La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle

Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :

R,

NH O

(II)

R,

OH dans laquelle :

Rj représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente : - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4

atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hetérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,

- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,

R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylarnino, aroylamino, alcoxycarbonyl- amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hetéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou d'fférents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles

contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles,

R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcénoyloxy dont la partie alcénoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynoyloxy dont la partie alcynoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcanoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcoxyacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoylthioacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxycarbonyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hetérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R4 représente un radical carbamoyloxy, alcoylcarbamoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyloxy dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzoyloxy ou hétérocyclylcarbonyloxy dans lequel la partie hetérocyclique représente un hétérocycle aromatique 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hetéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote.

De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R3 sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluoro-méthyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.

De préférence les radicaux héterocyciiques pouvant être représentés par R3 sont des radicaux héterocyciiques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryie contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.

De préférence le radical R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcoxy droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcanoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical méthoxy, éthoxy, méthyltio, éthylthio, un radicl carboxy, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, cyano, carbamoyle, N-méthyl-carbamoyle, N-éthylcarbamoyle, N,N-diméthyl-

carbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle, N-pyrrolidinocarbonyle ou N-pipéridino- carbonyle.

Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R _j représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert- butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou

-3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcoyloxy droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcanoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone.

Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5, R4 représente un radical hydroxy, méthoxy ou acétoxy.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Selon l'invention, les produit de formule générale (I) peuvent être obtenus par chauffage en présence d'un agent d'activation tel qu'un halogénure de métal alcalin (chlorure de sodium), ou un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou un sel d'ammonium ou de silice d'un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle R4 est défini comme précédemment et Z\ représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :

O R. dans laquelle, ou bien, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien, R5 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, pour obtenir un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle Z\ et R4 sont définis comme précédemment, suivi éventuellement du remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène.

Généralement, la réaction d'élimination est effectuée en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tetrahydrofurane, diisopropyléther, methyl Lbutyléther), les nitriles (acétonitrile), les hydrocarbures aliphatiques halogènes (dichloroéthane) ou les esters aliphatiques (acétate d'éthyle) pris seuls ou en mélange à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange reactionnel.

De préférence, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R5 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons.

Lorsque Rg représente un atome d'hydrogène, R7 représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy- 1 éthyle, benzyloxymethyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxycarbonyle ou tétrahydro- pyrannyle.

Lorsque Rg et R7 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.

Le remplacement des groupements protecteurs R7 et/ou Rg et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante :

1) lorsque Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthane- sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C, ou au moyen d'une source d'ions fluorures tel qu'un complexe acide fluorhydrique-triéthy lamine ou par hydrogénation catalytique,

2) lorsque R5 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :

R ₈ R ₉

dans laquelle R _j est défini comme précédemment, R3 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de

carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryie représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryie représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rg représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorornéthyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorornéthyle et Ro. représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par R5 et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de Rj, Rg et R9, de la manière suivante : a) lorsque Rj représente un radical tert-butoxycarbonyle, Rg et R9, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryie (phényle), ou bien Rg représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (V) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale : R ₂ -O-CO-X (VIII)

dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2. pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (H). De préférence, le produit de formule générale (V) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C pour fournir le produit de formule générale (Vu).

De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VII) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. b) lorsque R _j représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R9 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par R5 et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluoro- méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiometrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C.

Le produit de formule générale (III) dans laquelle R4 représente un radical hydroxy peut être obtenu par action d'un d'un dérivé de l'acide trifluoro- méthanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phényl trifluorométhane-sulfonimide

dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aliphatique éventuellement halogène comme le dichlorométhane en opérant en présence d'une base organique telle que la pyridine ou une amine aliphatique tertiaire comme la triéthylamine à une température comprise entre -50 et 20°C sur un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle Zj est défini comme précédemment.

Le produit de formule générale (IX) peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle Zj est défini comme précédemment et Troc représente le radical trichlor- 2,2,2-éthoxycarbonyle par action du zinc éventuellement associé à du cuivre en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre.

Le produit de formule générale (X) dans laquelle Zj représente un radical de formule générale (IV) dans laquelle Rj et R3 sont définis comme précédemment, ou bien, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur

de la fonction hydroxy, ou bien, Rg et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, peut être obtenu par estérif ication du produit de formule :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle Troc est défini comme précédemment, au moyen d'un acide ou d'un dérivé de cet acide de formule générale :

dans laquelle Rj et R3 sont définis comme précédemment et Rg et R7 sont définis comme ci-dessus.

L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (XII) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (XII) sous forme d'anhydride symétrique en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (XII) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride mixte avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers,

esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80°C.

Le produit de formule (XI) peut être obtenu dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 94/01425. Le produit de formule générale (III) dans laquelle R4 représente un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcénoyloxy dont la partie alcénoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynoyloxy dont la partie alcynoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcanoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcoxyacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoylthioacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxycarbonyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N.N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hetérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R4 représente un radical cabamoyloxy, alcoylcarbamoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylcarbamoyloxy dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzoyloxy ou hétérocyclylcarbonyloxy dans lequel la partie hetérocyclique représente un hétérocycle aromatique 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs

hetéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, et Z\ est défini comme précédemment, peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale (III) dans laquelle Zj est défini comme précédemment et R4 représente un radical hydroxy, par action d'unproduit de formule générale : R' ₄ -Y (XIII) dans laquelle R'4 est tel que R'4-O- est identique à R4 défini comme précédemment et Y repésente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène ou un radical alcoylsulfonyle ou arylsulfonyle ou, lorsque R'4 représente le reste d'un acide carboxylique, tel qu'un radical alcanoyloxy, un radical -O-R'4. Généralement, l'action d'un produit de formule générale (XIII) sur le produit de formule générale (III) défini ci-dessus est effectuée, après métallation éventuelle de la fonction hydroxy en 10 au moyen d'un hydrure de métal alcalin tel que rhydrure de sodium, d'un amidure de métal alcalin tel que le diisopropylamidure de lithium ou d'un alcoylure de métal alcalin tel que le butyllithium, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou le tetrahydrofurane à une température comprise entre -30 et 50°C, suivi éventuellement du remplacement du groupement protecteur de la fonction hydroxy dans les conditions décrites précédemment.

Le produit de formule générale (III) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale (III) dans laquelle R4 représente un radical hydroxy dans les conditions décrites par exemple dans les demandes internationales PCT WO 93/06093 ou WO 94/11547 ou par tansformation du radical hydroxy représenté par R4 en dithiocarbonate suivie de la réduction du produit obtenu au moyen d'un hydrure de trialcoylétain, ou encore par réduction en présence d'iodure de sammarium. Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables.

In vitro, la mesure de l'activité biologique ^st effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., CR. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.

In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.

Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou au Taxotère®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug resistance). La multi-drug resistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) qui exprime mdr 1.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

Une suspension de 120 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 3 S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,19 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α et de 143 mg de chlorure de sodium dans un mélange de 2 cm3 de tetrahydrofurane anhydre et 10 cm3 d'acétonitrile anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, est portée au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange reactionnel est filtré sur verre fritte, le résidu solide est

rincé avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle, et le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient ainsi 90 mg d'une meringue ivoire que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de silice [plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 x 20 cm ; épaisseur 0,5 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane], en éluant par un mélange méthanol- dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol -dichlorométhane (25-75 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30°C, on obtient 65 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy- 5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 nor-19 taxadiène-7,11 yle-13α sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. ^H (600 MHz ; CDCI3 ; à une température de 333°K, δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,15 (s, 3H : CH3) ; 1,38 (s, 3H : CH3) ; 1,42 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,72 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,95 (s, IH : OH) ; 2,00 et de 2,40 à 2,60 (respectivement dd et mt, J = 15 et 3, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,23 (s, 3H : COCH3) ; 2,27 (s, 3H : COCH3) ; 2,52 (AB limite, J _ab = 17, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 3,47 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 3) ; 4,20 et 4,30 (2 d, J = 8, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,25 (s large, IH : OH en 2') ; 4,64 (mt, IH : H en 2') ; 4,90 (s large, IH : H en 5) ; 5,37 (d large , J = 10, IH : H en 3') ; 5,58 (d, J = 7,5, IH : H en 2) ; 5,67 (d, J = 10, IH : CONH) ; 6,00 (dd, J = 6 et 3, IH : H en 13) ; 6,21 (mt, IH : H en 7) ; 6,35 (s, IH : H en 10) ; 7,30 (t, J ≈ 7,5, IH : H en para de l'aromatique en 3') ; 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H en meta de l'aromatique en 3') ; 7,47 (d, J = 7,5, 2H : H en ortho de l'aromatique en 3') ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H en meta) ; 7,60 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,19 oxo-9 trifluoro- méthanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 147 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de diacétoxy-4α,10β

benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,19 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 10 cm3 d'une solution 0.1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 5 heures sous atmosphère d'argon. Le mélange reactionnel est alors dilué avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 5 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est lavée avec 3 fois 15 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice [4 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; épaisseur 0,5 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane], en éluant par un mélange méthanol- dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (25-75 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 120 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,19 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ^X H (300 MHz ; CDCI3 ; à une température de 333°K, δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,37 (s, 3H : CH3) ; 1,37 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,87 (s, IH : OH en 1) ; de 2,00 à 2,25 (mt, 2H : CH ₂ en 14) ; 2,03 (s, 3H : CH3) ; de 2,10 à 2,40 et 2,85 (2 mt, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,25 (s, 3H : COCH3) ; 2,45 (s, 3H : COCH3) ; 2,45 (t, J = 6,5, IH : OH en 19) ; 3,37 (d, J = 6, IH : OH en 2') ; 3,95 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,40 (AB limite, J = 9, 2H : CH ₂ en 20) ; 4,65 (mt, IH : H en 2") ; 4,75 et 4,90 (2 dd, J = 13 et 6,5, IH chacun : CH ₂ en 19) ; 4,97 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,27 (d large . J = 10, IH : H en 3') ; 5,39 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,48 (dd, J = 10 et 8, IH : H en 7) ; 6,19 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; 6,65 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,66 (s, IH : H en 10) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en meta) ; 7,65 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,15 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

A une solution de 280 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,10β,19 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 5 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute successivement 15 mg de N.N'-diméthyl- amino-4-pyridine puis 0,07 cm3 d'anhydride acétique. Après 2 heures à une température voisine de 20°C, on ajoute 0,07 cm3 d'anhydride acétique. Deux heures plus tard on ajoute de nouveau 0,07 cm3 d'anhydride acétique. Après 2,5 heures à une température voisine de 20°C, le milieu reactionnel est dilué avec 25 cm3 d'acétate d'éthyle et 5 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est lavée avec 3 fois 5 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 287 mg d'une meringue ivoire que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de silice [4 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; épaisseur 0,5 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane], en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (25-75 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 147 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,19 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle- 13α sous forme d'une meringue blanche.dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ^J H (400 MHz ; CDCI3 ; à une température de 333°K, δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,07 (s, 9H : C(CH ₃ )3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,34 (s, 3H : CH3) ; 1,67 (s, 3H : CH3) ; 1,82 (s, IH : OH en 1) ; 1,91 (mf, 3H : COCH3) ; 2,02 et 2,06 (2 dd, J = 15 et 8,5, IH chacun : CH ₂ en 14) ; 2,24 et 2,82 (2 mt, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,24 (s, 3H : COCH3) ; 2,40 (t, J = 7, IH : OH en 19) ; 3,84 (s, 3H : ArOCH ₃ ) ; 3,85 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,30 et 4,37 (2 d, J = 8, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,58 (d, J = 5, IH : H en 2') ; 4,71 et 4,83 (2 dd. J = 13 et 7,

IH chacun : CH ₂ en 19) ; 4,90 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,45 (dd, J = 10,5 et 7, IH : H en 7) ; 5,45 (mf, IH : H en 3') ; 6,07 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; 6,40 (mf, IH : H en 5') ; 6,54 (s, IH : H en 10) ; 6,61 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,94 (d, J = 8, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 7H : H aromatiques en 3' et H aromatiques en meta du OCH3) ; 7,51 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,07 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H en ortho).

A une suspension de 3,3 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7β,10β,19 oxo-9 taxène-11 yle-13α et de 1,5 g de tamis moléculaire activé 4Â dans 60 cm3 de dichlorométhane anhydre et 0,97 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -35°C, on ajoute goutte à goutte 1,26 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulf onique. Après une heure à une température voisine de 0°C, le mélange reactionnel est refroidi à une température voisine de -10°C, dilué avec 20 cm3 d'eau distillée et filtré sur verre fritte garni de célite. Après rinçage du verre fritte avec 20 cm3 de dichlorométhane, et décantation du filtrat, la phase organique est lavée avec 2 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 3,2 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur silice (0,043-0,060 mm) contenu dans une colonne de 2,5 cm de diamètre et 30 cm de hauteur en éluant avec 1 litre de dichlorométhane puis avec un mélange méthanol-dichlorométhane (1-99 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. O" obtient ainsi 1,35 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy- lβ,10β,19 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ^J H (300 MHz ; CDCL3 ; à une température de 333°K, δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,08 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,23 (s, 6H : CH3) ;

1,56 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,78 (s, IH : OH en 1) ; 1,93 (mf, 3H : COCH3) ; de 1,85 à 2,15 et 2,76 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; de 1,85 à 2,15 et 2,20 (respectivement mt et dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH ₂ en 14) ; 2,48 (t, J = 6 Hz, IH : OH en 19) ; 3,82 (s, 3H : A1OCH3) ; 3,90 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 3,96 (s large, IH : OH en 10) ; 4,30 et 4,45 (2 d, J = 9, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,58 (d, J = 5, IH : H en 2') ; 4,75 et 4,86 (2 dd, J = 13 et 6, IH chacun : CH2 en 19) ; 4,91 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,30 (s large, IH : H en 10) ; 5,40 (d, J = 11 et 8, IH : H en 7) ; 5,45 (mf, IH : H en 3') ; 6,15 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; 6,40 (mf, IH : H en 5') ; 6,58 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,95 (d, J = 8, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 7H : H aromatiques en 3' et H aromatiques en meta du OCH3) ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en meta) ; 7,66 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,06 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

A une suspension de 4,4 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β,19 taxène-11 yle-13α et 4,88 g de zinc en poudre dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 1,03 cm3 d'acide acétique. Après 2 heures à une température voisine de 20°C, le mélange reactionnel est porté à une température voisine de 40°C, et sont ajoutés 4,88 g de zinc en poudre et 1,03 cm3 d'acide acétique. Après 1 heure à une température voisine de 40°C, le mélange reactionnel est refroidi jusqu'à une température voisine de 20°C, dilué avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, filtré sur verre fritte garni de célite. Après rinçage du verre fritte avec 75 cm3 d'acétate d'éthyle, et décantation du filtrat, la phase organique est lavée avec 4 fois 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 3,3 g de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5- (2R.4S.5R) d ^* acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7β,10β,19 oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. *H (300 MHz ; CDCI3 ; à une température de 333°K ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,07 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,52 (s, 3H : CH3) ; 1,67 (s, IH : OH en 1) ; 1,85 (mf, 3H : COCH3) ; de 1,85 à 2,10 et 2,68 (2 mt, IH chacun : CH2 6) ; de 1,85 à 2,10 et 2,14 (respectivement mt et dd, J = 16 et 9, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,68 (d, J = 10, IH : OH en 7) ; 3,21 (dd, J = 8 et 5, IH : OH en 19) ; 3,80 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 3,83 (s, 3H : ArOCH ₃ ) ; 4,02 (s large, IH : OH en 10) ; 4,02 et 4,30 (2 d, J = 9, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,28 (mt. IH : H en 7) ; 4,57 (d, J = 5, IH : H en 2') ; 4,71 et 4,80 (2 dd, respectivement J = 13 et 5 et J = 13 et 8, IH chacun : CH2 en 19) ; 4,94 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,20 (s large, IH : H en 10) ; 5,42 (mf, IH : H en 3') ; 5,80 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,14 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; 6,39 (mf, IH : H en 5') ; 6,94 (d, J = 8, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 7H : H aromatiques en 3' et H aromatiques en meta du OCH3) ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOCgHs H en para) ; 8,03 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

A une solution de 10,86 g d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β,19 taxène-11 et 5,19 g d'acide (2R,4S,5R)-tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute successivement 3,3 g de dicyclohexylcarbodiimide puis 0,366 g de N,N'- diméthylamino-4 pyridine. Après 16 heures, à une température voisine de 20°C, la suspension obtenue est filtrée sur verre fritte. Après rinçage du verre fritte avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, le filtrat est dilué avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis par 4 fois 100 cm 3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium, filtré sur verre fritte puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 15,7 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β,19

taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. ^H (400 MHz ; CDCI3 ; à une température de 333°K, δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,06 (s, 9H : 0(^3)3) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,33 (s, 3H : CH3) ; 1,68 (s, 3H : CH3) ; 1,86 et 2,65 (2 mt, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 1,92 (s, 3H : COCH3) ; 2,07 et 2,26 (2 dd, J = 15,5 et 9, IH chacun : CH ₂ en 14) ; 3,84 (s, 3H : A1OCH3) ; 3,94 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,17 et 4,34 (2 d, J = 9, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,58 (d, J = 5, IH : H en 2') ; 4,61 et 4,93 (2 d, J = 12, IH chacun : COOCH ₂ CCl ₃ ) ; 4,75 et 4,81 (2 d, J = 12. IH chacun : COOCH ₂ CCl ₃ ) ; 4,75 et 4,99 (2 d, J = 12, IH chacun : COOCH2CCI3) ; 4,92 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,43 (d, J = 5, IH : H en 3') ; 5,43 (AB limite, J = 10,5, 2H : CH ₂ en 19) ; 5,58 (dd, J = 10,5 et 7, IH : H en 7) ; 6,13 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; 6,20 (s, IH : H en 10) ; 6,38 (s, IH : H en 5') ; 6,39 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,94 (d, J = 8, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 7H : H aromatiques en 3' et H aromatiques en meta du OCH3) ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,04 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho) .

EXEMPLE 2

Une suspension de 187,3 mg de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazoudinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,10β,19 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α, 112 mg de tamis moléculaire 4À activé et de 171 mg de chlorure de sodium dans un mélange de 1,7 cm3 de tetrahydrofurane anhydre et 6,8 cm3 d'acétonitrile anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, est portée au reflux pendant 1,5 heure. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange reactionnel est filtré sur verre fritte, le résidu solide est rincé avec 10 cm3 d'acétonitrile, et le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice [4 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 x 20 cm ; épaisseur 0,5 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane], en éluant par un mélange méthanol-

dichlorométhane (3-97 en volumes). Après élution df> la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 55 mg de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy- 2a époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ oxo-9 nor-19 taxadiène-7,11 yle-13α sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,13 (mf, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,20 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,31 (s, 3H :CH ₃ ) ; 1,70 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,73 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,83 (s, 6H : CH3 et COCH3) ; 1,90 et 2,43 (2 dd, respectivement J = 16 et 6 et J = 16 et 10, 1 H chacun: CH2 en 14) ; 1,95 (s, IH : OH en 1) ; 2,45 et 2,60 (2 d larges, J = 18, IH chacun : CH2 en 6) ; 3,40 (d large, J = 8, IH : H en 3) ; 3,78 (mf, IH : OH en 10) ; 4,10 et 4,26 (2 d, J = 8, 2H : CH ₂ en 20) ; 4,56 (d, J = 6, IH : H en 2') ; 4,88 (s large, IH : H en 5) ; 5,19 (mf, IH : H en 3') ; 5,19 (s, IH : H en 10) ; 5,50 (d, J = 8, IH : H en 2) ; 6,03 (dd, J = 10 et 6, IH : H en 13) ; 6,27 (mt, IH : H en 7) ; 7,35 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,08 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ oxo-9 nor-19 taxadiène-7,11 yle-13α traité par l'acide formique à 20°C fournit l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4α-benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy- lβ,10β oxo-9 nor-19 taxadiène-7,11 yle-13α qui réagit avec le dicarbonate de di-tert- butyle en présence d'hydrogénocarbonate de sodium dans le dichlorométhane à 20°C fournit le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4α-benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 nor-19 taxadiène-7,11 yle-13α.

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,10β,19 oxo-9

trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 316 mg de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7β,10β,19 oxo-9 taxène-11 yle-13α et de 25 mg de tamis moléculaire activé 4 Â dans 3 cm3 de dichlorométhane anhydre et 0,12 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -35°C, on ajoute goutte à goutte 0,155 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Après 50 minutes à une température voisine de 0°C, le mélange reactionnel est refroidi à une température voisine de -15°C, dilué avec 5 cm3 d'eau distillée, 3 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et 10 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 5 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 373,6 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de silice [10 plaques préparatives Merck Kieselgel 60F254 ; 20 x 20 cm ; épaisseur 1 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane], en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 187,3 mg de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy- 2a époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,10β,19 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène- 11 yle-13α sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. ^Ï H (400 MHz ; CDCI3 ; à une température de 333°K ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,23 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,29 (s, 6H : CH3) ; 1,75 (s, IH : OH en 1) ; 1,79 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,85 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,01 (s, 3H : COCH3) ; 2,03 (s, 3H : CH3) ; 2,12 et 2,23 (2 dd, J = 16 et 9, 1 H chacun: CH2 en

14) ; 2,13 et 2,81 (2 mts. IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,39 (t, J = 7, IH : OH en 19) ; 3,91 (s large, IH : OH en 10) ; 4,03 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,37 (AB limite, J = 9, 2H : CH2 en 20) ; 4,47 (d, J = 7, IH : H en 2') ; 4,78 et 4,89 (2 dd, J = 12 et 7, IH chacun : CH ₂ en 19) ; 4,94 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,17 (d, J = 7, IH : H en 3') ; 5,43 (s large, IH : H en 10) ; 5,50 (dd, J = 11 et 8, IH : H en 7) ; 6,30 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; 6,58 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 7,38 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,07 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7β,10β,19 oxo-9 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 500 mg de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β,19 taxène-11 yle- 13α et 585 mg de zinc en poudre dans 1,5 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,117 cm3 d'acide acétique. Après 20 minutes à une température voisine de 20°C, le mélange reactionnel est dilué avec 15 cm3 d'acétate d'éthyle, 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 5 cm3 d'eau distillée, filtré sur verre fritte garni de célite. Après rinçage du verre fritte avec 5 cm3 d'acétate d'éthyle, et décantation du filtrat, la phase aqueuse est extraite avec 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 5 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 316 mg de tert- butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy- Aa benzoyloxy-2α époxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7β,10β,19 oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ^H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,10 (mf, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1.24 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,27 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,67 (mf, IH : OH en 1) ; 1,77 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,82 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,88 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,01 (s, 3H : COCH ₃ ) ; 2,05 et 2,70 (2 mt, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,12 (AB limite, J =

15 et 9, 2H : CH ₂ en 14) ; 3,20 (mf, IH : OH) ; 3,96 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,07 et 4,32 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,07 (mf, IH : OH) ; 4,39 (mt.lH : H en 7) ; 4,46 (d, J = 7, IH : H en 2') ; 4,74 et 4,81 (respctivement d large et dd, J = 11 et J = 11 et 4, IH chacun : CH ₂ en 19) ; 4,98 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,08 (mf, IH : H en 3') ; 5,28 (s, IH : H en 10) ; 5,82 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,27 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; 7,35 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,04 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 tri-((trichloro- 2,2,2 éthoxy)carbonyloxy)-7β,10β,19 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 10,9 g d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β,19 taxène-11 et 4,19 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique- 5-(4S,5R) dans 50 cm3 de toluène anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute successivement 3,31 g de dicyclohexylcarbodiimide puis 0,370 g de N,N'-diméthylamino-4 pyridine. Après 20 heures, à une température voisine de 20°C, le mélange reactionnel brut est purifié directement par dépôt sur une colonne de chromatographie à pression atmosphérique contenant 400 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre, en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (0,5-99,5 puis 1-99 en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 11,0 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy- 5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β,19 taxène- 11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDC13 ; à une température de 333°K ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,22 (mf, 9H : C(CH3)3) ; 1 ,31 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,37 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,77 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,85 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,85 et 2,69 (2 mt, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,01 (s, 3H : CH3) ; 2,09 (s, 3H : COCH3) ; 2,14 et 2,25 (2 dd, J = 15 et 9, IH chacun : CH ₂ en 14) ; 4,03 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,20 et 4,37 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,49 (d, J = 7, IH : H en 2') ; 4,64 et 4,94 (2 d, J = 12, IH chacun : COOCH2CCI3) ; 4,78 et 4,82 (2 d, J = 12, IH chacun : COOCH2CCI3) ; 4,78 et 4,97 (2 d, J = 12, IH chacun : COOCH2CCI3) ; 4,96 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,16 (d, J = 7, IH : H en 3') ; 5,44 et 5,49 (2 d, J = 10, 2H : CH ₂ en 19) ; 5,66 (dd, J = 11 et 8, IH : H en 7) ; 6,29 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; 6,29 (s, IH : H en 10) ; 6,44 (d, J = 7, IH : H en 2) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,07 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon

l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les adrninistrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est radministration intrapéritonéale ou intraveineuse.

La présente invention comprend également les compositions pharmaceu- tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Cependant, les compositions peuvent aussi se présenter sous forme de comprimés, de pilules, de poudres ou de granulés administrables par voie orale. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.

Pour radministration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour radministration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une

quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.

Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïdes comme le mitotane et l'ammoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone,

les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et réthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières. Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et

200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.

L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE

On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemp' ⁰ 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.

La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique.