Schmerzfreie und qewebeschonende Injektion von Arzneimittein Die Erfindung betriffl die Verwendung von kolloidosmotisch wirksamen Substanzen bei der Infusion oder Injektion von Arzneimitteln in Gefäße des menschlichen oder tierischen Körpers, ein Kit umfassend die Einzelbestandteile sowie injizierbare Arz- neimittellösungen.
Die Injektion von Arzneimitteln in Blutgefäße des Körpers ist eine häufig angewen- dete Darreichungsform für Arzneistoffe. In der Regel wird eine bestimmte Menge des Arzneistoffs in einer wässrigen Lösung oder als Emulsion in eine unter der Haut verlaufende kleine Vene injiziert. Bei einer Vielzahl von Arzneistoffen treten jedoch unmittelbar nach der Injektion im Bereich des Gefäßes, in das der Arzneistoff injiziert wurde, Gewebsschäden und/oder Schmerzen auf. Als Ursache kommen zunächst die höheren Konzentrationen der schädigenden Arzneistoffe im Bereich der Injekti- onsstelle in Betracht. Darüber hinaus wird häufig die Injektion der Arzneistoffe mit einem hohen hydrostatischen Druck betrieben. Die Schäden werden dabei durch Kontakt des Gewebes der Gefäßwand und des umliegenden Bindegewebes mit den in höherer Konzentration schädigenden Arzneistoffen ausgelöst. Sehr häufig werden in wässrigen Lösungen vorliegende Arzneistoffe aus Stabilitätsgründen auf unphy- siologische pH-Werte eingestellt. Nach Injektion wird durch Diffusion der Protonen oder Hydroxidionen (in Abhängigkeit von der Titrationsazidität der eingesteliten Pufferlösungen) das Gewebe der Gefäßwand und des umliegenden Bindegewebes geschädigt. So ist beispielsweise bekannt, dass die versehentliche intra-arterielle Injektion des Narkosemittels Thiopental zu massiven Nekrosen im Verlauf des arte- riellen Gefäßes bis hin zum Verlust der Extremität führen kann.
Nach dem bisherigen Stand der Technik wird diesen Schäden durch verschiedene Verfahren und Mittel entgegengewirkt. Am häufigsten versucht man Schäden durch Verdünnung der Injektionsarzneistoffe, entweder durch Einbringen in eine laufende Infusion, oder durch Mischen mit einer Infusionslösung vor der Infusion, zu verhin- dern. Allen Verdünnungsverfahren ist gemeinsam, dass eine verhältnismäßig kleine Menge des Arzneistoffes mit einem größeren Volumen einer Infusionslösung ge- mischt wird. Die Nachteile dieser Verdünnungsverfahren liegen in dem größeren Flüssigkeitsvolumen mit dem z. B. kreislaufkranke Patienten belastet werden sowie
der sich daraus ergebenden Zeit für die Applikation, die für viele Arzneimittelwirk- stoffe zu lang ist. Häufig wird ein Bolus, d. h. die Injektion eines kleinen Volumens mit konzentriertem Arzneistoff in kurzer Zeit, d. h., in wenigen Minuten oder Sekun- den gewünscht.
Durch Infusion in Gefäßkatheter, die in größeren Gefäßen liegen (z. B. Zentralve- nenkatheter), können potentiell schädigende Arzneistoffe nach Injektion durch das Patientenblut verdünnt werden. Hierbei ist die Aniage eines zentralen Venenkathe- ters mit allen Risiken (Fehipunktion, bakterielle Besiedelung des Katheters und komplizierende Bakterieämie) und Kosten Bedingung. Ein weiteres Verfahren be- steht darin, Arzneistoffe nicht in wässrigen Lösungen, sondern als Emulsion mit Fetten zu infundieren. Jedoch kommt es auch hier nach Injektion der Arzneistoffe zu Schäden und Schmerzen infolge des Übertritts der Arzneistoffe in die Gefäßwand und das Bindegewebe.
Kolloidosmotisch wirksame Makromoleküle wie Hydroxyethylstärke, Dextrane und andere Polysaccharide oder Polypeptide wie Polygelatine oder Albumin wurden bislang als Bestandteil von Blut-und Plasmaersatzl6sungen (Volumenersatzmittel, Plasmaexpander) eingesetzt. Sie dienen dabei als Ersatz der kolloidosmotischen Wirkung der körpereigenen Plasmaeiweißstoffe und werden deshalb in haemody- namisch relevanten Mengen, also mehrere Gramm pro Tag, infundiert. Das Infusi- onsvolumen dieser haemodynamisch wirksamen Lösungen liegt in einem Bereich von mehreren hundert Millilitern.
So beschreibt die US-A-5,434,191 ein künstliches Blut in Form einer wässrigen E- mulsion umfassend Wasser, einen Emulgator, ein synthetisches Phospholipid, eine perfluorierte Verbindung als Sauerstoffträger sowie eine Verbindung die ausgewähtt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyethylstärke, Polyvinylpyrolidon, modifi- zierte Gelatine, Dextran oder ein ähnliche Substanz, welche für einen kolloidosmoti- schen Druck sorgt. Wegen der mit künstlichem Blut verbundenen Nierenkomplikati- onen hat sich dieses System als Blutersatz bislang jedoch noch nicht durchgesetzt.
EP-A-0650736 beschreibt die Verwendung von rekombinantem Humanserum- Albumin (rHSA) zur Erhöhung der Blutplasmamenge, zur Ergänzung des zirkulie-
renden Blutvolumens, zur Verbesserung der Hypoproteinemia und zur Erhaltung des kolloidosmotischen Druckes.
Wie bei Elektrolytiösungen, z. B. physiologischer Kochsalzlösungen, können und dürfen auch einige kolloidale Plasmaersatzlösungen als Trägerlösung für Medika- mente verwendet werden. Hierzu wird ein Medikament der Infusionsiösung während der Infusion zugespritzt und damit in mehreren hundert Millilitern der Lösung ver- dünnt (Rote Liste 1997, Editio Cantor Verlag, Nr. 52275, Haemaccel). Prinzipiell wird durch Infusion dieser Substanzen eine andauernde Steigerung des kolloidosmoti- schen Drucks im Blut bewirkt. Um diesen Effekt für einen hinreichend langen Zeit- raum zu gewährleisten, weisen alle hemodynamisch wirksamen Plasmaersatzstoffe eine Halbwertszeit im Bereich bis zu einigen Stunden auf. Alle diese länger im Blut verweilenden kolloidosmotisch wirksamen Makromoleküle werden dabei zunächst von Zellen des retikuloendothelialen Systems aufgenommen und je nach Substanz gespeichert.
In besondererAnwendung werden Kolloide zur Expansion des interstitiellen Raumes genutzt. So beschreibt die US-A-5,424,288 ein Verfahren zur Behandlung von Tu- morkrebs in Lebewesen durch Verabreichung einer Suspension von makroaggre- giertem Albumin in einem inerten Fluid in den Tumor, gefolgt von der Injektion von einem kolloidalen radioaktivem Agens.
V. Bocci beschreibt im Journal of Biological Response Modifiers (1985) 4/4 (340- 352) ein Verfahren, um den interstitiellen Bindegewebsraum für subcutan oder in- tramuskulär applizierte Arzneistoffe zu vergrößern, die dann in die Lymphwege ge- langen.
Die Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneimittel in Gefäße des menschlichen und tieri- schen Körpers durch geeignete Maßnahmen so verabreichbar zu machen, dass Gefäßschädigungen, insbesondere lokale Gefäßschädigungen, des perivaskulären Bindegewebes stark reduziert werden und im Idealfall ganz unterbleiben und/oder dass die mit der Verabreichung verbundenen Schmerzen nur in verminderter Form auftreten und im Idealfall ganz unterbleiben. Durch geeignete Maßnahmen soll also diesen von der Arzneimittelkonzentration abhängigen Nebenwirkungen auf das In- jektionsgefäß entgegengewirkt werden. Hierbei versteht man unter Injektionsgefäß
dasjenige Gefäß (Vene, Arterie, etc.), in welches die Arzneimittelzusammensetzung verabreicht wird und welches mit anderen Gefäßen in Verbindung steht. Ferner war es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine injizierbare wässrige Arzneimit- tellösung (Arzneimittel), insbesondere als Fertigarzneimittel oder als Kit zur Verfü- gung zu stellen.
Das der Erfindung zugrunde liegende Problem wurde gelöst durch die Verwendung von kolloidosomotisch wirksamen Substanzen zur Herstellung einer injizierbaren wässrigen Lösung wenigstens eines arzneilich wirksamen Bestandteils zu seiner schmerzfreien und/oder gewebeschonenden Einbringung in Gefäße des menschli- chen und tierischen Körpers.
Oft sind die Gefäßschädigungen mit schmerzverursachenden Irritationen des peri- vaskulären Bindegewebes verbunden, so dass gemäß der Erfindung Gefäßschädi- gungen, insbesondere lokale Gefäßschädigungen, sowie schmerzverursachende Irritationen des perivaskulären Bindegewebes reduziert und im ldealfall ganz ver- mieden werden können.
Das erfindungsgemäße Prinzip beugt der Vaskulitis vor, d. h. einer entzündlichen Reaktion, die von der Wand der Gefäße, insbesondere der Blutgefäße des mensch- lichen und tierischen Körpers ihren Ausgang nimmt.
Gemäß der Erfindung wird die Diffusion des arzneilich wirksamen Bestandteils durch die Gefäßwände des Injektionsgefäßes und die damit verbundenen lokalen Gefäß- schädigungen sowie die gegebenenfalls zusätzlich auftretenden schmerzverursa- chenden Irritationen des perivaskulären Bindegewebes deutlich vermindert, vor- zugsweise ganz verhindert.
Erfindungsgemäß handelt es sich bei den kolloidosmotisch wirksamen Substanzen um natürliche oder synthetische Kolloide bildende Makromoleküie, welche in wässri- ger Lösung einen kolloidosmotischen Druck von > 1333 Pa (10 mmHg), vorzugswei- se > 3733 Pa (28 mmHg, entsprechend dem KOD von Plasma), aufweisen.
Die kolloidbildenden Makromoleküle sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysacchariden, modifizierten Polysacchariden, Polypeptiden, modifizierten Polypeptiden und Eiweißen, wie etwa Albuminen.
Bei den Polysacchariden handelt es sich vorzugsweise um Cellulose, Stärke und Dextran, wobei als Polysaccharid Hydroxyethylstärke [Poly (O-Hydroxyethyl) stärke] bevorzugt ist. Gemäß der Erfindung kommen insbesondere solche Hydroxye- thylstärken in Betracht, welche einen Substitutionsgrad (Degree of Substitution) DS < 0,4 aufweisen. Der Substitutionsgrad DS ist definiert als der Anteil der substituier- ten Anhydroglucose-Einheiten aller Anhydroglucose-Einheiten. Ihn kann man bestimmen aus der gemessenen Menge der unsubstituierten Glucose nach Hydroly- se einer Probe. Vorzugsweise beträgt der Substitutionsgrad DS wenigstens 0,10, besonders bevorzugt wenigstens 0,15.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Hydroxyethylstärken weisen vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht von unter 300.000, vorzugsweise von unter 70.000 und ganz besonders bevorzugt von unter 40.000 auf. Besonders bevorzugt besitzt die Hydroxyethylstärke einen Substitutionsgrad DS zwischen 0,1 und < 0,4 und ein mittleres Molekulargewicht von unter 300.000.
Ein weiteres Polysaccharid, welches erfindungsgemäß als kolloidosmotisch wirksa- me Substanz eingesetzt werden kann, ist Dextran, vorzugsweise mit einem mittleren Molekulargewicht von unter 40.000, besonders bevorzugt von unter 20.000 und ganz besonders bevorzugt von unter 15.000.
Die erfindungsgemäß als kolloidosmotisch wirksame Markomoleküle eingesetzten Polypeptide und modifizierten Polypeptide sind ausgewählt aus der Gruppe beste- hend aus Gelatine, Oxypolygelatine, Gelatinesuccinat. Die Oxypolygelatine und das Gelatinesuccinat besitzen vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht von kleiner als 40.000, vorzugsweise kleiner als 20.000. Die Eiweiße sind vorzugsweise Albu- min, menschliches Albumin, Spaltprodukte des Albumins oder rekombinantes menschliches Serum-Albumin (rHSA).
I m Gegensatz zu Kolloiden, die als Plasmaexpander eingesetzt werden, ist gemäß der Erfindung eine anhaltende Wirkung auf den kolloidosmotischen Druck im Blut, bzw. ein längeres Verbleiben im Blut als zusätzliche pharmakologische Wirkung nicht erwünscht. Für den erfindungsgemäß beabsichtigten Effekt ist lediglich ein Verbleiben in der Strombahn des Injektionsgefäßes und ein kurzfristig wirkender kolloidosmotischer Effekt notwendig. Idealerweise werden die Substanzen schon bei der ersten Nierenpassage wieder aus dem Körper ausgeschieden. Es ist bekannt, dass die Serumhalbwertszeit der Hydroxyethylstärke in erster Linie von ihrem Sub- stitutionsgrad DS abhängt. Das Molekulargewicht spielt hierbei eine eher unterge- ordnete Rolle. Für die Wasseriöslichkeit der Stärke ist jedoch eine Mindestmenge von Hydroxyethylgruppen notwendig. Eine niedrig substituierte Hydroxyethylstärke mit einem Substitutionsgrad unter 0,4, zum Beispiel mit einer mittleren Substitution von 0,3, wäre bei hinreichend großen Molekulargewichten im Infusionsgefäß befrie- digend kolloidosmotisch wirksam, würde jedoch nach Infusion sehr schnell wieder aus dem Körper ausgeschieden (z. B. renal eliminiert). Diese Hydroxyethylstärke wäre als Plasmaexpander wegen der raschen Elimination wenig geeignet. Eine rele- vante Belastung des Retikuloendothelialen Systems bzw. eine kumulierende Organ- speicherung würde auch nach wiederholter Injektion nicht stattfinden.
Bei den anderen oben genannten kolloidalen Plasmaexpandern besteht ein phar- makokinetischer Zusammenhang zwischen Molekulargewicht und Serumhalbwerts- zeit. Entsprechend ist bei Dextranen mit einem mittleren Molekulargewicht unter 40.000, vorzugsweise unter 20.000 eine entsprechend schnellere Elimination aus dem Körper zu beobachten. Auch bei Oxypolygelatine bzw. Gelatinesuccinat kann durch ein mittleres Molekulargewicht kleiner als 40.000, vorzugsweise kleiner als 20.000, besonders bevorzugt kleiner als 15.000, eine schnelle Elimination aus dem Körper bewirkt werden. Auch durch quantitativ größere Infusion dieser Lösungen mit kleineren mittleren Molekulargewichten kann dauernd keine wesentliche Steige- rung des kolloidosmotischen Drucks im Patientenblut ausgetöst werden.
Die Anwendung eines kolloidosmotisch wirksamen Prinzips bedeutet unabhängig von der Pharmakokinetik eine Injektion von geringen Mengen kolloidaler Makromo- leküle. Ein Volumen von 10 mi einer beanspruchten Injektionslösung mit einer 10% igen Kolloidkonzentration beinhaltet 1g Kolloid. Wogegen das Zuspritzen von Arzneimitteln in kolloidale Plasmaersatziösungen (Plasmaexpander) als Trägerlö- sungen eine Kolloidbelastung von 50g, eine signifikante Erhöhung des kolloidosmo-
tischen Drucks im Blut des Patienten und eine häufig unerwünschte Verdünnung bzw. zu langsame Verabreichung des Arzneistoffes nach sich zieht.
Der Anteil der kolloidosmotisch wirksamen Substanz beträgt, bezogen auf die Ge- samtmenge der injizierbaren wässrigen Lösung, 2 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 15 Gew.-%.
Die erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden injizierbaren wässrigen Lösun- gen eines Arzneimittels weisen eine Osmolarität zwischen 250 und 400 mOsmol/l, vorzugsweise zwischen 300 und 350 mOsmol/I auf. Die Einstellung der Tonizität der zu injizierenden Lösung kann durch einen zusätzlichen Kationenanteil von 100-170 mmol/l, vorzugsweise 100-150 mmol/l, und einen Anionenanteil von 100 bis 140 mmol/l, vorzugsweise 100-150 mmol/I vorgenommen werden. Ein Anteil der Katio- nen-und/oder Anionenkonzentration kann durch ein natürliches oder synthetisches Polyol ersetzt sein. Zu diesem Zweck geeignete Polyole sind im Stand der Technik bekannt. Beispielhaft seien in diesem Zusammenhang Zucker wie Glucose und synthetische Polyole wie Sorbitol oder Xylitol genannt.
Der pH-Wert der zur Anwendung kommenden Lösung ist im wesentlichen bestimmt von den an die Stabilität des zu verabreichenden Arzneimittels in der wässrigen Lö- sung geknüpften Erfordernissen. Der pH-Wert kann zwischen 1,5 und 12, vorzugs- weise zwischen 4,5 und 8, liegen. Die erfindungsgemäß verwendeten Lösungen sind partikelfrei und frei von emulsionsbildenden perfluorierten organischen Verbin- dungen. Bei den erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen handelt es sich also weder um Emulsionen noch um Suspensionen. Die injizierbaren Zusam- mensetzungen können ferner in der Infusionstherapie übtiche und physiologisch verträgiiche Zusatzstoffe und Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Puffersyste- me. Als Puffer kann der Lösung die Aminosäure Histidin, vorzugsweise in einer Do- sierung von 50-150 mmol/i und Histidinhydrochlorid, vorzugsweise in einer Dosie- rung von 5-20 mmol/I zugesetzt werden.
Erfindungsgemäß können als arzneilich wirksamer Bestandteil Arzneimittel einge- setzt werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Abmagerungs- mittel/Appetitzügler, Acidosetherapeutika, Aminosäuren (z. B. Histidin) oder modi-
fizierte Aminosäuren, Analeptika/Antihypoxämika, Anaigetika/Antirheumatika, An- theiminthika, Antiallergika, Antianämika, Antiarrhythmika, Antibiotika/Antiinfektiva, Antidementiva (Nootropika), Antidiabetika, Antidota, Antiemetika/Antivertiginosa, Antiepileptika, Antihämorrhagika (Antifibrinolytika u. andere Hämostatika), Antihy- pertonika, Antihypoglykämika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Anti- parasitäre Mittel (intern), Antiphlogistika, Antitussiva/Expektorantia, Arterioskle- rosemittel, Balneotherapeutika und Mité) zur Wärmetherapie, Betarezeptoren-, Cal- ciumkanalblocker und Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, Broncho- lytika/Antiasthmatika, Cholagoga und Gallenwegstherapeutika, Cholinergika, Corti- coide (intern), Dermatika (intern), Diätetika/Ernährungstherapeutika, Diagnostika und Mittel zur Diagnosevorbereitung, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Entwöhnungsmittel, Enzyminhibitoren, Enzympräparate und Transportproteine, Fi- brinolytika, Geriatrika, Gichtmittel, Grippemittel, Gynäkologika, Hämorrhoidenmittel (Proktologika), Hepatika, Hypnotika/Sedativa, Hypophysen-, Hypothalamushormone, reguiatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Immuntherapeutika und Zytokine, Infu- sions-und Standardinjektionslösungen, Organperfusionslösungen, Kardiaka, Karies- , Parodontosemittel und andere Dentalpräparate, Koronarmittel, Laxantia, Lipid- senker, Neuraltherapeutika, Magen-Darm-Mittel, Migränemittel, Mineraistof- fpräparate, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Nebenschildddrüsenhor- mone/Calciumstoffwechselregulatoren/Oste-oporosemittel, Neuropathiepräparate und andere neurotrope Mittel, Neurotransmitter (z. B. Dopamin) oder modifizierte Neurotransmitter, Ophthalmika, Otologika, Parkinsonmittel und andere Mittel gegen extrapyramidaie Störungen, Psychopharmaka, Sinusitismittel, Roborantia/Tonika, Schilddrüsentherapeutika, Sera, Immunglobuline und Impfstoffe, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe, Spasmolytika, Thrombozytenaggregationshemmer, Tuberku- losemittel, Umstimmungsmittel, Urologika, Venentherapeutika, Vitamine, Wundbe- handlungsmittel, Zytostatika und Metastasenhemmer. Der Arzneimittelwirkstoff kann in der injizierbaren Lösung in einem Anteil von 0,5 von 25 Gew.-% vorzugsweise von 2 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 10 Gew.-% enthalten sein, bezogen auf die Gesamtmenge der injizierbaren Lösung.
Die erfindungsgemäß verwendeten wässrigen Arzneimittellösungen können durch die verwendeten Kolloide im Hinblick auf ihre Wasserlöslichkeit, Stabilität, Fließei- genschaften und Viskosität günstig beeinflusst werden. Desgleichen sind vorteilhafte
Veränderungen hinsichtlich der elektrischen Leitfähigkeit, der Filtrationseigenschaf- ten, der Temperaturleiffähigkeit, der akustischen Resonanz, der Chemolumineszenz sowie Phagocytierbarkeit durch entsprechende Auswahl der kolloidosmotisch wirk- samen Substanz möglich.
Die Erfindung betriffl ferner einen Kit umfassend die erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungsbestandteile in getrennter Form. Im einzelnen umfasst das Kit die kolloidosmotisch wirksame Substanz in wässriger Lösung sowie getrennt davon den Arzneiwirkstoff in fester, flüssiger oder gelöster Form. Hinsichtlich der kolloid- osmotisch wirksamen Substanz und den Arzneiwirkstoffen wird auf die obigen Aus- führungen verwiesen. Die beiden Komponenten werden vor der Applikation (Injektion, Infusion) miteinander gemischt und mit Hilfe eines Perfusors und/oder einer Infusionsmaschine, die ebenfalls unabhängig voneinander in dem Kit enthalten sein können, verabreicht. Der Perfusor bzw. die Infusionsmaschine kann durch ei- nen Prozessor gesteuert werden, der/die von einem Meßgerät oder Eingabegerät Signale empfängt. Hinsichtlich der Eigenschaften und der übrigen Bestandteile, die in der wässrigen injizierbaren Lösung enthalten sein können, wird auf die obigen Ausführungen verwiesen.
In einer weiteren besonderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung eine injizierbare wässrige Arzneimittellösung umfassend wenigstens einen arzneilich wirksamen Be- standteil, der aus der oben beschriebenen Gruppe ausgewähit ist, und eine kolloid- osmotisch wirksame Substanz, die ausgewählt ist aus der oben beschriebenen Gruppe, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Polysacchariden, modifizier- ten Poiysacchariden und Gelatine. Die Polysaccharide und modifizierten Polysac- charide sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stärke und modifizierter Stärke. Besonders bevorzugt ist jedoch die Verwendung der oben näher beschrie- benen Hydroxyethylstärke in der oben im einzelnen beschriebenen Art und Weise. in Form ihres Fertigarzneimittels sind die oben beschriebenen injizierbaren wässri- gen Arzneimitteliösungen dazu geeignet, Arzneimittel zu injizieren, die, in anderer Form injiziert, zu Gewebeschädigungen und/oder Schmerzen führen würden.
Die Herstellung der injizierbaren wässrigen Arzneimittellösung kann nach bekannten Methoden des Standes der Technik erfolgen, insbesondere durch Mischen der Ein- zelkomponenten unter Bildung der Lösung. Zur Herstellung des Kits werden die Ein- zelkomponenten in geeignete Behältnisse gefüllt, verschlossen und getrennt von- einander in Form des Kits bis zur Anwendung zur Verfügung gestellt. Gemäß, der Erfindung können Arzneimittelwirkstoffe schnell und in hohen Konzentrationen inji- ziert werden, wobei die Gefäßschädigungen, insbesondere lokale Gefäßschädigun- gen am Injektionsort vermindert sind, in der Regel sogar ganz unterbleiben. Bedingt durch die Reduktion der Irritationen des perivaskulären Bindegewebes treten kaum oder keine Schmerzen an der Injektionsstelle auf.
Besonders vorteilhaft ist die Möglichkeit zur Verabreichung kleiner Boli, insbesonde- re von Injektionsboli von bis zu 20 ml, vorzugsweise bis zu 10 ml, besonders bevor- zugt bis zu 5 ml oder Infusionsboli von bis zu 100 ml, vorzugsweise bis zu 50 ml.
Beispiel 20 mg Etomidat wurden in einer 10 Gew.-% igen wässrigen Lösung von Hydroxye-- thylstärke (DS < 0,4 ; mittleres Molekulargewicht < 70.000) in Gegenwart von 100 mmol/I Anionenanteil und 100 mmol/l Kationenanteil gelost und intravenös rasch injiziert. Die Injektion verlief schmerzfrei.
