NOUVEAUX EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES OU COSMETIQUES A BASE D ACETALS CYCLIQUES

L'invention concerne de nouveaux excipients pharmaceutiques ou cosmétiques à base d'acétals cycliques. Elle se rapporte également aux compositions pharmaceutiques ou cosmétiques incorporant lesdits excipients.

Dans la suite de la description et dans les revendications, le terme "excipient" signifie une substance neutre de nature variable dans laquelle sont introduits les éléments dits "actifs et conservateurs", éventuellement les colorants et les parfums, le tout constituant une composition cosmétique ou pharmaceutique.

Les acétals cycliques résultent de manière connue, de la réaction entre un aldéhyde et un polyol présentant au moins deux fonctions hydroxyles conduisant ainsi à la formation de cycles acétal comprenant cinq ou six atomes.

Le document US-A-4 031 112 décrit des émulsifiants utilisés dans l'industrie, en particulier dans le domaine de l'impression. En pratique, ces émulsifiants sont obtenus par une réaction d'oxyalkylation conduite sur des acétals cycliques. Ces derniers sont obtenus à partir d'aldéhyde comprenant avantageusement de 5 à 20 atomes de carbone, bien que le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde ou le butyraldéhyde ne soient pas expressément exclus. Par ailleurs, les polyols utilisés sont en général des polyols comprenant de 3 à 6 atomes de carbone et notamment le glycérol ou encore le pentaérythritol. La réaction d'oxyalkylation est ensuite effectuée en deux étapes en mettant en présence l'acétal cyclique obtenu avec, avantageusement, de l'oxyde de propylène.

Le document GB-A-5 49213 décrit quant à lui, l'utilisation d'acétals cycliques comme anti-inflammatoire dans des compositions cosmétiques, en particulier dans des compositions solaires. En pratique, les acétals cycliques sont obtenus par réaction d'un aldéhyde sur un diol. Les aldéhydes et diols utilisables pour la fabrication de l'anti-inflammatoire sont listés de manière exhaustive et certaines combinaisons seulement sont exemplifiées. Parmi les aldéhydes utilisables sont notamment cités l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde et le butyraldéhyde. Par ailleurs, contrairement à l'enseignement de ce document qui divulgue l'utilisation de diol, la glycérine ou glycérol, c'est-à-dire un triol, est cité parmi les diols utilisables. Toutefois, le document ne décrit pas expressément la possibilité de faire réagir du glycérol avec un aldéhyde comprenant un faible nombre d'atomes de carbone. En outre et surtout, rien n'est indiqué concernant la possibilité d'utiliser les acétals cycliques décrits, comme excipients pharmaceutiques ou cosmétiques.

A la connaissance du Demandeur, le document EP-A- 12143 décrit pour la première fois la possibilité d'utiliser certains acétals cycliques dans des compositions cosmétiques, en particulier pour leur activité émolliente. Sont décrits notamment pour cette application, les acétals cycliques résultant de la réaction entre un aldéhyde aliphatique comprenant de 8 à 31 atomes de carbone et un diol. La préparation No. 7 décrit cependant un acétal cyclique obtenu à partir de glycérol et d'un oxoaldéhyde préparé lui-même par procédé oxo ou hydroformylation à partir d'un mélange d'α-oléfine en C12 et C14. Les propriétés émo Mentes du produit ainsi obtenu sont ensuite comparées avec d'autres produits obtenus à partir du même oxoaldéhyde, mais ayant réagi sur des polyols différents, tels que par exemple l'éthylène glycol, le 1,2-propylène glycol et le pentaérythritol. Comme le montrent les résultats, les propriétés émollientes des acétals cycliques obtenus à partir du glycérol et du pentaérythritol sont très inférieures à celles obtenues avec l'éthylène glycol ou encore le 1,2-propylène glycol.

Le document US-A-5 175 143 décrit de nouveaux parfums à base d'acétals cycliques utilisables sous différentes présentations, telles que savons de toilette, déodorants... Les acétals cycliques décrits sont obtenus à partir d'aldéhydes cycliques et de 1-3 diol. Le document US-A-5 917 059 concerne exclusivement un procédé de préparation d'acétal cyclique, sans application particulière. Le procédé perfectionné consiste à faire réagir un aldéhyde présentant de 1 à 6 atomes de carbone avec un polyol présentant au moins 2 hydroxyles. Sont avantageusement cités les diols et les triols présentant 2 à 12 atomes de carbone, en particulier le glycérol et le triméthylol propane.

Le document EP-A-268460 décrit une composition thérapeutique comprenant, en tant que promoteur de pénétration, un dioxolane et/ou un dioxane substitué par au moins un groupe R, dont au moins un est un groupe alkyle ou alcényle en C4 à C8. Entrent dans cette famille les molécules de formule suivante :

où R est un alkyle ou alcényle en C4. En pratique, ces molécules sont obtenues en faisant réagir un aldéhyde en C5 (pentanal ou valéraldéhyde) sur du glycérol. On obtient un mélange de 2-butyl-l,3-dioxolane-4-hydroxymethyl et de 2-butyl~l,3- dioxan-5-ol. Le principal inconvénient de ces molécules réside en ce qu'elles ne sont pas miscibles dans l'eau, ce qui limite d'autant leur utilisation en tant qu'excipient pharmaceutique ou cosmétique. Ce produit est dénommé par la suite BDM.

Le document US-A-5 686 098 décrit un patch relargant de iè stradiol. Pour améliorer la pénétration de iè stradiol au niveau de la peau, le patch contient en outre du mono-isopropylidène glycérol résultant de la réaction entre l'acétone et du glycérol. Le produit obtenu commercialisé sous la dénomination Solketal® a la formule suivante :

Le document GB-A-2075833 décrit une solution injectable contenant, en tant que principe actif, un mélange de triméthoprim et sulfaméthoxypyridazine dans un solvant résultant lui-même d'un mélange de 4-hydroxyméthyl-l,3 dioxolane et de 5 hydroxy-1,3 dioxane obtenus à partir de formaldéhyde.

Le document FR-A-2 789 586 décrit l'utilisation de certains acétals cycliques, en particulier le solketal®, comme promoteur d'absorption.

Dans le cadre de sa recherche, le Demandeur a constaté que certains acétals cycliques obtenus à partir d'aldéhydes aliphatiques et de polyols spécifiques présentaient des propriétés notamment suivantes, de miscibilité, et de promoteur d'activité, en faisant des produits intéressants comme excipients pharmaceutiques ou cosmétiques.

Dans la suite de la description et dans les revendications, par l'expression "promoteur d'activité", on exprime l'amélioration de l'activité d'une molécule en présence des produits de l'invention. En l'absence de ceux-ci, la molécule active considérée est peu active ou inactive dans la formule étudiée.

En d'autres termes, l'invention concerne de nouveaux excipients pharmaceutiques ou cosmétiques à base d'acétal cyclique. Ces excipients se caractérisent en ce que l'acétal cyclique est le produit de la réaction entre un aldéhyde aliphatique comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et un polyol comprenant de 3 à 6 atomes de carbone et au moins trois fonctions hydroxyles, dont deux au moins sont situées sur des carbones vicinaux ou séparés par un carbone.

Bien entendu, l'excipient peut contenir les acétals cycliques ci-avant décrits seuls ou en mélange entre-eux.

Le Demandeur a constaté que les acétals cycliques obtenus par réaction d'aldéhydes saturés, linéaires ou ramifiés, présentant un nombre faible d'atomes de carbone, en pratique compris entre 2 et 4, sur par exemple, un polyol comprenant en pratique de 3 à 6 atomes de carbone et présentant avantageusement de 3 à 6 fonctions OH, dont deux au moins sont situées sur les carbones vicinaux ou séparés par un carbone, étaient intéressants pour l'application recherchée.

En particulier, le Demandeur a démontré que les acétals cycliques de l'invention présentaient des propriétés suivantes ou de miscibilité meilleures que celles de molécules proches, telles que par exemple le SOLKETAL® ou encore les molécules décrites dans le document EP-A-268460. Plus généralement, il a été démontré que les acétals cycliques de l'invention étaient solubles dans de nombreuses huiles et alcools utilisés en pharmacie et cosmétique et dans l'eau, et étaient capables de solubiliser de nombreux actifs solubles ou insolubles dans l'eau. En outre, ils sont compatibles avec les gélifiants et peuvent être incorporés dans les émulsions, microémulsions, etc. Enfin, ils sont également doués d'un effet promoteur d'activité de molécules actives, cosmétiques ou pharmaceutiques.

Dans un mode de réalisation avantageux, l'acétal cyclique résulte de la réaction entre le propanai (propionaldéhyde) et le glycérol. La réaction conduit à cause de la cyclisation possible entre les fonctions hydroxyle du glycérol situées en positions 1 et 3 (fonctions séparées par un carbone) ou en positions 1 et 2 (vicinaux) avec la fonction carbonyle du propionaldéhyde, à un mélange de deux molécules, respectivement le 2-éthyl-4-hydroxyméthyl-l,3-dioxolane et le 2- éthyl-l,3-dioxan-5-ol de formule :

Ce mélange est désigné dans la suite de la description "EDM".

Un mélange du même type présentant également des résultats satisfaisants pour l'application envisagée est celui correspondant au 2-propyl-4-hydroxyméthyl-l,3- dioxolane avec le 2-propyl-l,3-dioxan-5~ol obtenu par réaction entre le butyraldéhyde et le glycérol.

Ce mélange est désigné dans la suite de la description "PDM".

Pour ces deux mélanges, le Demandeur a constaté que des mélanges enrichis en l'un ou l'autre des constituants du mélange (dioxane ou dioxolane) ou en isomère cis ou en isomère trans des deux types de molécules, ne modifiaient pas les propriétés obtenues.

Des propriétés intéressantes sont également obtenues avec le 2-niéthyl-5-éthyl-5- hydroxyméthyl-l,3-dioxane obtenu par réaction entre l'acétaldéhyde et le triméthylol propane (2-éthyl-2-hydroxyméthyH,3-propanediol). Le produit obtenu dans ce cas là contient un mélange d'isomères cis-trans de la même molécule. En effet, seul un cycle dioxane est obtenu par ce procédé. Dans ce cas, les fonctions hydroxyle sont séparées d'un atome de carbone. Dans la suite de la description, le produit obtenu est désigné "ETP" et a la formule suivante :

Les procédés de préparation des acétals cycliques sont parfaitement connus et sont de deux types, respectivement un procédé avec solvant, notamment du toluène et un procédé sans solvant. Ces procédés sont décrits par la suite.

L'invention concerne bien entendu une composition pharmaceutique ou cosmétique incorporant l'excipient ci-avant décrit.

En particulier, les acétals cycliques faisant partie de l'invention peuvent être utilisés pour leurs propriétés solubilisantes de principes actifs peu ou pas solubles dans l'eau ou dans l'huile, et comme promoteur d'activité résultant probablement d'un effet promoteur d'absorption.

La composition contenant les acétals cycliques de l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique sur la peau ou les cheveux, notamment sous forme d'une solution aqueuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'une émulsion siliconée, d'une microémulsion ou nanoémulsion, d'un gel aqueux.

Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect entre autre d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'un gel. La composition peut contenir les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les phases grasses, les émulsionnants et co-émulsionnants, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres hydrophiles et lipophiles, les matières colorantes, les neutralisants, les agents propénétrants, et les polymères.

Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0.01 à 30% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse.

Comme phases grasses utilisables, on peut utiliser les huiles et graisses végétales, les huiles minérales, les huiles d'origine animale (par exemple la lanoline), les huiles de synthèse (par exemple les isopropyl myristate, octyldodecyl, isostearyl iso stéarate, decyl oleate, isopropyl palmitate), les huiles siliconées (cyclomethicone, dimethicone) et les huiles fluorées. On peut utiliser également des alcools gras, des acides gras, des cires et des gommes et en particulier les gommes de silicone.

Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables, on peut citer par exemple les esters de polyglycérols et d'acide gras, les esters de sucrose et d'acide gras, les esters de sorbitane et d'acide gras, les esters d'acide gras et de sorbitane oxyéthylénés, les ethers d'alcool gras et de PEG, les esters de glycerol et d'acide gras, les alkyl sulfates, les alkyl ether sulfates, les alkyl phosphates, les alkyl polyglucosides, les émulsionnants siliconés.

Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que la gomme xanthane, la gomme guar, les gommes naturelles telles que la gomme de cellulose et dérivés, et les argiles.

Comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et Féthylcellulose.

Comme actifs, on peut utiliser notamment les dépigmentants, les émollients, les hydratants, les anti- séborrhéiques, les anti-acnéiques, les agents kératolytiques et/ou desquamants, les agents anti-rides et tenseurs, les agents drainants, les agents anti-irritants, les agents apaisants, les amincissants tels que les bases xanthiques (caféine), les vitamines et leurs mélanges, les agents matifiants, les actifs anti-âge tels que le rétinol, les agents anti-rides, les huiles essentielles.

En cas d'incompatibilité entre eux, les actifs indiqués ci-dessus peuvent être incorporés dans des sphérules, notamment des vésicules ioniques ou non-ioniques et/ou des nanoparticules (nanocapsules et/ou nanosphères), de manière à les isoler les uns des autres dans la composition.

Comme conservateurs utilisables, on peut citer l'acide benzoïque, ses sels et ses esters ; l'acide sorbique et ses sels ; les parabens, leurs sels et esters ; le triclosan ; rimidazolidinyl urée ; le phenoxyethanol ; la DMDM hydantoïne ; le diazolidinyl urée ; la chlorphenesin.

Comme antioxydants utilisables, on peut citer le BHA, le BHT, le TBHQ, le gallate de propyl, les tocophérols et leurs esters, les tocotrienols, le palmitate d'ascorbyl, les extraits de romarin, l'extrait de thé vert, l'acide chlorogènique, le béta-carotène, les flavonoïdes, les agents chelatants tels que 1ΕDTA et ses sels, l'acide citrique. Comme solvants utilisables, on peut citer l'eau, l'éthanol, la glycérine, le propylène glycol, le butylène glycol, le sorbitol.

Comme charges utilisables, on peut citer le talc, le kaolin, le mica, la serecite, le magnésium carbonate, raluminium silicate, le magnésium silicate, les poudres organiques telles que le nylon.

Comme filtres utilisables, on peut citer les filtres UVA et UVB classiquement utilisés tels que la benzophenone-3, le butyl methoxydibenzoyl méthane, l'octocrylène, l'octyl methoxycinnamate, le 4-methylbenzylidene camphor, l'octyl salycylate, dioxyde de titane et oxyde de zinc sous leurs formes micrométriques et nanométriques.

Comme matières colorantes utilisables, on peut citer les colorants lipophiles, les colorants hydrophiles, les pigments et les nacres habituellement utilisés dans les compositions cosmétiques ou dermatologiques, et leurs mélanges.

Comme neutralisants utilisables, on peut citer la soude, la triethanolamine, Faminomethyl propanol, l'hydroxyde de potassium.

Comme agents propénétrants utilisables, on peut citer les alcools et glycols (éthanol, propylène glycol), Féthoxydiglycol, les alcools et acides gras (acide oléique), les esters d'acides gras, le dimethyl isosorbide.

La composition contenant un excipient issu de l'invention peut être utilisée comme produit de soin, comme produit de nettoyage, et/ou comme produit de maquillage de la peau, comme produit de protection solaire, ou comme produit capillaire, par exemple comme shampooing ou après shampooing.

L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation à l'appui des figures annexées. EXEMPLE 1 : Procédé de synthèse de TEDM avec et sans solvant

1/ Synthèse avec solvant azéotropique 92 g (1 mole) de glycérol, 0.45 g d'acide p-toluènesulfonique et 150 ml de cyclohexane sont mélangés dans un réacteur agité. 69 g (1.2 mole) de propanai est versé goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à pression compensée. Après ajout de l'aldéhyde, le milieu réactionnel est chauffé à au moins 69°C, température de l'azéotrope eau/cyclohexane. La séparation de l'eau et du cyclohexane se fait à l'aide d'un Dean-Stark. Le chauffage est maintenu jusqu'à ce que la quantité théorique d'eau ait été récupérée. Le cyclohexane est évaporé sous pression réduite et le produit de réaction (EDM) purifié par distillation sous pression réduite à l'aide d'une colonne vigreux. Le rendement massique de la réaction est de 70% et le produit possède une pureté supérieure à 99%. Les analyses RMN et chromatographique phase gazeuse couplée à une spectromètre de masse (GC-MS) confirment que le produit obtenu est un mélange de 2-ethyl-l,3-dioxolane-4- hydroxymethyl et 2-ethyl-l,3-dioxan-5-ol.

2/ Synthèse sans solvant 92 g de glycérol (1 mole), 0,45g d'acide p-toluènesulfonique sont introduits dans un réacteur agité. 58 g (1 mole) de propanai est ajouté goutte à goutte, en 1 heure, à l'aide d'une ampoule à pression compensée. Le mélange est chauffé à 460C pendant 5 heures. L'eau de réaction est éliminée par distillation sous pression réduite (50mbar). Elle est récupérée entre 30 et 350C en tête de réacteur. L'EDM est alors purifié par distillation sous pression réduite (lOmBar) à l'aide d'une colonne vigreux. Le rendement massique de la réaction est de 70% et le produit possède une pureté supérieure à 99%. Les analyses RMN et GC-MS confirment que le produit obtenu est un mélange de 2-ethyl-l,3-dioxolane-4-hydroxymethyl et 2-ethyl-l,3-dioxan-5-ol. EXEMPLE 2 : Propriétés solvantes d'EDM. PDM et ETP

1/ Miscibilité dans l'eau

La molécule BDM est fabriquée selon le même procédé que celui de l'exemple 1

(sans solvant), à partir de pentanal et de glycérol. Le produit obtenu est confirmé

par l'analyse GC-MS. Sa solubilité dans l'eau est de l'ordre de 2 g dans 100g

d'eau. Au-delà on voit apparaître un trouble.

ΦAcétal cyclique résultant de la réaction de formaldéhyde sur le glycérol

Conclusion :

Comme le montre le tableau ci dessus, les molécules de l'invention sont miscibles

dans l'eau contrairement au BDM.

2/ Solubilité dans les huiles

ΦAcétal cyclique résultant de la réaction de formaldéhyde sur le glycérol

Conclusion :

Comme le montre le tableau ci-dessus, tout en restant miscibles dans l'eau, les

acétals cycliques de l'invention ont un meilleur pouvoir solvant que le SOLKETAL® ou encore le glycérol formai. Cette propriété témoigne de leur meilleure compatibilité avec les constituants lipophiles à usage cosmétique et pharmaceutique et ainsi de leur plus large éventail d'utilisation.

3/ Solubilité de 1ΕDM dans les huiles et les alcools La solubilité de EDM est étudiée dans diverses huiles, alcools et dans l'eau. Les résultats de solubilité sont exprimés en g de EDM incorporable dans 100g d'huile ou d'ester avant apparition d'un trouble.

Conclusion : EDM est très soluble dans de nombreux esters, dans les solvants hydrophiles et dans les huiles végétales. 4/ Solubilisation des filtres par ETP. EDM. PDM On évalue la solubilité de deux filtres UV organiques (benzophenone-3 et 1,2- butyl methoxydibenzoylmethane) dans 1ΕTP, EDM et PDM.

Protocole : - Homogénéiser le mélange 30 secondes à l'aide d'un Vortex, - passer 15 minutes aux ultra-sons (à renouveler si le filtre est non miscible jusqu'à 60 minutes maximum), - pour les pourcentages suivants, on ajoute toujours une quantité identique de filtre UV dans une quantité fixe de départ de solvant. La solubilité est exprimée en g de filtre soluble dans 100 g de solution finale.

Conclusion : Les molécules testées sont de meilleurs solubilisants de filtres que le SOLKETAL®.

5/ Solubilisation d'actif dans 1ΕDM La solubilité de différents actifs dans EDM a été étudiée. Elle est exprimée en g d'actif soluble dans 100 ml d'EDM.

(I) BASF (2) ROCHE

Conclusion : Les actifs cosmétiques sont très solubles dans le solvant EDM. EXEMPLE 3 : Solubilisation à l'aide d'EDM des actifs insolubles dans l'eau

Cinq actifs hydrophobes ont été solubilisés dans l'eau, à l'aide de EDM. Dans le tableau suivant, il est indiqué quelle masse de solvant (g) il faut ajouter pour solubiliser Ig d'un mélange constitué à 98 % eau et 2 % d'actif. Plus la quantité de solvant à ajouter est faible, plus son pouvoir solubilisant est important.

(1) MERCK (2) Uniqema

Conclusion : EDM a un pouvoir solubilisant d'actifs hydrophobes dans l'eau. Il est plus performant que l'Arlasolve DMI (Dimethyl Isosorbide), autre solvant du marché cosmétique.

EXEMPLE 4 ; Stabilité du PH d'une solution d'EDM La stabilité de solutions à différents pH, après l'introduction de 5 % de EDM est étudiée.

1. Solutions tampons Les différentes solutions sont préparées : - pour les pH 3 à 7 à l'aide d'acide citrique et de Na2HPO4, - pour les pH 8 à 10 à l'aide d'acide borique, de KCl et de NaOH.

2. Résultats

Conclusion :

Les variations observées sont de l'ordre de 0,1 unité pH, ce qui n'est pas

significatif. Par conséquent, EDM n'a pas d'influence sur le pH de solutions

tampons de 3 à 10.

EXEMPLE 5 : Compatibilité de PEDM avec les constituants d'une formule

cosmétique

1. Compatibilité avec les gélifiants

Nous avons testé l'influence de 5 % de EDM dans des gels réalisés à partir de

gélifiants de natures chimiques différentes.

Conclusion :

EDM présente une bonne compatibilité avec les gélifiants de familles différentes

testées. En effet, aucun des gels formulés n'est cassé par l'ajout de EDM. 2. Compatibilité en émulsion

2.1 - Emulsion H/E

Conclusion :

L'ajout de EDM dans l'émulsion ne modifie pas de façon significative ses

viscosité et stabilité.

2.2 - Emulsion et Bi-gel

Le Bi-gel est une émulsion exempte de tensioactif.

Conclusion : L'émulsion obtenue est parfaite. L'EDM est compatible avec les constituants d'une émulsion Bi-gel.

3. Compatibilité en microémulsion

Conclusion : EDM peut être formulé dans des microémulsions.

EXEMPLE 6 : Evaluation in vitro de Ia capacité de l'EDM à augmenter l'activité dépigmentante de l'acide koiiαue (effet promoteur d'activité de la molécule)

On veut évaluer, in vitro, la capacité de l'EDM à augmenter le niveau d'efficacité de l'acide kojique sur épidermes humains pigmentés reconstruits in vitro. - On compare le résultat obtenu avec plusieurs émulsions : Emulsion référence ALE 1833/A : formule excipient, sans acide kojique - ALE 1833/B : formule avec 2% d'acide kojique - ALE 1833/C : formule avec 2% d'acide kojique et 5% d'EDM - Contrôle positif : MélanexDuo® Crème Crème ALE 1833A

Crème ALE 1833B

Crème ALE 1833C

Méthodologie générale

L'étude repose sur l'évaluation du degré de pigmentation d'épidermes humains

pigmentés après traitement avec les différents produits à l'essai.

L'évaluation de l'activité dépigmentante des différentes formules est faite en

mesurant le taux de mélanine produit par une suspension de cellules.

Le taux de mélanine est déterminé par la mesure de la densité optique à 405nm

d'extraits cellulaires obtenus à partir des épidermes traités avec les produits à

l'essai.

L'activité dépigmentante est alors calculée selon la formule suivante :

A.D. % = [ CMΘI (excipient) - CMeI (produit) / CMeI (excipient) ] X 100

CMei (excipient) : taux de mélanine au niveau des extraits cellulaires obtenus à partir

des épidermes traités avec la formule excipient ALE 1833/A

CMei (produit) : taux de mélanine au niveau des extraits cellulaires obtenus à partir

des épidermes traités avec la formule ALE 1833/B ou ALE 1833/C L'essai est réalisé en triplicate.

On réalise l'étude préliminaire de cytotoxicité pour vérifier la viabilité des cellules en présence des constituants de l'expérience " Application à JO (= jour du début de l'étude) et Jl (= JO + 24 Heures) des formules ALE 1833/ A, B, C, à raison de 5 mg/cm2 sur le stratum corneum d'épidermes humains non pigmentés. Incubation des épidermes à 370C. " Evaluation de la viabilité des tissus à l'aide d'un test au MTT (3-(4,5- diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltetrazolium bromide) à J+2.

On obtient les résultats résumés dans la figure 1 : L'évaluation de l'activité dépigmentante des produits à l'étude se fait de la manière suivante " Application, à JO, Jl, J2, J3, et J6, des formules ALE 1833/A, B, C et de MélanexDuo® Crème, à raison de 2.5mg/cm2 sur le stratum corneum d'épidermes humains pigmentés. Incubation des épidermes à 370C en étuve air-CO2. " Détermination du taux de mélanine à J7, 24 heures après la dernière application.

La figure 1 est un diagramme représentant la cytotoxicité des formules contenant ALE 1833 A, B et C.

Comme le montre cette figure, quelle que soit la formule, aucune diminution significative de la viabilité des tissus n'est observée après traitement.

La figure 2 est un diagramme représentant l'activité dépigmentante des formules ALE 1833 B et C. Comme le montre cette figure, sans EDM, la formule ALE1833/B contenant de

l'acide kojique n'a aucune activité dépigmentante. Avec l'EDM, la même formule

possède une activité dépigmentante.

Conclusion :

L'EDM permet d'augmenter l'activité de certaines molécules actives cosmétiques

probablement par un effet promoteur d'absorption cutanée.

EXEMPLE 7 ; Exemple de composition cosmétique incorporant un acétal

cyclique de l'invention

Crème amincissante

Crème de nuit

Fluide auto-bronzant (microemulsion)

Crème anti-âge

Shampooing (anti-pelliculaire)