliedrigen, gesättigter, teilweise oder vollständig ungesättigter Ring Cyc2, wobei 1 oder 2 C-Atom (e) des Ringes auch durch N, O oder S ersetzt sein können und Cyc2 gegebenenfalls durch (Cr-C6)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)- Alkinyl, wobei jeweils eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, oder durch H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO (C1-C4)-Alkyl, CONH2, CONH (C1- C4)-Alkyl, OCF3 substituiert sein kann ; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

Die Verknüpfungspunkte von A, B und R5 an den Ring sind frei wählbar. Alle resultierenden Verbindungen der Formel I gehören zur vorliegenden Erfindung.

Als Heterocyclen des Zentralbausteines enthaltend X und Y kommen in Betracht : Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol und Isothiazol, bevorzugt sind Thiophen, Pyrazol und Isoxazol. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, die als Zentralbaustein Thiophen oder Pyrazol enthalten.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander F oder H und einer der Reste R1 oder R2 = OH, wobei einer der Reste R1 oder R2 F sein muss ; R3 OH ; R4 OH ; A O oder NH ; X C, O oder N, wobei im Falle Y = S, X = C sein muss ; Y S oder N ; m eine Zahl 1 oder 2 ; R5 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO (C1-C6)-Alkyl, COO (Cr-C6)-Alkyl, CONH2, CONH (C1-C6)-Alkyl, CON [(C-C6)-Alkyl] 2, (C,- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C,-C6)-Alkoxy, HO-(C,-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkylcarboxyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkyl-oder Alkoxyresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können ; oder im Falle Y = S R5 und R6 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen Phenyl ; R6 gegebenenfalls H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen oder (C,-C4)-Alkyl substituiert sein kann ;

B (C0-C15)-Alkandiyl, wobei ein oder mehrere C-Atom (e) des Alkandiyl- Rests unabhängig voneinander durch-O-,-(C=O)-,-CH=CH-,-C-C-,-S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N((C1-C6)-Alkyl)-, -N((C1-C6)- Alkyl-Phenyl)-oder-NH-ersetzt sein können ; n eine Zahl von 0 bis 4 ; Cyc1 ein 3 bis 7 gliedriger gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter Ring, wobei 1 C-Atom durch O oder S ersetzt sein kann ; R7, R8, R9 Wasserstoff, F, CI, Br, J, OH, CF3, N02, CN, COOH, COO (C,-C6)-Alkyl, CO (C-C4)-Alkyl, CONH2, CONH (C,-C6)-Alkyl, CON [ (C1-C6)-Alkyl] 2, (C1- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, HO-(C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SCF3, SO-(C1-C6)- Alkyl, wobei in den Alkyl-bzw. Alkoxyresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können ; oder R8 und R9 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen ein 5 bis 7 gliedrigen, gesättigter, teilweise oder vollständig ungesättigter Ring Cyc2, wobei 1 oder 2 C-Atom (e) des Ringes auch durch N, O oder S ersetzt sein können und Cyc2 gegebenenfalls durch (Cr-C6)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)- Alkinyl, wobei jeweils eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, oder durch H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO (Cr-C4)-Alkyl, CONH2, CONH (Ci- C4)-Alkyl, OCF3 substituiert sein kann.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, in denen die Zucker-Reste beta (ß)- verknüpft sind und die Stereochemie in 2-, 3-und 5-Position des Zuckerrestes D- gluco-konfiguriert ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in den die Substituenten A und B eine benachbarte Stellung (ortho-Stellung) einnehmen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander F, H oder einer der Reste R1 oder R2 = OH, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 F sein muss ; R3 OH ; R4 OH ; A O ; X C, O oder N, wobei im Falle Y = S, X = C sein muss ; Y S oder N ; m eine Zahl 1 ; R5 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, HO-(C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkyl-O-(C,-C4)-alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OCH2CF3 (C1-C4)-Alkyl-CF2-, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkylcarboxyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, COO (C,-C4)-Alkyl ; oder im Falle Y = S R5 und R6 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen Phenyl ; R6 gegebenenfalls H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, oder Phenyl, dass gegebenenfalls durch Halogen oder (C,-C4)-Alkyl substituiert sein kann ; B (C,-C4)-Alkandiyl, wobei eine CH2-Gruppe auch ersetzt sein kann durch- (C=O)-,-CH (OH)-, -CO-NH-, -CHF-, -CF2-, -O-;

n eine Zahl 2 oder 3 ; Cyc1 ungesättigter 5 bis 6 gliedriger Ring, wobei 1 C-Atom durch O oder S ersetzt sein kann ; R7, R8, R9 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, S-(C1-C4)-Alkyl, SCF3, F, Cl, Br, J, OCF3, OCH2CF3, OH, HO-(C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)- alkyl, oder R8 und R9 gemeinsam-CH=CH-O-,-CH=CH-S-,-CH=CH-CH=CH-, das gegebenenfalls durch (C,-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder -O-(CH2)p-O-, mit p = 1 oder 2 und R7 Wasserstoff bedeuten.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 H oder F, wobei einer der Reste R1, R2 F sein muss ; R3 OH ; R4 OH ; A O ; X C und Y = S, oder X 0 und Y = N, oder X N und Y = N ; m eine Zahl 1 ;

R5 Wasserstoff, CF3, (C1-C6)-Alkyl, oder im Falle Y = S R5 und R6 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen Phenyl ; R6 gegebenenfalls H, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl ; B-CH2-,-C2H4-,-C3H6,-CO-NH-CH2-oder-CO-CH2-CH2- ; n eine Zahl 2 oder 3 ; Cyc1 ungesättigter 5 bis 6 gliedriger Ring, wobei 1 C-Atom durch S ersetzt sein kann ; R7, R8, R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, S-(C1-C4)-Alkyl, SCF3, F, Cl, Br, J, OCF3 oder R8 und R9 gemeinsam-CH=CH-O-,-CH=CH-CH=CH-, das gegebenenfalls durch (C,-C4)-Alkoxy substituiert ist, und R7 Wasserstoff bedeuten.

Ferner sind ganz besonders bevorzugt Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 H oder F, wobei einer der Reste R1 oder R2 F bedeutet ; R3 OH ; R4 OH ; A O ; X C und Y = S oder

X N und Y = N ; m eine Zahl 1 ; R5 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder CF3 oder im Falle Y = S R5 und R6 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen Phenyl ; R6 gegebenenfalls H oder (C-C4)-Alkyl ; B-CH2-oder-CO-NH-CH2- ; n eine Zahl 2 oder 3 ; Cyc1 Phenyl oder Thiophen ; R7 Wasserstoff, Methoxy, F, Cl, Br, J, (C,-C4)-Alkyl, OCF3 ; R8, R9 Wasserstoff oder Cl oder R8 und R9 zusammen mit den sie tragenden C-Atomen Phenyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann, oder Furan und R7 Wasserstoff bedeuten.

Die Verknüpfung eines der Substituenten A oder B erfolgt besonders bevorzugt in Nachbarstellung zur Variablen Y.

Außerdem seien als ganz besonders bevorzugte Verbindungen solche genannt, in denen Y = S ist und solche, in denen R1 = H und R2 = F sind.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.

Die Alkylreste in den Substituenten R4, R5, R6, R7, R8 und R9 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein. Unter Halogen werden F, CI, Br, J, bevorzugt F und Cl verstanden.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-und Weinsäure.

Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al- kalimetallsalze (wie Natrium-und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.

Der hier verwendete Begriff"physiologisch funktionelles Derivat"bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z. B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in

der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm.

Bull. 1994,42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf"Verbindung (en) gemäß Formel I"auf Verbindung (en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Die Verbindung (en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 3-10 mg/kg/Tag.

Eine intravenöse Dosis kann z. B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z. B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Ein- zeldosen können z. B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Am-

pullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew. -% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure-und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,

Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten ; als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit ; oder als eine Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge- meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die

Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew. -% der aktiven Verbindung.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor.

Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew. -% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2 (6) : 318 (1986) beschrieben, durch Elektrötransport oder lontophorese freigesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die entsprechend den folgenden Reaktionsschemata der Verfahren A, B und C erhalten werden können :

Verfahren A : Verfahren B : Verfahren C :

Die dargestellten Schemata der Verfahren A, B und C sprechen für sich selbst und sind für den Fachmann so ausführbar. Nähere Einzelheiten sind dennoch im Experimentellen Teil angegeben. Gemäß den Verfahren A, B und C wurden die Verbindungen der Beispiele 1 bis 31 erhalten. Andere Verbindungen der Formel I können entsprechend oder nach bekannten Verfahren erhalten werden.

Die Verbindung (en) der Formel I können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.

Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet : Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen

Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.

Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z. B. Lantuse (siehe www. lantus. com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221, 633), GLP-1-Derivate wie z. B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z. B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR-und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501, GI 262570, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z. B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z. B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897 oder wie in WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/20269 beschrieben verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z. B. Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z. B. US 6,245, 744 oder US 6,221, 897), wie z. B. HMR 1741, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z. B. JTT-705, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z. B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342, 512), wie z. B.

HMR1171, HMR1586, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z. B. Avasimibe, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z. B. OPC-14117, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z. B. NO-1886, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z. B. SB-204990, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z. B. BMS-188494, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein (a) antagonist, wie z. B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z. B. Orlistat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z. B. Metformin, verabreicht.

Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z. B. Repaglinid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z. B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5- [ [4- [ (3, 4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidindion, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem a-Glukosidase-Inhibitor, wie z. B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z. B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A ; et al., M. : Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY-Antagonisten z. B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid ; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z. B. 1- Amino-1,2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3, 3a, 4,6, 7-hexahydro-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl)-1- (4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid ; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z. B. 1- (2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1,5] naphthyridin-4-yl-harnstoff ; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)) ; TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z. B. [2-Methyl-9- (2,4, 6-trimethyl-phenyl)-9H-1, 3, 9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z. B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, 83-Agonisten (z. B. 1- (4-

Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2- [2- (2, 3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)- ethylamino]-ethanol ; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon) -Agonisten, CCK-A Agonisten (z. B. {2- [4- (4-Chloro-2, 5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5, 7- dimethyl-indol-1-yl}-acetic acid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)) ; Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z. B.

Dexfenfluramine), gemischte Sertonin-und noradrenerge Verbindungen (z. B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z. B. 1- (3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z. B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-1 H-isoquinoline-2- carboxylic acid ter-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z. B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2-oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z. B. Lee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C. ; Rozhavskaya-Arena, Marina ; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z. B. WO 00/40569), PPAR-Mödulatoren (z. B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin ; siehe z. B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier ; Gomez- Ambrosi, Javier ; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.

Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z. B. Carob/Caromaxs (Zunft H J ; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6. ) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax@. Caromaxs kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z. B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird. Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.

Tabelle 1: Verbindungen der Formel I Bsp R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8, R9 A B Cyc1 X Y m n MS* 1 H F OH OH H - 4-O-CH3 H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 2 H F OH OH -CH=CH-CH=CH- 4-O-CH3 H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 3 F H OH OH OH - 4-O-CH3 H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 4 H OH F OH OH - 4-O-CH3 H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 5 H F OH OH CF3 H 4-O-CH3 H, H O CH2 Ph N N 1 3 ok 6 F H OH OH CF3 H 4-O-CH3 H, H O CH2 Ph N N 1 3 ok 7 H F OH OH CH3 H 4-F H, H O CH2 Ph N N 1 3 ok 8 H F OH OH CH3 H 2-Cl 4-Cl, H O CH2 Ph N N 1 3 ok # # F OH OH CH3 CH3 4-F H, H O CH2 Ph N N 1 3 ok # # # # # # CH3 2-Cl 4-Cl,H O CH2 Ph N N 1 3 ok Bs R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8, R9 A B Cyc1 X Y m n MS* p 11 H F OH OH H - 4-CH2-CH3 H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 12 H OH F OH H - 4-CH2-CH3 H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 12 H F OH OH H - 4-O-CH3 H, H O CONHC Ph C S 1 3 ok H2 14 H F OH OH H - 4-O-CF3 H, H O CONHC Ph C S 1 3 ok H2 15 H F OH OH CH3 - 4-O-CH3 H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 16 H F OH OH H H -CH=CH-CH=CH- O CH2 Thioph C S 1 2 ok en 17 H F OH OH H - 4-CH3 H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 18 H F OH OH H - 2-CH3 H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 19 H F OH OH H - 4-I H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 20 F F OH OH CF3 H 4-O-CH3 H, H O CH2 Ph N N 1 3 ok 21 H F OH OH H - 3-Me H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 22 H F OH OH H - 4-Cl H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 23 H F OH OH H - 4-F H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 24 H F OH OH H - H -CH=CH-CH=CH- O CH2 Ph C S 1 3 ok Bs R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8, R9 A B Cyc1 X Y m n MS8 p 25 H F OH OH H - 4-OCF3 H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 26 H F OH OH H - 4-Br H,H O CH2 Ph C S 1 3 ok 27 H F OH OH H - 4-CH(CH3)2 H,H O CH2 Ph C S 1 3 ok 28 H F OH OH H - H -CH=CH- O CH2 Ph C S 1 3 ok C(OMe)-CH- 29 H F OH OH H - H -CH=CH-O- O CH2 Ph C S 1 3 ok 30 H F OH OH CH3 H 2-F H, H O CH2 Ph N N 1 3 ok 31 H F OH OH CH3 H 4-Cl H,H O CH2 Ph N N 1 2 ok Unter der Angabe "MS ist ok" wird verstanden, dass ein Massenspektrum oder HPLC/MS gemessen wurde und in diesem der<BR> Molpeak M+1 (MH+) und/oder<BR> 5 M+18 (MNH4+) und/oder M+23 (MNa+) nachgewiesen wurde. Die Verknüpfungen sind in der Beschreibung der Beispiele<BR> im Experimentellen Teil angegeben.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Glucosestoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes geeignet. Die Verbindungen können daher allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker-senkenden Wirkstoffen (Antidiabetika) eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin zur Prävention und Behandlung von Diabetischen Spätschäden, wie z. B. Nephropatie, Retinopathie, Neuropathie sowie Syndrom X, Obesitas, Herzinfarkt, Myocardialem Infarkt, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Thrombosen, Arteriosklerose, Entzündungen, Immunkrankheiten, Autoimmunkrankheiten, wie z. B. AIDS, Asthma, Osteoporose, Krebs, Psoriasis, Alzheimer, Schizophrenie und Infektionskrankheiten, bevorzugt ist die Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes sowie zur Prävention und Behandlung von Diabetischen Spätschäden, Syndrom X und Obesitas.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet : Präparation von Bürstensaummembran-Vesikeln aus dem Dünndarm von Kaninchen, Ratte und Schwein Die Präparation von Bürstensaummembran-Vesikeln aus den Darmzellen des Dünndarms erfolgte mit der sog. Mg2+-Präzipitationsmethode. Die Mucosa aus dem Dünndarm wurde abgeschabt und in 60 ml eiskaltem Tris/HCI-Puffer (ph 7,1)/300 mM Mannit, 5 mM EGTA suspendiert. Nach dem Verdünnen auf 300 mi mit eiskaltem destilliertem Wasser wurde mit einem Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, BRD) 2 x 1 Minute bei 75 % max. Leistung unter Eiskühlung homogenisiert. Nach Zugabe von 3 ml 1 M MgCl2-Lösung (Endkonzentration 10 mM) lässt man exakt 15 Minuten bei 0° C stehen. Durch die Zugabe von Mg2+ aggregieren die Zell-membranen und präzipitieren, mit Ausnahme der Bürstensaummembranen. Nach einer 15-minütigen Zentrifugation bei 3 000 x g (5 000 rpm, SS-34-Rotor) wird der Niederschlag verworfen und der Überstand, der die Bürstensaummembranen enthält, 30 Minuten bei 26 700 x g (15 000 rpm, SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, der

Niederschlag in 60 ml 12 mM Tris/HCI-Puffer (ph 7,1)/60 mM Mannit, 5 mM EGTA mit einem Potter Elvejhem Homogenisator (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 Hübe) rehomogenisiert. Nach Zugabe von 0,1 ml 1 M MgCl2-Lösung und 15-minütiger Inkubation bei 0°C wird erneut 15 Minuten bei 3 000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird anschließend nochmals 30 Minuten bei 46 000 x g (20 000 rpm, SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Niederschlag wird in 30 ml 20 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4)/280 mM Mannit aufgenommen und durch 20 Hübe in einem Potter Elveihem Homogenisator bei 1 000 rpm homogen resuspendiert. Nach 30-minütiger Zentrifugation bei 48 000 x g (20 000 rpm, SS-34-Rotor) wurde der Niederschlag in 0,5 bis 2 ml Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4)/280 mM Mannit (Endkonzentration 20 mg/ml) aufgenommen und mit Hilfe einer Tuberkulinspritze mit einer 27 Gauge-Nadel resuspendiert.

Die Vesikel wurden entweder unmittelbar nach der Präparation für Markierungs-oder Transportuntersuchungen verwendet oder wurden bei-196°C in 4 mg Portionen in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.

Für die Präparation von Bürstensaummembranvesikeln aus Rattendünndarm wurden 6 bis 10 männliche Wistar-Ratten (Tierzucht Kastengrund, Aventis Pharma), durch zervikale Dislokation getötet, die Dünndärme entnommen und mit kalter isotonischer Kochsalzlösung gespült. Die Därme wurden aufgeschnitten und die Mucosa abgeschabt. Die Aufarbeitung zur Isolierung von Bürstensaummembranen erfolgte wie oben beschrieben. Zur Abtrennung von Cytoskelettanteilen wurden die Bürstensaummembranvesikel aus Rattendünndarm mit KSCN als chaotropem lon behandelt.

Für die Präparation von Bürstensaummembranen aus Kaninchendünndarm wurden Kaninchen durch intravenöse Injektion von 0,5 ml einer wässrigen Lösung von 2,5 mg Tetracain-HCI, 100 mg m-Butramid und 25 mg Mebezoniumjodid getötet. Die Dünndärme wurden entnommen, mit eiskalter physiologischer Kochsalzlösung gespült und in Kunststoffbeutel unter Stickstoff bei-80 °C eingefroren und 4 bis 12 Wochen gelagert. Zur Präparation der Membranvesikel wurden die eingefrorenen Därme bei 30°C im Wasserbad aufgetaut und anschließend die Mucosa abgeschabt. Die Aufarbeitung zu Membranvesikeln erfolgte wie oben beschrieben.

Zur Präparation von Bürstennsaummembranvesikeln aus Schweinedarm wurden Jejunumsegmente eines frisch geschlachteten Schweines mit eiskalter isotonischer Kochsalzlösung gespült und in Plastikbeuteln unter Stickstoff bei-80°C eingefroren.

Die Präparation der Membranvesikel erfolgte wie oben beschrieben.

Präparation von Bürstensaummembranvesikeln aus dem Nierenkortex der Rattenniere Die Präparation der Bürstensaummembranvesikel aus dem Kortex der Rattenniere erfolgte nach der Methode von Biber et al. Die Nieren von 6 bis 8 Ratten (200 bis 250 g) wurden entnommen und von jeder Niere wurde der Kortex als ca. 1 mm starke Schicht abgetragen. Die Nieren wurden in 30 ml eiskaltem 12 mM Tris/HC1-Puffer (pH 7,4)/300mM Mannit aufgenommen und unter Eiskühlung 4 x 30 Sekunden mit einem Ultraturraxstab (Stufe 180 V) homogenisiert. Nach der Zugabe von 42 ml eiskaltem destilliertem Wasser wurden 850 NI einer 1 M M9C12-Lösung zugegeben. Nach 15- minütiger Inkubation bei 0°C wurde 15 Minuten bei 4 500 rpm (Sorvall SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Niederschlag wurde verworfen, der Überstand 30 Minuten bei 16 000 rpm zentrifugiert. Nach Resuspendierung des Niederschlags in 60 ml 6 mM Tris/HCI-Puffer (pH 7,4)/150 mM Mannit/2,5 mM EGTA durch 10 Hübe in einem Potter-Elvejhem Homogenisator (900 rpm) wurde nach Zugabe von 720 pal 1 mM MgCtz-Lösung 15 Minuten bei 0°C inkubiert. Nach 15-minütiger Zentrifugation bei 4 500 rpm (SS-34-Rotor) wurde der resultierende Überstand 30 Minuten bei 16000 rpm zentrifugiert. Der Überstand wurde durch 10 Hübe in 60 ml 20 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4)/280 mM Mannit homogenisiert und die entstehende Suspension anschließend 30 Minuten bei 20 000 rpm zentrifugiert. Der Niederschlag wurde mit Hilfe einer Tuberkulinspritze mit einer 27 Gauge-Nadel in 20 mM Tris/HCI-Puffer (pH 7,4)/280 mM Mannit resuspendiert und auf eine Proteinkonzentration von 20 mg/ml eingestellt.

Messung der Glukoseaufnahme durch Bürstensaummembranvesikel

Die Aufnahme von ['4C]-markierter Glukose in Bürstensaummembranvesikel wurde mittels der Membranfiltrationsmethode gemessen. 10 pl der Bürstensaummembranvesikelsuspension in 10 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7.4)/300 mM Mannitol wurden bei 30°C zu 90 NI einer Lösung von 10, uM [14C] D-Glukose und den entsprechenden Konzentrationen der betreffenden Hemmstoffe (5-200 uM) in 10 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7. 4)/100 mM NaCI/100 mM Mannitol gegeben.

Nach 15 sec. Inkubation wurde der Transportprozess durch Zugabe von 1 ml eiskalter Stopplösung (10 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7. 4)/150 mM KCI) angehalten und die Vesikelsuspension wurde sofort bei einem Vakuum von 25 bis 35 mbar über ein Membranfilter aus Cellulosenitrat (0, 45 um, 25 mm Durchmesser, Schleicher & Schüll) abgesaugt. Der Filter wurde mit 5 ml eiskalter Stopplösung nachgewaschen.

Jeder Messpunkt wurde als Doppel-oder Dreifachbestimmung ausgeführt.

Zur Messung der Aufnahme radioaktiv markierter Substrate wurde der Membranfilter in 4 ml eines entsprechenden Szintillators (Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt am Main) aufgelöst und die Radioaktivität durch Flüssigkeisszintillationsmessung bestimmt. Die gemessenen Werte wurden nach Eichung des Gerätes mit Hilfe von Standardproben und nach Korrektur evtl. vorhandener Chemilumiszenz als dpm (Disintegrations per minute) erhalten.

Der Aktivitätsvergleich der Wirkstoffe wird anhand von IC50 Daten durchgeführt, die im Transport-Assay an Dünndarm-Bürstensaummembranvesikeln des Kaninchens für ausgewählte Substanzen erhalten wurden. (Die Absolutwerte können Spezies-und Versuchs-abhängig sein) Beispiel Nr. IC50 [pM] Phlorizin 16 1 4 2 0.4 3 0.3

Nachfolgend wird die Herstellung verschiedener Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten : Experimenteller Teil : Reaktions-Schema : Synthese von a-Bromglykosiden

1-Bromo-4-deoxy-4-fluoro-2, 3, 6-tri-O-acetyl-alpha-D-glucose (2) 5,0 g (27.5 mmol) 4-Deoxy-4-fluoro-D-glucopyranose 1 (Apollo) werden in 50 ml Pyridin und 50 mi Essigsäureanhydrid suspendiert. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden bei 45°C gerührt. Dabei erhält man eine klare Reaktionslösung, die eingeengt wird. Man erhält 12,0 g Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wird in 160 ml 33%-iger HBr in Eisessig gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 300 g Eis und 300 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan = 1/1) getrennt. Man erhält 8.19 g (80 % über 2 Stufen) 2 als hellgelben Feststoff.

1-Bromo-4-deoxy-4-fluoro-2, 3, 6-Tri-O-acetyl-alpha-D-galactose (4)

100 mg (0.55 mmol) 3 mit 3.5 ml Pyridin und 3.5 ml Essigsäureanhydrid werden analog der Herstellung von Verbindung 2 umgesetzt. Man erhält 89 mg (44 %) 4 als amorphen Feststoff.

1-Bromo-3-deoxy-3-fluoro-2, 4, 6-tri-O-acetyl-alpha-D-glucose (6)

335 mg (1.84 mmol) 5 mit 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid werden analog der Herstellung von Verbindung 2 umgesetzt. Man erhält 628 mg (92 %) 6 als amorphen Feststoff.

Reaktions-Schema : Synthese des α-Bromglykosids 10 OBn OBn 1. Dess-Martin F O F O ho Bn0 2. BAST B n (0 :) BnO OMe BnO OMe 7 8 OAc OAc F F 1. PdiC, HZ F O HBr/AcOH F O Ac0 AcO 2. Ac2O/AcOH/H2SO4 AcO OAc AcO Br Ac0 gr 9 10

1-Methoxy-4-deoxy-4, 4-difluoro-2, 3, 6-tri-O-benzyl-alpha-D-glucose (8)

3.69 g (7.9 mmol) 1-Methoxy-2, 3, 6-tri-O-benzyl-alpha-D-glucose 7 (Tetrahedron Asymmetry 2000,11, 385-387) werden in 110 ml Methylenchlorid gelöst, und unter einer Argonatmosphere werden 3.6 g (8.5 mmol) Dess-Martin-Reagenz (Aldrich) zugetropft. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 300 ml Essigester/n-Heptan (1 : 1) verdünnt und 1 x mit NaHCO3 und 1 x mit Na2S203-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan 1 : 1) getrennt. Man erhält 2. 90 g

(79 %) des Ketons. Dieses wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst und unter einer Argonatmosphere werden 4.0 ml BAST ([Bis (2-methoxyethyl) amino] schwefeltrifluorid, Aldrich) zugetroft. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 200 ml Essigester verdünnt und mit kalter NaHC03-Lösung vorsichtig (sprudelt stark) gewaschen. Die organische Phase wird über Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan 1 : 1) getrennt. Man erhält 2.6 g (85 %) 8 als farbloses Öl.

4-Deoxy-4, 4-difluoro-1, 2,3, 6-tetra-O-acetyl-alpha-D-glucose (9) 2.30 g (4.7 mmol) 8 und 2.0 g Pd/C (10 % Pd) werden in 150 ml Methanol und 10 ml Essigsäure gelöst und unter einer 5 bar Wasserstoffatmosphäre 16 h bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mit Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol/conz. Amoniak, 30/5/1) gereinigt.

Ausbeute 850 mg (83%) 1-Methoxy-4-deoxy-4, 4-difluoro-alpha-D-glucose als weißer, amorpher Feststoff. C7H, 2F205 (214.17) MS (DCI) : 215.4 (M + H+).

Davon werden 700 mg (3.3 mmol) in 3.5 ml Essigsäure und 6.3 ml Essigsäureandydrid gelöst. Nach Zugabe von 0.2 ml konz. H2S04 wird 5 h bei 60 °C gerührt.. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 30 g Eis und 30 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan 1 : 1) getrennt. Man erhält 300 mg (25 %) 9 als Anomerengemisch. C14H18F209 (368.29) MS (DCI) : 369.3 (M+H+).

1-Bromo-4-deoxy-4, 4-difluoro-2, 3, 6-tri-O-acetyl-alpha-D-glucose (10)

300 mg (0.8 mmol) Tetraacetat 9 werden in 13 ml 33 % iger HBr in Eisessig gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 10 g Eis und 10 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Si02) (Ethylacetat/Heptan 1 : 1) getrennt. Man erhält 112 mg (35 %) 10 als farblosen Feststoff. C12H15BrF2O7 (389.15) MS (DCI) : 389.2 (M+H+).

Reaktions-Schema : Synthese des a-Bromglykosids 14

Methyl-2, 3, 6-tri-O-benzoyl-4-fluoro-4-deoxy-a-D-glucopyranosid (12)

3,0 g Methyl 2,3, 6-Tri-O-benzoyl-a-D-galactopyranosid (Reist et al., J. Org. Chem 1965, 30,2312) werden in Dichlormethan vorgelegt und auf-30°C gekühlt. Dann werden 3,06 ml [Bis (2-methoxyethyl) amino] sulfurtriflourid (BAST) zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 12 h gerührt. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit H2O, NaHCO3-Lsg. und gesättigter NaCI-Lsg. extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Ethylacetat und Heptan kristallisiert. Man erhält 1,95g des Produkts 12 als farblosen Feststoff. C28H25FO8 (508.51) MS (ESI+) 526.18 (M+NH4+). Alternativ kann die Reaktion auch unter Verwendung von 2,8 eq.

Diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) durchgeführt werden ; hierbei wird die Reaktionslösung nach erfolgter Zugabe für 18 h refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt analog zu der oben beschriebenen.

1-0-Acetyl, 2,3, 6-tri-O-benzoyl- 4-fluoro-4-deoxy-glucose (13)

12,0 g Verbindung Methyl-2, 3, 6-tri-O-benzoyl-4-fluoro-4-deoxy-a-D-glucopyranosid werden in 150 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. 8,4 ml konz. Schwefelsäure werden mit 150 ml Eisessig gemischt und unter Eiskühlung zum Ansatz gegeben. Der Ansatz rührt bei Raumtemperatur für 60 h. Das Reaktionsgemisch wird in NaHCO3-Lsg. gegossen und diese Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit NaCI-Lsg. gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat und Heptan umkristallisiert. Man erhält 5,97 g des Produkts 13 als farblosen Feststoff.

C29H25FOg (536.52) MS (ESI+) 554.15 (M+NH4+).

1-Bromo-4-deoxy-4-fluoro-2, 3, 6-tri-O-benzoyl-alpha-D-glucose (14)

1,44 g 1-0-Acetyl, 2,3, 6-tri-O-benzoyl- 4-fluoro-4-deoxy-glucose werden in 20 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33%) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt.

Nach 5 Stunden wird der Ansatz auf Eiswasser gegeben, die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelte organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Ethylacetat/Heptan (70 : 30) über Kieselgel filtriert. Man erhält 1,40 g des Produkts 14 als farblosen Feststoff.

C27H22BrF07 (557.37) MS (ESI+) 574.05/576. 05 (M+NH4+).

Reaktions-Schema A : Synthese von Beispiel 1 OAc o O Ho Bu3BnNCI/K2C03 o /X X w \ CH2CI2/H20 Br / 15 OAc 0 0 1. NaCNBH3/TMSCI F 0 AcO 0 2. MeONa/MeOH Aco Y S OH 16 0 HO 0 HO O HO 17 (Beispiel 1)

Weitere Beispiel-Verbindungen : OH OH F 0 F"'O O O HO 0 0 HO HO HO s s 18 (Beispiel 2) 19 (Beispiel 3) OH OH HO O HO O \ F O F r0\ HO Ho s HO S 20 (Beispiel 4) 21 (Beispiel 15) OH OH 0 0 F 0 F 0 HO HO HO HO 22 (Beispiel 18) 23 (Beispiel 17) OH OH 0 F O HO 0 fuzz F o HO S HO HO % w S 24 (Beispiel 19) 25 (Beispiel 11) OH O HO zozo OH F OH OH 26 (Beispiel 12) HO s OH 27 (Beispiel 21) 0 Ho, 40 HO 0 ci OH Ha 0 28 (Beispiel 22) HO F HO s Ha Oh ° 29 (Beispiel 23) F 0 HO \\//ber HO % wS 46 (Beispiel 26) OH OH O F Ho Q OCF3 p - F O HO S HO < HO 30 (Beispiel 25) 31 (Beispiel 24) OH 0 z HO, 40 HO / HO S tOH OH 32 (Beispiel 16) 0 F O O N \/ HO HO"4 33 (Beispiel 13) OH ° \/ac3 HO HO S OH COOH OH 34 (Beispiel 14) o F HO O OH OH 47 (Beispiel 27) HO OH HO OH HO $ 48 (Beispiel 28) HO HO 49 (Beispiel 29) Beispiel1 (Verbindung17)

400 mg (1.7 mmol) (3-Hydroxy-thiophen-2-yl)- (4-methoxy-phenyl)-methanon (15) (DE- Anmeldenummer 10231370.9 (2002/0049)) und 200 mg (0.54 mmol) Bromid 2 werden in 6 mi Metylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden nacheinander 160 mg Bu3BnNCI (PTK = Phasentransferkatalysator), 320 mg K2C03 und 0.4 ml Wasser zugegeben und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Heptan = 1/1) getrennt. Man erhält 160 mg (56 %) 16 als farblosen Feststoff. C24H25FO10S (524.52) MS (ESl+) 525.12 (M+H+).

150 mg (0.29 mmol) der Verbindung 16 werden in 4 ml Acetonitril gelöst. Diese Lösung wird im Eisbad gekühlt und dann werden 150 mg NaCNBH3 und 0.2 ml TMSCI zugegeben. Anschließend wird die Kühlung entfernt und noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und

über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und man erhält 150 mg Rohprodukt.

Dieses Rohprodukt wird in 4 ml Methanol aufgenommen und mit 1 mi 1 M NaOMe in MeOH versetzt. Nach einer Stunde wird mit methanolischer HCI neutralisiert, eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol/konz. Amoniak, 30/5/1) gereinigt. Man erhält 76 mg (69 % über 2 Stufen) 17 als farblosen Feststoff. C18H21FO6S (384.43) MS (ESI+) 403.21 (M + H20 + H+).

Beispiel 2 (Verbindung 18) 100 mg (0.47 mmol) (3-Hydroxy-benzothiophen-2-yl)- (4-methoxy-phenyl)-methanon (Eur. J. Med. Chem. 1985,20, 187-189) und 300 mg (0.80 mmol) Bromid 2 werden in 10 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung werden nacheinander 120 mg Bu3BnNCI (PTK = Phasentransferkatalysator) und 1.5 ml 1 N wässrige Natronlauge zugegeben und anschließend 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan = 1/1) getrennt. Man erhält 135 mg (51 %) hellgelben Feststoff. Dieser wird analog der Herstellung von Verbindung 17 mit 100 mg NaCNBH3 und 0.2 ml TMSCI und dann mit NaOMe/MeOH zu Verbindung 18 umgesetzt. Man erhält 46 mg 18. C22H23FO6S (434.49) MS (ESI-) 479.18 (M + CHO2-).

Beispiel 3 (Verbindung 19)

178 mg (3-Hydroxy-thiophen-2-yl)- (4-methoxy-phenyl)-methanon (15) und 90 mg Bromid 4 werden analog der Synthese von Beispiel 1 umgesetzt und man erhält 49 mg 19 als farblosen Feststoff. C'8H21FO6S (384.43) MS (ESI+) 403.21 (M+H20+H+).

Beispiel 4 (Verbindung 20)

200 mg (3-Hydroxy-thiophen-2-yl)- (4-methoxy-phenyl)-methanon 15 und 100 mg Bromid 6 werden analog der Synthese von Beispiel 1 umgesetzt und man erhält 59 mg 20 als farblosen Feststoff. CiFOeS (384.43) MS (ESI+) 403.21 (M+H20+H+).

Die Synthese der Beispiele 11 (Verbindung 25) und 15 (Verbindung 21) erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von den entsprechenden Hydroxythiophenen und dem Bromid 2.

Die Synthese der Beispiele 16 (Verbindung 32), 17 (Verbindung 23), 18 (Verbindung 22), 19 (Verbindung 24), 21 (Verbindung 27), 22 (Verbindung 28), 23 (Verbindung 29), 24 (Verbindung 31), 25 (Verbindung 30), 26 (Verbindung 46), 27 (Verbindung 47), 28 (Verbindung 48), und 29 (Verbindung 49) erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von entsprechenden Hydroxythiophenen und dem Bromid 14.

Die Synthese des Beispiels 12 (Verbindung 26) erfolgt analog der Synthese von Beispiel 4 ausgehend vom entsprechenden Hydroxythiophen und Bromid 6.

Die Synthese der Beispiele 13 (Verbindung 33) und 14 (Verbindung 34) erfolgt analog der Synthese von Verbindung 16 durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxythiophene mit dem Bromid 2 und anschließendem Entschützen mit NaOMe/MeOH analog zu Beispiel 1.

Die Synthese des Beispiels 20 (Verbindung 35) erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Hydroxythiophen 15 und dem Bromid 10.

Reaktions-Schema B : Synthese von Beispiel 5

Weitere Beispiel-Verbindungen : OH OH F po O O F O HO 0 HO HO N I I HO NN I/ H CF3 O H CF3 37 (Beispiel 6)

Beispiel 5 (Verbindung 36)

200 mg 4- (4-Methoxy-benzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol-3-ol (35) (J. Med. Chem. 1996,39, 3920-3928) werden analog der Synthese von Beispiel 1 mit 100 mg des Bromids 2 glykosiliert und dann analog Beispiel 1 mit NaOMe/MeOH entschützt. Man erhält 49 mg der Verbindung 36 als farblosen Feststoff. C18H2oF4N206 (436.36) MS (ESI+) 437.21 (M + H+).

Beispiel 6 (Verbindung 37)

200 mg 4- (4-Methoxy-benzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol-3-ol (35) und 100 mg Bromid 4 werden analog der Synthese von Beispiel 1 glykosiliert und dann analog Beispiel 1 mit NaOMe/MeOH entschützt. Man erhält 89 mg der Verbindung 37 als farblosen Feststoff. C18H20F4N206 (436.36) MS (ESI+) 437.21 (M + H+).

Beispiel 20 (Verbindung 38)

110 mg 4- (4-Methoxy-benzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol-3-ol (35) und 60 mg Bromid 10 werden analog der Synthese von Beispiel 1 glykosiliert und dann analog Beispiel 1 mit NaOMe/MeOH entschützt. Man erhält 49 mg der Verbindung 38 als farblosen Feststoff. C18H19F5N2O6 (454.35) MS (ESI+) 455.22 (M + H+).

Reaktions-Schema C : Synthese von Beispiel 8 und Beispiel 10 0 0 HN-N vOEt HNN 2 H2N-NH2 Bu, BnNCI K2C01 ci ci CH2C12 H20 39 CI/CI 40 39 C) C ! OAc OH O O F CI F O CI Aco MeONa/MeOH HO AcO N ci Weg A HO N\N H CH3 CI H CH3 CI H CH,"C ! H, C ! 41 42 (Beispiel 8) 1. Mel, K2C03 2. MeOH/MeOH Weg B OH 0 F Ci Ho HO HO N' Y H3C CH3 H, C s 43 (Beispiel 10) Weitere Beispiel-Verbindungen : OH OH F 0 F 0 F O F HO HO N I I HO H CH F N il CH3 F 44 (Beispiel 7) 3 H3C 45 (Beispiel 9) OH OH 0 F--, 0 F F 0 HA HO [j Ii I HO H II CH3 H CH3 CI 50 (Beispiel 30) 51 (Beispiel 31)

Beispiel8 (Verbindung42)

500 mg (1,73 mmol) 2- (2, 4-Dichlorbenzyl)-3-oxobuttersäureethylester (39) (Bionet) werden mit 0,21 ml Hydrazinhydrat 51% ig (3,46 mmol) in 15 ml Toluol für 1,5 h am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Erkalten wird der Feststoff abgesaugt und mit Toluol und Ether nachgewaschen. Man erhält 400 mg (90%) der Verbindung 40 als weißen voluminösen Niederschlag. C1rH10CI2N2O (257,12) MS (ESI) : 257 (M+H+).

270 mg (1,05 mmol) 4-(2, 4-Dichlor-benzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol-3-ol (40) wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,7 ml Wasser, 1,2 g (8,68 mmol) Kaliumcarbonat, 84 mg (0,31 mmol) Benzyltriethylammoniumbromid und 428 mg (1,15 mmol) Bromid 2 versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und je einmal mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel gereinigt.

Man erhält 122 mg (21 %) der Verbindung 41 als eines weißen Feststoff.

C23H25C12FN20s (547,37) MS (ESI) : 547 (M+H+).

70 mg (0,1278 mmol) der Verbindung 41 werden entsprechend des Wegs A in 2 ml Methanol gelöst und mit 1,02 ml (0,511 mmol) Natriummethanolatlösung (0,5 M) in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Min. werden 27,6 mg (0,516 mmol) Ammonchlorid und 2,0 g Si02 zugegeben. Die Lösung wird eingeengt und das Produkt wird über Kieselgel filtriert und erst mit EtOAc und anschließend mit EtOAc/Methanol 20 : 1 nachgewaschen. Man erhält 50 mg (90%) der Verbindung 42 als farblosen Feststoff.

C17H1gCI2FN205 (421,26) MS (ESI) : 420 (M+H+).

Beispiel 10 (Verbindung 43)

50 mg der Verbindung 41 werden entsprechend des Wegs B in 2,0 ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur mit 50 mg K2CO3 und 57 pI Methyliodid versetzt. Nach 14 Tagen werden 30 ml EtOAc zugegeben und die organische Phase wird zweimal mit je 20 ml H20 gewaschen und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch (EtOAc/Heptan = 3 : 1) gereinigt und analog zur Darstellung von Verbindung 42 mit NaOMe/MeOH umgesetzt. Man erhält 9,1 mg der Verbindung 43 als farbloses Wachs. Cn8H21CI2FN205 (435,24) MS (ESI) : 434 (M+H+).

Die Synthese der Beispiele 7 (Verbindung 44), 30 (Verbindung 50) und 31 (Verbindung 51) erfolgt analog der beschriebenen Synthese des Beispiels 8 (Verbindung 42) ausgehend von den entsprechenden ß-Ketoestern.

Die Synthese des Beispiels 9 (Verbindung 45) erfolgt analog der beschriebenen Synthese des Beispiels 10 (Verbindung 43) ausgehend vom entsprechenden ß- Ketoester.