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Title:
NOVEL CATECHOL DERIVATIVE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, AND USE OF THOSE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/081892
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a compound represented by the general formula (I) below which has a strong COMT inhibitory effect, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Also disclosed are a pharmaceutical composition containing such a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a use of those. (In the formula, R1 and R2 independently represent a hydrogen, a lower acyl, a lower alkoxycarbonyl or the like; R3 represents a halogen, a halo-lower alkyl, a cyano or the like; R4 represents a hydrogen, a lower alkyl or the like; and R5 and R6 independently represent a hydrogen, an alkyl, a cycloalkyl, a heterocycloalkyl, a halo-lower alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl or the like.)

Inventors:
SHIOHARA HIROAKI (JP)
ISHIKAWA TAKEHIRO (JP)
KOBAYASHI SATOKO (JP)
INOUE HITOSHI (JP)
YOSHIDA MASAKO (JP)
UENO YASUNORI (JP)
TANAKA NOBUYUKI (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/073270
Publication Date:
July 02, 2009
Filing Date:
December 22, 2008
Export Citation:
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Assignee:
KISSEI PHARMACEUTICAL (JP)
SHIOHARA HIROAKI (JP)
ISHIKAWA TAKEHIRO (JP)
KOBAYASHI SATOKO (JP)
INOUE HITOSHI (JP)
YOSHIDA MASAKO (JP)
UENO YASUNORI (JP)
TANAKA NOBUYUKI (JP)
International Classes:
C07C275/54; A61K31/17; A61K31/198; A61K31/351; A61K31/42; A61K31/4453; A61K31/4468; A61K31/513; A61K45/00; A61P9/12; A61P25/16; A61P25/24; A61P43/00; C07D211/58; C07D239/10; C07D261/14; C07D295/20; C07D309/14
Foreign References:
JPH0733652A1995-02-03
JP2004525951A2004-08-26
JP2006516971A2006-07-13
Other References:
THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 40, no. 1, 1987, pages 22 - 28
YAKUGAKU ZASSHI, vol. 107, no. 10, 1987, pages 814 - 818
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Claims:
一般式(I):
 〔式中、
 R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または-C(O)NR 7 R 8 を表すか、あるいはR 1 およびR 2 が一緒になって-C(O)-を形成し;
 R 3 は、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、またはシアノ基であり;
 R 4 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはアラルキル基であり;
 R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、以下のa)~l):
 a)水素原子、
 b)アルキル基、
 c)シクロアルキル基、
 d)シクロアルキル低級アルキル基、
 e)橋かけ環状炭化水素基、
 f)ヘテロシクロアルキル基、
 g)ハロ低級アルキル基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、
 i)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
 j)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキル基、
 k)低級アシルアミノ低級アルキル基、または
 l)低級アルコキシ低級アルキル基であるか、あるいは
 R 5 およびR 6 が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成するか、あるいは
 R 4 およびR 5 が、-(CH 2 ) m -で表される基を形成する場合、R 6 は水素原子または低級アルキル基であり;
 R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR 7 およびR 8 が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し;
 mは、2~4である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R 1 およびR 2 が、水素原子である、請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R 5 が、水素原子であり、
R 6 が、以下のa)~k):
 a)アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)シクロアルキル低級アルキル基、
 d)橋かけ環状炭化水素基、
 e)ヘテロシクロアルキル基、
 f)ハロ低級アルキル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
 i)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキル基、
 j)低級アシルアミノ低級アルキル基、または
 k)低級アルコキシ低級アルキル基である、請求項2に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R 6 が、以下のa)~h):
 a)アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)シクロアルキル低級アルキル基、
 d)橋かけ環状炭化水素基、
 e)ヘテロシクロアルキル基、
 f)ハロ低級アルキル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、または
 h)低級アルコキシ低級アルキル基である、請求項3に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R 4 が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基である、請求項4に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R 6 が、以下のa)~e):
 a)アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)シクロアルキル低級アルキル基、
 d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、または
 e)低級アルコキシ低級アルキル基である、請求項5に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R 3 が、ハロゲン原子またはハロ低級アルキル基であり、
R 4 が、水素原子である、請求項6に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。  
以下からなる群:
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾイル)-3-シクロプロピルメチル尿素;
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾイル)-3-プロピル尿素;
 1-ブチル-3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾイル)尿素;
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾイル)-3-ペンチル尿素; 
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾイル)-3-イソプロピル尿素;
 1-tert-ブチル-3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾイル)尿素;
 1-ブチル-3-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンゾイル)尿素;
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾイル)-3-シクロヘプチル尿素;
 1-シクロヘキシル-3-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンゾイル)尿素;
 1-シクロヘプチル-3-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンゾイル)尿素;
 1-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンゾイル)-3-フェニル尿素;
 1-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンゾイル)-3-(2,6-ジメチルフェニル)尿素;
 2-[3-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンゾイル)ウレイド]安息香酸メチル;
 1-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンゾイル)-3-(3-メトキシプロピル)-1-メチル尿素;
 2-(3-シクロプロピル-1-メチルウレイドカルボニル)-4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸メチル;および
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾイル)-3-(3-エトキシプロピル)尿素、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、L-ドパおよび芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬。
 
Description:
新規なカテコール誘導体、それ 含有する医薬組成物およびそれらの用途

 本発明は、カテコール-O-メチルトランス ェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコー 誘導体、それを含有する医薬組成物および れらの用途に関する。

 パーキンソン病は中高年齢者に好発する 行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の 展とともにその患者数が増加している。パ キンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、 勢反射障害などの協調性運動機能障害を主 状とする疾患であり、その病因は中脳黒質 パミン性神経細胞の変性による線条体ドパ ンの欠乏に起因すると考えられている。こ ようなことから、パーキンソン病の治療薬 して、L-ドパおよびドパミンレセプター刺 薬などが使用されている。

 L-ドパは、ドパミンの前駆物質であり、 内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤 あるが、血中半減期が非常に短い欠点を有 る。そのため、L-ドパは、通常L-ドパの代謝 素阻害剤である、末梢性芳香族L-アミノ酸 カルボキシラーゼ阻害剤および/またはカテ ール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤と もに使用されている。カテコール-O-メチル ランスフェラーゼ(以下、COMTと称する)は、 の補酵素であるS-アデノシル-L-メチオニン らカテコール基質へのメチル基の転送を触 する酵素であり、この酵素を阻害すること よりL-ドパから3-O-メチル-L-ドパへの代謝が 害され、L-ドパの血中半減期が増加し、さら には血液脳関門を透過するL-ドパ量が増加す ことが知られている。このようにCOMT阻害剤 は、L-ドパと一緒に投与することにより、L- パの生体内利用率を増加させ、その作用時 を延長させることが知られている(例えば、 特許文献1参照)。

 COMT阻害剤は、また、尿中ナトリウム排泄 促進作用を有するので高血圧症の治療薬とし て有用であると期待されている(例えば、非 許文献2参照)。COMT阻害剤は、また、うつ病 治療薬として有用であると期待されている( えば、非特許文献3参照)。

 近年、種々のCOMT阻害剤が報告されている 。今日まで知られている最も強力なCOMT阻害 は、トルカポン(3,4-ジヒドロキシ-4’-メチル -5-ニトロベンゾフェノン,特許文献1参照)およ びエンタカポン((E)-2-シアノ-N,N-ジエチル-3-(3, 4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)アクリルア ミド,特許文献2参照)であり、これら2剤がパ キンソン病患者に使用されている。しかし がら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が められたことから、厳重な肝機能の監視下 の投与が必要とされている(例えば、非特許 献4参照)。また、エンタカポンは、トルカ ンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時 が短い問題点を有している(例えば、非特許 献5参照)。このようなことから、安全性が く、強力なCOMT阻害作用を有する新規なCOMT阻 害剤が望まれている。

 Szilagyi G.らは、抗痙攣作用を有する、一般 (II)で表される化合物:
 (式中、R A は、メチル、n-ペンチル、n-ノニルまたはn-ド デシルを表す)を開示している(例えば、非特 文献6参照の表3参照)。しかしながら当該化 物(II)と本発明の一般式(I)で表される化合物 とは、フェニル環上のウレイドカルボニル基 の結合位置が異なる。さらに化合物(II)のCOMT 害作用については何ら記載されていない。

 特許文献3には、一酸化窒素合成酵素阻害剤 として有用な、一般式(III)で表される化合物 開示され、表2にはひとつの例示化合物とし て化合物Ia-12が記載されている(特許文献3参 )。しかしながらこれらの化合物のCOMT阻害作 用については何ら記載されていない。
Nutt J.G.ら,「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111 , p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻,  3号, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 200 3年, 2巻, 3号, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」,  2003年, 304巻, 2号, p.498-506 Szilagyi G.ら, 「Acta Pharmaceutica Hungarica」 , 1975年, 45巻, p.145-154

欧州特許出願公開第237929号明細書

英国特許出願公開第2200109号明細書

特開2004-217600号公報

 本発明の目的は、強力なCOMT阻害作用を有 し、好ましくは高い安全性を有する新規な化 合物を提供することである。

 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭 研究を重ねた結果、一般式(I)で表されるカ コール誘導体が、優れたCOMT阻害作用を有し 、さらには高い安全性を有することを見出し 、本発明を完成するに至った。

 すなわち、本発明は、一般式(I):
 〔式中、
 R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシ ル基、低級アルコキシカルボニル基、または -C(O)NR 7 R 8 を表すか、あるいはR 1 およびR 2 が一緒になって-C(O)-を形成し;
 R 3 は、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低 級アルコキシカルボニル基、またはシアノ基 であり;
 R 4 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ キシ低級アルキル基またはアラルキル基であ り;
 R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、以下のa)~l):
 a)水素原子、
 b)アルキル基、
 c)シクロアルキル基、
 d)シクロアルキル低級アルキル基、
 e)橋かけ環状炭化水素基、
 f)ヘテロシクロアルキル基、
 g)ハロ低級アルキル基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 低級アルコキシ基および低級アルコキシカ ボニル基から独立して選択される1~5個の基 環が置換されるアリール基、
 i)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ル基、
 j)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 シアノ基および低級アルコキシ基から独立 て選択される1~5個の基で環が置換されるア ルキル基、
 k)低級アシルアミノ低級アルキル基、また
 l)低級アルコキシ低級アルキル基であるか あるいは
 R 5 およびR 6 が、それらが結合している窒素原子と一緒に なって、環状アミノ基を形成するか、あるい は
 R 4 およびR 5 が、-(CH 2 ) m -で表される基を形成する場合、R 6 は水素原子または低級アルキル基であり;
 R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アル キル基またはアラルキル基を表すか、あるい はR 7 およびR 8 が、それらが結合している窒素原子と一緒に なって、環状アミノ基を形成し;
 mは、2~4である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容 される塩に関する。

 また、本発明は、一般式(I)で表される化 物またはその薬理学的に許容される塩を有 成分として含有する医薬組成物に関する。

 また、本発明は、一般式(I)に記載の化合 またはその薬理学的に許容される塩を有効 分として含有する、カテコール-O-メチルト ンスフェラーゼ阻害剤に関する。

 また、本発明は、一般式(I)に記載の化合 またはその薬理学的に許容される塩と、L- パおよび芳香族L-アミノ酸デカルボキシラー ゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを み合わせてなる医薬に関する。

 また、本発明は、一般式(I)に記載の化合 またはその薬理学的に許容される塩を有効 分として含有する、パーキンソン病、うつ または高血圧症の治療または予防剤に関す 。

 また、本発明は、パーキンソン病、うつ または高血圧症の治療または予防剤を製造 るための、一般式(I)に記載の化合物または の薬理学的に許容される塩の使用に関する

 また、本発明は、パーキンソン病、うつ または高血圧症の治療または予防方法に関 、該方法は、一般式(I)に記載の化合物また その薬理学的に許容される塩の有効量を投 する工程を包含する。

 一般式(I)で表される化合物において、下 の用語は、特に断らない限り、以下の意味 有する。

 本明細書において、「低級」との用語は 特に断らない限り、炭素数1~6個を有するこ を意味する。

 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素 子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。R 3 においては、塩素原子が好適である。

 「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状 C 1-10 アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エ チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ ル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチ ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ ンチル基、tert-ペンチル基、1-メチルブチル 、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル 、ヘキシル基、イソヘキシル基、へプチル 、オクチル基などが挙げられる。R 5 、R 6 においては、C 1-7 アルキル基が好適であり、C 1-4 アルキル基がさらに好適である。

 「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐 状のC 1-6 アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エ チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ ル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチ ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ ンチル基、tert-ペンチル基、1-メチルブチル 、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル 、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げ れる。R 4 においては、C 1-4 アルキルが好適である。

 「ハロ低級アルキル基」とは、1~3個の同種 たは異種のハロゲン原子で置換されたC 1-6 アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチ ル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメ チル基、2,2,2-トリフルオロエチル基などが挙 げられる。R 3 においては、トリフルオロメチル基が好適で ある。

 「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分 鎖状のC 1-6 アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基 、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ シ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブ キシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基 、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

 「シクロアルキル基」とは、3~7員の飽和 状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロ ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基 シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基 挙げられる。当該シクロアルキル基は、必 に応じて1~2個の低級アルキル基で置換され もよい。また、当該シクロアルキル基は、 要に応じてフェニル環と縮合された2環性縮 合炭化水素を形成してもよく、このような2 性縮合炭化水素として、例えば、インダン-2 -イル基などが挙げられる。

 「シクロアルキル低級アルキル基」とは、 クロアルキル-C 1-6 アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピ ルメチル基、シクロペンチルメチル基、シク ロへキシルメチル基などが挙げられ、好適に はシクロプロピルメチル基である。

 「橋かけ環状炭化水素基」とは、炭素数7 ~10個を有し、5~7員環を有する橋かけ状の飽和 環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ[2. 2.1]ヘプタン-2-イル基、アダマンタン-1-イル などが挙げられる。

 「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内 -NH-、-O-または-S-を含有し、炭素原子を介し て結合する4~7員の飽和複素環基を意味し、例 えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ チエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロ リジン-2-イル基、ピロリジン-3-イル基、ピペ リジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペ リジン-4-イル基などが挙げられる。またヘテ ロシクロアルキル基が環内に窒素原子を含有 する場合、当該窒素原子は、必要に応じて低 級アルコキシカルボニル基または低級アシル 基で置換されてもよく、このような置換ヘテ ロシクロアルキル基として、例えば、N-エト シカルボニルピペリジン-4-イル基などが挙 られる。

 「アリール基」とは、C 6-10 芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、1-ナ チル基、2-ナフチル基が挙げられ、好適に フェニル基である。

 「アラルキル基」とは、アリール-C 1-6 アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチ ル基、1-フェニルエチル基、3-フェニルプロ ル基、4-フェニルブチル基、ナフチルメチル 基などが挙げられる。R 5 、R 6 においては、ベンジル基が好適である。

 「ヘテロアリール基」とは、1~5個の炭素 子ならびにO、NおよびS原子からなる群から 立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有 る5~6員の単環式芳香族複素環、あるいは1~9 の炭素原子ならびにO、NおよびS原子からな 群から独立して選択される1~4個のヘテロ原 を含有する8~10員の二環式芳香族複素環を意 味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原 子および/または硫黄原子を含まない。単環 芳香族複素環としては、例えば、ピロリル フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾ ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,4- キサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリ 、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、 リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリ ジルおよびピリダジニルなどが挙げられる 二環式芳香族複素環としては、例えば、イ ドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、 ンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリ 、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイ ダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げ れる。これらの複素環の全ての位置異性体 考えられる(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル 、4-ピリジルなど)。

 「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチ ル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロ ル基、エトキシメチル基、2-エトキシエチル 基、3-エトキシプロピル基、3-イソプロポキ プロピル基などが挙げられる。

 「低級アシル基」とは、(C 1-6 アルキル)-C(O)-で表される基を意味し、例え 、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル 、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリ 基、イソバレリル基などが挙げられる。

 「低級アシルアミノ低級アルキル基」とは (C 1-6 アルキル)-C(O)NH-C 1-6 アルキルで表される基を意味し、例えば、ア セチルアミノエチル基、アセチルアミノプロ ピル基などが挙げられる。

 「低級アルコキシカルボニル基」とは、(C 1-6 アルコキシ)-C(O)-で表される基を意味し、例 ば、メトキシカルボニル基、エトキシカル ニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ ポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル 、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシ ルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、 ンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキ カルボニル基などが挙げられる。R 3 においては、メトキシカルボニル基が好適で ある。

 「環状アミノ基」とは、環内に-NH-、-O-ま たは-S-を含んでもよい、5~7員の飽和環状アミ ンを意味し、例えば、1-ピロリジル基、ピペ ジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チ モルホリノ基などが挙げられる。当該環状 ミノ基は、必要に応じて1~2個の低級アルキ 基または低級アルコキシカルボニル基で置 されてもよい。

 本発明の一般式(I)で表される化合物にお て1つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在 する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がR 置の化合物、S配置の化合物、およびそれら 任意の組み合せの化合物のいずれも包含す 。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合 、単一のエナンチオマー、ジアステレオマ 混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明 一般式(I)で表される化合物において幾何学 性が存在する場合、本発明はその幾何学異 体のいずれも包含する。本発明の一般式(I) 表される化合物においてアトロプ異性体が 在する場合、本発明はそのアトロプ異性体 いずれも包含する。さらに本発明の一般式( I)で表される化合物には、水和物やエタノー 等の医薬品として許容される溶媒との溶媒 物も含まれる。

 本発明の一般式(I)で表される化合物は、 の形態で存在することができる。このよう 塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水 酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸 加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-ト エンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸 コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュ 酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ 、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等 有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリ ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ ウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルア ン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の 機塩基との塩を挙げることができる。

 本発明の一般式(I)で表される化合物のひと の実施態様において、
 R 1 およびR 2 は、好ましくは、水素原子であり;
 R 3 は、好ましくは、ハロゲン原子、ハロ低級ア ルキル基、メトキシカルボニル基またはシア ノ基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原 子またはハロ低級アルキル基であり、なおさ らに好ましくは塩素原子またはトリフルオロ メチル基であり;
 R 4 は、好ましくは水素原子、低級アルキル基、 またはアラルキル基であり、さらに好ましく は水素原子であり;あるいは
 一つの局面では、R 5 およびR 6 は、好ましくはそれぞれ独立して、以下のa)~ l):
 a)水素原子、
 b)アルキル基、
 c)シクロアルキル基、
 d)シクロアルキル低級アルキル基、
 e)橋かけ環状炭化水素基、
 f)ヘテロシクロアルキル基、
 g)ハロ低級アルキル基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 低級アルコキシ基および低級アルコキシカ ボニル基から独立して選択される1~5個の基 環が置換されるアリール基、
 i)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ル基、
 j)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 シアノ基および低級アルコキシ基から独立 て選択される1~5個の基で環が置換されるア ルキル基、
 k)低級アシルアミノ低級アルキル基、また
 l)低級アルコキシ低級アルキル基であり、
 別の局面では、R 5 は、好ましくは水素原子であり、
 R 6 は、好ましくは以下のa)~k):
 a)アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)シクロアルキル低級アルキル基、
 d)橋かけ環状炭化水素基、
 e)ヘテロシクロアルキル基、
 f)ハロ低級アルキル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 低級アルコキシ基および低級アルコキシカ ボニル基から独立して選択される1~5個の基 環が置換されるアリール基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 シアノ基および低級アルコキシ基から独立 て選択される1~3個の基で環が置換されるヘ ロアリール基、
 i)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアラルキル 、
 j)低級アシルアミノ低級アルキル基、また
 k)低級アルコキシ低級アルキル基であり、
 さらに好ましくは、R 6 は、以下のa)~h):
 a)アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)シクロアルキル低級アルキル基、
 d)橋かけ環状炭化水素基、
 e)ヘテロシクロアルキル基、
 f)ハロ低級アルキル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 低級アルコキシ基および低級アルコキシカ ボニル基から独立して選択される1~5個の基 環が置換されるアリール基、または
 h)低級アルコキシ低級アルキル基であり、
 なおさらに好ましくは、R 6 は、以下のa)~e):
 a)アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)シクロアルキル低級アルキル基、
 d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 低級アルコキシ基および低級アルコキシカ ボニル基から独立して選択される1~5個の基 環が置換されるアリール基、または
 e)低級アルコキシ低級アルキル基である。

 本発明の好ましい実施態様では、
R 1 およびR 2 は、水素原子である。

 本発明のさらに好ましい実施態様では、
R 1 およびR 2 は、水素原子であり、
R 5 は、水素原子であり、
R 6 は、以下のa)~k):
 a)アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)シクロアルキル低級アルキル基、
 d)橋かけ環状炭化水素基、
 e)ヘテロシクロアルキル基、
 f)ハロ低級アルキル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 低級アルコキシ基および低級アルコキシカ ボニル基から独立して選択される1~5個の基 環が置換されるアリール基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ル基、
 i)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 シアノ基および低級アルコキシ基から独立 て選択される1~5個の基で環が置換されるア ルキル基、
 j)低級アシルアミノ低級アルキル基、また
 k)低級アルコキシ低級アルキル基である。

 本発明のなおさらに好ましい実施態様では
 R 1 およびR 2 は、水素原子であり、
 R 5 は、水素原子であり、
 R 6 は、以下のa)~h):
 a)アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)シクロアルキル低級アルキル基、
 d)橋かけ環状炭化水素基、
 e)ヘテロシクロアルキル基、
 f)ハロ低級アルキル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 低級アルコキシ基および低級アルコキシカ ボニル基から独立して選択される1~5個の基 環が置換されるアリール基、または
 h)低級アルコキシ低級アルキル基である。

 本発明の別のなおさらに好ましい実施態様 は、
 R 1 およびR 2 は、水素原子であり、
 R 4 は、水素原子、低級アルキル基またはアラル キル基であり、
 R 5 は、水素原子であり、
 R 6 は、以下のa)~h):
 a)アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)シクロアルキル低級アルキル基、
 d)橋かけ環状炭化水素基、
 e)ヘテロシクロアルキル基、
 f)ハロ低級アルキル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 低級アルコキシ基および低級アルコキシカ ボニル基から独立して選択される1~5個の基 環が置換されるアリール基、または
 h)低級アルコキシ低級アルキル基である。

 本発明の別のなおさらに好ましい実施態様 は、
 R 1 およびR 2 は、水素原子であり、
 R 4 は、水素原子、低級アルキル基またはアラル キル基であり、
 R 5 は、水素原子であり、
 R 6 は、以下のa)~e):
 a)アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)シクロアルキル低級アルキル基、
 d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 低級アルコキシ基および低級アルコキシカ ボニル基から独立して選択される1~5個の基 環が置換されるアリール基、または
 e)低級アルコキシ低級アルキル基である。

 本発明の特に好ましい実施態様では、
 R 1 およびR 2 は、水素原子であり、
 R 3 は、ハロゲン原子またはハロ低級アルキル基 であり、
 R 4 は、水素原子であり、
 R 5 は、水素原子であり、
 R 6 は、以下のa)~e):
 a)アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)シクロアルキル低級アルキル基、
 d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 低級アルコキシ基および低級アルコキシカ ボニル基から独立して選択される1~5個の基 環が置換されるアリール基、または
 e)低級アルコキシ低級アルキル基である。

 本発明の好ましい実施態様の具体例は、以 からなる群から選択される化合物またはそ 薬理学的に許容される塩である:
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾ イル)-3-シクロプロピルメチル尿素;
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾ イル)-3-プロピル尿素;
 1-ブチル-3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニト ロベンゾイル)尿素;
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾ イル)-3-ペンチル尿素; 
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾ イル)-3-イソプロピル尿素;
 1-tert-ブチル-3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2- トロベンゾイル)尿素;
 1-ブチル-3-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリ フルオロメチルベンゾイル)尿素;
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾ イル)-3-シクロヘプチル尿素;
 1-シクロヘキシル-3-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニト ロ-6-トリフルオロメチルベンゾイル)尿素;
 1-シクロヘプチル-3-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニト ロ-6-トリフルオロメチルベンゾイル)尿素;
 1-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロ メチルベンゾイル)-3-フェニル尿素;
 1-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロ メチルベンゾイル)-3-(2,6-ジメチルフェニル) 素;
 2-[3-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオ ロメチルベンゾイル)ウレイド]安息香酸メチ ;
 1-(3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロ メチルベンゾイル)-3-(3-メトキシプロピル)-1- チル尿素;
 2-(3-シクロプロピル-1-メチルウレイドカル ニル)-4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸メ ル;および
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾ イル)-3-(3-エトキシプロピル)尿素。

 本発明の一般式(I)で表される化合物は、 キーム1~4に示す方法により製造することが きる。

 (式中、R 3 、R 5 およびR 6 は、前記と同義であり;R 10 は、低級アシル基、低級アルコキシカルボニ ル基または-CONR 7 R 8 を表し;Meはメチル基を表し、Bnはベンジル基 表す。)

工程1-1
 アミド誘導体(X)を、不活性溶媒中、塩化オ サリルと反応させることによりアシルイソ アナート誘導体(XI)が得られる。本反応に用 いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化 メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタ などが挙げられる。その反応温度は、通常 0℃~還流温度であり、反応時間は、使用する 原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる が、通常、1時間~24時間である。

工程1-2
 アシルイソシアナート誘導体(XI)を、不活性 溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミ ン(XII)またはその塩と反応させることにより アシルウレア誘導体(XIII)が得られる。本反 に用いられる不活性溶媒としては、アセト トリル、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラ ヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスル ホキシド、1,4-ジオキサン、1-メチル-2-ピロリ ドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる 。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、ト リエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチル ミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N- メチルアニリンなどが挙げられる。その反 温度は通常0℃~還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度等により 異なるが、通常、15分~24時間である。

工程1-3
 アシルウレア誘導体(XIII)のベンジル基を、 活性溶媒(例えば、エタノール、N,N-ジメチ ホルムアミド、テトラヒドロフランなど)中 水素雰囲気下、金属触媒(例えば、パラジウ ム炭素、酸化白金など)の存在下に除去する とにより、フェノール誘導体(XIV)が得られる 。その反応温度は、通常、室温~80℃であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温 度等により異なるが、通常、30分~12時間であ 。
 また、この脱ベンジル化は、アシルウレア 導体(XIII)を、不活性溶媒(例えば、塩化メチ レン、トルエンなど)中、酸またはルイス酸( えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩 チタンなど)を用いて処理することによって も行うこともできる。その反応温度は、通常 、0℃~80℃であり、反応時間は使用する原料 質や溶媒、反応温度等により異なるが、通 15分~24時間である。

工程1-4
 フェノール誘導体(XIV)を、不活性溶媒中、 トロ化剤を用いニトロ化することにより、 トロフェノール誘導体(XV)が得られる。本反 に用いられる不活性溶媒としては、例えば 塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、酢酸エ チル、酢酸、テトラヒドロフランなどが挙げ られる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸 、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニ ウムなどが挙げられる。その反応温度は、通 常、-20℃~80℃であり、反応時間は、使用する 原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる が、通常、5分~12時間である。また、本反応 、必要に応じて、硫酸などの添加剤を加え 行ってもよい。

工程1-5
 ニトロフェノール誘導体(XV)を、不活性溶媒 中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化するこ とにより、化合物(Ia)が得られる。本反応に いられる不活性溶媒としては、例えば、酢 エチル、ピリジン、1,4-ジオキサンなどが挙 られる。脱メチル化剤としては、例えば、 化アルミニウム-ピリジンなどが挙げられる 。その反応温度は、通常、20℃~還流温度であ り、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常、1時間~2 4時間である。

工程1-6
 化合物(Ia)を、アシル化剤を用いてアシル化 することにより、化合物(Ib)が得られる。こ ようなアシル化は、当業者には周知であり 例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Gr oups in Organic Synthesis」第4版に記載された方 に従って行うことができる。

(式中、R 3 、R 5 、R 6 、R 10 、MeおよびBnは、前記と同義であり;R 11 は、低級アルキル基、低級アルコキシ低級ア ルキル基またはアラルキル基を表す。)

工程2-1
 カルボン酸(XVI)を、不活性溶媒中、縮合剤( えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1 -(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボ イミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ア 化ジフェニルホスホリルなど)の存在下にア ミン(XVII)と縮合させることにより、アミド誘 導体(XVIII)が得られる。
 また、アミド誘導体(XVIII)は、カルボン酸(XV I)を常法に従ってその反応性誘導体(例えば、 酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベン ゾトリアゾール-1-イルエステル、4-ニトロフ ニルエステル、2,5-ジオキサピロリジンエス テルなど)に変換後、塩基の存在下または非 在下にアミン(XVII)またはその塩と縮合させ ことによっても得ることができる。この縮 反応に用いられる溶媒としては、例えば、 セトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、 トラヒドロフラン、塩化メチレン、および れらの混合溶媒などが挙げられる。塩基と ては、例えば、炭酸カリウム、トリエチル ミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピ リジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルア ニリンなどが挙げられる。その反応温度は通 常-20℃~還流温度であり、反応時間は使用す 原料物質や溶媒、反応温度等により異なる 、通常、15分~24時間である。

工程2-2
 アミド誘導体(XVIII)を、不活性溶媒中、塩基 存在下,クロロトリメチルシランとトリホス ンを用いてクロロカルボニル化することに り、クロロカルボニル誘導体(XIX)が得られる 。本反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2- クロロエタンなどが挙げられる。塩基とし は、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソ ロピルエチルアミンなどが挙げられる。そ 反応温度は、通常、0℃~還流温度であり、 応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応 度などにより異なるが、通常、1時間~24時間 ある。

工程2-3
 クロロカルボニル誘導体(XIX)を、不活性溶 中、塩基の存在下または非存在下にアミン(X II)またはその塩と縮合させることにより、ア シルウレア誘導体(XX)が得られる。本反応に いられる不活性溶媒としては、アセトニト ル、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒド フラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキ ド、1,4-ジオキサン、1-メチル-2-ピロリドン よびそれらの混合溶媒などが挙げられる。 基としては、例えば、炭酸カリウム、トリ チルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミ ン、ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメ チルアニリンなどが挙げられる。その反応温 度は通常0℃~還流温度であり、反応時間は使 する原料物質や溶媒、反応温度等により異 るが、通常、15分~24時間である。

 以下、スキーム1の工程1-3~工程1-5と同様 して、アシルウレア誘導体(XX)から化合物(Ic) を合成することができ、工程1-6と同様にして 化合物(Ic)から化合物(Id)を合成することがで る。

(式中、R 5 、R 6 、R 11 、BnおよびMeは、前記と同義であり;Lは、臭素 原子あるいはヨウ素原子を表し、R 12 は、低級アルコキシカルボニル基、またはシ アノ基を表す。)

工程3-1
 アシルウレア誘導体(XXI)と、一酸化炭素/低 アルコール、またはシアノ化剤とを、不活 溶媒中、パラジウム触媒、配位子の存在下 縮合させることにより、アシルウレア誘導 (XXII)が得られる。本反応に用いられる不活 溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、N,N -ジメチルホルムアミド、1,2-ジメトキシエタ 、1-メチル-2-ピロリドンなどが挙げられる 塩基としては、例えば、フッ化セシウム、 トリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブト シド、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N ,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げら れる。シアノ化剤としては、例えば、シアン 化第一銅、シアン化カリウムなどが挙げられ る。触媒としては、例えば、トリス(ジベン リデンアセトン)ジパラジウム(0)などが挙げ れる。配位子としては、例えば、1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどが挙 られる。その反応温度は、通常、80℃~110℃ あり、反応時間は、使用する原料物質や溶 、反応温度等により異なるが、通常1時間~24 時間である。また、本反応は、必要に応じて 、シアン化テトラエチルアンモニウムなどの 添加剤やトリエチルアミン、N,N-ジイソプロ ルエチルアミンなどの塩基を加えて行って よい。

 以下、スキーム1の工程1-3~工程1-5と同様 して、アシルウレア誘導体(XXII)から化合物(I e)を合成することができる。

 (式中、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 およびMeは、前記と同義であり;R 13 は、低級アルキル基を表す。)

工程4-1
 ベンジルエーテル誘導体(XXIII)を、工程1-3と 同様にして脱ベンジル化することにより、フ ェノール誘導体(XXIV)が得られる。

工程4-2
 フェノール誘導体(XXIV)を、工程1-4と同様に てニトロ化することにより、ニトロフェノ ル誘導体(XXV)が得られる。

工程4-3
 ニトロフェノール誘導体(XXV)を、不活性溶 中、塩基の存在下メチル化剤を用いてメチ 化することにより、エステル誘導体(XXVI)が られる。本反応に用いられる不活性溶媒と ては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、 セトンなどが挙げられる。メチル化剤とし は、例えば、ヨードメタン、硫酸ジメチル トリフルオロメタンスルホン酸メチルなど 挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸 リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウ 、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙 げられる。その反応温度は、通常、室温~110 であり、反応時間は、使用する原料物質や 媒、反応温度等により異なるが、通常1時間~ 72時間である。

工程4-4
 エステル誘導体(XXVI)を適切な溶媒中、アル リ加水分解することにより、カルボン酸誘 体(XXVII)が得られる。本反応に用いられる溶 媒としては、例えば、メタノール、エタノー ル、水、テトラヒドロフラン、それらの混合 溶媒などが挙げられ、塩基としては、例えば 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが 挙げられる。その反応温度は通常、室温~還 温度であり、反応時間は使用する原料物質 溶媒、反応温度等により異なるが、通常10分 ~24時間である。

工程4-5
 カルボン酸誘導体(XXVII)とアミン(XXVIII)とを 工程2-1と同様にして縮合することにより、 ミド誘導体(XXIX)が得られる。

工程4-6
 アミド誘導体(XXIX)を、工程1-1および工程1-2 あるいは工程2-2および工程2-3と同様にして レア化することにより、アシルウレア誘導 (XXX)が得られる。

工程4-7 
 アシルウレア誘導体(XXX)を、不活性溶媒中 脱メチル化剤を用いて脱メチル化すること より、ニトロフェノール誘導体(XXXI)が得ら る。本反応に用いられる不活性溶媒として 、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、1,2-ジ メトキシエタン、ジメチルスルホキシドなど が挙げられる。脱メチル化剤としては、例え ば、塩化リチウム、シアン化ナトリウム、シ アン化カリウムなどが挙げられる。その反応 温度は、通常、80℃~150℃であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などによ り異なるが、通常、1時間~24時間である。

工程4-8
 ニトロフェノール誘導体(XXXI)を、工程1-5と 様にして脱メチル化することにより、化合 (If)が得られる。

工程4-9 
 アシルウレア誘導体(XXX)を、不活性溶媒中 脱メチル化剤を用いて脱メチル化すること より、化合物(If)が得られる。本反応に用い れる不活性溶媒としては、例えば、塩化メ レン、1,2-ジクロロエタンなどが挙げられる 。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アル ミニウム、三臭化ホウ素などが挙げられる。 その反応温度は、通常、0℃~還流温度であり 反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反 温度などにより異なるが、通常、5分~24時間 である。

 上記に示したスキームは、本発明の化合 またはその製造中間体を製造するための方 のいくつかの例示であり、当業者には容易 理解され得るようにこれらのスキームの様 な改変が可能である。

 本発明の一般式(I)で表される化合物、お び当該化合物を製造するために使用される 間体は、必要に応じて、当該分野の当業者 は周知の単離・精製手段である溶媒抽出、 晶化、再結晶、クロマトグラフィー、高速 体クロマトグラフィーなどの操作を行うこ により、単離・精製することができる。

 このようにして製造される本発明の化合物 、優れたCOMT阻害作用を有するのでパーキン ソン病の治療または予防薬として有用であり 、好適にはL-ドパと組み合わせて使用される また、本発明の化合物およびL-ドパと、芳 族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを 組み合わせて使用してもよい。本発明のCOMT 害剤と組み合わせて使用できる芳香族L-アミ ノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例 えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げ られる。
 また、必要に応じて、COMT阻害剤およびL-ド 以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合 せて使用してもよい。このようなパーキン ン病治療薬としては、例えば、ドロキシド 、メレボドパ、スレオドプス;ドパミンD 2 受容体アゴニスト(例えば、カベルゴリン、 シル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩 タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシ 酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロ ゴチンなど);抗コリン剤(例えば、プロフェ ミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マ チコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン 塩酸メチキセンなど);アデノシンA 2A 拮抗剤(例えば、イストラデフィリンなど);NMD A拮抗剤(例えば、ブジピンなど);モノアミン キシダーゼB阻害剤(例えば、塩酸セレギリン 、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミ ドなど);ゾニサミド;塩酸アマンタジンなどが 挙げられる。

 本発明の化合物は、また、うつ病の治療 たは予防薬として有用である。本発明の化 物は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用 有するので高血圧症の治療薬として有用で る。

 本発明の一般式(I)で表される化合物また その薬理学的に許容される塩を有効成分と て含有する医薬組成物は、用法に応じ種々 剤型のものが使用される。このような剤型 しては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ド イシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤 液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げる とができ、経口または非経口的に投与され 。

 これらの医薬組成物は、その剤型に応じ 剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤 崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤 等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散 、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加 と適宜混合または希釈・溶解することによ 調剤することができる。

 一般式(I)で表される化合物またはその薬 学的に許容される塩の投与量は、患者の年 、性別、体重、疾患および治療の程度等に り適宜決定されるが、経口投与の場合成人1 日当たり約10mg~約3000mgの範囲で、非経口投与 場合は、成人1日当たり約5mg~約1000mgの範囲 、一回または数回に分けて適宜投与するこ ができる。

 本発明の一般式(I)で表される化合物また その薬理学的に許容される塩と、L-ドパお び芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害 剤から選択される少なくとも1種とを組み合 せてなる医薬は、これらの有効成分を一緒 含有する製剤、またはこれらの有効成分の 々を別々に製剤化した製剤として投与する とができる。別々に製剤化した場合、それ の製剤を別々にまたは同時に投与すること できる。また、別々に製剤化した場合、そ らの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混 し、同時に投与することができる。

 本発明の一般式(I)で表される化合物また その薬理学的に許容される塩と、L-ドパお び芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害 剤から選択される少なくとも1種とを組み合 せてなる医薬において、薬剤の配合比は、 者の年齢、性別、および体重、症状、投与 間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせな により、適宜選択することができる。

 本発明の化合物は、強力なCOMT阻害作用を 有する。また、本発明の化合物は、肝への影 響が軽微であり、高い安全性を有する。従っ て本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ 病、高血圧症の治療または予防剤として有用 であり、特に本発明の化合物と、L-ドパとを み合わせて使用することにより、L-ドパの 体内利用率を増加させることができるので パーキンソン病の治療または予防に好適で る。

 本発明の内容を以下の参考例、実施例お び試験例でさらに詳細に説明するが、本発 はこれらの内容に限定されるものではない

参考例1-1
5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベンズ ミド
 3-ベンジルオキシ-4-メトキシベンズアミド(1 .73g)とN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物 にN-クロロこはく酸イミド(1.08g)を室温にて加 え、その混合物を70℃にて3時間撹拌した。反 応混合物に水を加え、室温で30分撹拌した。 出物を濾取して、表題化合物(1.09g)を得た。 構造式を表1に示した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.91 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.94 (1H, br s ), 6.69 (1H, br s), 6.87 (1H, s), 7.20-7.50 (5H, m ), 7.59 (1H, s) 

 3-ベンジルオキシ-4-メトキシベンズアミ の代わりに3-ベンジルオキシ-4-メトキシベン ズアルデヒドを用い、参考例1-1と同様の方法 により、参考例1-2を合成した。これらを表1 示した。

 参考例1-2の物性値を以下に示した。

参考例1-2 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.99 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s),  7.25-7.55 (6H, m), 10.29 (1H, s)

参考例2-1 
5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシベンズ ルデヒド
 3-ベンジルオキシ-4-メトキシベンズアルデ ド(30.3g)の塩化メチレン(250mL)溶液に室温にて トリフルオロ酢酸銀(35.9g)を加え、ヨウ素(37.3 g)を4℃にて加えた。その反応混合物を室温に て3時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸水素 トリウム水溶液を加え、不溶物をセライト( 録商標)にて濾別した。濾液から分離した有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣にメタノールを加え、析出物を濾取して表 題化合物(37.9g)を得た。構造式を表2に示した
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.95 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.25-7.50 (7H,  m), 9.84 (1H, s)

 3-ベンジルオキシ-4-メトキシベンズアル ヒドの代わりに3-ベンジルオキシ-4-メトキシ 安息香酸メチルを用い、参考例2-1と同様の方 法により、参考例2-2を合成した。構造式を表 2に示した。

 参考例2-2の物性値を以下に示した。

参考例2-2 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.13 (2H, s),  7.30-7.45 (6H, m), 7.51 (1H, s)

参考例3-1 
5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロ チル安息香酸メチル
 5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシ安息 酸メチル(参考例2-2)(19.1g)のN,N-ジメチルホル アミド(90mL)溶液に、フルオロスルホニルジ ルオロ酢酸メチル(18.5mL)、ヨウ化銅(I)(3.25g) 加え、アルゴン雰囲気下85℃にて1晩撹拌し 。反応混合物に塩化メチレン(200mL)を加え、 不溶物を濾別した。濾液を水(50mL)/28%アンモ ア水(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 および飽和食塩水にて順次洗浄した。有機 を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒 減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/塩化メ レン=19/1~1/1)にて精製し、粗生成物を得た。 れにメタノールを加え、不溶物を濾取して 題化合物(8.80g)を得た。構造式を表3に示し 。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s),  7.20 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m)

 5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシ安 香酸メチルの代わりに5-ベンジルオキシ-2-ヨ ード-4-メトキシベンズアルデヒド(参考例2-1) 用い、参考例3-1と同様の方法により、参考 3-2を合成した。構造式を表3に示した。

 参考例3-2の物性値を以下に示した。

参考例3-2 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:4.00 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.19 (1H, s),  7.30-7.50 (5H, m), 7.69 (1H, s), 10.25 (1H, s) 

参考例4-1
5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロ チル安息香酸
 1mol/L硫酸(80mL)、アセトニトリル(135mL)、ジメ チルスルホキシド(24mL)および5-ベンジルオキ -4-メトキシ-2-トリフルオロメチルベンズア デヒド(参考例3-2)(21.0g)の混合物に、亜塩素 ナトリウム(9.32g)の水(82mL)溶液を19℃以下で え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物 水を加え、氷冷下で15分間撹拌した。不溶 を濾取して表題化合物(20.7g)を得た。構造式 表4に示した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.98 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.25 (1H, s),  7.30-7.50 (5H, m), 7.58 (1H, s)

 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフル ロメチルベンズアルデヒドの代わりに5-ベン ジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベンズアルデ ヒド(参考例1-2)を用い、参考例4-1と同様の方 により、参考例4-2を合成した。構造式を表4 に示した。

参考例5-1
5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシ安息香
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-ヨード安息 酸メチル(参考例2-2)(1.50g)のテトラヒドロフ ン(10mL)/エタノール(6mL)溶液に5mol/L水酸化ナ リウム水溶液(3mL)を加え、60℃にて4.5時間撹 した。反応液を室温に冷却し、5mol/L塩酸に 中和した。反応混合物に水を加え、不溶物 濾取して表題化合物(1.42g)を得た。構造式を 表4に示した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.93 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.30-7.50 (6H,  m), 7.67 (1H, s) 

 参考例4-2の物性値を以下に示した。

参考例4-2 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.93 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.95 (1H, s),  7.30-7.50 (5H, m), 7.62 (1H, s) 

参考例6-1 
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオ メチルベンズアミド5-ベンジルオキシ-4-メト キシ-2-トリフルオロメチル安息香酸(参考例4- 1)(19.6g)のN,N-ジメチルホルムアミド(80mL)溶液 、5℃以下にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾ ル一水和物(11.2g)、1-(3-ジメチルアミノプロ ル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(13.9g)を加 え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に28 %アンモニア水(80mL)を加え、室温にて1時間撹 した。反応混合物に水を加え、析出物を濾 して表題化合物(17.7g)を得た。構造式を表5 示した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.72 (2H, br s ), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m) 

 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフル ロメチル安息香酸の代わりに対応するカル ン酸を用い、28%アンモニア水の代わりに対 するアミンを用い、参考例6-1と同様の方法 より、参考例6-2~参考例6-9を合成した。構造 を表5に示した。

 参考例6-2~参考例6-9の物性値を以下に示し た。

参考例6-2 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.90-3.10 (3H, m), 3.93 (3H, s), 5.18 (2H,  s), 5.70 (1H, br s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 ( 5H, m)

参考例6-3 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.00 (3H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 3.30-3. 45 (2H, m), 3.93 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.71 (1H, br s), 7.07 (1H, br s), 7.11 (1H, br s), 7.30-7.5 0 (5H, m)

参考例6-4 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.36 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 3.93 (3H,  s), 5.18 (2H, s), 6.00-6.20 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.20-7.55 (5H, m)

参考例6-5 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.80-1.95 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.45-3.60 ( 4H, m), 3.93 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.20-6.35 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m)

参考例6-6 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.92 (3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 5.18 (2H,  s), 5.94 (1H, br s), 7.08 (1H, br s), 7.11 (1H, b r s), 7.25-7.45 (10H, m)

参考例6-7 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.65-1.80 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.35-2.45 ( 2H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.93 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.11 (2H, br s), 7.25-7.50 (5H, m) 

参考例6-8 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.01 (3H d, J=4.9Hz), 3.89 (3H, s), 5.14 (2 H, s), 6.40-6.60 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.25-7.50 ( 6H, m) 

参考例6-9 
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.99 (3H, d, J=5.0Hz), 3.88 (3H, s), 5.11 ( 2H, s), 5.75 (1H, br s), 7.04 (1H, s), 7.24 (1H,  s), 7.25-7.45 (5H, m)

参考例7-1
1-(5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベン イル)-3-シクロプロピルメチル尿素
 5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベン アミド(参考例1-1)(0.500g)の1,2-ジクロロエタン (9mL)溶液に室温にて塩化オキサリル(0.429mL)を えた。1時間加熱還流後、反応混合物に塩化 オキサリル(0.214mL)を加え、2時間加熱還流し 。反応混合物を減圧濃縮して5-ベンジルオキ シ-2-クロロ-4-メトキシベンゾイルイソシアナ ートを得た。
 得られた5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メト シベンゾイルイソシアナートの塩化メチレ (3.4mL)溶液に氷冷下シクロプロパンメチルア ン(0.446mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。 反応混合物を水にて洗浄し、有機層を減圧濃 縮した。残渣にメタノールを加え、不溶物を 濾取して表題化合物(0.334g)を得た。構造式を 6に示した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.20-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.00-1. 15 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.15  (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.40-8.60 (2H, m) 

 5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベ ズアミドの代わりに対応するアミドを用い シクロプロパンメチルアミンの代わりに対 するアミンを用い、参考例7-1と同様の方法 より、参考例7-2~参考例7-56を合成した。これ らを表6に示した。

 参考例7-2~参考例7-15、および参考例7-17~参 考例7-56の物性値を以下に示した。

参考例7-2
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.05 (3H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 3.25-3. 35 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.40-8.55 (1H, m), 8.62 (1H,  br s)

参考例7-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.00 (3H, m), 1.30-1.65 (4H, m), 3.25-3. 40 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.35-8.50 (1H, m), 8.59 (1H,  br s)

参考例7-4
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-1.00 (3H, m), 1.25-1.45 (4H, m), 1.50-1. 70 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.15  (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.35-8.60 (2H, m)

参考例7-5
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20-1.30 (6H, m), 3.92 (3H, s), 3.95-4.15 ( 1H, m), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.25-8.40 (1H, m), 8.54 (1H, s)

参考例7-6
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.41 (9H, m), 3.91 (3H, s), 5.13 (2H, s),  6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.35-8.55 (2H, m)

参考例7-7
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.00 (3H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 3.20-3. 35 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.27 (1H, br s), 8.30-8.40 (1H, m)

参考例7-8
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-1.00 (3H, m), 1.30-1.60 (4H, m), 3.20-3. 35 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.25-8.40 (1H,  m), 8.50 (1H, br s)

参考例7-9
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.80-1.00 (3H, m), 1.20-1.40 (4H, m), 1.50-1. 65 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.21  (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H,  m), 8.25-8.40 (1H, m), 8.49 (1H, br s)

参考例7-10
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.80-0.95 (3H, m), 1.20-1.40 (6H, m), 1.50-1. 60 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.21  (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H,  m), 8.25-8.40 (2H, m)

参考例7-11
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-0.95 (3H, m), 1.20-1.40 (8H, m), 1.50-1. 60 (2H, m),  3.96 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.10 (1H , s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.30-8.40 (1 H, m), 8.43 (1H, br s)

参考例7-12
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-1.25 (6H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 5.21 ( 2H, s), 7.11 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.15-8.30 (1H, m), 8.66 (1H, s)

参考例7-13
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.00 (6H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 3.05-3. 15 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.35-8.50 (2H,  m)

参考例7-14
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.39 (9H, s), 3.95 (3H, s), 5.18 (2H, s),  7.06 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.33-7.44 (5H, m), 7.93  (1H, s), 8.26 (1H, s) 

参考例7-15
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-1.00 (6H, m), 1.55-1.75 (4H, m), 3.20-3. 40 (4H, m), 3.90 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.25-7.50 (6H, m), 7.94 (1H, br s)

参考例7-17
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.18 (6H, t, J=7.1Hz), 3.33 (4H, q, J=7.1Hz) , 3.92 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.10  (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.76 (1H, br s) 

参考例7-18
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 2. 99 (3H, s), 3.20-3.40 (2H, m), 3.94 (3H, s), 5.17  (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.50 (6H,  m) 

参考例7-19
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-0.95 (6H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 3.15-3. 30 (4H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.75 (1H, br s)

参考例7-20
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.00 (6H, m), 1.25-1.45 (4H, m), 1.50-1. 65 (4H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.93 (3H, s), 5.16  (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.30-7.45 (5H,  m)

参考例7-21
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20-1.35 (12H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 3.92  (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.11 (1H, s),  7.25-7.45 (5H, m), 7.60 (1H, br s)

参考例7-22
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.60-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.70-2. 85 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.20-7.50 (6H, m), 8.25-8.40 (1H, m), 8.40-8.55 (1H, m) 

参考例7-23
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-2.05 (10H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 3.92  (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H,  m)

参考例7-24
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.40-1.80 (10H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.85-4 .05 (4H, m), 5.14 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.35-8.50 (2H, m)

参考例7-25
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.65-1.75 (6H, m), 2.00-2.15 (9H, m), 3.91 ( 3H, s), 5.13 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.34 (1H, br s), 8.39 (1H, br s)

参考例7-26
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.60-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.70-2. 80 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.92 (1H, br s), 8.35 (1H, br s)

参考例7-27
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.40-1.80 (6H, m), 1.85-2.00 (2H, m),  3.96 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.11 (1H , s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.25-8.40 (1 H, m), 8.60 (1H, br s)

参考例7-28
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-1.45 (5H, m), 1.55-1.65 (1H, m), 1.70-1. 80 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3 .96 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.17 (1H,  s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.72 (1H, br s), 8.20-8.25 (1H, m)

参考例7-29
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.00-1.90 (10H, m), 2.87 (3H, s), 3.90-4.00  (4H, m), 5.17 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.12 (1H, s),  7.25-7.50 (5H, m)

参考例7-30
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.40-1.70 (10H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 3.80-3 .95 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.09 (1H,  s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.25-8.45 (2H , m)

参考例7-31
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-1.45 (8H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2. 10 (2H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.20  (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H,  m), 8.00-8.20 (2H, m)

参考例7-32
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.68 (6H, t, J=2.8Hz), 2.03 (6H, d, J=2.8Hz) , 2.08 (3H, br s), 3.95 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7. 06 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.98  (1H, s), 8.16 (1H, s) 

参考例7-33
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.75-0.90 (2H, m), 0.90-1.00 (2H, m), 2.60-2. 70 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m),  8.31 (1H, br s) 

参考例7-34
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.05-1.85 (16H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.75-3 .85 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.06 (1H,  s), 7.11 (1H, s), 7.30-7.45 (6H, m)

参考例7-35
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.15-0.25 (2H, m), 0.45-0.60 (2H, m), 0.90-1. 10 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.21  (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H,  m), 8.35-8.50 (2H, m)

参考例7-36
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.55-1.70 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.45-3. 55 (2H, m), 3.90-4.00 (6H, m), 5.19 (2H, s), 7.07  (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.79 (1H,  s), 8.29 (1H, d, J=7.8Hz) 

参考例7-37
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.19 (3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 1. 80-1.90 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.75-3.90 (3H, m ), 3.88 (3H, s), 4.03 (2H, q, J=7.0Hz), 5.20 (2H,  s), 7.28 (1H, s), 7.35-7.50 (6H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 10.87 (1H, br s)

参考例7-38
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.85-4.10 (5H, m), 5.16 (2H, s), 6.90 (1H,  s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.63 (1H, br s),  8.85-9.00 (1H, m)

参考例7-39
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.98 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.10-7.15 (2H,  m), 7.21 (1H, s), 7.30-7.40 (7H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 8.43 (1H, s), 10.41 (1H, s)

参考例7-40
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.98 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.15-7.25 (3H,  m), 7.35-7.45 (7H, m), 8.36 (1H, br s), 10.05 (1H, br s)

参考例7-41
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.28 (6H, s), 3.98 (3H, s), 5.13 (2H, s),  7.05-7.15 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 8.35 (1H, br s), 9.73 (1H, br s)

参考例7-42
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.44 (9H, s), 3.98 (3H, s), 5.16 (2H, s),  7.14 (1H, s), 7.15-7.25 (3H, m), 7.30-7.45 (6H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 8.33 (1H, br s), 10.19 (1H, br s) 

参考例7-43
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.98 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.19 (2H, s),  7.10-7.20 (3H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.17 (1H, br s), 8.45-8.50  (1H, m), 12.30 (1H, br s)

参考例7-44
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.22 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.16 (2H, s),  6.89 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30 -7.45 (7H, m), 7.45-7.50 (2H, m) 

参考例7-45
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.39 (3H, d, J=0.6Hz), 3.98 (3H, s), 5.20 ( 2H, s), 6.50 (1H, d, J=0.6Hz), 7.11 (1H, s), 7.20  (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 8.25 (1H, s), 10.76 (1H , s) 

参考例7-46
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.95 (3H, s), 4.52 (2H, d, J=5.8Hz), 5.19 ( 2H, s), 7.08 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.25-7.45 (10H,  m), 8.13 (1H, s), 8.68 (1H, t, J=5.8Hz) 

参考例7-47
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 2.85-2.95 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.15-7.45 (11 H, m), 7.81 (1H, br s), 8.35 (1H, br s)

参考例7-48
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.96 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.55 (2H, s),  5.16 (2H, s), 7.04 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.25- 7.45 (10H, m), 7.54 (1H, br s) 

参考例7-49
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.81 (3H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.25-3.30 ( 2H, m), 3.88 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.35-7.50 (6H, m), 7.96 (1H, t, J=5.2Hz), 8.41 (1H,  br s), 10.83 (1H, s)

参考例7-50
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 1.20-1.30 (3H, m), 3.50-3.65 (6H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H , m), 8.55 (1H, br s), 8.60-8.75 (1H, m)

参考例7-51
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 1.20-1.30 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.40- 3.60 (6H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H , s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.34 (1H, br s), 8.50-8.65  (1H, m)

参考例7-52
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 1.15-1.30 (3H, m), 3.45-3.65 (6H, m), 3.96 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, s) , 7.30-7.50 (5H, m), 7.92 (1H, br s), 8.45-8.55 (1H , m)

参考例7-53
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 1.05-1.25 (3H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.40- 3.55 (6H, m), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.07 (1H , s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.05 (1H, b r s), 8.45-8.55 (1H, m)

参考例7-54
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.80-1.90 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.40-3.45 ( 2H, m), 3.47 (2H, t, J=6.0Hz), 3.96 (3H, s), 5.20  (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.45 (5H,  m), 7.96 (1H, s), 8.48 (1H, br s) 

参考例7-55
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 1.17 (6H, d, J=6.1Hz),  1.75-1.90 (2H, m),  3.35-3.55 (4H, m),  3.56 (1H, heptet, J=6.1Hz), 3. 96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.10 (1H, br s), 8.40-8.45  (1H, m)

参考例7-56
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.45-1.60 (6H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.87 ( 3H, s), 5.18 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.35-7.50 (5H, m), 10.34 (1H, s)

参考例8-1 
1-(5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオ メチルベンゾイル)-3-(3-メトキシプロピル)-1 -メチル尿素
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-N-メチル-2-ト フルオロメチルベンズアミド(参考例6-2)(0.518 g)の塩化メチレン(10mL)溶液に氷冷下クロロト メチルシラン(0.231mL)とトリエチルアミン(0.4 47mL)を加えた。1時間加熱還流後、反応混合物 に氷冷下トリホスゲン(0.453g)を少しずつ加え 30分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃 して(5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフ オロメチルベンゾイル)メチルカルバミン酸 ロリドを得た。
 得られた酸クロリドの塩化メチレン(10mL)溶 に氷冷下3-メトキシプロピルアミン(0.779mL) 加え、室温にて16.5時間撹拌した。反応混合 を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ ネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=19/1~0/1)にて 精製して表題化合物(0.591g)を得た。構造式を 7に示した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.85-1.90 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.36 (3H,  s), 3.40-3.50 (4H, m), 3.96 (3H, s), 5.15-5.25 (2H, m), 6.76 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m),  9.16 (1H, br s)

 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-N-メチル-2- リフルオロメチルベンズアミドの代わりに 応するアミドを用い、3-メトキシプロピルア ミンの代わりに対応するアミンを用い、参考 例8-1と同様の方法により、参考例8-2~参考例8- 32を合成した。これらを表7に示した。

参考例9-1 
4-ベンジルオキシ-2-(3-シクロプロピル-1-メチ ウレイドカルボニル)-5-メトキシ安息香酸メ チル
 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジ ム(0)(67mg)と1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ )フェロセン(162mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (5mL)懸濁液をアルゴン下室温にて10分間撹拌 た。反応混合物に1-(5-ベンジルオキシ-2-ヨー ド-4-メトキシベンゾイル)-3-シクロプロピル-1 -メチル尿素(参考例8-9)(0.700g)、メタノール(5mL )およびトリエチルアミン(0.610mL)を室温にて え、一酸化炭素下80℃にて18時間還流した。 応混合物に室温にて2mol/L塩酸を加え、酢酸 チルにて抽出した。有機層を水、2mol/L水酸 ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ 水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ ィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=96/ 4~88/12)にて精製して表題化合物(0.256g)を得た 構造式を表7に示した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.55-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2. 85 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m),  7.53 (1H, s), 9.20 (1H, br s)

参考例10-1
1-(5-ベンジルオキシ-2-シアノ-4-メトキシベン イル)-3-シクロプロピル-1-メチル尿素
 1-(5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシベ ゾイル)-3-シクロプロピル-1-メチル尿素(参考 例8-9)(0.600g)、シアン化第一銅(5mL)、トリス(ジ ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(57mg) よび1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ セン(139mg)の1,4-ジオキサン(10mL)懸濁液にアル ゴン下室温にてシアン化テトラエチルアンモ ニウム(195mg)を加え、100℃にて40分間撹拌した 。反応混合物に室温にて塩化メチレンを加え 、不溶物をセライト(登録商標)にて濾別した 濾液にアミノプロピルシリカゲル(10g)を加 、室温にて10分間撹拌した。不溶物をセライ ト(登録商標)にて濾別した。濾液を濃縮し、 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=1/0~7/3)に 精製して表題化合物(0.261g)を得た。構造式 表7に示した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.55-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2. 85 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.30-7.40 (5H, m),  8.94 (1H, br s)

参考例11-1 
1-(5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオ メチルベンゾイル)-3-メチルテトラヒドロピ リミジン-2-オン
 5-ベンジルオキシ-N-(3-ジメチルアミノプロ ル)-4-メトキシ-2-トリフルオロメチルベンズ ミド(参考例6-7)(0.623g)の塩化メチレン(20mL)溶 液に室温にてクロロトリメチルシラン(0.232mL) とトリエチルアミン(0.423mL)を加えた。0.5時間 加熱還流後、反応混合物に室温にてトリホス ゲン(0.463g)を加え、1.5時間加熱還流した。反 混合物に氷冷下シクロプロピルアミン(0.779m L)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合 を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エ ル=8/2~0/1)にて精製して表題化合物(0.546g)を た。構造式を表7に示した。
MS (ESI, m/z): 423 (M+H)+ 

 参考例8-2~参考例8-32の物性値を以下に示 た。

参考例8-2
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.55-0.85 (4H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.01 ( 3H, s), 3.90 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m), 9.14 (1H, br s)

参考例8-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.89 (3H, s), 2.90-3.00 (3H, m), 3.96 (3H,  s), 5.00-5.40 (2H, m), 6.73 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m), 8.97 (1H, br s)

参考例8-4
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.00 (3H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 2.89 ( 3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.10-5.30  (2H, m), 6.75 (1H, br s), 7.14 (1H, br s), 7.25-7. 50 (5H, m), 9.08 (1H, br s)

参考例8-5
MS (ESI, m/z): 411 (M+H)+

参考例8-6
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.55-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2. 85 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.10-5.30  (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.45 (5H,  m), 9.09 (1H, br s)

参考例8-7
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 0.55-0.65 (5H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 1.00- 1.20 (1H, m), 1.35-1.55 (1H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.98 (3H, s),   5.05-5.35 (2H, m), 6.74 (1H, s), 7.12 (1H, s),  7.25-7.45 (5H, m), 9.02 (1H, br s)

参考例8-8
MS (ESI, m/z): 465 (M+H)+

参考例8-9
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.55-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2. 85 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.11 (2H, br s), 6.68 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.30-7.40 (5H, m), 9.15 (1H, br s)

参考例8-10
MS (ESI, m/z): 479 (M+H)+

参考例8-11
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.10-5.30 (2H,  m), 6.79 (1H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 (7H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 11.27 (1H, br s)

参考例8-12
MS (ESI, m/z): 473 (M+H)+

参考例8-13
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.40-0.85 (4H, m), 2.60-2.85 (1H, m), 3.25 ( 3H, br s), 3.30-4.05 (7H, m), 5.15 (2H, s), 6.95 ( 1H, s), 7.09 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m) 

参考例8-14
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.50-0.70 (2H, m), 0.70-0.85 (2H, m), 2.70-2. 85 (1H, m), 3.10-3.80 (7H, m), 3.96 (3H, s), 5.00-5 .45 (2H, m), 6.78 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m) 

参考例8-15
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.60-0.95 (4H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.92 ( 3H, s),  4.10-4.40 (2H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 5.25 -5.40 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.1 0 (1H, s), 7.20-7.40 (8H, m), 9.18 (1H, br s)

参考例8-16
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.72-1.60 (5H, m), 2.60-3.45 (8H, m), 3.89 ( 3H, s), 5.09 (2H, s), 6.87 (1H, s), 6.96 (1H, br  s), 7.28-7.45 (5H, m)

参考例8-17
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.50 (2H, br s), 0.70-0.77 (2H, m), 2.05-2.6 0 (1H, m), 2.77 (3H, br s), 3.14 (3H, br s), 3.91  (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.89 (1H, s), 6.94 (1H, b r s), 7.27-7.43 (5H, m)

参考例8-18
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.74 (2H, br s), 2.6 7-3.62 (12H, m), 3.89 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.87  (1H, s), 6.96 (1H, br s), 7.28-7.43 (5H, m)

参考例8-19
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.80-1.60 (12H, m), 2.80-4.50 (8H, m), 5.06  (2H, br s), 6.88-7.21 (2H, m), 7.29-7.43 (5H, m)

参考例8-20
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.82 (3H, br s), 3.17 (3H, br s), 3.91 (3H , s), 4.38 (2H, br s), 5.07 (2H, br s), 6.81-7.48 (12H, m)

参考例8-21
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.35-1.60 (6H, m), 3.00-3.51 (7H, m), 3.89 ( 3H, s), 5.08 (2H, s), 6.87 (1H, s), 6.96 (1H, br  s), 7.28-7.44 (5H, m)

参考例8-22
MS (ESI, m/z) : 419(M+H)+ 

参考例8-23
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.24 (9H, br s), 2.77 (3H, br s), 3.16 (3H , br s), 3.88 (3H, s), 5.08 (2H, br s), 6.85 (1H,  s), 6.97 (1H, s), 7.28-7.43 (5H, m)

参考例8-24
MS (ESI, m/z) : 377(M+H)+ 

参考例8-25
MS (ESI, m/z) : 391(M+H)+ 

参考例8-26
MS (ESI, m/z) : 391(M+H)+ 

参考例8-27
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.95 (3H, t, J=7.5Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1. 55-1.62 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.35 (2H, br s), 3. 91 (3H, s), 5.12-5.13 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.90  (1H, s), 7.32-7.41 (5H, m), 9.12 (1H, br s)
MS(ESI, m/z):405 (M+H)+

参考例8-28
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-0.93 (3H, m), 1.33-1.38 (4H, m), 1.57-1. 62 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.34 (2H, br s), 3.91 ( 3H, s), 5.12-5.13 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.30-7.42 (5H, m), 9.11-9.13 (1H, m) 

参考例8-29
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.17 (6H, d, J=6.3Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 3. 01 (3H, s), 3.41-3.62 (5H, m), 3.91 (3H, s), 5.12  (2H, br s), 6.77 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.29-7.42  (5H, m), 9.19 (1H, t, J=5.4Hz)

参考例8-30
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.05 (3H, s), 3.85-4.25 (5H, m), 5.14 (2H,  br s), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.30-7.43 (5H,  m), 9.59 (1H, t, J=6.2Hz)

参考例8-31
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 1.55 (2H, br s), 1.8 6 (2H, br s), 2.42 (1H, br s), 2.80 (2H, br s),  3.14 (3H, br s), 3.84 (2H, br s), 3.90 (3H, s), 4 .13 (2H, q, J=7.2Hz), 5.09 (2H, s), 6.87 (1H, s),  6.93 (1H, br s), 7.29-7.43(5H, m)

参考例8-32
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.04 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.60 (2H, br s ), 5.13 (2H, br s), 6.77 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7 .30-7.41 (5H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.63-7.66 (2H,  m), 9.64-9.67 (1H, m) 

参考例12-1 
1-(2-クロロ-5-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイ )-3-シクロプロピルメチル尿素
 1-(5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベ ゾイル)-3-シクロプロピルメチル尿素(参考例 7-1)(0.334g) の塩化メチレン(10mL)溶液に氷冷下 塩化チタン(0.236mL)を加え、0℃にて15分撹拌 た。反応混合物に氷(15g)と2mol/L塩酸(5mL)を加 え、氷が溶けるまで撹拌した。分離した有機 層を濃縮した。残渣に塩化メチレンとヘキサ ンを加え、析出物を濾取して表題化合物(0.227 g)を得た。構造式を表8に示した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.20-0.35 (2H, m), 0.45-0.65 (2H, m), 1.00-1. 15 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.92  (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.40-8.65 (2H,  m) 

 1-(5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシ ンゾイル)-3-シクロプロピルメチル尿素の代 りに対応するベンジル誘導体を用い、参考 12-1と同様の方法により、参考例12-2~参考例1 2-91を合成した。これらを表8に示した。

 参考例12-2~参考例12-91の物性値を以下に示 した。

参考例12-2
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.95-1.05 (3H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 3.25-3. 40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.72 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.31 (1H, s),  8.27 (1H, br s), 8.35-8.55 (1H , m)

参考例12-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.00 (3H, m), 1.35-1.65 (4H, m), 3.30-3. 40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.66 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.32 (1H, s), 8.21 (1H, br s), 8.35-8.50 (1H, m)

参考例12-4
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-1.00 (3H, m), 1.25-1.45 (4H, m), 1.50-1. 70 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.85  (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.30-8.50 (2H,  m)

参考例12-5
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20-1.35 (6H, m), 3.95 (3H, s), 4.00-4.15 ( 1H, m), 5.80 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.30 (1H, s), 8.20-8.40 (2H, m)

参考例12-6
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.42 (9H, m), 3.95 (3H, s), 5.69 (1H, s),  6.88 (1H, s), 7.29 (1H, s), 8.18 (1H, br s), 8.42 (1H, br s)

参考例12-7
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.05 (3H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 3.25-3. 35 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.30 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.18 (1H, br s), 8.30-8.40 (1H, m)

参考例12-8
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.00 (3H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.50-1. 65 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.28  (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.16 (1H, br s), 8.25-8.40 (1H, m)

参考例12-9
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-0.95 (3H, m), 1.30-1.40 (4H, m), 1.50-1. 65 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.00 (3H, s), 6.22  (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.05 (1H, br s), 8.25-8.35 (1H, m)

参考例12-10
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-0.95 (3H, m), 1.25-1.45 (6H, m), 1.50-1. 65 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.24  (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.05 (1H, br s), 8.25-8.35 (1H, m)

参考例12-11
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-0.95 (3H, m), 1.20-1.40 (8H, m), 1.50-1. 65 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.33  (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.19 (1H, br s), 8.25-8.40 (1H, m)

参考例12-12
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20-1.30 (6H, m), 3.95-4.10 (4H, m), 6.17 ( 1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.99 (1H, br  s), 8.10-8.20 (1H, m)

参考例12-13
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.00 (6H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.10-3. 20 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.53 (1H, br s), 7.14 ( 1H, s), 7.17 (1H, s), 8.40-8.50 (1H, m), 8.60 (1H, br s)

参考例12-14
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.41 (9H, s), 3.99 (3H, s), 6.05 (1H, s),  7.11 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.83 (1H, br s), 8.25 (1H, br s) 

参考例12-15
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-1.00 (6H, m), 1.55-1.75 (4H, m), 3.20-3. 35 (4H, m), 3.92 (3H, s), 5.71 (1H, br s), 6.83 ( 1H, s), 7.21 (1H, s), 7.82 (1H, br s)

参考例12-16
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.03 (6H, s), 3.97 (3H, s), 6.01 (1H, br s ), 7.06 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.56 (1H, br s) 

参考例12-17
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20 (6H, t, J=7.2Hz), 3.34 (4H, q, J=7.2Hz) , 3.96 (3H, s), 5.96 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.10  (1H, s),  7.52 (1H, br s) 

参考例12-18
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.92 (3H, t, J=7.5Hz), 1.45-1.75 (2H, m), 3. 00 (3H, br s), 3.29 (2H, t, J=7.6Hz), 3.97 (3H, s) , 5.80-6.20 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7 .40-7.60 (1H, m)  

参考例12-19
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.80-1.00 (6H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 3.15-3. 30 (4H, m), 3.95 (3H, s), 6.04 (1H, br s), 6.99 ( 1H, s), 7.09 (1H, s), 7.65 (1H, br s)

参考例12-20
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-1.00 (6H, m), 1.20-1.40 (4H, m), 1.45-1. 65 (4H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.02  (1H, br s), 7.00 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.60 (1H, br s)

参考例12-21
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.31 (12H, t, J=6.8Hz), 3.86 (2H, heptet, J= 6.8Hz), 3.96 (3H, s), 6.01 (1H, br s), 7.05 (1H, s ), 7.09 (1H, s),  7.40 (1H, br s) 

参考例12-22
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.60-0.70 (2H, m), 0.75-0.90 (2H, m), 2.70-2. 85 (1H, m), 3.95 (3H, s), 5.63 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.29 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 8.35-8.55 (1H,  m) 

参考例12-23
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-2.05 (10H, m), 3.65-3.85 (1H, m), 3.95  (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.31 (1H, s)

参考例12-24
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 1.45-1.75 (10H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.90 -4.05 (4H, m), 5.70 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.31 (1 H, s), 8.21 (1H, br s), 8.35-8.50 (1H, m)

参考例12-25
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 1.60-1.75 (6H, m), 2.00-2.15 (9H, m), 3.94 (3H, s), 5.67 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.28 (1H, s) , 8.22 (1H, br s), 8.33 (1H, br s)

参考例12-26
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.60-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.70-2. 85 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.14 (1H, br s), 6.10 ( 1H, s), 7.17 (1H, s), 7.86 (1H, br s), 8.34 (1H,  br s) 

参考例12-27
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.50-1.80 (6H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 4.00 ( 3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 6.24 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.00 (1H, br s), 8.20-8.35 (1H, m)

参考例12-28
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-1.45 (5H, m), 1.55-1.65 (1H, m), 1.70-1. 80 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4 .00 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H,  s), 7.81 (1H, s), 8.20-8.25 (1H, m) 

参考例12-29
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.00-1.15 (1H, m), 1.20-1.55 (4H, m), 1.60-1. 85 (5H, m), 2.88 (3H, s), 3.90-4.00 (4H, m), 6.00  (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.55 (1H, br s)

参考例12-30
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.45-1.75 (10H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.85-4 .05 (4H, m), 6.09 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H,  s), 7.78 (1H, br s), 8.20-8.35 (1H, m)

参考例12-31
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-1.15 (5H, m), 1.20-1.45 (3H, m), 1.70-1. 80 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3 .99 (3H, s), 6.13 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H,  s), 7.88 (1H, br s), 8.05-8.20 (1H, m)

参考例12-32
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.68 (6H, t, J=2.8Hz), 2.02 (6H, d, J=2.8Hz) , 2.08 (3H, br s), 3.98 (3H, s), 6.07 (1H, s), 7. 11 (1H, s), 7.15 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, s)

参考例12-33
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.80-0.90 (2H, m), 0.90-1.05 (2H, m), 2.60-2. 75 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.93 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.10 (1H, s), 8.25-8.45 (1H, m)

参考例12-34
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.05-1.15 (1H, m), 1.25-1.40 (7H, m), 1.60-1. 85 (8H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3 .95 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.45 (1H,  br s) 

参考例12-35
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 0.20-0.30 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.00- 1.15 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.00 (3H, s), 6.15  (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.95 (1H, b r s), 8.30-8.45 (1H, m)

参考例12-36
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.45-1.55 (2H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 3.35-3. 45 (2H, m), 3.75-3.85 (3H, m), 3.87 (3H, s), 6.95  (1H, s), 7.22 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=7.8Hz), 10.28  (1H, s), 10.79 (1H, s) 

参考例12-37
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.55 (2H, m), 1. 95-2.05 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.85-3.95 (1H, m ), 3.93 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.12 (2H, q, J =7.0Hz), 6.96 (1H, s), 7.23 (1H, s)

参考例12-38
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 3.95-4.10 (5H, m), 6.90 (1H, s), 7.38 (1H,  s), 8.49 (1H, br s), 8.85-9.00 (1H, m)

参考例12-39
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.89 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.10-7.15 (1H,  m), 7.26 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 10.30 (1H, s), 10.39 (1H, s), 11.12 (1H, s)

参考例12-40
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.89 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.27 (1H, s),  7.38 (1H, t, J=8.4Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4Hz), 9.99  (1H, br s), 10.33 (1H, s), 11.29 (1H, br s)

参考例12-41
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.32 (6H, s), 4.02 (3H, s), 6.03 (1H, br s ), 7.05-7.25 (5H, m), 7.83 (1H, br s), 9.68 (1H, b r s)

参考例12-42
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.38 (9H, s), 3.89 (3H, s), 7.04 (1H, s),  7.15-7.30 (3H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 10.21 (1H, s), 10.33 (1H, br s), 11.22 (1H, s )

参考例12-43
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.89 (6H, s), 7.05 (1H, s), 7.20-7.25 (1H,  m), 7.26 (1H, s), 7.60-7.65 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 10.32 (1H, br s), 11.18 (1H , br s), 11.91 (1H, br s)

参考例12-44
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.23 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.92 (1H, s),  6.92 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40 -7.55 (4H, m) 

参考例12-45
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.40 (3H, d, J=0.8Hz), 3.89 (3H, s), 6.62 ( 1H, d, J=0.8Hz), 7.07 (1H, s), 7.27 (1H, s), 10.34 (1H, s), 10.77 (1H, s), 11.39 (1H, s) 

参考例12-46
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.99 (3H, s), 4.54 (2H, d, J=5.7Hz), 6.05 ( 1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.27-7.37 (5H, m), 7.94 (1H, s), 8.66 (1H, br s) 

参考例12-47
 1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.80-2.95 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 3.97 ( 3H, s), 6.18 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.15-7.35 (6H, m), 8.34 (1H, br s), 8.35-8.45 (1H, m)

参考例12-48
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.97 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.56 (2H, s),  6.00 (1H, br s), 7.04 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7 .25-7.40 (5H, m), 7.61 (1H, br s) 

参考例12-49
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.80 (3H, s), 3.15-3.30 (4H, m), 3.87 (3H,  s), 6.94 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.90-8.00 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 10.27 (1H, s), 10.77 (1H, s)

参考例12-50
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20-1.30 (3H, m), 3.50-3.65 (6H, m), 3.95 ( 3H, s), 5.74 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.33 (1H, s), 8.33 (1H, br s), 8.60-8.70 (1H, m)

参考例12-51
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20-1.30 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.40-3. 60 (6H, m), 3.95 (3H, s), 5.71 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.32 (1H, s), 8.27 (1H, br s), 8.50-8.65 (1H, m)

参考例12-52
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-1.30 (3H, m), 3.45-3.65 (6H, m), 3.99 ( 3H, s), 6.78 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.55-8.65 (1H, m), 8.89 (1H, br s)

参考例12-53
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-1.25 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.40-3. 60 (6H, m), 3.99 (3H, s), 6.38 (1H, br s), 7.13 ( 1H, s), 7.16 (1H, s), 8.27 (1H br s), 8.45-8.55 (1 H, m)

参考例12-54
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.85-1.90 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.40-3.50 ( 4H, m), 3.99 (3H, s), 6.26 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.48 (1H, br s)

参考例12-55
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 1.15-1.20 (6H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.40- 3.65 (5H, m), 3.98 (3H, s), 6.52 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, s), 8.40-8.60 (2H, m)

参考例12-56
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.61-1.65 (6H, m), 3.45-3.50 (4H, m), 3.97 ( 3H, s), 6.00 (1H, br s), 7.07 (1H, s), 7.12 (1H,  s), 7.49 (1H, br s) 

参考例12-57
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.85-1.90 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.36 (3H,  s), 3.45-3.50 (4H, m), 3.99 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.12 (1H, s), 9.17 (1H, br s) 

参考例12-58
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.55-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2. 85 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.66 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.88 (1H, s), 9.17 (1H, br s) 

参考例12-59
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.80-3.00 (3H, m), 3.06 (3H, s), 3.99 (3H,  s), 6.06 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.13 (1H, s), 9.01  (1H, br s)

参考例12-60
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.05 (3H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 3.05 ( 3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.86 (1H, br s), 7.13 (1H, br s), 9.10 (1H,  br s)

参考例12-61
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.60-3.60 (9H, m), 3.97 (3H, s), 5.85-6.15(1H , m), 6.93 (1H, s), 7.11 (1H, br s)

参考例12-62
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.55-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2. 85 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.12 (1H, s), 9.11 (1H, br s) 

参考例12-63
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.55-0.95 (7H, m), 1.35-1.70 (2H, m), 2.75-2. 85 (1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3 .99 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.12 (1H,  s), 9.05 (1H, br s)

参考例12-64
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.00-2.10 (10H, m), 3.03 (3H, s), 3.70-3.85  (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.03 (1H, s), 6.86 (1H, s),  7.12 (1H, s), 8.85-9.20 (1H,m) 

参考例12-65
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.40-0.50 (2H, m), 0.65-0.70 (2H, m), 2.60-2. 70 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.42 (1H, s), 8.81 (1H, br s), 10.37 (1H, br s)

参考例12-66
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.60-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2. 85 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.29 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.15 (1H, s), 8.99 (1H, br s)

参考例12-67
MS (ESI, m/z): 389 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 387 (M-H)-

参考例12-68
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.13 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.05 (1H, s),  6.91 (1H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 11.30 (1H, br s)

参考例12-69
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.95 (3H, s), 3.35 (3H, br s), 3.94 (3H, s ), 5.87 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.10-7.50 (6H, m)

参考例12-70
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.40-0.85 (4H, m), 2.60-2.90 (1H, m), 3.00-4. 10 (10H, m), 5.94 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.07 (1H,  s) 

参考例12-71
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.50-0.90 (4H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.70-2. 85 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.20-3.90 (4H, m), 3.98  (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.11 (1H, s)

参考例12-72
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm: 0.55-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75- 2.90 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.35-4.50 (1H, m), 5.10 -5.25 (1H, m), 5.87 (1H, s), 6.51 (1H, s), 6.90-7.0 5 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.15-7.30 (3H, m), 9.10 ( 1H, br s)

参考例12-73
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.00-2.15 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.36 (2H,  t, J=6.3Hz), 3.85-4.00 (5H, m), 5.85 (1H, s), 6.87  (1H, s), 7.04 (1H, s) 

参考例12-74
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.90 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.87 (1H, s),  7.18 (1H, s), 7.39 (1H, s) 

参考例12-75
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.86 (3H, br s), 1.40-1.65 (2H, m), 2.70-3.4 0 (8H, m), 3.91 (3H, s), 5.71 (1H, br s), 6.85 (1 H, s), 6.94 (1H, s)

参考例12-76
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.55 (2H, br s), 0.75-0.85 (2H, m), 2.15-2.7 2 (1H, m), 2.89 (3H, br s), 3.18 (3H, br s), 3.92  (3H, s), 5.69 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.95 (1H, s )

参考例12-77
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.78 (2H, br s), 2.8 3-3.63 (12H, m), 3.91 (3H, s), 5.68 (1H, s), 6.85  (1H, s), 6.94 (1H, s)

参考例12-78
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm::1.10-1.65 (12H, m), 2.90-4.50 (8H, m), 5.70 (1H, br s), 6.86 (1H, s), 7.03 (1H, br s)

参考例12-79
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.90 (3H, br s), 3.18 (3H, br s), 3.92 (3H , s), 4.49 (2H, br s), 5.70 (1H, s), 6.84 (1H, s) , 6.96-7.40 (6H, m)

参考例12-80
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.45-1.63 (6H, m), 3.17 (3H, br s), 3.38 (4 H, br s), 3.91 (3H, s), 5.65 (1H, br s), 6.85 (1H , s), 6.94 (1H, s)

参考例12-81
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.17(3H, brs), 3.25-3.90(8H, m), 3.93(3H, s), 5.63(1H, s), 6.87(1H, s), 6.94(1H, s)

参考例12-82
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.27 (9H, s), 2.88 (3H, s), 3.18 (3H, s),  3.91 (3H, s), 5.59 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.94 (1H , s)

参考例12-83
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.24(3H, t, J=7.2Hz), 3.11(3H, s), 3.30-3.50(2 H, m), 3.94(3H, s), 5.68(1H, s), 6.84(1H, s), 6.89(1 H, s), 9.12(1H, br) 

参考例12-84
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.50-1.75(2H, m), 3.11(3 H, s), 3.20-3.45(2H, m), 3.94(3H, s), 5.68(1H, s), 6 .85(1H, s), 6.89(1H, s), 9.17(1H, br)

参考例12-85
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.25(6H, d, J=6.6Hz), 3.10(3H, s), 3.94(3H, s ), 3.95-4.20(1H, m), 5.67(1H, s), 6.84(1H, s), 6.88(1 H, s), 9.04(1H, br)

参考例12-86
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.36-1.46 (2H, m), 1. 56-1.63 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.36 (2H, br s), 3. 93 (3H, s), 5.71 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.88 (1H, s), 9.15 (1H, br s)

参考例12-87
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-0.93 (3H, m), 1.34-1.38 (4H, m), 1.55-1. 65 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.35 (2H, br s), 3.93 ( 3H, s), 5.68 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.89 (1H, s), 9.15 (1H, br s)

参考例12-88
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.17 (6H, d, J=6.0Hz), 1.82-1.90 (2H, m), 3. 11 (3H, s), 3.42-3.63 (5H, m), 3.93 (3H, s), 5.71  (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.88 (1H, s), 9.22 (1H, br s)

参考例12-89
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.15 (3H, s), 3.90-4.20 (5H, m), 5.70 (1H,  s), 6.87 (1H, s), 6.90 (1H, s), 9.61 (1H, t, J=6.0 Hz)

参考例12-90
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 1.52-1.67 (2H, m), 1. 90-1.93 (2H, m), 2.47 (1H, br s), 2.97 (2H, br s),  3.16 (3H, br s), 3.91 (3H, s), 3.94 (2H, br s), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz), 5.63 (1H, br s), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, s)

参考例12-91
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.14 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.61 (2H, br s ), 5.69 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.46- 7.48 (2H, m), 7.64-7.66 (2H, m), 9.66-9.69 (1H, m)

参考例13-1 
1-(6-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ ンゾイル)-3-シクロプロピルメチル尿素
 1-(2-クロロ-5-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾ ル)-3-シクロプロピルメチル尿素(参考例12-1)( 0.227g) の塩化メチレン(5mL)溶液に氷冷下発煙 酸 (0.039mL)を加え、室温にて1時間撹拌した 反応混合物を水で洗浄し、有機層を濃縮し 表題化合物(0.227g)を得た。構造式を表9に示 た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.20-0.30 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 0.95-1. 10 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.09  (1H, s), 8.20-8.30 (1H, m), 8.76 (1H, br s), 10.58 (1H, br s) 

 1-(2-クロロ-5-ヒドロキシ-4-メトキシベン イル)-3-シクロプロピルメチル尿素の代わり 対応するフェノール誘導体を用い、参考例1 3-1と同様の方法により、参考例13-2~参考例13-9 1を合成した。これらを表9に示した。

 参考例13-2~参考例13-59、参考例13-61、およ 参考例13-63~参考例13-91の物性値を以下に示 た。

参考例13-2
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.05 (3H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 3.20-3. 30 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.09 (1H, s), 8.10-8.25  (1H, m), 8.59 (1H, br s), 10.58 (1H, br s)

参考例13-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.90-1.00 (3H, m), 1.30-1.65 (4H, m), 3.25-3. 35 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.09 (1H, s), 8.10-8.20  (1H, m), 8.37 (1H, br s), 10.56 (1H, br s)

参考例13-4
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-1.00 (3H, m), 1.25-1.70 (6H, m), 3.20-3. 35 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.09 (1H, s), 8.10-8.20  (1H, m), 8.48 (1H, br s), 10.57 (1H, br s)

参考例13-5
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-1.30 (6H, m), 3.85-4.05 (4H, m), 7.09 ( 1H, s), 7.95-8.10 (1H, m), 8.95 (1H, br s), 10.60  (1H, br s)

参考例13-6
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.30 (9H, m), 3.97 (3H, s), 7.08 (1H, s),  8.15 (1H, br s), 9.55 (1H, br s), 10.65 (1H, br s )

参考例13-7
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.75-0.95 (3H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 3.10-3. 20 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.05-8.15  (1H, m), 11.13 (1H, br s), 11.76 (1H, br s)

参考例13-8
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.75-1.00 (3H, m), 1.15-1.60 (4H, m), 3.10-3. 30 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.00-8.15  (1H, m), 11.12 (1H, br s), 11.76 (1H, br s)

参考例13-9
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-1.00 (3H, m), 1.25-1.40 (4H, m), 1.50-1. 65 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 4.05 (3H, s), 7.30  (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 8.58 (1H, br s), 10.51 (1H, br s)

参考例13-10
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.80-0.95 (3H, m), 1.00-1.55 (8H, m), 3.10-3. 25 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.05-8.15  (1H, m), 11.13 (1H, br s), 11.78 (1H, br s)

参考例13-11
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.80-0.95 (3H, m), 1.15-1.55 (10H, m), 3.10-3 .25 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 11.13 (1H, br s), 11.78 (1H, br s)

参考例13-12
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-1.25 (6H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.04 ( 3H, s), 7.30 (1H, s), 7.90-8.00 (1H, m), 9.14 (1H, s), 10.59 (1H, br s)

参考例13-13
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.70-0.95 (6H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 3.00-3. 10 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.10-8.20  (1H, m), 11.17 (1H, br s), 11.79 (1H, br s)

参考例13-14
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.32 (9H, s), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, s),  8.01 (1H, s), 11.01 (1H, s), 11.76 (1H, br s) 

参考例13-15
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.80-1.15 (6H, m), 1.45-1.90 (4H, m), 3.10-3. 25 (4H, m), 3.94 (3H, s), 7.06 (1H, s), 7.86 (1H, br s), 10.89 (1H, br s)

参考例13-16
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.97 (6H, s), 4.00 (3H, s), 8.02 (1H, s),  11.11 (1H, s)

参考例13-17
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.10-1.25 (6H, m), 3.20-3.40 (4H, m),  4.00 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7.96 (1H, br s), 11.10 (1H , br s) 

参考例13-18
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.60-1.00 (3H, m), 1.30-1.60 (2H, m), 2.84 ( 3H, br s), 2.95-3.50 (2H, m), 3.98 (3H, s), 7.30-7. 50 (1H, m), 10.35-10.70 (1H, m), 11.20-11.80 (1H, m)  

参考例13-19
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.60-1.00 (6H, m), 1.30-1.60 (4H, m), 2.95-3. 30 (4H, m), 3.98 (3H, s), 7.39 (1H, br s), 10.53  (1H, br s), 11.44 (1H, br s)

参考例13-20
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.75-1.00 (6H, m), 1.10-1.50 (8H, m), 3.00-3. 30 (4H, m), 3.99 (3H, s), 7.39 (1H, br s), 10.52  (1H, br s), 11.45 (1H, br s)

参考例13-21
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20-1.35 (12H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.00  (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.76 (1H, br s), 11.10 (1H,  br s) 

参考例13-22
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.35-0.80 (4H, m), 2.55-2.80 (1H, m), 3.93 ( 3H, s), 7.35 (1H, s), 8.09 (1H, br s), 10.99 (1H, br s), 11.15 (1H, br s) 

参考例13-23
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.10-1.90 (10H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.98  (3H, s), 7.08 (1H, s), 8.16 (1H, br s), 10.63 (1H,  br s)

参考例13-24
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.40-1.75 (10H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 3.70-3 .90 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.08 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 9.06 (1H, br s), 10.61 (1H, br s)

参考例13-25
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.45-1.75 (6H, m), 1.85-2.15 (9H, m), 3.96 ( 3H, s), 7.08 (1H, s), 8.07 (1H, br s), 9.58 (1H,  br s), 10.65 (1H, br s)

参考例13-26
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.60-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.65-2. 75 (1H, m), 4.04 (3H, s), 7.30 (1H, s),  8.13 (1H , br s),  8.53 (1H, br s), 10.48 (1H, br s) 

参考例13-27
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.25-2.00 (8H, m), 3.90-4.10 (4H, m), 7.47 ( 1H, s), 7.95-8.05 (1H, m), 11.18 (1H, br s), 11.80 (1H, br s)

参考例13-28
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.20-1.36 (5H, m), 1.51-1.54 (1H, m), 1.62-1. 64 (2H, m), 1.80-1.82 (2H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3 .81 (3H, s), 6.96 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=7.2Hz),  10.82 (1H, s)

参考例13-29
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.00-1.15 (1H, m), 1.20-1.85 (9H, m), 2.83 ( 3H, s), 3.70-4.05 (4H, m), 8.06 (1H, s), 11.10 (1H,  br s)

参考例13-30
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.35-1.65 (10H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 3.70-3 .85 (1H, m), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, s), 8.00-8.10 (1H, m), 11.15 (1H, br s), 11.78 (1H, br s)

参考例13-31
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.85-1.10 (5H, m), 1.20-1.45 (3H, m), 1.65-1. 80 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4 .04 (3H, s), 7.29 (1H, s), 7.85-8.00 (1H, m), 8.79 (1H, br s), 10.54 (1H, br s)

参考例13-32
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.64 (6H, br s), 1.95 (6H, br s), 2.04 (3H , br s), 3.99 (3H, s), 7.45 (1H, s), 7.96 (1H, s) , 11.00 (1H, s), 11.80 (1H, br s) 

参考例13-33
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.50-0.90 (4H, m), 2.60-2.90 (4H, m), 3.97 ( 3H, s), 7.38 (1H, br s), 10.44 (1H, br s), 11.40-1 1.70 (1H, m) 

参考例13-34
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.00-1.80 (16H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.99  (3H, s), 7.35-7.50 (1H, m), 10.35-10.65 (1H, m), 11. 40-11.70 (1H, m)

参考例13-35
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.05-0.55 (4H, m), 0.95-1.10 (1H, m), 3.00-3. 15 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.10-8.20  (1H, m), 11.14 (1H, br s), 11.77 (1H, br s)

参考例13-36
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.45-1.55 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.75-3. 85 (3H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=7.6Hz), 11.22 (1H, s), 11.80 (1H, br s)

参考例13-37
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1. 80-1.85 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m ), 4.00-4.05 (5H, m), 7.47 (1H, s), 8.01 (1H, d, J =7.6Hz), 11.22 (1H, s), 11.80 (1H, br s) 

参考例13-38
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.85-4.05 (5H, m), 7.10 (1H, s), 8.55-8.70 ( 1H, m), 9.00 (1H, br s), 10.57 (1H, br s)

参考例13-39
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.95 (3H, s), 7.10-7.15 (1H, m), 7.30-7.40 ( 3H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 10.23 (1H, s), 11.51 (1H , s), 11.94 (1H, br s) 

参考例13-40
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:4.02 (3H, s), 7.38 (1H, t, J=8.0Hz), 7.51 ( 1H, s), 7.56 (2H, d, J=8.0Hz), 9.75 (1H, br s), 11 .65 (1H, br s), 11.85 (1H, br s)

参考例13-41
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.18 (6H, s), 4.02 (3H, s), 6.95-7.20 (3H,  m), 7.52 (1H, s), 9.45 (1H, br s), 11.47 (1H, br  s), 11.84 (1H, br s)

参考例13-42
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.36 (9H, s), 4.02 (3H, s), 7.15-7.30 (2H,  m), 7.40-7.50 (3H, m), 9.94 (1H, s), 11.63 (1H, s)

参考例13-43
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.88 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.20-7.30 (1H,  m), 7.51 (1H, s), 7.60-7.70 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 11.60 (1H, s), 11.78 (1H, s ), 11.84 (1H, br s)

参考例13-44
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.18 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.20-7.30 (3H,  m), 7.35-7.45 (3H, m), 10.48 (1H, br s), 11.56 (1H,  br s) 

参考例13-45
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.35-2.45 (3H, m), 4.02 (3H, s), 6.62 (1H,  s), 7.52 (1H, s), 10.49 (1H, s), 11.97 (1H, s) 

参考例13-46
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:4.00 (3H, s), 4.41 (2H, d, J=6.0Hz), 7.20-7. 40 (5H, m), 7.47 (1H, s), 8.55 (1H, t, J=6.0Hz), 1 1.24 (1H, s), 11.77 (1H, br s) 

参考例13-47
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.75-2.85 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.97 ( 3H, s), 7.15-7.40 (6H, m), 8.15-8.30 (1H, m), 9.45  (1H, br s), 10.60 (1H, br s)

参考例13-48
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.81 (3H, br s), 3.99 (3H, s), 4.35-4.55 (2 H, m), 7.15-7.45 (6H, m), 10.79 (1H, br s), 11.51  (1H, br s) 

参考例13-49
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.80 (3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 4.00 (3H,  s), 7.46 (1H, s), 7.93 (1H, t, J=5.0Hz), 8.14 (1H, t, J=5.0Hz), 11.15 (1H, s), 11.77 (1H, br s)

参考例13-50
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-1.30 (3H, m), 3.45-3.65 (6H, m), 3.99 ( 3H, s), 7.09 (1H, s), 8.25 (1H, br s), 8.35-8.45 ( 1H, m), 10.55 (1H, br s)

参考例13-51
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-1.30 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.35-3. 60 (6H, m), 3.98 (3H, s), 7.09 (1H, s), 8.30-8.40  (1H, m), 8.60 (1H, br s), 10.57 (1H, br s)

参考例13-52
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.05-1.20 (3H, m), 3.20-3.50 (6H, m), 4.00 ( 3H, s), 7.47 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 11.18 (1H,  br s), 11.78 (1H, br s)

参考例13-53
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.05-1.20 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 3.20-3. 50 (6H, m), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, s), 8.10-8.25  (1H, m), 11.10 (1H, br s), 11.75 (1H, br s)

参考例13-54
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.65-1.75 (2H, m), 3.20-3.40 (7H, m), 3.95 ( 3H, s), 7.34 (1H, s), 8.18 (1H, t, J=5.6Hz), 11.03 (1H, s), 11.70 (1H, br s) 

参考例13-55
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.00-1.15 (6H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 3.20-3. 55 (5H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.10-8.25  (1H, m), 11.11 (1H, br s), 11.77 (1H, br s)

参考例13-56
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.40-1.55 (6H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 3.99 ( 3H, s), 7.40 (1H, s), 10.80 (1H, s), 11.47 (1H, s)  

参考例13-57
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.65-1.75 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.22 (3H,  s), 3.25-3.40 (4H, m), 3.71 (3H, s), 6.63 (1H, s), 8.92 (1H, t, J=5.7Hz) 

参考例13-58
MS (ESI, m/z): 344 (M+H)+ 
MS (ESI, m/z): 342 (M-H)-

参考例13-59
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.95-3.00 (3H, m), 3.07 (3H, s), 4.05 (3H,  s), 7.32 (1H, s), 8.76 (1H, br s)

参考例13-61
MS (ESI, m/z): 366 (M+H)+

参考例13-63
MS (ESI, m/z): 406 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 404 (M-H)-

参考例13-64
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)+

参考例13-65
MS (ESI, m/z): 366 (M-H)-

参考例13-66
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.45-0.65 (4H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 3.16 ( 3H, s), 3.96 (3H, s), 7.68 (1H, s), 8.07 (1H, br  s)

参考例13-67
MS (ESI, m/z): 432 (M-H)-

参考例13-68
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.14 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.00-7.20 (1H,  m), 7.30-7.50 (3H, m), 7.50-7.70 (2H, m)

参考例13-69
MS (ESI, m/z): 428 (M+H)+

参考例13-70
MS (ESI, m/z): 420 (M-H)-

参考例13-71
MS (ESI, m/z): 434 (M-H)-

参考例13-72
MS (ESI, m/z): 454 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 452 (M-H)-

参考例13-73
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.80-2.00 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.74 (2H,  t, J=5.7Hz), 3.97 (3H, s), 7.38 (1H, s), 11.30-11.60  (1H, m)

参考例13-74
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.96 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.29 (1H, s),  10.39 (1H, s)

参考例13-75
MS (ESI, m/z):360 (M+H)+

参考例13-76
MS (ESI, m/z):358 (M+H)+

参考例13-77
MS (ESI, m/z):404 (M+H)+

参考例13-78
MS (ESI, m/z):388 (M+H)+

参考例13-79
MS (ESI, m/z):408 (M+H)+

参考例13-80
MS (ESI, m/z):372 (M+H)+

参考例13-81
MS (ESI, m/z):374 (M+H)+

参考例13-82
MS (ESI, m/z):374(M+H)+

参考例13-83
MS (ESI, m/z):332 (M+H)+

参考例13-84
NEID0876
MS (ESI, m/z):346 (M+H)+

参考例13-85
MS (ESI, m/z):346 (M+H)+

参考例13-86
MS (ESI, m/z):360 (M+H)+

参考例13-87
MS (ESI, m/z):374 (M+H)+

参考例13-88
MS (ESI, m/z):404 (M+H)+

参考例13-89
MS (ESI, m/z):386 (M+H)+

参考例13-90
MS (ESI, m/z):444 (M+H)+

参考例13-91
MS (ESI, m/z):419 (M+H)+

参考例14-1 
3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチ 安息香酸メチル
 3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ-6-トリフ オロメチル安息香酸メチル(参考例13-74)(4.33g) のアセトン(150mL)溶液に室温にて炭酸水素ナ リウム(6.15g)およびジメチル硫酸(6.95mL)を加 、3日間加熱還流した。反応混合物に水を加 、アセトンを減圧下留去した。残渣を酢酸 チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピ シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出 溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=19/1~1/1)にて精製し て表題化合物(4.23g)を得た。構造式を表10に示 した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.89 (3H, s), 4.007 (3H, s), 4.013 (3H, s),  7.29 (1H, s)

参考例15-1 
3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチ 安息香酸
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオ メチル安息香酸メチルの代わりに3,4-ジメト シ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸 チル(参考例14-1)を用い、参考例5-1と同様の 法により、表題化合物を合成した。構造式 表10に示した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.94 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.63 (1H, s)

参考例16-1 
3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチ ベンズアミド
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオ メチル安息香酸の代わりに3,4-ジメトキシ-2- トロ-6-トリフルオロメチル安息香酸(参考例 15-1)を用い、参考例6-1と同様の方法により、 題化合物を合成した。構造式を表10に示し 。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.93 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.60 (1H, s),  7.88 (1H, br s), 8.14 (1H, br s)

参考例17-1
1-(3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメ ルベンゾイル)-3-インダン-2-イル尿素
 5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベン アミドの代わりに3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6- リフルオロメチルベンズアミド(参考例16-1) 用い、参考例7-1と同様の方法により、表題 合物を合成した。構造式を表10に示した。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.85-2.95 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.95 ( 3H, s), 4.04 (3H, s), 4.45-4.55 (1H, m), 7.15-7.25  (4H, m), 7.66 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=7.3Hz), 11.32  (1H, s) 

参考例18-1 
1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ-6-トリフ オロメチルベンゾイル)-3-インダン-2-イル尿 素
 1-(3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメ チルベンゾイル)-3-インダン-2-イル尿素(参考 17-1)(0.191g)のN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)溶 液にアルゴン下室温にて塩化リチウム(179mg) 加え、反応混合物を外温130℃にて1時間20分 熱撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸を加え 酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食 水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 後、溶媒を減圧下留去して表題化合物(0.185g) を得た。構造式を表10に示した。
MS (ESI, m/z): 440 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 438 (M-H)- 

実施例1-1
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾ ル)-3-シクロプロピルメチル尿素(化合物1-1)
 1-(6-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニト ベンゾイル)-3-シクロプロピルメチル尿素(参 考例13-1)(0.248g)および酢酸エチル(10mL)の混合 に室温撹拌下、塩化アルミニウム(0.299g)およ びピリジン(0.248mL)を加え、2時間加熱還流し 。反応混合物を室温に冷却後、5mol/L塩酸(3mL) を加えた。反応混合物を室温にて30分撹拌し 。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、 水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧 留去した。得られた残渣に塩化メチレンと キサンを加え、析出物を濾取して表題化合 (0.153g)を得た。構造式を表11に示した。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.15-0.30 (2H, m), 0.35-0.50 (2H, m), 0.90-1. 10 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 7.02 (1H, s), 8.15-8 .30 (1H, m), 10.35-11.50 (3H, m)

 1-(6-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニ ロベンゾイル)-3-シクロプロピルメチル尿素 代わりに対応する2-メトキシ-6-ニトロフェ ールを用い実施例1-1と同様の方法により、 合物1-2~化合物1-91を合成した。構造式を表11 示した。

実施例2-1
2,2-ジメチルプロピオン酸=4-クロロ-3-(3-シク ヘプチルウレイドカルボニル)-6-(2,2-ジメチ プロピオニルオキシ)-2-ニトロフェニル(化合 物2-1)
 1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾ イル)-3-シクロヘプチル尿素(化合物1-24)(121mg) テトラヒドロフラン(2mL)溶液に、トリメチ アセチルクロリド(0.092mL)およびトリエチル ミン(0.100mL)を氷冷撹拌下にて加えた。その 合物を30分間撹拌した後、室温まで昇温させ 、一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチ ルで希釈し、1mol/L塩酸および飽和食塩水で洗 浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エ チル=19/1~1/1)にて精製して表題化合物(0.156mg) 得た。構造式を表11に示した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.33 (9H, s), 1.34 (9H, s), 1.40-1.70 (10H, m),  1.85-1.95 (2H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 7.51 (1 H, s), 8.06 (1H, d, J=7.6Hz), 10.43 (1H, br s)

 化合物1-2~化合物1-91の物性値を以下に示 た。

化合物1-2
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.75-0.95 (3H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 3.05-3. 25 (2H, m), 7.02 (1H, s), 8.05-8.25 (1H, m), 10.25- 11.65 (3H, m)

化合物1-3
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.80-1.00 (3H, m), 1.20-1.55 (4H, m), 3.10-3. 30 (2H, m), 7.01 (1H, s), 8.05-8.20 (1H, m), 10.30- 11.65 (3H, m)

化合物1-4
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.80-0.95 (3H, m), 1.15-1.55 (6H, m), 3.10-3. 25 (2H, m), 7.01 (1H, s), 8.05-8.25 (1H, m), 10.30- 11.65 (3H, m)

化合物1-5
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.05-1.25 (6H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 7.01 ( 1H, s), 7.90-8.10 (1H, m), 9.65-11.85 (3H, m)

化合物1-6
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.32 (9H, s), 7.01 (1H, s), 8.10 (1H, br s ), 10.10-11.50 (3H, m)

化合物1-7
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.80-0.95 (3H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 3.10-3. 20 (2H, m), 7.23 (1H, s), 8.05-8.20 (1H, m), 11.06 (1H, br s), 11.38 (2H, br s)

化合物1-8
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.80-0.95 (3H, m), 1.20-1.55 (4H, m), 3.10-3. 25 (2H, m), 7.23 (1H, s), 8.00-8.15 (1H, m), 11.05 (1H, br s), 11.38 (2H, br s)

化合物1-9
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.80-0.95 (3H, m), 1.10-1.55 (6H, m), 3.10-3. 25 (2H, m), 7.24 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 11.06 (1H, br s), 11.41 (2H, br s)

化合物1-10
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.80-0.95 (3H, m), 1.00-1.55 (8H, m), 3.10-3. 25 (2H, m), 7.22 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 11.04 (1H, br s), 11.34 (1H, br s)

化合物1-11
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.80-0.95 (3H, m), 1.15-1.55 (10H, m), 3.10-3 .25 (2H, m), 7.22 (1H, s), 8.00-8.15 (1H, m), 11.04  (1H, br s), 11.36 (1H, br s)

化合物1-12
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.95-1.30 (6H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 7.24 ( 1H, s), 7.85-7.95 (1H, m), 11.07 (1H, br s), 11.42 (2H, br s)

化合物1-13
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.75-0.95 (6H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 2.95-3. 10 (2H, m), 7.24 (1H, s), 8.05-8.20 (1H, m), 11.08 (1H, br s), 11.36 (1H, br s)

化合物1-14
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.32 (9H, s), 7.23 (1H, s), 8.03 (1H, s),  10.94 (1H, s), 11.37 (1H, br s) 

化合物1-15
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.75-0.95 (6H, m), 1.35-1.60 (4H, m), 3.05-3. 30 (4H, m), 6.97 (1H, s), 10.39 (1H, br s), 10.74 (2H, br s)

化合物1-16
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.84 (6H, br s), 7.20 (1H, s), 10.59 (1H,  br s), 11.13 (2H, br s) 

化合物1-17
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.90-1.15 (6H, m), 3.10-3.35 (4H, m), 7.19 ( 1H, br s), 10.48 (1H, br s), 11.13 (2H, br s)

化合物1-18
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.70-1.00 (3H, m), 1.30-1.60 (2H, m), 2.83 ( 3H, s), 2.95-3.70 (2H, m), 7.18 (1H, br s), 10.20-1 1.70 (3H, m)

化合物1-19
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.65-0.95 (6H, m), 1.30-1.60 (4H, m), 3.00-3. 30 (4H, m), 7.19 (1H, br s), 10.44 (1H, br s), 11 .12 (2H, br s)

化合物1-20
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm: 0.75-1.00 (6H, m), 1.10-1.55 (8H, m), 3.00- 3.35 (4H, m), 7.19 (1H, s), 10.42 (1H, br s), 11.1 1 (2H, br s)

化合物1-21
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.00-1.30 (12H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 7.20  (1H, br s), 10.25-10.60 (1H, m), 11.00-11.40 (2H, m)

化合物1-22
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.30-0.80 (4H, m), 2.50-2.80 (1H, m), 7.01 ( 1H, s), 8.10 (1H, br s), 10.00-12.00 (2H, m) 

化合物1-23
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.10-1.90 (10H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 7.01  (1H, s), 8.06 (1H, br s), 11.05 (1H, br s)

化合物1-24
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.35-1.65 (10H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 3.65-3 .85 (1H, m), 7.01 (1H, s), 8.00-8.20 (1H, m), 10.15 -12.40 (3H, m)

化合物1-25
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.55-1.70 (6H, m), 1.85-2.10 (9H, m), 7.01 ( 1H, s), 8.04 (1H, br s), 10.35-11.50 (2H, m)

化合物1-26
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.50-0.75 (4H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 7.22 ( 1H, br s), 8.04 (1H, br s), 11.12 (1H, br s), 11. 34 (1H, br s)

化合物1-27
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.20-2.00 (8H, m), 3.90-4.10 (1H, m), 7.23 ( 1H, s), 7.95-8.10 (1H, m), 11.09 (1H, br s), 11.40 (1H, br s)

化合物1-28
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.15-1.35 (5H, m), 1.50-1.55 (1H, m), 1.60-1. 65 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 7 .23 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=7.6Hz), 11.07 (1H, s), 11.36 (1H, br s) 

化合物1-29
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.95-1.80 (10H, m), 2.70 (3H, br s), 3.72 ( 1H, br s), 7.19 (1H, br s), 10.56 (1H, br s), 11. 13 (2H, br s)

化合物1-30
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.30-1.90 (12H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 7.23  (1H, s), 8.00-8.15 (1H, m), 11.08 (1H, br s), 11.38  (2H, br s)

化合物1-31
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.75-1.45 (8H, m), 1.65-1.95 (4H, m), 7.85-7. 95 (1H, m), 11.08 (1H, br s), 11.39 (2H, br s)

化合物1-32
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.64 (6H, br s), 1.95 (6H, br s), 2.04 (3H , br s), 7.22 (1H, s), 7.97 (1H, s), 10.92 (1H, s ) 

化合物1-33
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.50-0.70 (2H, m), 0.70-0.90 (2H, m), 2.60-2. 80 (4H, m), 7.19 (1H, s), 10.35 (1H, s), 10.80-11.5 0 (2H, m)

化合物1-34
1 H-NMR(MeOH-d 4 )δ ppm:1.10-1.45 (9H, m), 1.60-1.85 (7H, m), 3.47 ( 1H, br s), 3.75 (1H, br s), 7.22 (1H, s)

化合物1-35
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.05-0.55 (4H, m), 0.90-1.10 (1H, m), 3.00-3. 15 (2H, m), 7.23 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 11.07 (1H, br s), 11.38 (2H, br s)

化合物1-36
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.40-1.55 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 3.75-3. 85 (3H, m), 7.21 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=7.3Hz), 1 1.12 (1H, s)

化合物1-37
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.18 (3H, t, J=7.2Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1. 80-1.85 (2H, m), 2.93 (2H, br s), 3.70-3.90 (3H, m) , 4.03 (2H, q, J=7.2Hz), 7.22 (1H, s), 8.02 (1H, d , J=7.6Hz), 11.13 (1H, s)

化合物1-38
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.90-4.20 (2H, m), 7.04 (1H, s), 8.56 (1H,  br s), 10.00-11.95 (3H, m)

化合物1-39
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:7.10-7.15 (1H, m), 7.25-7.60 (5H, m), 10.16  (1H, s), 11.55 (1H, s) 

化合物1-40
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:7.24 (1H, s), 7.34 (1H, t, J=7.8Hz), 7.56 ( 2H, d, J=7.8Hz), 9.76 (1H, s), 11.39 (1H, br s), 1 1.58 (1H, s)

化合物1-41
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm: 2.17 (6H, s), 7.00-7.20 (3H, m), 7.28 (1H,  s), 9.46 (1H, br s), 10.80-12.15 (3H, m)

化合物1-42
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.36 (9H, s), 7.15-7.30 (3H, m), 7.40-7.50 ( 2H, m), 9.95 (1H, s), 11.56 (1H, s) 

化合物1-43
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.88 (3H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.60-7.70 ( 1H, m), 7.95-7.80 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 11.43 (1H, br s), 11.53 (1H, s), 11.78 (1H, s)

化合物1-44
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.18 (3H, s), 7.20- 7.30 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 10.40 (1H, br s), 11.18 (2H, br s) 

化合物1-45
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.39 (3H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 7.27 (1H,  s), 10.51 (1H, s), 11.89 (1H, s)

化合物1-46
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:4.40 (2H, d, J=6.0Hz), 7.20-7.40 (6H, m), 8. 56 (1H, t, J=6.0Hz), 11.17 (1H, s) 

化合物1-47
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.70-2.85 (2H, m), 7.15-7.35 (6H, m), 8.10-8. 20 (1H, m), 11.08 (1H, br s), 11.30 (1H, br s)

化合物1-48
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.80 (3H, br s), 4.45 (2H, br s), 7.15-7.40  (6H, m), 10.70 (1H, br s), 11.18 (2H, br s) 

化合物1-49
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.80 (3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 7.23 (1H,  s), 7.90-7.95 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 11.07 (1H,  s) 

化合物1-50
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.05-1.20 (3H, m), 3.30-3.55 (6H, m), 7.02 ( 1H, s), 8.15-8.35 (1H, m), 10.20-11.60 (3H, m)

化合物1-51
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.05-1.20 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 3.15-3. 50 (6H, m), 7.01 (1H, s), 8.15-8.30 (1H, m), 10.30- 11.60 (3H, m)

化合物1-52
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm: 1.05-1.20 (3H, m), 3.25-3.55 (6H, m), 7.23 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 11.11 (1H, br s), 11.4 0 (2H, br s)

化合物1-53
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm: 1.05-1.15 (3H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 3.20- 3.50 (6H, m), 7.23 (1H, s), 8.15-8.25 (1H, m), 11.0 4 (1H, br s), 11.38 (2H, br s)

化合物1-54
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.65-1.75 (2H, m), 3.20-3.40 (7H, m), 7.23 ( 1H, s), 8.16 (1H, t, J=5.7Hz), 11.03 (1H, s), 11.36  (1H, br s)

化合物1-55
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.00-1.15 (6H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 3.10-3. 60 (5H, m), 7.23 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 11.02 (1H, br s), 11.38 (2H, br s)

化合物1-56
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 376 (M-H)-

化合物1-57
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 394 (M-H)-

化合物1-58
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.30-0.90 (4H, m), 3.09 (3H, s), 7.04 (1H,  br s)

化合物1-59
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.50-2.90 (3H, m), 2.90-3.20 (3H, m), 7.10-7. 40 (1H, m), 7.40-8.70 (1H, m), 11.05 (2H, br s)

化合物1-60
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.75-0.90 (3H, m), 1.30-1.55 (2H, m), 2.85-3. 25 (5H, m), 7.15-7.35 (1H, m), 7.60 (1H, br s), 8. 68 (1H, br s), 11.02 (1H, br s)

化合物1-61
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.70-3.10 (9H, m), 7.15-7.30 (1H, m)

化合物1-62
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)+

化合物1-63
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.30-0.90 (7H, m), 1.35-1.55 (2H, m), 2.35-2. 50 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.69  (1H, s), 11.07 (2H, br s)

化合物1-64
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.90-1.90 (10H, m), 2.90-3.20 (3H, m), 7.10-7 .30 (1H, m), 7.25-8.75 (1H, m)

化合物1-65
MS (ESI, m/z): 352 (M-H)-

化合物1-66
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.45-0.55 (2H, m), 0.60-0.65 (2H, m), 2.50-2. 60 (1H, m), 7.25 (1H, s), 8.08 (1H, br s), 11.27  (1H, br s)

化合物1-67
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 418 (M-H)-

化合物1-68
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 398 (M-H)-

化合物1-69
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.85 (3H, s), 3.10-3.30 (3H, m), 7.10-7.55 ( 6H, m)

化合物1-70
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.30-0.80 (4H, m), 2.30-2.60 (1H, m), 3.27 ( 3H, s), 3.10-3.60 (2H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 7.18  (1H, s), 7.55-7.70 (1H, m), 10.50-11.50 (2H, m)

化合物1-71
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.25-0.80 (4H, m), 1.50-1.85 (2H, m), 2.35-2. 60 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.15-3.60 (2H, m), 3.60-3 .80 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.65-7.80 (1H, m), 10.50 -11.50 (2H, m)

化合物1-72
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:-0.05-0.15 (2H, m), 0.35-0.50 (2H, m), 2.25-2 .35 (1H, m), 4.85-5.05 (2H, m), 7.15-7.40 (6H, m),  7.75-7.85 (1H, m), 11.15 (2H, br s)

化合物1-73
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.80-2.00 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.20-3.50 ( 2H, m), 3.72 (2H, t, J=5.7Hz), 7.17 (1H, s), 10.50- 11.50 (2H, m) 

化合物1-74
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.85-2.90 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 7.15-7. 30 (5H, m), 8.24 (1H, d, J=7.3Hz), 11.16 (1H, s) 

化合物1-75
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.70-0.91 (3H, m), 1.38-1.60 (2H, m), 2.81-3. 30 (8H, m), 6.97-7.06 (1H, m), 10.99 (2H, br s) 

化合物1-76
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.50-0.85 (4H, m), 2.55-3.20 (7H, m), 6.97-7. 05 (1H, m), 10.95 (2H, br s) 

化合物1-77
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.03-1.13 (3H, m), 1.58-1.82 (2H, m), 2.82-3. 50 (12H, m), 6.97-7.06 (1H, m), 11.01 (2H, br s) 

化合物1-78
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.02-1.40 (12H, m), 2.93-3.04 (3H, m), 3.23-4 .33 (2H, m), 7.02-7.05 (1H, m), 10.99 (2H, br s)

化合物1-79
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.72-3.16 (6H, m), 4.05-4.85 (2H, m), 6.99-7. 40 (6H, m), 11.05 (2H, br s)

化合物1-80
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.40-1.65 (6H, m), 2.96-3.50 (7H, m), 6.98-7. 05 (1H, m), 10.92 (2H, br s) 

化合物1-81
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:.90-3.80(11H, m), 6.95-7.10(1H, m), 10.00-12.00 (2H, br)

化合物1-82
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.75 (3H, br s), 3.10 (3H, s), 7.06 (1H, b r s), 8.65 (1H, br s), 11.00 (2H, br s)

化合物1-83
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.80-1.40(3H, br), 2.80-3.60(5H, m), 6.80-7.20( 1H, br), 8.50-9.00(1H, br), 10.00-12.00(2H, br)

化合物1-84
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.70-0.95(3H, m), 1.30-1.60(2H, m), 2.80-3.60(5 H, m), 6.80-7.25(1H, br), 8.50-9.00(1H, br), 10.00-12. 00(2H, br)

化合物1-85
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.80-1.35(6H, br), 3.09(3H, brs), 3.60-4.00(1H,  br), 6.80-7.20(1H, br), 8.40-8.80(1H, br), 10.00-12.0 0(2H, br)

化合物1-86
MS(ESI, m/z):346 (M+H)+

化合物1-87
MS(ESI, m/z):360 (M+H)+

化合物1-88
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:.06 (6H, d, J=6.1Hz), 1.67 (2H, br s), 3.00 -3.55 (8H, m), 7.08 (1H, br s), 7.57-8.84 (1H, m), 11.07 (2H, br s)

化合物1-89
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.15 (3H, s), 4.05 (2H, br s), 7.08 (1H, b r s), 9.10 (1H, br s), 11.14 (2H, br s)

化合物1-90
MS(ESI, m/z):430 (M+H)+

化合物1-91
MS(ESI, m/z):405 (M+H)+

試験例1
ヒトCOMT阻害活性
1)組換えヒトCOMTの調製
(1)組換えヒトカテコール-O-メチルトランスフ ェラーゼの調製
 完全長のヒトカテコール-O-メチルトランス ェラーゼ(以下、COMT)をコードする、NCBI(Natio nal Center for Biotechnology Information)上に登録さ れている受入番号BC011935のDNA配列に基づき、 列番号1記載の組換えヒトCOMTをコードするDN A配列を増幅するために2つのオリゴヌクレオ ドプライマーを設計した。5’プライマーの 配列を配列番号3に、3’プライマーの配列を 列番号4に示した。これらのプライマーは、 所望のベクター中に該当PCR産物を挿入しやす くするために制限酵素部位(5’側はBamH I、3 側はEcoR I)を含んでいる。
 配列番号3記載の5’プライマーおよび配列 号4記載の3’プライマーの各々を、TE緩衝液 希釈して15pmol/μL溶液とした。H 2 O(PCR用, 34.8μL)、25mmol/L MgSO 4  (2.0μL)、2mmol/L dNTPs (5.0μL)、10倍濃縮のDNAポ リメラーゼ KOD plus緩衝液 (5.0μL、東洋紡)を 混合し、PCR反応用混合物を調製した。次いで ヒト肝臓cDNA(5.0μL、Clontech)、更に各々のプラ マー対(1μL、15pmol)を上記混合物に加え、最 に1.0μLのKOD plus(東洋紡)を加えた。その後 PCR反応を行なった。PCR反応は94℃2分間の処 後、94℃15秒間、59℃30秒間、68℃1分間でこの サイクルを40サイクル行った。次いで68℃5分 、4℃10分間で終了した。
 PCR産物をQIAquick PCR Purification Kit(QIAGEN)にて 精製した。所望のインサートDNAは同キットの EB緩衝液(30μL)で溶出した。

(2)組換えヒトCOMTインサートDNAおよびpGEX-2Tベ ターの二重消化
 組換えヒトCOMTインサートDNA(1.5μg)に、10倍 縮のEcoR I緩衝液 (3.0μL、New England Biolab)、H 2 O(11.1μL)、BamH I(1.5μL、15U、10U/μL)とEcoR I(1.0μ L、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液 を37℃で1.5時間加熱した。更にその溶液に10 濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合 液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を するDNAを含むゲルの部分を切り出し、MinElute  Gel Extraction Kit(QIAGEN)を使用して精製した。  pGEX-2TベクターDNA(1.5μg、Amersham)についても 様に二重消化を行い精製した。

(3)ライゲーションと大腸菌JM109の形質転換
 二重消化したpGEX-2Tベクター(2.0μL、50ng)およ びインサートDNA(1.24μL、33.4ng)を、2倍濃縮の イゲーション緩衝液(3.24μL、Promega)に加えて 合した。次いで、T4リガーゼ(1.0μL、3U/μL、P romega)を混合溶液に加え、その混合物を25℃で 1時間インキュベーションした。次に、大腸 JM109(100μL)を0℃にて溶解し、リガーゼで反応 させた上記混合溶液(5μL)をJM109懸濁液に加え 穏やかに混合し、0℃で30分間静置した。こ 混合物に強く振盪すること無しに42℃で40秒 間の熱ショックを与え、0℃で10分間冷却した 。次いで、450μLのSOC溶液を熱ショック後の溶 液に加え37℃で1時間振盪した。振盪後、混合 溶液の50μLと200μLを、LB-アンピシリン培地の レート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL )にそれぞれ播種し、37℃で16時間の静置培養 おこなった。その結果、プレート上にはコ ニーが出現していた。

(4)GST融合組換えヒトCOMTプラスミドによるJM109 形質転換後のコロニーセレクション
 上記の静置培養後のプレートから適当数の ロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてL B-アンピシリン液体培地(各2mL、アンピシリン 濃度100μg/mL)に植菌し、37℃で16時間振盪培養 た。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチュ ブに分取し、フェノール抽出法によってプ スミドを抽出した。抽出されたプラスミド 、TE緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。 検出されたバンドの泳動位置が、インサート DNAのないpGEX-2Tベクターのそれと近いものを 次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素 重消化による再確認を行なった。
 上記の一次陽性コロニー由来のDNA溶液(各7μ L)を、10倍濃縮のEcoR I緩衝液(0.9μL、New England  Biolab)と混和し、次いでBamH I(0.5μL、10U/μL)  とEcoR I(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液 、37℃で1時間加温した後、電気泳動を行な た。およそ670bpの位置にバンドが検出された 試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニ ーと判定した。

(5)GST融合組換えヒトCOMTプラスミドの大腸菌JM 109からの抽出と精製
 (4)で二次陽性コロニーと判定された、GST融 組換えヒトCOMTプラスミドでの形質転換JM109 培養液は、一部(100μL)をグリセロールスト クとし、残りの培養液は12000rpmで10分間遠心 行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大 菌ペレットから、QIAGEN Plasmid mini kit(QIAGEN) を用いてプラスミドDNAを精製した。その濃度 はOD260nmによって決定され247ng/μLであった。 法に従い配列確認を行ったところ、配列番 2のDNA配列が所望の位置に挿入されていた。

(6)GST融合組換えヒトCOMTプラスミドDNAの大腸 BL21 CODON PLUS (DE3)RPへの形質転換
 (5)で精製され配列確認が終了したGST融合組 えヒトCOMTプラスミドDNA1μL(1ng/μL)を0℃で融 した大腸菌BL21 CODON PLUS (DE3)RP細胞懸濁液50 μLに加え、(3)と同様に形質転換を行い、プレ ート培養を行った。

(7)GST融合組換えヒトCOMTの発現
 形質転換後の大腸菌BL21 CODON PLUS (DE3)RPの レートからコロニーを拾い上げ、5mLのLB-ア ピシリン培地(アンピシリン濃度100μg/mL)に投 入し、37℃にて15時間振盪培養を行った。培 液の一部50μLをグリセロールストックとし、 -80℃で保存した。使用時にこのグリセロール ストックの一部を150mLのLB-アンピシリン培地( アンピシリン濃度100μg/mL)に植菌し、37℃にて 16時間振盪培養を行った。この培養液を500mL つ7本のLB-アンピシリン培地(アンピシリン濃 度100μg/mL)で希釈し、20℃にて4.5時間振盪培養 を行った。培養液の600nm吸光度が0.44となって いることを確認した後、各50μLのイソプロピ -β-D-チオガラクトピラノシド(1mol/L)を添加 、20℃にて18時間振盪培養を行った。この培 液を9000rpmで20分間遠心して大腸菌ペレット 回収し、4gずつ4本に分けて使用時まで-80℃ 凍結保存した。

(8)GST融合組換えヒトCOMTのトロンビン処理
 (7)から得られた大腸菌ペレットに40mLのBugBus ter溶液(Novagen)、30μLのBenzonase(Novagen)および1μL のrLysozyme(Novagen)を添加し、15分間室温にて穏 かに撹拌しながら処理した。得られたライ ートを12000rpm、4℃、20分間遠心し、上澄み を回収した。次いで、予めD-PBS(Dulbecco’s Pho sphate Buffered Saline)にて平衡化し、D-PBSで50%に 再懸濁させた、20mLのグルタチオン4BSepharose( ジンベッドボリューム10mL)を上記上澄み溶液 に加え、得られた混合物を4℃にて1時間振盪 た。振盪後の混合物をフィルターによりレ ンと濾液に分別した。得られたレジンを30mL のD-PBSで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用 衝液(150mmol/L NaCl、50mmol/L Tris-HCl、pH8.0、10%gl ycerol、2.5mmol/L CaCl 2 、0.5% β-オクチル-D-グルコピラノシド)で3回 浄した。次いで、レジンにトロンビン処理 緩衝液を加え30mLとし、トロンビン(アマシ ムバイオサイエンス)30ユニットを加えた。 ジン混合液を4℃で15時間穏やかに撹拌した 、レジンを濾過し、濾液として得られた組 えヒトCOMTの溶液を使用時まで-80℃で保管し 。

2)ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法( J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195)を一部改変 して実施した。1)で調製した組換えヒトCOMT( 1mg/mL)0.25μL、リン酸カリウム緩衝液(500mmol/L pH7.6)40μL、塩化マグネシウム(100mmol/L)10μL、 チオスレイトール(62.5mmol/L)10μL、アデノシン デアミナーゼ(2550ユニット/mL)0.5μLと試験化合 物の混合物を37℃で5分間プレインキュベート した。対照サンプルは同様の方法で調製した が、試験化合物の代わりにジメチルスルホキ シド(5μL)を加えた。[ 3 H]-S-アデノシル-L-メチオニン(12.5mmol/L、1.2Ci/mo l;アマシャムバイオサイエンス社製)20μLの添 後、カテコール基質(7mmol/L)25μLを加えるこ により反応を開始した。反応混合液(終容量0 .25mL)は、37℃で30分間インキュベートした。 応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1m ol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シ ンチレーター(オプティフロー(登録商標)0;パ カード社製)2.5mLを加え、次いで1分間勢い良 く振とうした後、パッカード社製液体シンチ レーションカウンター(TRICARB 1900CA)で有機層 存在する放射活性を直接計数した。ブラン はカテコール基質の非存在下でインキュベ トした(基質を反応停止後に加えた)。IC 50 値は酵素活性を50%阻害するのに要した濃度を 示す。比較例として、トルカポンおよびエン タカポンを同様に試験した。これらの結果を 表12に示した。

試験例2
ラット肝細胞毒性
 -150℃に保存されたラット凍結肝細胞3x10 -6 cells/vialを37℃に暖め、グルコース含有thawing  medium (10mL)に加えて混合した後、1000rpmで1分 遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWi lliams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメ チルスルホキシド用いて45、15、4.5、1.5、0.45m mol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロー (ジメチルスルホキシド)を2.0μLずつ試験管 分注した、この試験管に上記の細胞の懸濁 (300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を96 ェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて4 間CO 2 インキュベータ中でインキュベートした。Pro mega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測 した。コントロールの50%ATP活性を示す濃度 EC 50 値として表した。これらの結果を表13に示し 。

  これらの試験の結果、本発明の化合物は 極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないこと 示唆された。

 本発明の化合物は、優れたCOMT阻害作用を 有するので、パーキンソン病、うつ病、高血 圧症の治療または予防剤として有用である。 特に本発明の化合物と、L-ドパとを組み合わ て使用することにより、L-ドパの生体内利 率を増加させ、その作用時間を延長させる とができるので、パーキンソン病の治療お び予防に好適である。

<配列番号1>
 配列番号1は、組換えヒトカテコール-O-メチ ルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号2>
 配列番号2は、配列番号1の組換えヒトカテ ール-O-メチルトランスフェラーゼを発現す ように配列番号3および4のプライマーを用い て増幅されたDNA配列である。
<配列番号3>
 配列番号3は、配列番号2のDNAを増幅するた に使用された5’プライマーの配列である。
<配列番号4>
 配列番号4は、配列番号2のDNAを増幅するた に使用された3’プライマーの配列である。




 
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