Campo de la técnica La presente invención se encuadra dentro del campo de la química agricola, concretamente dentro del área de agentes quelatantes de metales para el tratamiento de clorosis férrica.

Estado de la técnica Esta invención se refiere a un método general de síntesis de ácidos bis (2- hidroxiaril) aminoacéticos que pueden utilizarse como agentes quelantes de metales y aplicarse para el tratamiento de la clorosis ferric.

La clorosis férrica se define como todo amarilleamiento que sucede en las hojas jóvenes debido a la reducción de la funcionalidad del hierro en la síntesis de clorofilas.

La corrección de la clorosis férrica en los cultivos se lleva a cabo mediante el empleo de quelatos sintéticos, de tal manera que la cantidad de quelatos empleada en agricultura, llega a alcanzar en muchos casos un porcentaje superior al 50% del total de fertilizantes adicionados a los cultivos [Sanz y col., J. Plant Nutr. 1992,15 (10), 1971]. Según la normativa vigente, los productos que se declaren como quelatos de hierro se obtendrán por combinación química del hierro con un agente quelante autorizado. De los seis agentes quelantes autorizados, los más empleados son el ácido etilendiamino-N, N-bis-2-hidroxifenil acético (EDDHA) y sus derivados sustituidos en el anillo bencénico. De hecho, de los más de 140 quelatos de hierro que hoy existen en el mercado español, más de la mitad presenta como agente quelante el propio EDDHA [C. Linán, Anuario de Productos Fitosanitarios y Fertilizantes, 7 Ed. Ediciones Agrotécnicas S. L. 1997]. Sin embargo y a pesar de que su uso como correctores de la clorosis férrica está muy extendido, los quelatos comerciales adolecen de bajo contenido en hierro, que en muchos casos no alcanza el 5% de la riqueza minima requerida por la legislación [L. Hernández-Apaolaza, P. Barak, J. J.

Lucena, R Chromatogr. A. 1997,789 (1-2), 453]. Normalmente, la baja riqueza deriva

de los procedimientos que se emplean en la síntesis de los productos comerciales, ya que junto con los ligandos activos se obtienen, entre otros subproductos, isómeros posicionales que no poseen propiedades quelantes y que son muy diffciles de separar de los sustratos activos.

Se conocen varios procedimientos para la preparación de EDDHA y otros ligandos estructuralmente relacionados. Básicamente se les puede agrupar en dos tipos : a) los que emplean la reacción de fenoles con ácido glioxílico ó glioxalatos y b) los basados en el empleo de ácido cianhídrico (HCN).

(a). El primer procedimiento consiste en la reacción, en medio alcalino, de un fenol, ácido glioxílico (ó una de sus sales, especialmente glioxalato sódico) y una diamina, empleando como disolvente un medio hidroalcohólico [U. S. Pat. No.

5,354,897]. Mediante este procedimiento se pueden obtener tanto EDDHA como sus derivados aril sustituidos, si se parte de fenoles funcionalizados en posición 4 [U. S.

Pat. No. 3,903,119], [U. S. Pat. No. 3,981,712], [U. S. Pat. No. 5,152,820], [U. S. Pat.

No. 4,130,582].

La primera etapa de la reacción es una sustitución electrófila aromática en el fenol que conduce a mezclas de productos orto y para-sustituidos, muy dificiles de separar, y en las que el isómero para en ocasiones es el producto mayoritario. A diferencia del isómero orto, el ácido etilendiamino-N, N'-bis (4-hidroxifenil) acético (para-EDDHA) no tiene interés alguno como agente quelante, ya que no puede formar quelatos estables. Para subsanar estos inconvenientes, se han descrito algunas modificaciones del método destinadas a incrementar el porcentaje de producto orto- sustituido, como por ejemplo el empleo de catalizadores metálicos durante el proceso [E. P. Pat. No 0, 331,556]. A pesar de todo, el isómero orto se obtiene acompañado del producto para sustituido con porcentajes que oscilan entre el 20% y el 50%.

Otro procedimiento alternativo consiste en la reacción de fenol con ácido glioxilico en medio alcalino, para obtener una mezcla de ácidos orto y para hidroximandélicos [U. S. Pat. No. 5,248,816], [U. S. Pat. No. 5,354,897]. Una vez separados, el isómero orto se puede utilizar como precursor del EDDHA, por oxidación al correspondiente a-cetoácido, reacción con etilendiamina y reducción [WO 94/14746].

(b). En segundo lugar, los métodos que se basan en el empleo de HCN, utilizan como precursores diiminas obtenidas a partir de salicBaldehidos y diaminas, que son transformadas en los dinitrilos correspondientes por reacción con HCN, líquido ó generado in situ a partir del tratamiento de cianuros al pH adecuado [U. S. Pat. No 2,921,847]. Los ligandos se obtienen finalmente por hidrólisis ácida de los aminonitrilos. La elevada toxicidad del HCN y los riesgos que su manipulación implica son los principales inconvenientes de éste método.

Breve descripción de la invención La presente invención consiste en un nuevo procedimiento que permite la síntesis de ácidos bis (2-hidroxifenil) aminoacéticos (1), que presentan los grupos amino unidos por cadenas hidrocarbonadas de diferente longitud y estructura, de ácidos etilendiamino-bis (2-hidroxi) fenilacéticos (2) distintamente sustituidos en el anillo aromático y de ácidos etilendiamino-bis (2-sulfanil) fenilacéticos (3). Estos compuestos se obtienen con alto grado de pureza y con buenos rendimientos.

El procedimiento que se recoge en el Esquema, consiste en la formación de bis- a-aminonitrilos por reacción de las correspondientes diiminas con cianuro de trimetilsililo (TMSCN) u otro reactivo equivalente no generador de HCN en el medio, seguido de hidrólisis ácida del nitrilo para conducir a los ligandos anteriormente mencionados. N-, _, N HO X 2/T + H2N (. NH-s. ( reflujo R TMSCN 1TMSCN HOO N1x N COOH N NX N CN H HO hidrólisis R RO R'R R R R = TMS Esquema Las diiminas de partida, a su vez, se obtienen cuantitativamente por reacción entre salicilaldebidos sustituidos y las correspondientes diaminas, en proporción molar (2 : 1) y a reflujo de etanol. En el caso de los ligandos 3 se emplea como producto de partida 2- (tercbutiltio) benzaldehido. La síntesis de a-aminonitrilos mediante el empleo de reactivos que eviten la generación de ácido cianhídrico (HCN) en el medio de reacción, evita los problemas derivados de la elevada toxicidad de este último y los riesgos que conllevan tanto la manipulación del HCN líquido como la generación in situ de este reactivo a partir de una de sus sales. Por otra parte, y a diferencia de los métodos más utilizados en la actualidad para la preparación de ligandos comerciales, el procedimiento que se describe en esta invención permite obtener ligandos isomérica y quimicamente puros, con distinto tipo y grado de sustitución en los anillos

bencénicos y con cadenas espaciadoras entre los átomos de nitrógeno, de diferente longitud y estructura.

El método descrito, objeto de la presente invención, compite por su versatilidad, sencillez y rendimiento con los previamente recogidos en la bibliografia. Además, parte de productos asequibles, transcurre en sólo tres pasos y los rendimientos de los productos obtenidos en todos ellos, son altos.

Exposición detallada de la invención La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, los cuales no son limitativos de su alcance.

Ejemplo 1 : ácido etilendiamino-bis (2-hidroxifenilacético) (a) Se disuelven salicilaldebido y etilendiamina (en relación molar 2 : 1) enetanol, y la mezcla se refluye durante 2 horas. La reacción se agita a temperatura ambiente durante otras 2 horas y el sólido obtenido se filtra y se seca. La diimina [J. Org.

Chem. 1959,24,105] se obtiene con 96% de rendimiento en forma de un sólido cristalino de color amarillo.

(b) Sobre una disolución de la diimina obtenida anteriormente, en tetrahidrofurano anhidro (THF), a temperatura ambiente y en atmósfera inerte, se adiciona gota a gota cianuro de trimetil sililo (TMSCN). La relación molar diimina : TMSCN es 1 : 5. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, al cabo de ese tiempo se adiciona disolución saturada de cloruro amónico (NH4C1), se extrae con eter, la fase etérea se lava con agua y finalmente se seca sobre sulfato magnesico (MgSOq.). Una vez eliminado el disolvente a vacío, el etilendiamino-bis (2- hidroxifenil) acetonitrilo [. I. Org. Chem. 1959, 24, 105] se obtiene con rendimiento cuantitativo.

(c) Sobre el a-aminonitrilo recién preparado se añade con agitación, ácido clorhídrico concentrado y se calienta la suspensión obtenida a 50 °C durante 5 horas. Al cabo de este tiempo, se enfria el matraz, se añade agua en cantidad suficiente para que la

concentración de ácido sea 6N y se calienta de nuevo a reflujo durante 8 horas. Al cabo de este tiempo se enfría la disolución y se ajusta a pH 3 por adiciones sucesivas de NaOH 6N. El precipitado obtenido se filtra, se lava sucesivamente con agua fría, etanol y acetona. Una vez seco, el ácido etilendiamino-bis (2-hidroxifenilacético) [J.

Org. Chem. 1959, 24, 105J se obtiene como un sólido pulverulento, con 62% de rendimiento a partir de la diimina.

Ejemplo 2 : ácido propilendiamino-bis (2-hidroxifenilacético) Como en el Ejemplo 1, empleando como producto de partida salicilaldehido y propilendiamina. Después de la hidrólisis, el ácido propilendiamino-bis (2- hidroxifenilacético) se precipita a pH 4.3 y se obtiene con 41% de rendimiento a partir de la diimina.

Ejemplo 3 : ácido butilendiamino-bis (2-hidroxifenilacético) Como en el Ejemplo 1, empleando como producto de partida salicilaldehido y butitendiamina. Después de la hidrólisis el ácido butilendiamino-bis (2- hidroxifenilacético) se precipita a pH 4.4 y se obtiene con 54% de rendimiento a partir de la diimina.

Ejemplo 4 : ácidop-xililendiamino-bis (2-hidroxifenilacético) Como en el Ejemplo 1, empleando como producto de partida salicilaldehido y p- xililendiamina. Después de la hidrólisis el ácido p-xililenendiamino-bis (2- hidroxifenilacético) se precipita a pH 4.7 y se obtiene con 73% de rendimiento a partir de la diimin.

Ejemplo 5 : ácido m-xililendiamino-bis (2-hidroxifenilacético) Como en el Ejemplo 1, empleando como producto de partida salicilaldehido y m- xililendiamina. Después de la hidrólisis el ácido m-xililenendiamino-bis (2- hidroxifenilacético) se precipita a pH 4.5 y se obtiene con 50% de rendimiento a partir de la diimina.

Ejemplo 6 : ácido etilendiamino-bis (2-hidroxi-5-metilfenilacético)

Como en el Ejemplo 1, empleando como producto de partida 5-metilsalicilaldehido y etilendiamina. Después de la hidrólisis el ácido etilendiamino-bis (2-hidroxi-5- metilfenilacético) [U. S. Pat. No. 5,152,820, U. S. Pat. No. 4,130,582] se precipita a pH 4. 3 y se obtiene con 63% de rendimiento a partir de la diimina.

Ejemplo 7 : ácido etilendiaminabis (Shidroxi-4-metilEenilacetieo) Como en el Ejemplo 1, empleando como producto de partida 4-metilsalicilaldehido y etilendiamina. Después de la hidrólisis el ácido etilendiamino-bis (2-hidroxi-4- metilfenilacético) se precipita a pH 3.7 y se obtiene con 50% de rendimiento a partir de la diimina.

Ejemplo 8 : ácido etilendiamino-bis (2-hidroxi-5-carboxifenilacético) Como en el Ejemplo 1, empleando como producto de partida 5- carboximetisalicilaldehido y etilendiamina. Después de la hidrólisis el ácido etilendiamino-bis (2-hidroxi-5-carboxifenilacético) [U. S. Pat. No. 4,130,582]. se obtiene con 20 % de rendimiento a partir de la diimina.

Riqueza de los agentes quelantes La riqueza de los agentes quelantes preparados según el procedimiento descrito en la presente invención se ha determinado por valoración fotométrica automática (R = 480 nm), obteniéndose valores que oscilan entre 82 y 95%. La valoración de las muestras por BLC condujo a resultados análogos a los obtenidos mediante la determinación fotométrica.