Die Erfindung betrifft Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

Es ist bekannt, daß Chinoxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I

worin

Rl -(CH ₂ ) _n -CR2H-(CH ₂ ) _m -Z und

R5, R6 _} R7 _unc i R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C^g-Alkyl, bei dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind,

Nitro, Halogen, NR ⁹ R ¹⁰ , Cyano, SOpR ^Ü , SO ₂ NR ¹² R ¹³ , SO ₃ H, oder

OR ¹⁴ bedeuten, wobei

R ² Wasserstoff oder -(CH2) _q -R ³ ,

R ³ Wasserstoff, Hydroxy, Cι_6-Alkoxy oder NR ¹⁵ R ¹⁶ , n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3

Z POXY, OPOXY, SO ₂ R ¹⁷ , COR ¹⁸ ,Halogen, Cyano oder Tetrazol,

R ¹¹ H, Ci.ö-Alkyl, Phenyl, p 0, 1 oder 2

Rl2 und Rl unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι_4-Alkyl,

R 4 A-Rl9 _> oder einen C6_ι -Aryl- oder Hetarylrest bedeutet, der mit Halogen, C ._-

Alkoxy, Hydroxy, Cyano, NR ² 0R21 _> gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C .(,-

Alkyl und/oder COR ²² substituiert sein kann und

A geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen mit CI. Q-

Kohlenstoffatomen, bei dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch O, S und/oder

NR ² ^ ersetzt sein können und das ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, und

Rl9 Wasserstoff, NR ⁴ R 5 ₅ Halogen, Ci.g-Alkyl, das gegebenenfalls mehrfach mit

Halogen substituiert ist, C^.ö-Alkoxy, COR ²³ , CN oder einen C6-i -Aryl- oder

Hetarylrest bedeutet, der mit Halogen, C^.ö-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, NR ² ^R ² 1, C\_£-

Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, und/oder COR ²² substituiert sein kann, bedeutet und

R ¹⁸ Wasserstoff, C^-Alkyl, Hydroxy, C^-Alkoxy oder NR ²⁷ R ²⁸ ,

_R 17, _R 22 _{und R} 23 Hydroxy, oder NR ²⁹ R ³⁰ ,

R ²⁶ Wasserstoff, Cχ.6 Alkyl, C^öAlkanoyl

X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Cι_6-Alkoxy, Cι_4-Alkyl oder

NR ²⁷ R ²⁸ bedeuten,

R ⁹ und RIO , R20 _unf j _R 21 _un d _or jer R ² ^ und R ²⁴ , gleich oder verschieden sind und

Wasserstoff, CO-Cι_6-Alkyl, Phenyl oder C _j .ö-Alkyl, das gegebenenfalls mit C\._ -

Alkoxy oder einer gegebenenfalls mit Cι_4-Alkyl mono- oder di-substituierter

Aminogruppe substituiert sein kann, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-, S- oder O-Atom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der

1-3 N- Atome enthalten und substituiert sein kann,

Rl5 _unr j RIÖ^ _R 27 _unf j R28 _{? R} 29 _UΏ _ _R 30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,

Cj_4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder

Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen

Heterocyclus bilden, der 1-3 N- Atome enthalten und substituiert sein kann,

wobei einer der Reste R^ - R ⁸ immer OR* ⁴ bedeutet, und R^ ⁴ nicht H oder gegebenen¬ falls 1-3 fach mit Halogenen substituiertes bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.

Die Substituenten stehen bevorzugt in 6- und/oder 7-Stellung.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie bei¬ spielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, zu verstehen.

Als Arylrest R und R ⁹ seien beispielsweise Naphthyl, Biphenylyl und insbesondere Phenyl genannt.

Der Hetarylrest R ¹⁴ und R ¹⁹ ist 5 - όgliedrig und kann 1 - 3 Heteroatome wie N, O und/oder S-Atome enthalten wie beispielsweise Thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Triazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin und Pyridazin.

Bedeutet A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe, so enthält diese insbesondere 1 - 8 Kohlenstoffatome, wobei 1 - 3 C-Atome, durch O, S und/oder N ² ^ ersetzt sein können, beispielsweise seien genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, 3-Oxapropylen, 3-Thiapentylen, 3-Oxapentylen, 3-(N- Methyl)-azapentylen, 4-Oxapentylen, 4-Oxa-hept-6-en-yl, 2-Methyl-3-oxapentylen, 3,6- Dioxaheptylen, 3-Oxa-6-thiaoctylen, 3,6-Dioxaoctylen.

Bilden R ⁹ und R*0 _> R15 _{und R} 16 _{} R} 27 _{und R} 28 _R 24 _{und R} 25 _{? R} 20 _{und R} 21, _R 29 _und R ³ 0 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin oder Piperazin gemeint. Der Heterocyclus kann 1-3-fach substituiert sein mit Cι_4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituiertem Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest. Beispielsweise seien genannt N-Methyl-piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin, Phenylpiperazin oder 4(4-Fluorbenzoyl)-piperidin.

Als ungesättigte Alkenylengruppe A kommen Alkenyl und Alkinyle in Betracht wie beispielsweise 2-Propenylen, 2-Butenylen, 2-Propinylen.

Bilden R ⁹ und R ¹⁰ > R ¹⁵ und R ¹⁶ , R ²⁷ und R ²⁸ , R ²⁴ und R ²⁵ , R ²⁰ und R ² 1> R ²⁹ und R ³ 0 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrazol, Pyrrol und Triazol genannt, die ein-bis zweifach mit Cyano, C _] _.4-Alkyl, Phenyl oder CO Cι_6-Alkyl substituiert sein können.

Als bevorzugte Ausführungsform sei genannt: R^, R^, 7 und R ⁸ , die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, C^.ö-Alkyl, bei dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind, Nitro, Cyano oder OR ¹⁴ , R ³ bedeutet Wasserstoff und Z bedeutet POXY oder COR ¹⁸ .

Ist eine saure Funktion enthalten sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze or¬ ganischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-ami- no-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, l-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie HC1, H ₂ SÜ4, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.

Bevorzugt sind Phosphonsäure- und Carbonsäurederivate, die ein- bis zweifach substituiert sein können.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den AMPA-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfmdungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagoni- sten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS)α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezept¬ oren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden .

Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologi¬ scher und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen , die funktionell und präventiv behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose und Olivopontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäss können die Verbindungen zur Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei Schlaganfall, Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der Senilen De-

menz, Aids Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV-Infektionen zusammenhängen, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug. Die Verbindungen können außerdem eine Anwendung in der Prävention der Toleranzentwicklung während der Langzeitbehandlung mit sedativen Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen, Barbituraten und Morphin finden. Darüberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika (Narkose), Anti-Schmerzmittel oder Antiemetika benutzt werden.

Zur Verwendung der erfmdungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anor¬ ganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tablet¬ ten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Lipo- some oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoff träger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Pa¬ tienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren vari-

ieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Me¬ thoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man

a) eine Verbindung der Formel 33

(II):

worin Rl bis R ⁸ die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurede¬ rivaten cyclisiert oder

b) eine Verbindung der Formel III

(HD-

worin R bis R ⁸ die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxasäurederivaten umsetzt und nach Reduktion der Nitrogruppe cyclisiert oder

c) eine Verbindung der Formel IV

worin R die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R^', R6', R7' _{o er R} 8' _e i _ne Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder eine Hydroxygruppe veräthert oder ein Nitril in das Tetrazol überführt oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.

Die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit Oxalsäure in bekannter Weise einstufig in saurem Milieu oder mit einem reaktiven Oxalsäurederivat einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid oder anderen reaktiven Oxalsäurederivaten wie gemischtes Anhydrid, aktivierter Ester, Imidazoliden in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Dimethylaminopyridin umgesetzt wird. Geeignete Basen für das Zweistufenverfahren stellen auch Hydroxide wie zB festes Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Carbonate wie zB Natriumcarbonat in polaren Lösungsmitteln wie zB Tetrahydrofuran, oder aber Alkalihydride wie NaH dar, die in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder Ethern eingesetzt werden.

Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei der Reaktionsmischung Alkohol als Lösungsvermittler zugesetzt werden kann.

In der Verfahrensvariante b) wird nach der Acylierung mit Oxalsäure oder dem reaktiven Oxalsäurederivat in üblicher Weise die Nitrogruppe katalytisch oder durch Reduktion mit Eisenpulver in Essigsäure bei erhöhter Temperatur oder auch mit Natriumsulfid und Ammoniumhydroxid in Alkohol reduziert und wie oben beschrieben cyclisiert.

Als Fluchtgruppen in der Verfahrensvariante c) sowie bei der Herstellung der Ausgangs¬ verbindungen der Formel II sind Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder O-Derivate wie O-Mesylat, O-Tosylat, O-Triflat oder O-Nonaflat geeignet. Die nucleophile

Substitution wird nach literaturbekannten Methoden in Gegenwart einer Base durchgeführt und wird durch eine oder mehrere aktivierende elektronenziehenden Gruppe wie z.B. Nitro, Cyano, Trifluormethyl vorzugsweise in o- oder p-Stellung begünstigt.

Als Nucleophile sind beispielsweise Alkoholate, Thiole oder primäre wie auch sekundäre Amine oder auch Wasser geeignet. Die Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Wasser oder ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Basen sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate oder organische Basen wie cyclische, alicyclische und aromatische Amine, wie DBU, Hünigbase, Pyridin oder Dimethylaminopyridin geeignet.

Als Base kann im Fall von Aminen das Nucleophil selbst im Überschuß benutzt werden, wobei man gegebenenfalls ohne weiteres Lösungsmittel arbeiten kann. Bei zu niedrigem Siedepunkt des Amins kann gegebenenfalls unter Druck im Autoklaven gearbeitet werden.

Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoch konzentrierter wäßriger Salz¬ säure gegebenenfalls in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alko¬ holen hydrolysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzen¬ trierten wäßrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols oder durch Behandlung mit Trimethylsilylhalogenid in inerten Lö¬ sungsmitteln wie z.B. Acetonitril und anschließende Behandlung mit Wasser hydrolysiert.

Die Veresterung der Carbonsäure oder Phosphonsäure geschieht in an sich bekannter Wei¬ se mit dem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls unter Säurekatalyse oder durch Verwendung des aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Bei allen Säuren, speziell aber den Phosphonsäuren kann man die Veresterung durch Umsetzung mit Orthoestern gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie p-Toluolsulfonsäure erreichen.

Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie bei¬ spielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Um¬ setzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur.

Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungs¬ mitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Als Katalysatoren sind Metalle wie

Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat in bekannter Weise be¬ nutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwerme¬ tallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die Reaktion wird dann in Gegen¬ wart einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Ammoniumchlorid gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie Wasser durchgeführt. Es kann vorteilhaft sein vor der Reduktion die Estergruppe einzuführen. Bei Vorhandensein mehrerer Nitrogruppen im Molekül kann die gewünschte orthoständige Nitrogruppe auch selektiv in üblicher Weise mit Na ₂ S re¬ duziert werden.

Die phenolische Funktion kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, -tosylat, -triflat oder ähnlichem in Gegenwart von Basen wie z.B. Erdalkali- oder Alkalihydroxyde oder Carbonate in polaren Lösungsmitteln wie z.B. DMF, THF oder Methylenchlorid oder nach der Mitsonubo Variante durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart eines Phosphins wie z.B. Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester oder -amid veräthert werden.

Die Einführung einer NO ₂ -Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungs- methoden. Beispielsweise kann mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan, Eisessig oder Acetonitril nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z.B. durch Nitriersäure in konz. Schwefelsäure oder Nitraten wie z.B. KNO3 in Trifluoressigsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 C und 30 C.

Die Einführung von Halogen gelingt durch bekannte Halogenierungsmethoden wie z.B. durch elektrophile aromatische Substitution.

Beispielsweise kann nach einem Verfahren mit Jod und Jodsäure von Wirth et al. [Liebigs Ann. Chem. 634, 84 (i960)] oder mit N-Jodsuccinimid in Lösungsmitteln wie Tetrahy¬ drofuran, Dimethylformamid oder Trifluormethansulfonsäure jodiert werden.

Die Einführung des Tetrazoles gelingt durch Umsetzung des entsprechenden Nitriles mit einem Azid wie z.B. Trimethylsilylazid, Stickstoffwasserstoffsäure oder Natriumazid ge¬ gebenenfalls unter Zusatz einer Protonenquelle wie z.B. Ammoniumchlorid oder Triethylammoniumchlorid in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dime¬ thylacetamid oder N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lö¬ sungsmittels.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbin¬ dung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese be¬ kannt oder analog zu bekannten Verbindungen, beispielsweise nach WO93/08173 oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:

Herstellung der Ausgangsverbindungen

i-)

3,2g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-fluorphenyl)-aminomethanphosph onsäure werden in 40ml 2-N Kalilauge für 36h bei Raumtemperatur gerührt. Das Ausgangsmaterial ist dann praktisch verschwunden. Man säuert mit 4N-Salzsäure auf pHl an und schüttelt dreimal mit je 80ml Essigester. Die Essigesterphase wird mit 80ml konzentrierter Kochsalzlösung gewa¬ schen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Ausrühren des Rückstandes mit Essigester erhält man 2,29g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-hydroxy-phenyl)-aminomethanpho sphon- säure.

2

2,29g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-hydroxyphenyl)-aminomethanphos phonsäure werden in

28ml Orthoameisensäuretriethylester unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss lh am

Wasserabscheider auf 120°C erwärmt. Anschliessend wird eingeengt, und über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=95:5 chromatographiert. Man erhält 1,9g N-(2-Nitro-4- trifluormethyl-5-hydroxy-phenyl)-aminomethanphosphonsäuredi ethylester.

³

930mg N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-hydroxyphenyl)-aminomethanphos phonsäure- diethylester werden mit 860mg 2-(4-Chlorphenoxy)ethanol und 1,31g Triphenylphosphin 25ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 870mg (0,8ml Azodicarbonsäurediethylester versetzt und 0,25h auf 80°C im vorgeheizten Ölbad erwärmt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=95:5 chromatographiert. Die ent¬ sprechend zusammengefassten Fraktionen enthalten mit Triphenylphosphinoxid verunreinig¬ tes N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(2(-4-chlo henoxy)ethoxy)phenyl]-aminomethanphos- phonsäurediethylester und werden ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe einge¬ setzt.

In analoger Weise werden hergestellt:

N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(N-[4(-4-fluorbenzoyl)piper idin-l-yl)]propyloxyphenyl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(2-diethylaminoethoxy)pheny l]-aminomethanphosphonsäu- rediethylester

⁴

3, 18g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-fluoφhenyl)-aminomethanphosph onsäure werden zusammen mit 3,18g Natriumcarbonat und 2,82g Phenol in 40ml Wasser 4h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Nach Ansäuern mit 4N-Salzsäure wird das ausgefallene Produkt abgesaugt. Man erhält 2,69g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäure.

In analoger Weise werden hergestellt:

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-methoxyphenoxy)phenyl)-a minomethanphosphonsäure

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-chlθφhenoxy)phenyl)-am inomethanphosphonsäure

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)ph enyl)- aminomethanphosphonsäure

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-hydroxycarbonylphenoxy)p henyl)- aminomethanphosphonsäure (aus 4-Trifluormethylphenol)

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(hexafluorisopropoxyphenyl) -aminomethanphosphonsäure

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(pentafluorρropoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäure

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(heptafluorbutoxyphenyl)-am inomethanphosphonsäure

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(butoxycarbonylmethyloxyphe nyl)- aminomethanphosphonsäure

5.)

Eine Essigesterlösung von 3,18g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-fluorphenyl)- aminomethanphosphonsäure wird mit 30ml Benzylalkohol versetzt und der Essigester abdestilliert. Man fügt 60ml 1-N Natronlauge zu und rührt 1,25h bei 120°C Badtemperatur. Anschliessend gibt man nochmals 30ml 1-N Natronlauge zu rührt weitere 0,75h bei 120°C. Nach dem Abkühlen wird zweimal mit je 100ml Essigester extrahiert. Die Essigesteφhase wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit 4N-Salzsäure auf pHl angesäuert und dreimal mit je 100ml Essigester extrahiert. Diese gesammelte Essigesteφhase wird einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand enthält N-[2-Nitro-4- trifluormethyl-5-benzyloxyphenyl]-aminomethanphosphonsäure und wird ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt.

In analoger Weise wird hergestellt:

N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-((-3,6-dioxahept-l-yl)oxy)p henyl]- aminomethanphosphonsäure

6.)

2,5g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)-aminomethanphos phonsäure werden inl9ml Orthoameisensäuretriethylester mit 184mg p-Toluolsulfonsäure 3,75h auf 120°C am Wasserabscheider erhitzt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10:2 chromatographiert. Man erhält 2,71g N-(2-Nitro-4- trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)-aminomethanphosphonsäuredie thylester, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.

In analoger Weise werden hergestellt:

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-methoxyphenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-chlθφhenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)ph enyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-ethoxycarbonylphenoxy)ph enyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(hexafluorisopropoxyphenyl) - aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(pentafluoφropoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(heptafluorbutoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-benzyloxyphenyl]-aminometha nphosphonsäurediethylester

N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-((-3,6-dioxahept-l-yl)oxy)p henyl]-aminomethanphosphon- säurediethylester

N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(butoxycarbonylmethyloxy)-p henyl]aminomethan- phosphonsäurediethylester

7.)

2,5g unaufgereinigter N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(2(-4-chloφhenoxy)ethoxy).phe nyl]- aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 27ml Methanol gelöst und unter Stickstoff zügig zu einer Mischung aus 658mg Ammoniumchlorid und 419mg Eisenpulver in 13ml Wasser gegeben. Anschliessend wird 0,5h auf 80°C erwärmt. Nach Absaugen über Kieselgur und Nachwaschen mit warmem Methanol wird das Filtrat mit Wasser auf 75ml verdünnt und dreimal mit je 50ml Essigester extrahiert. Die Essigesteφhase wird mit

Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 2,5g noch mit Triphenylphosphin verunreinigten N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-(2(-4- chlθφhenoxy)ethoxy)-phenyl]-aminomethanphosphonsäuredieth ylester, der ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt wird.

In analoger Weise werden hergestellt:

N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-((-3,6-dioxahept-l-yl)oxy)p henyl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[2-A ino-4-trifluormethyl-5-benzyloxyphenyl]-aminomethanphosphons äurediethylester

N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-((N-4(-4-fluorbenzoyl)piper idin-l-yl))propyloxyphenyl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

8.)

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)-aminomethanp hosphonsäurediethylester werden in 100ml Etanol mit lg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Normaldruck 2h hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator über Kieselgur und Einengen im Vakuum erhält man 2,6g N-(2-Amino-4- trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)-aminomethanphosphonsäuredie thylester, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.

In analoger Weise werden hergestellt:

N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(4-methoxyphenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(4-chlθφhenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)ph enyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(4-ethoxycarbonylphenoxy)ph enyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(hexafluorisopropoxyphenyl) - aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(pentafluorpropoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(heptafluorbutoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-(2-diethylaminoethoxy)pheny l]-aminomethanphosphonsäu- rediethylester

N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-(butoxycarbonylmethyloxy)pheny l]- aminomethanphosphonsäurediethylester

Beispiel 1:

2,5g N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-(2(-4-chlθφhenoxy)ethoxy)phe nyl]-aminomethan- phosphonsäurediethylester werden in 60ml Tetrahydrofuran mit 733mg Triethylamin vorge¬ legt und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 719mg (0,59ml) Oxalsäureethyle- sterchlorid in 15ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Anschliessend wird 2h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen vom Triethylammoniumhydrochlorid wird das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 25ml Ethanol und 25ml lN-Salzsäure aufgenom¬ men und 2h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Abdestillieren des Ethanol wird mit Wasser auf 50ml verdünnt und dreimal mit je 50ml Essigester extrahiert. Die Essigester¬ phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10:l chromatographiert. Man erhält 810mg [(6 Trifluormethyl-7-(2(-4-chlθφhenoxy)ethoxy)-l,2,3,4-tetrahy dro-2,3-dioxochinoxalin-l- yljmethanphosphon-säurediethylester.

In analoger Weise werden hergestellt:

[(6-Trifluormethyl-7-(-3,6-dioxahept-l-yl)oxy)-l,2,3,4-te trahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l- yl]-methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-(4-methoxyphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydr o-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dio xochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-phenoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo chinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-(4-chloφhenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro- 2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester vom Schmelzpunkt

[(6-Trifluormethyl-7-(3-trifluormethylphenoxy)-l,2,3,4-te trahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l- yl]-methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-hexafluorisopropoxy-l,2,3,4-tetrahyd ro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-pentafluorρropoxy-l,2,3,4-tetrahydr o-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-heptafluorbutoxy-l,2,3,4-tetrahydro- 2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-(4-ethoxycarbonylphenoxy)-l,2,3,4-tetra hydro-2,3-dioxochinoxalin)- l-yl]-methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-(2-diethylaminoethoxy)-l,2,3,4-tetra hydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-(N-4(-4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl) )propyloxy)-l,2,3,4-tetrahydro -

2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäurediethylest er

[(6-Trifluormethyl-7-(hydroxycarbonylmethyloxy)-l,2,3,4-t etrahydro-2,3-dioxochinoxalin)- lyl]-methanphosphonsäurediethylester

Beispiel 2

750mg [(6-Trifluormethyl-7-(2(-4-chlθφhenoxy)ethoxy)-l,2,3,4-tet rahydro-2,3- dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäurediethylester werden in 36ml Acetonitril mit 1,73g (1,46ml) Trimethylbromsilan versetzt und 1,5h bei Raumtemperatur und anschliessend bei 80°C gerührt, es wird dann wenig Wasser zugefügt und bei Raumtemperatur für 15min gerührt. Anschliessend wird am Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 650mg [(6-Trifluormethyl-7- (2(-4-chlθφhenoxy)ethoxy)-l,2,3,4-tetrahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 250°C.

In analoger Weise werden hergestellt:

[(6-Trifluormethyl-7-(-3,6-dioxahept-l-yl)oxy)-l,2,3,4-te trahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l- yl]-methanphosphonsäure, (dabei entsteht als Nebenprodukt [(6-Trifluormethyl-7-(-3,6- dioxahex-l-yl)oxy)-l,2,3,4-tetrahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäure [(6-Trifluormethyl-7-(4-methoxyphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2 ,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C

[(6-Trifluormethyl-7-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dio xochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C

[(6-Trifluormethyl-7-(N-4(-4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl) )propyloxy)-l,2,3,4-tetrahydro - 2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 233,5 °C [(6-Trifluormethyl-7-(hydroxycarbonylmethyloxy)-l,2,3,4-tetr ahydro-2,3-dioxochinoxalin)- l-yl]-methanphosphonsäure

Beispiel 3:

256mg [(6-Trifluormethyl-7-phenoxy-l,2,3,4-tetrahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester werden in 4ml konzentrierter Salzsäure 2h auf 120°C erwärmt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und das ausgefallene Produkt wird

abgesaugt. Man erhält 207mg [(6-Trifluormethyl-7-phenoxy-l,2,3,4-tetrahydro -2,3- dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt >300°C.

In analoger Weise werden hergestellt

[(6-Trifluormethyl-7-(4-chloφhenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro- 2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C

[(6-Trifluormethyl-7-(3-trifluormethylphenoxy)-l,2,3,4-te trahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l- yl]-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 222 °C

[(6-Trifluormethyl-7-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dio xochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C

[(6-Trifluormethyl-7-hexafluorisopropoxy-l,2,3,4-tetrahyd ro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 280 °C

[(6-Trifluormethyl-7-pentafluorpropoxy-l,2,3,4-tetrahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 239,2 °C

[(6-Trifluormethyl-7-heptafluorbutoxy-l,2,3,4-tetrahydro- 2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 161,9 °C

[(6-Trifluormethyl-7-(4-hydroxycarbonylphenoxy)-l,2,3,4-t etrahydro-2,3-dioxochinoxalin)- l-yl]-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C

[(6-Trifluormethyl-7-(2-diethylaminoethoxy)-l,2,3,4-tetra hydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C