La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle :

Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :

dans laquelle :

R\ représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, moφholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone),

cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phenyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un radical phenyle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,

R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényles contenant 4 à 6 atomes de crabone, phenyle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phenyle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux ak.o_, las et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes

de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β- naphtyles, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène, et Rβ et R7 forment ensemble une fonction cétone, et et R et R5 forment ensemble une liaison, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, aroyloxy dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, alcénoyloxy dont la partie alcénoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynoyloxy dont la partie alcynoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.cycloalcanoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoxyacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoylthioacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxycarbonyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N.N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phenyle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R4 représente un radical carbamoyloxy, alcoylcarbamoyloxy dont la partie alcoyle

contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyloxy dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzoyloxy ou hétérocyclyl- carbonyloxy dans lequel la partie hétérocyclique représente un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, et R5 représente un atome d'hydrogène, ou R4 et R5 forment ensemble une fonction cétone, et Rg représente un atome d'hydrogène, et

R et R7 forment ensemble une liaison. De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R3 sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluoro-méthyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.

De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R3 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy-

carbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.

Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Rj représente un radical benzoyle ou un radical

R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phenyle éventuellement substitué par ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) , alcoxy - carbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène, et R5 et R7 forment ensemble une fonction cétone et R et R5 forment ensemble une liaison, ou bien R4 représente un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à

6 atomes de carbone, alcanoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxyacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone, et R5 représente un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome d'hydrogène et R et R7 forment ensemble une liaison, ou bien R4 et R5 forment ensemble une fonction cétone, et R$ représente un atome d'hydrogène, et R et R7 forment ensemble une liaison. Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R _j représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phenyle, furyle-2, furyIe-3,

thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène, et R _D et R7 forment ensemble une fonction cétone et R et R5 forment ensemble une liaison, ou bien R4 représente un radical hydroxy ou un radical méthoxy, acétoxy , propanoyloxy ou méthoxyacétoxy, et R5 représente un atome d'hydrogène, et Rg représente un atome d'hydrogène et R et R7 forment ensemble une liaison.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle, ou bien

R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R7 forment ensemble une fonction cétone et R et R5 forment ensemble une liaison, ou bien R4 représente un radical hydroxy, R5 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène et R et R7 forment ensemble une liaison, peuvent être obtenus par action d'un agent de réduction sur un produit de formule générale

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle Z\ représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou un radical de formule générale :

0-R _a dans laquelle Rg représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et X représente, avec l'atome d'oxygène auquel il est lié, un groupe partant choisi parmi les radicaux alcovlsulfonvle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué

par un ou plusieurs atomes d'halogène, arylsulfonyle dont la partie aryle est un radical phenyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, nitro ou trifluorométhyle, pour obtenir un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle Z\, R, R4, R5, Rg et R7 sont définis comme précédemment, suivi du remplacement du groupement protecteur représenté par Z\ ou Rg par un atome d'hydrogène. Généralement, l'agent de réduction est choisi parmi les aluminohydrures ou les hydroborures tels que hydroborures de métal alcalin ou alcalino-terreux, comme rhydroborure de sodium, en présence d'un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que l'éthanol, la réaction étant mise en oeuvre à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. De préférence le groupement protecteur représenté par Rg est choisi parmi les groupements qui peuvent être facilement introduits et facilement éliminés sans toucher au reste de la molécule tels que les radicaux silylés comme le radical triéthylsilyle. Le remplacement du groupement protecteur, par un atome d'hydrogène, lorsqu'il représente un radical silylé, est généralement effectué au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique dans un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone à une température comprise entre -10 et 20°C, de préférence voisine de 0°C ou en présence d'une source d'ions fluorures tel qu'un complexe complexe acide fluorhydrique -triéthylamine en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène comme le dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.

La mise en oeuvre du procédé conduit généralement à un mélange d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène,

Rg et R7 forment ensemble une fonction cétone, et R et R5 forment ensemble une liaison, et d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R4 représente radical hydroxy, R5 représente un atome d'hydrogène, Rg représente un atome d'hydrogène, et R et R7 forment ensemble une liaison qui sont séparés par les méthodes habituelles telles que la chromatographie.

Le produit de formule générale (III) peut être obtenu par action d'un agent d'oxydation sur un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle Z\ et X sont définis comme précédemment.

Généralement l'agent d'oxydation est choisi parmi les agents qui permettent d'oxyder la fonction alcool secondaire sans toucher au reste de la molécule comme par exemple l'oxygène, le peruthénate d'ammonium, le bioxyde de manganèse, l'acétate de cuivre ou le chlorochromate de pyridinium. De préférence, on utilise le chlorochromate de pyridinium en opérant dans un solvant organique tel que les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes comme le dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 25°C.

Le produit de formule générale (VI) dans laquelle Z\ et X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par action d'un halogénure de sulfonyle sur un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle Zi est défini comme précédemment.

Le produit de formule générale (VI) dans laquelle X représente, de préférence, un radical trifluorométhylsulfonyle peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phényl trifluorométhanesulfonimide dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aliphatique éventuellement halogène comme le dichlorométhane en opérant en présence d'une base organique telle que la pyridine ou une aminé aliphatique tertiaire comme la triéthylamine à une température comprise entre -50 et 20°C sur un produit de formule générale (VII).

Le produit de formule générale (VII) dans laquelle Z\ représente un radical de formule générale (IV) dans laquelle Rg est défini comme précédemment, peut être obtenu par action d'un agent de silylation sur un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle Rj et R3 sont définis comme précédemment.

Généralement, on utilise un halogénure de trialcoylsilyle tel que le chlorure de triéthylsilyle en opérant dans un hydrocarbure éventuellement halogène tel que le dichlorométhane en présence d'une base organique telle que la pyridine ou une aminé aliphatique tertiaire telle que la triéthylamine.

Le produit de formule générale (VIII) pour lequel R3 représente un radical phenyle et R\ représente un radical tert-butyle est connu sous le nom de docetaxel.

Les dérivés du docetaxel qui correspondent à la formule générale (VIII) peuvent être obtenus dans les conditions décrites dans les demandes internationales PCT WO 92/09589, WO 93/16060 et WO 94/12484.

Le produit de formule générale (VII) dans laquelle Z\ représente un atome d'hydrogène est la 10-désacétylbaccatine III qui est extraite de manière connue à partir des feuilles d'if (Taxus baccata).

Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle Z est défini comme précédemment, R4 représente un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcénoyloxy dont la partie alcénoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynoyloxy dont la partie alcynoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcanoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcoxyacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoylthioacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxycarbonyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N.N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de

carbone ou un radical phenyle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R4 représente un radical carbamoyloxy, alcoylcarbamoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyloxy dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzoyloxy ou hétérocyclylcarbonyloxy dans lequel la partie hétérocyclique représente un hétérocycle aromatique 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, R5 représente un atome d'hydrogène, Rg représente un atome d'hydrogène, et R et R7 forment ensemble une liaison, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale :

R' ₄ -Y (IX) dans laquelle R'4 est tel que R'4-O- est identique à R4 défini comme précédemment et Y représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène, sur un produit de formule générale (V) dans laquelle Z\ est défini comme précédemment, R4 représente un radical hydroxy, Rg représente un atome d'hydrogène et R et R7 forment ensemble une liaison.

Généralement, l'action d'un produit de formule générale (IX) sur le produit de formule générale (V) défini ci-dessus est effectuée, après métallation éventuelle de la fonction hydroxy en 10 au moyen d'un hydrure de métal alcalin ou alcalino terreux tel que l'hydrure de sodium, d'un amidure de métal alcalin tel que le diisopropylamidure de lithium ou d'un alcoylure de métal alcalin tel que le n.butyllithium, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane ou la pyridine à une température comprise entre 0 et 50°C, suivi éventuellement du remplacement du groupement protecteur de la fonction hydroxy Z\ ou Rg dans les conditions décrites précédemment.

Lorsque Z\ est différent d'un radical de formule générale (IV), il est particulièrement avantageux d'effectuer la réaction sur un produit de formule générale (V) dans laquelle Z\ représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy qui est, de préférence, un radical triéthylsilyle. Dans ce cas, le groupement protecteur C3t introduit par action d'un halogénure de trialcoylsilyle, de préférence le chlorure de

triéthylsilyle, sur un produit de formule générale (VI) dans laquelle Z\ représente un atome d'hydrogène.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II), R4 et R5 forment ensemble une fonction cétone, Rg représente un atome d'hydrogène, et R et R7 forment ensemble une liaison, peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (V) dans laquelle Zj est défini comme précédemment, R4 représente un radical hydroxy,

R5 représente un atome d'hydrogène, Rg représente un atome d'hydrogène et R et R7 forment ensemble une liaison, suivi éventuellement du remplacement du groupement protecteur représenté par Z\ ou Rg par un atome d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment.

Généralement l'oxydation est effectuée dans les conditions décrites précédemment pour l'oxydation d'un produit de formule générale (VI).

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II), R4, R5 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène et R et R7 forment ensemble une liaison, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (V) dans laquelle Z] est défini comme précédemment, R4 représente un radical hydroxy, R5 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène et R et R7 forment ensemble une liaison, après transformation du radical hydroxy représenté par R4 en dithiocarbonate suivie de la réduction du produit obtenu au moyen d'un hydrure de trialcoylétain tel que l'hydrure de tributylétain, suivi éventuellement du remplacement du groupement protecteur représenté par Z\ ou Rg par un atome d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment. Selon l'invention les produits de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène au moyen d'un acide de formule générale :

^

dans laquelle, ou bien R9 représente un atome d'hydrogène et RJQ représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R9 et RJQ forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide, suivi du remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène.

Les conditions d'estérification et de remplacement des groupements protecteurs sont identiques à celles qui sont décrites, par exemple, dans les demandes internationales PCT WO 92/09589, WO 93/16060 et WO 94/12484.

Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables.

In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., CR. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés au moins aussi actifs que le Taxol et le Taxotere.

In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol ^® ou au Taxotere ^® . De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug résistance). La multi-drug

résistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) qui exprime mdr 1.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

A une solution de 0,65 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ dioxo-9,10 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 6,5 cm3 d'éthanol absolu, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute 117 mg de borohydrure de sodium. Après 5 minutes à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est dilué avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 10 cm3 d'eau distillée, puis 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 600 mg d'une meringue blanche que l'on combine avec 313 mg d'un même mélange brut obtenu à partir de 500 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ dioxo-9,10 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans les mêmes conditions. La purification s'effectue par chromatographie à pression atmosphérique sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (gradient d'élution de 2-98 à 15-85 en volumes) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que les produits cherchés sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 153 mg de tert-butoxycarbonylamino- 3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 hydroxy-lβ époxy-7α,10α oxo-9 taxène-11 yle-l3α sous forme d'une meringue blanche et 384 mg de tert-butoxycarbonylamino- 3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2

ρroρionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ époxy-7α,9α taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonylamino- 3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ époxy-7α,10α oxo-9 taxène- 11 y le- 13α présente les caractéristiques suivantes :

- spectre de R.M.N. ^H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,34 et 0,41 (2 mts, 6H : CH ₂ du triéthylsilyl en 2') ; 0,77 (t, J = 7,5. 9 H : CH ₃ du triéthylsilyl en 2') ; 1,23 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,38 (s. 3H : CH ₃ ) ; 1,40 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,82 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,90 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,93 (s, IH : OH en 1) ; de 2,15 à 2,40 (mt, 2H : CH2 en 14) ; de 2,15 à 2,40 et 2,48 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ;

2,48 (s, 3H : COCH3) ; 3,70 (d, J = 8, IH : H en 7) ; 4.25 et 4,32 (2 d, J = 8. IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,58 (d. J = 7, IH : H en 3) ; 4,59 (s large, IH : H en 2') ; 4,86

(mt, IH : H en 10) ; 5,11 (d. J = 5. IH : H en 5) ; 5,32 (d large, J = 10, IH : H en 3') ;

5,56 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,62 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,34 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7.50 (t, J = 7,5, 2H :

OCOCgH ₅ H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,13 (d, J = 7,5,

2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-

(2R.3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β époxy-7α,9α taxène- 11 yle-13α présente les caractéristiques suivantes :

- spectre de R.M.N. ^H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0.33 et 0,40 (2 mts, 6H : CH ₂ du triéthylsilyl en 2') ; 0.75 (t, J = 7,5, 9 H : CH ₃ du triéthylsylil en 2') ; 1,13 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,37 (s. 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,75 (s. 3H : CH ₃ ) ; 1,85 (s, IH : OH en 1) ; 2,04 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,23 et de 2,30 à 2,50 (respectivement dd et mt, J = 15 et 8, IH chacun : CH2 en 14) ; de 2,30 à 2,50 (mt, 2H : CH2 en 6) ; 2,48 (s, 3H : COCH3) ; 2,55 (d, J = 7, IH : OH en 10) ; 4.05 et 4,29 (2 d, J = 7,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,17 (d, J = 6, IH : H en 3) ; 4,60 (s large, IH : H en 2') ; de 4,75 à 4,90 (mt. 3H : H en 7 - H en 9 et H en 10) ;

4,97 (s large, IH : H en 5) ; 5.33 (d large, J = 10, IH : H en 3') ; 5,54 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,80 (d, J = 6, IH : H en 2) ; 6,18 (t large, J = 8. IH : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en meta) ;

7,62 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,15 (d, J = 7,5. 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

Une solution de 126 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ époxy-7α,9α taxène-11 yle-13α dans 1,7 cm3 d'éthanol chlorhydrique 0, IN est agitée, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0°C, pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est alors dilué avec 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 2 fois 5 cm3 d'eau distillée, puis avec 2 fois 5 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 130 mg d'une meringue ivoire que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince [12 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 : 20x20 cm ; épaisseur 0,25 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane] en éluant 2 fois par un mélange méthanol- dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 22,6 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ époxy-7α,9α taxène-11 yle-13α sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ^H (400 MHz ; CDCI3 ; à une température de 333°K, δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,40 (s,

9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1 ,74 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1 ,86 (s, IH : OH en 1) ; 1,95 (s, 3H : CH ₃ ) ; de

2,15 à 2,45 (mt, 4H : CH ₂ en 14 et CH ₂ en 6) ; 2,33 (s, 3H : COCH3) ; 2,50 (mf,

IH : OH en 10) ; 3,67 (mf, IH : OH en 2') ; 4,06 et 4,27 (2 d, J = 7,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,17 (d, J = 6, IH : H en 3) ; 4,65 (mt, IH : H en 2') ; de 4,75 à 4,90

(mt, 3H : H en 7 - H en 9 et H en 10) ; 4.93 (s large, IH : H en 5) ; 5,30 (d large, J = 10, IH : H en 3') ; 5,50 (d. J = 10. IH : CONH) ; 5,79 (d, J = 6, IH : H en 2) ; 6.06 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; 7,30 (t, J = 7,5, IH : H en para de l'aromatique en 3') ; 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H en meta de l'aromatique en 3') ; 7,44 (d, J = 7, 2H : H en ortho de l'aromatique en 3') ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5.

IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino- 3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ dioxo-9,10 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 1,87 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α et de 4 g de tamis moléculaire 4 À activé dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute rapidement 1,91 g de chlorochromate de pyridinium. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures, à une température voisine de 20°C, puis purifié directement par dépôt sur une colonne de chromatographie à pression atmosphérique contenant 200 g de silice (0.063-0,2 mm ; colonne de 3,5 cm de diamètre) en éluant avec du dichlorométhane seul puis avec un mélange méthanol-dichlorométhane (0,5-99,5 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 1 ,16 g de tert-butoxycarbonylamino- 3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ dioxo-9,10 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,42 (mt, 6H : CH ₂ du triéthylsilyl en 2') ; 0,81 (t, J = 7,5, 9 H : CH ₃ du triéthylsilyl en 2') ; 1,26 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,35 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,37 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1 ,93 (s, 3H : CH3) ; 2,01 (s, 3H : CH3) ; 2,23 et 2,43 (2 dd, J = 15 et 9, IH chacun :

CH ₂ en 14) ; 2,36 et 2,89 (2 mt, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,57 (s, 3H : COCH3) ;

3.82 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,23 et 4,42 (2d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,58

(s large, IH : H en 2') ; 4,95 (d large, J = 9,5, IH : H en 5) ; 5,28 (dd, J = 10 et 7,5, IH : H en 7) ; 5,30 (d large, J = 10, IH : H en 3') ; 5,52 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,87 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,28 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,55 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H en meta) ; 7,67 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène- 11 yle-13cx peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 8,85 g de tert-butoxycarbonylamino- 3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4oc benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β oxo-9 taxène- 11 yle-13α et 2 g de tamis moléculaire 4 Â activé dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre et 3,9 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -30°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,2 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 3 cm3 de dichlorométhane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 minutes à -35°C, puis pendant 1 heure à une température voisine de 0°C. Après refroidissement à une température voisine de -10°C, on ajoute 6 cm3 d'eau distillée. Après filtration sur verre fritte garni de célite, rinçage du verre fritte par 20 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle- dichlorométhane (50-50 en volumes) et décantation, la phase organique est lavée par deux fois 10 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 11,3 g d'une meringue orangée que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 800 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (1-99 puis 2-98 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 4C ^" C pendant 2 heures. On obtient ainsi 9,55 g de tert-

butoχycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène- 11 yle-13α en mélange. Ce mélange est purifié par chromatographie à pression atmosphérique sur 700 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre en éluant avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 4,09 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy- Λa benzoyloxy-2cx époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluorométhane- sulfonyloxy-7β taxène- 11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. *H (300 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,38 (mt, 6H : CH ₂ du triéthylsilyl en 2') ; 0,79 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 du triéthylsilyl en 2') ; 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1 ,38 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,74 (s, IH : OH en 1) ; 1,94 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,98 (s. 3H : CH ₃ ) ; 2,20 et 2,37 (2 dd, J = 16 et 9, IH chacun : CH ₂ en 14) ; de 2,25 à 2,40 et 2,84 (2 mt, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,55 (s, 3H : COCH3) ; 4,02 (s large, IH : OH en 10) ; 4,04 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,24 et 4,38 (2d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,54 (s large, IH : H en 2') ; 4,96 (d large, J = 9,5, IH : H en 5) ; 5,28 (d large, J = 10, IH : H en 3') ; 5,38 (s large, IH : H en 10) ; 5,44 (dd, J = 10 et 7,5, IH : H en 7) ; 5,52 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,74 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,34 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; de 7,25 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H en meta) ; 7,63 (t. J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4cc benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β oxo-9 taxène- 11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 8,6 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β oxo- 9 taxène- 11 yle-13α dans 40 cm3 de dichlorométhane anhydre et 8,6 cm3 de pyridine anhydre, à une température voisine de 20°C, sous atmosphère inerte d'argon, on ajoute goutte à goutte 8,05 cm3 de chlorure de triéthylsilyle. Le mélange réactionnel est agité, à une température voisine de 20°C, pendant 2 heures, puis on ajoute 300 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée par deux fois 50 cm3 d'eau distillée, 50 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N, 50 cm3 d'eau distillée, puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 14,2 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 800 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 8,85 g de tert-butoxycarbonylamino- 3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13cc sous forme d'une meringue blanche.

EXEMPLE 2

A une solution de 200 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β époxy- 7α,9α taxène-11 yle-13α dans 2 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute 0,0125 cm3 d'anhydride acétique, puis 13,5 mg de N,N'-diméthylamino-4-pyridine. Après 30 minutes à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est dilué avec 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 2 fois 6 cm3 d'eau distillée, puis 6 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 237,4 mg d'une

meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 20 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (gradient d'élution de 2-98 à 10-90 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 184,8 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy -2 propionate-(2R,3S) de diacétoxy- 4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ époxy-7α,9α taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,34 et 0,40 (2 mt, 6H : CH ₂ du triéthylsilyl en 2') ; 0,76 (t, J = 7,5, 9 H : CH ₃ du triéthylsilyl en 2') ; 1,26 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1 ,38 (s. 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,72 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,88 (s. IH : OH en 1) ; 2,01 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,14 (s, 3H : COCH3) ; 2,23 et de 2,30 à 2,45 (respectivement dd et mt, J = 15 et 9, IH chacun : CH ₂ en 14) ; 2,39 (mt, 2H : CH ₂ en 6) ; 2,48 (s, 3H : COCH3) ; 4,05 et 4,30

(2 d, J = 7,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,13 (d, J = 6, IH : H en 3) ; 4,62 (s large,

IH : H en 2') ; 4,80 (t. J = 7.5, IH : H en 7) ; 4,88 (d, J = 6, IH : H en 9) ; 4,98 (s large, IH : H en 5) ; 5,34 (d large, J = 10, IH : H en 3') ; 5,54 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,71 (d, J = 6, IH : H en 10) ; 5,83 (d, J = 6, IH : H en 2) ; 6,10 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,15 (d, J = 7,5,

2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

A une solution de 180 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy -2 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy- 5β,20 hydroxy-lβ époxy- 7α,9α taxène-11 yle-13α dans 1 cm3 de dichlorométhane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,93 cm3 de complexe acide fluorhydrique-triéthylamine (3HF.Et3N). Après 7,5 heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est dilué avec 30 cm3 d'acétate d'éthyle et 8 cm3 d'une solution aqueuse

saturée en hydrogenocarbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est lavée avec 2 fois 8 cm3 d'eau distillée, puis 8 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 167,5 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de silice [9 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 x 20 cm ; épaisseur 0,5 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane], en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (4-96 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol- dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 143,6 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 ρhényl-3 hydroxy-2 ρropionate-(2R,3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ époxy- 7α,9α taxène-11 yle-13α sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,24 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,32 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,41 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,68 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,91 (s, IH : OH en 1) ; 1,92 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,12 (s, 3H : COCH3) ; 2,21 et de 2.25 à 2,55 (respectivement dd et mt, J = 15 et 8, IH chacun : CH ₂ en 14) ; de 2,25 à 2,55 (mt, 2H : CH ₂ 6) ; 2,31 (s, 3H : COCH3) ; 3,43 (mf, IH : OH en 2') ; 4,03 et 4,30 (2 d, J = 8, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,13 (d, J = 6, IH : H en 3) ; 4,65 (mt,

IH : H en 2') ; 4,82 (dd, J = 8,5 et 5,5, IH : H en 7) ; 4,86 (d, J = 6, IH : H en 9) ; 4,93 (s large, IH : H en 5) ; 5,34 (d large, J = 10, IH : H en 3') ; 5,54 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,65 (d, J = 6, IH : H en 10) ; 5,83 (d, J = 6, IH : H en 2) ; 6,03 (t large, J = 8, IH : H en 13) ; 7,30 (t, J = 7,5. IH : H en para de l'aromatique en 3') ; 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H en meta de l'aromatique en 3') ; 7,43 (d, J = 7,5, 2H : H en ortho de l'aromatique en 3') ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5,

IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

EXEMPLE 3

A une solution de 149 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy- 2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ époxy-7α,10α oxo-9 taxène-11 yle-13α, obtenu à l'exemple 1, dans 1,5 cm3 de dichlorométhane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,805 cm3 de complexe acide fluorhydrique-triéthylamine (3HF.Et3N). Après 1 heure à une température voisine de

20°C, le mélange réactionnel est dilué avec 50 cm3 de dichlorométhane, 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogenocarbonate de sodium et 5 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est lavée avec 3 fois 8 cm3 d ^' eau distillée, puis 8 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 133,2 mg d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de silice [10 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 x 20 cm ; épaisseur 0,5 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane], en éluant par un mélange méthanol- dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 114,2 mg de tert-butoxycarbonylamino- 3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ époxy-7α,10α oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme de meringue blanche qui est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice[8 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 x 20 cm ; épaisseur 0,5 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane], en éluant par un mélange méthanol- dichlorométhane (2-98 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 92,8 mg de tert-butoxycarbonylamino- 3 phényl-3 hydroxy- 2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20

hydroxy-lβ époχy-7α,10α oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. Η (400 MHz ; CDCI3 ; à une température de 333°K. δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,23 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,33 (s, 3H : CH3) ; 1,41 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,78 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,83 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,88 (s, IH : OH en 1) ; 2,12 et 2,35 (2 dd, J = 15 et 8, IH chacun : CH ₂ en 14) ; 2,28 (s, 3H : COCH3) ; 2,33 et 2,43 (2 dd, H en 7) ; 3,85 (mf, IH : OH en 2') ; 4,28 (AB limite, J = 8, 2H : CH ₂ en 20) ; 4,52 (d, J = 6.5, IH : H en 3) ; 4,63 (mt, IH : H en 2') ; 4,83 (mt, IH : H en 10) ; 5,06 (d, J = 5, IH : H en 5) ; 5,30 (d large, J = 10, IH : H en 3') ; 5,53 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,59 (d, J = 6,5, IH : H en 2) ; 6,22 (t large, J = 8, IH : H en 13) ; 7,30 (t, J = 7,5, IH : H en para de l'aromatique en 3') ; 7,37 (t, J = 7,5, 2H : H en meta de l'aromatique en 3') ; 7,44 (d, J = 7,5, 2H : H en ortho de l'aromatique en 3') ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ;

8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

EXEMPLE 4

A une solution de 10 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β époxy- 7α,9α taxène-11 yle-13ct dans 0,1 cm3 d'iodure de méthyle et 0,01 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute 1 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. Après 12 minutes, à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel brut est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice [1 plaque préparative Merck, Kieselgel 60F254 ; 20x20 cm ; épaisseur 0,5 mm ; dépôt du mélange réactionnel brut], en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (3-97 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur coton, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 4,7 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 ρhényl-3 triéthylsilyloxy-2

propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy- lOβ époxy-7α,9α taxène-11 yle-13α sous forme d'une laque blanche.

A une solution de 4 mg de tert-butoxycarbonylamino- 3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy-lOβ époxy-7α,9α taxène-11 yle-13α dans 0,1 cm3 de dichlorométhane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,01 cm3 de complexe acide fluorhydrique- triéthylamine (3HF.Et3N). Après 35 minutes à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel brut est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice [1 plaque préparative Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 x 20 cm ; épaisseur 0,5 mm ; dépôt du mélange réactionnel brut], en éluant par un mélange méthanol- dichlorométhane (4-96 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur coton, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 3,3 mg de tert-butoxycarbonylamino- 3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy-lOβ époxy-7α,9α taxène-11 yle-13α sous forme d'une laque blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ^] H (400 MHz ; CDCI3 ; à une température de 333°K, δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,17 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1 ,41 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,67 (s, 3H : CH3) ; 1,94 (s, IH : OH en 1) ; 2,00 (s, 3H : CH3) ; 2,23 et 2,41 (2 dd, respectivement J = 15 et 8 et J = 15 etlO , IH chacun : CH2 en 14) ; de 2.20 à 2,40 (mt, 2H : CH2 en 6) ; 2,31 (s, 3H : COCH3) ; 3,33 (s, 3H : OCH3) ; 4,03 (mf, IH : OH en 2') ; 4,03 et 4,31 (2 d, J = 7,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,13 (d, J = 6,5, IH : H en 3) ; 4,29 (d, J = 7, IH : H en 9) ; 4,67 (mt, IH : H en 2') ; 4,77 (dd, J = 8,5 et 5,5, IH : H en 7) ; 4,90 (d, J = 7, IH : H en 10) ; 4,93 (s large, IH : H 5) ; 5,37 (d large, J = 10, IH : H en 3') ; 5,61 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,81 (d, J = 6,5, IH : H en 2) ; 6,06 (mt, IH : H en 13) ; 7,30 (t, J = 7,5, IH : H en para de l'aromatique en 3') ; 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H en meta de l'aromatique en 3') ; 7,46 (d, J = 7,5, 2H : H en ortho de l'aromatique en 3') ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H :

OCOCgH ₅ H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOCgH ₅ H en para) ; 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgH ₅ H en ortho).

EXEMPLE 5

Le tert-butoxycarbonylamino-3 ρhényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxa-7α,9α propanoyloxy-lOβ taxène- 11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 50 mg de tert-butoxycarbonylamino- 3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxa-7α,9α propanoyloxy-lOβ taxène-11 yle-13α dans 0,5 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue à une température voisine de 20°C, on ajoute 0,0053 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (36 %, d=l,18). Après 2 heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel brut est purifié par chromatographie préparative sur couche mince : 1 plaque préparative Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, épaisseur 1 mm, en éluant par un mélange méthanol- dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 21 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 proρionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxa-7α,9α propanoyloxy-lOβ taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC1 ₃ , δ en ppm) : 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH ₃ de l'éthyle) ; 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,33 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,41 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,69 (s, 3H : CH3) ; 1 ,92 (s, 3H : CH3) ; 2,23 et de 2,25 à 2,50 (respectivement dd et mt, J = 16 et 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 14) ; de 2,25 à 2,50 (mt, 4H : CH ₂ 6 et OCOCH ₂ éthyle) ; 2,33 (s, 3H : COCH3) ; 3,97 (s large, IH : OH en 2') ; 4,03 et 4,31(2 d, J = 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 20) ; 4,13 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,68 (mt, IH : H 2') ; 4,84 (dd, J = 8,5 et 5,5 Hz, IH : H 7) ; 4,88 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,96 (s large, IH : H 5) ; 5,35 (d large, J = 10 Hz, IH : H 3') ; 5,58 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,69 et

5.85 (2 d, J = 6 Hz, IH chacun : H 2 et H 10) ; 6,05 (t large, J = 8 Hz, IH : H 13) ; 7.31 (t, J = 7,5 Hz, IH : H en para de l'aromatique en 3') ; 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H en meta de l'aromatique en 3') ; 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H en ortho de l'aromatique en 3') ; 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC ₆ H ₅ H meta) ; 7,53 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOCgH ₅ H para) ; 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH ₅ H ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino- 3 (méthoxy-4 phényl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxa-7α,9α propanoyloxy-lOβ taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 100 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α dans 1 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute successivement 20 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine puis 0,042 cm3 d'anhydride propionique. Après 2 heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est dilué avec 5 cm3 de dichlorométhane et 2 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi une huile incolore que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince : 3 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, épaisseur 1 mm, dépôt en solution dans un volume minimum de dichlorométhane, en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 51 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxa-7α,9α propanoyloxy-lOβ taxène-11 yle-13α sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.04 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,05 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,24 (s, 6H : CH ₃ ) ; 1,63 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,70

(s, 3H : CH3) ; 1,80 (s, 3H : COCH3) ; 2,10 et de 2,15 à 2,55 (respectivement dd et mt, J = 16 et 8 Hz, IH chacun : CH2 14) ; de 2,15 à 2,55 (mt, 4H : CH ₂ 6 et OCOCH ₂ éthyle) ; 3,80 (s, 3H : A1OCH3) ; 3,92 et 4,22 (2 d, J = 8 Hz, IH chacun :

CH ₂ 20) ; 4,02 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,62 (d, J = 5 Hz, IH : H 2') ; 4,73 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, IH : H 7) ; 4,78 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,88 (s large, IH : H 5) ; 5,35 (d large, J = 5 Hz, IH : H 3') ; 5,63 et 5,75 (2 d, J = 6 Hz, IH chacun : H 2 et H 10) ; 5,93 (t large, J = 8 Hz, IH : H 13) ; 6,30 (s large, IH : H 5') ; 6,89 (d, J = 8,5 Hz. 2H : H aromatiques en ortho du OCH ₃ ) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 9H : H aromatiques en 3' - H aromatiques en meta du OCH ₃ et OCOC ₆ H ₅ H meta) ; 7,58 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOCgH ₅ H para) ; 8,03 (d, J = 7,5 Hz. 2H : OCOCgH ₅ H ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy- lβ.lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 1,1 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)- 2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ dioxo-9,10 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α dans 30 cm 3 d'éthanol absolu, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0°C, on ajoute 60 mg de borohydrure de sodium. Après une heure à une température voisine de 0°C, le mélange réactionnel est dilué avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 50 cm3 d'eau distillée, puis 2 fois 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,04 g d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient

ainsi 230 mg de tert-butoxycarbonylamino- 3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ^J H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,05 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1.10 (s. 3H : CH ₃ ) ; 1.25 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,58 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1 ,85 (s large. 3H : COCH3) ; 2,10 et 2,22 (2 dd, J = 16 et 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 14) ; de 2,25 à 2,45 (mt, 2H : CH ₂ 6) ; 3,82 (s, 3H : ArOCH ₃ ) ; 3,93 et 4,23 (2 d, J = 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 20) ; 4,08 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,62 (d, J = 5 Hz, IH : H 2') ; de 4.70 à 4,80 (mt, 2H : H 9 et H 10) ; 4,80 (dd, J = 8,5 et 6 Hz, IH : H 7) ; 4,88 (s large, IH : H 5) ; 5,36 (mf, IH : H 3') ; 5,75 (d, J = 6 Hz, IH : H 2) ; 6,02 (t large, J = 8 Hz, IH : H 13) ; 6,37 (mf étalé, IH : H 5') ; 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,25 à 7,55 (mt, 9H : H aromatiques en 3' - H aromatiques en meta du OCH3 et OCOCgHs H meta) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCO CgH ₅ H para) ; 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH ₅ H ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ dioxo-9,10 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 2,2 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α et de 4,5 g de tamis moléculaire 4 À activé dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute rapidement 1,8 g de chlorochromate de pyridinium. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures, à une température voisine de 20°C, puis filtré sur Clarcel. Le résidu solide est rincé au dichlorométhane, puis le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi une meringue brune que l'on purifie par chromatographie à pression

atmosphérique sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (0,5-99,5 en volumes) en recueillant des fractions de 20 cm^. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 h. On obtient ainsi 1,5 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ dioxo-9,10 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC1 ₃ , δ en ppm) : 1,07 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,20 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,27 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,58 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1 ,85 (s, 3H : CH3) ; 1,94 (mf, 3H : COCH3) ; 2.13 et 2,27 (2 dd, J = 16 et 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 14) ; 2,13 et 2,82 (2 mts, IH chacun : CH ₂ 6) ; 366 (d, J = 6,5 Hz, IH : H 3) ; 3,84 (s, 3H : ArOCH ₃ ) ; 4,11 et 4,31 (2 d, J = 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 20) ; 4,58 (d, J = 5 Hz, IH : H 2') ; 4,81 (d large, J = 10 Hz, IH : H 5) ; 5,18 (dd, J = 10 et 7,5 Hz, IH : H 7) ; 5,44 (mf, IH : H 3') ; 5,77 (d, J = 6,5 Hz, IH : H 2) ; 6,11 (t large, J = 8 Hz, IH : H 13) ; 6,40 (mf, IH : H 5') ; 6,91 (d, J = 8.5 Hz. 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 7H : H aromatiques en 3' - H aromatiques en meta du OCH3) ; 7.51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC ₆ H ₅ H meta) ; 7,66 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCO CgH ₅ H para) ; 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH ₅ H ortho).

La préparation du tert-butoxycarbonylamino- 3 (méthoxy-4 phényl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-

13α peut être réalisée par exemple selon le mode opératoire décrit dans le brevet FR 9408198 (premier dépôt du 04/07/94).

EXEMPLE 6

Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxa- 7α,9α taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 30 mg de tert-butoxycarbonylamino- 3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α dans 1 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue à une température voisine de 20°C, on ajoute 0,0053 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (36 %, d=l ,18). Après 45 minutes à une température voisine de 20°C, on ajoute 0,002 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Après 2 heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel brut est purifié par dépôt sur chromatographie préparative sur couche mince : 1 plaque préparative Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, épaisseur 0,5 mm, en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 13 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre de R.M.N. ¹ H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,31 (s,

3H : CH ₃ ) ; 1,40 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,67 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,86 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,99

(s, IH : OH en 1) ; 2,20 et de 2,25 à 2,50 (respectivement dd et mt, J = 16 et 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 14) ; de 2,25 à 2,50 (mt, 2H : CH ₂ 6) ; 2,31 (s, 3H : COCH3) ;

3,44 (s, 3H : OCH3) ; 3,87 (s large, IH : OH en 2') ; 4,01 et 4,18 (2 d, J = 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 20) ; 4,04 et 4,11 (2 d, J = 16,5 Hz, IH chacun : OCOCH ₂ O) ; 4,10 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,64 (mt, IH : H 2') ; 4,80 (dd, J = 8,5 et 5,5 Hz, IH : H 7) ; 4,86 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,92 (s large, IH : H 5) ; 5,30 (d large, J = 10 Hz, IH :

H 3') ; 5,53 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,74 et 5,80 (2 d, J = 6 Hz, IH chacun : H 2 et H 10) ; 6,01 (t large, J = 8 Hz, IH : H 13) ; 7,30 (t, J = 7.5 Hz. IH : H en para de l'aromatique en 3') ; 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H en meta de l'aromatique en 3') ; 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H en ortho de l'aromatique en 3") ; 7,47 (t, J = 7.5 Hz, 2H : OCOCgH ₅ H meta) ; 7.61 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOCgH ₅ H para) ; 8,11 (d, J = 7,5

Hz, 2H : OCOC ₆ H ₅ H ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 90 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α dans 2 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -78°C, on ajoute 0,093 cm3 de n.butyllithium (en solution 1.6M dans l'hexane), puis 8 minutes après 0,023 cm3 de chlorure de méthoxyacétyle. Le bain réfrigérant est retiré, puis le mélange réactionnel brut, après retour à une température voisine de 20°C, est purifie par dépôt sur chromatographie préparative sur couche mince : 2 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, épaisseur 1 mm, en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 31 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC1 ₃ , δ en ppm) : 1,05 (s, 9H : C(CH ₃ )3) ; 1 ,26 (s, 6H : CH ₃ ) ; 1,64 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,67 (mf, 3H : CH ₃ ) ; 1,78 (s, 3H : COCH3) ; 2,10 et 2,21 (2 dd, J = 16 et 8,5 Hz, IH chacun : CH ₂ 14) ; 2,29 (mt, 2H : CH ₂ 6) ;

3,45 (s, 3H : OCH3) ; 3,81 (s, 3H : A1OCH3) ; 3,92 et 4,24 (2 d, J = 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 20) ; 4,00 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ;4,03 et 4,10 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH ₂ O) ; 4,62 (d, J = 5 Hz, IH : H 2') ; 4,75 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, IH :

H 7) ; 4,82 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,85 (s large, IH : H 5) ; 5,34 (mf, IH : H 3') ; 5,68 et 5,75 (2 d, J = 6 Hz, IH chacun : H 2 et H 10) ; 5,95 (mt, IH : H 13) ; de 6,30 à 6,45 (mf très étalé, IH : H 5') ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 9H : H aromatiques en 3' - H aromatiques en meta du OCH ₃ et OCOCgH ₅ H meta) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOCgH ₅ H para) ; 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH ₅ H ortho).

EXEMPLE 7

Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ diméthylaminocarbonyloxy- lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 40 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ diméthylaminocarbonyloxy-lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13cc dans 1 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue à une température voisine de 20°C, on ajoute 0,0043 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (36 %, d=l,18). Après 1 ,5 heure à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel brut est purifié par dépôt sur chromatographie préparative sur couche mince : 2 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, épaisseur 0,5 mm, en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol- dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 20 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ diméthylaminocarbonyloxy- lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre de R.M.N. ^J H (400 MHz, CDC1 ₃ , δ en ppm) : 1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,31 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1 ,40 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,69 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,91 (s, IH : OH en 1) ; 1,97 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,22 et de 2,25 à 2,50 (respectivement dd et mt, J = 16 et 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 14) ; de 2,25 à 2,50 (mt, 2H : CH ₂ 6) ; 2,32 (s, 3H : COCH3) ; 2,94 et 2,96 (2 s. 3H chacun : N(CH ₃ ) ₂ ) ; 3,96 (s large, IH : OH en 2') ; 4,03 et 4,31 (2 d, J = 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 20) ; 4,13 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,67 (mt, IH : H 2 ^* ) ; 4,81 (dd, J = 8,5 et 5,5 Hz, IH : H 7) ; 4,91 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,95 (s large, IH : H 5) ; 5,24 (d large, J = 10 Hz, IH : H 3') ; 5,58 (d, J = 10 Hz. IH : CONH) ; 5,69 et 5,83 (2 d, J = 6 Hz, IH chacun : H 2 et H 10) ; 6,07 (t large, J = 8 ^• Hz, IH : H 13) ; 7,31 (t, J = 7,5 Hz, IH : H en para de l'aromatique en 3') ; 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H en meta de l'aromatique en 3') ; 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H en ortho de l'aromatique en 3') ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgHs H meta) ; 7,62 (t,

J = 7,5 Hz, IH : OCOC ₆ H ₅ H para) ; 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH ₅ H ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino- 3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ diméthylaminocarbonyloxy-lOβ oxa-7α,9α taxène- 11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 100 mg de tert-butoxycarbonylamino- 3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α dans 2 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -78°C, on ajoute 0,103 cm3 de n.butyllithium (en solution 1,6M dans l'hexane), puis 5 minutes après 0,0253 cm3 de chlorure de diméthylaminocarbamoyle. Après 30 minutes à une température voisine de -78°C, le bain réfrigérant est retiré, puis le mélange réactionnel brut, après retour à une température voisine de 20°C, est dilué par 1 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite par 2 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi

99 mg d'une laque incolore que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince : 2 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, épaisseur 1 mm, dépôt en solution dans un minimum de dichlorométhane, en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 43 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ diméthylaminocarbonyloxy-lOβ oxa-7α,9α taxène-11 yle-13α sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC1 ₃ , δ en ppm) : 1,05 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,24 (s, 6H : CH3) ; 1,61 (s, 3H : CH3) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,81 (s, IH : OH en 1) ; 1,87 (s, 3H : COCH3) ; 2,14 et de 2,15 à 2,35 (respectivement dd et mt, J = 16 et 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 14) ; de 2,15 à 2,35 (mt, 2H : CH ₂ 6) ; 2.92 (s, 6H : N(CH ₃ ) ₂ ) ; 3,80 (s, 3H : ArOCH ₃ ) ; 3,92 et 4,23 (2 d, J = 8 Hz, IH chacun : CH ₂ 20) ; 4,02 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,62 (d, J = 5 Hz, IH : H 2') ; 4,71 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, IH : H 7) ; 4,83 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,88 (s large, IH : H 5) ; 5,35 (d large, J = 5 Hz, IH : H 3') ; 5,68 et 5,77 (2 d, J = 6 Hz, IH : H 2 et H 10) ; 6,00 (t large, J = 8 Hz, IH : H 13) ; 6,30 (s, IH : H 5') ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 9H : H aromatiques en 3' - H aromatiques en meta du OCH3 et OCOCgHs H meta) ; 7,60 (t, J = 7,5 Hz, IH :

OCOCgH ₅ H para) ; 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC ₆ H ₅ H ortho).

Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou

organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale ou la voie orale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Cependant, les compositions peuvent aussi se présenter sous forme de comprimés, de pilules, de poudres ou de granulés administrables par voie orale.

Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.

Pour radmhiistration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.

U est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.

Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.

Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéopl astiques , des anticoφs monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites

comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïdes comme le mitotane et raminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone. l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et réthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.

Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE

On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique